03. Manifestações clínicas

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Manifestações clínicas

 

Alberto dos Santos de Lemos

Leonardo Flavio Nunes dos Santos

 

► PATOGÊNESE

 

O SARS-CoV-2 é transmitido de uma pessoa para outra primariamente

por gotículas ou fômites em contato com a mucosa nasal, oral ou

conjuntival. A transmissão por aerossóis também pode ocorrer,

principalmente em ambiente hospitalar, quando são realizados

determinados procedimentos. Sabe-se que nem todos os infectados pelo

vírus desenvolverão a doença COVID-19. Entretanto, pelo fato de ser

um fenômeno tão recente, a infecção ainda não foi totalmente descrita.

Já é sabido que o SARS-CoV-2 tem sua entrada nas células mediada

pelo receptor da ECA2, presente em células do pulmão, do coração, dos

intestinos, dos rins e do fígado além de neurônios e células do sistema

imune1. Portanto, embora o órgão-alvo principal da doença seja o

pulmão, a COVID-19 é uma doença essencialmente sistêmica.

Uma vez internalizado o vírus, inicia-se o período de incubação,

assintomático, que dura uma mediana de 5 dias (entre 2 e 14 dias na

maioria dos acometidos). O tempo médio entre o início dos sintomas e a

morte foi estimado em 9 dias, com a maioria dos casos se concentrando

entre 4 e 13 dias2,3. Após o período de incubação, alguns indivíduos

evoluem para doença, enquanto outros permanecem assintomáticos. O

mecanismo fisiopatológico determinante na definição de que indivíduos

permanecerão sem sintomas ou evoluirão para quadros leves ou graves

ainda não foi totalmente descrito.

Estudos preliminares sugerem que há rápida taxa de replicação viral no

início da infecção, o que levaria à apoptose de células endoteliais com

consequente liberação de quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias4. O SARS-CoV-2 também poderia causar piroptose de macrófagos e

linfócitos, o que implicaria a reconhecida linfopenia descrita na COVID-

194. Mais detalhes sobre a dinâmica da viremia em diferentes fases da

doença são escassos e de difícil extrapolação para a clínica. Todavia,

sabe-se que a carga viral em amostras respiratórias pode ser mais

precocemente detectada e chegar a ser 60 vezes maior nos casos graves

quando comparados com casos leves. A duração da positividade da carga

viral em amostras respiratórias é estimada em 10 dias para casos leves e

por tempo indeterminado em casos graves, podendo permanecer até a

morte ou após a recuperação5,6.

Por analogia com o SARS-CoV, acredita-se que o SARS-CoV-2 possa

envolver um mecanismo de downregulation da ECA2, causando injúria

pulmonar aguda, aumentando a permeabilidade vascular e causando

disfunção do sistema renina-angiotensina4. Ademais, as citocinas

liberadas também causariam a redução da expressão da ECA2

pulmonar4. Além das lesões pulmão-centradas, há evidências de que os

casos que evoluem com gravidade podem ter a chamada síndrome de

tempestade de citocinas, um estado de hiperinflamação que, se mais bem

compreendido, poderá levar a estratégias terapêuticas mais eficazes e

mudar a história da doença. A interleucina-6 (IL-6) parece estar

marcadamente elevada nos casos de síndrome respiratória aguda grave

(SRAG)4.

A avaliação de pacientes chineses permitiu verificar que certas

citocinas séricas se encontram marcadamente elevadas em casos graves

quando comparados com pacientes não graves, marcadamente a IL-6, a

IL-10 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)7. Paralelamente, foi

demonstrada a redução de linfócitos T-CD4+, T-CD8+ e NK na periferia,

de forma proporcional à gravidade dos casos, apesar do frequente

aumento do total de leucócitos7,8. O momento de início da tempestade de

citocinas ocorre na maioria das vezes entre o sétimo e o décimo dias de

doença7.

A hiperativação de macrófagos e monócitos também é um evento

frequentemente verificado nos casos mais graves. A descrição desses

mecanismos é importante para a seleção de drogas candidatas para o

tratamento da doença. De forma simplificada, os modelos animais

sugerem que o recrutamento sustentado de monócitos da periferia para os pulmões, que posteriormente se diferenciam em macrófagos, ocorre

por diferentes vias, a saber9:

Ativação pelo fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), fator de

necrose tumoral e interferon-γ produzidos por linfócitos T e NK.

Acúmulo de fosfolipídios oxidados (OxPLs) nos pulmões infectados e ativação via receptor

Toll-like 4.

Via Janus quinase (JAK).

Acesso do vírus ao citoplasma com ativação do inflamassoma NLRP3 com consequente

liberação de interleucinas que perpetuam a ativação.

Formação de complexos imunes com IgG anti-S (proteína da espícula).

 

O desencadeamento de reações inflamatórias do hospedeiro também

resulta em efeitos pleiotrópicos, incluindo lesão endotelial e consequente

estado pró-trombótico. Neutrófilos são recrutados por células endoteliais

ativadas e ativam plaquetas para amplificar a hipercoagulabilidade9. Os

estudos iniciais demonstraram que evidências de coagulopatia, como o

aumento do D-dímero e do tempo de atividade da protrombina, ocorrem

com maior fequência em pacientes que evoluem para o óbito, por volta

do décimo dia de doença10. Fenômenos tromboembólicos são mais

comuns em pacientes graves em comparação com pacientes pouco

sintomáticos10.

Acredita-se que a apoptose das células endoteliais também promove

graves danos à microcirculação, decorrentes de aumento da

permeabilidade vascular e infiltração de células inflamatórias10. A

presença de microangiopatia e microtromboses também pode predispor o

paciente a hipóxia e infartos em múltiplos órgãos, como fígado, coração

ou rim, exacerbando ainda mais a disfunção multiorgânica11.

Evidências de lesão cardíaca podem ocorrer precocemente, o que pode

ser detectado pelo aumento da liberação de troponina e está associado a

mau prognóstico. Uma pequena proporção de pacientes pode ter

envolvimento cardíaco direto, incluindo miocardite, insuficiência

cardíaca, arritmias e alargamento do intervalo QT pela própria doença11.

O SARS-CoV-2 também pode invadir o sistema nervoso e danificar

certos núcleos e circuitos neurais, provavelmente utilizando as

terminações existentes nas conjuntivas, papilas gustativas ou mucosa

nasal, por via hematogênica ou linfática, ou pelo ramo do nervo vago,

que inerva o trato respiratório12. É possível inclusive que o acometimento do sistema nervoso tenha um papel na fisiopatologia da insuficiência

respiratória. Por outro lado, hipóxia tecidual, inflamação e

hipercoagulabilidade podem justificar manifestações como cefaleia,

crises convulsivas e eventos cerebrovasculares.

A maioria das pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2 produz anticorpos

específicos, mas aparentemente de forma heterogênea. Tampouco não há

dados robustos sobre títulos protetores e sua capacidade de neutralização

do vírus. Dessa forma, não se sabe ainda se todos os infectados

desenvolverão imunidade protetora e se há diferença de intensidade e

durabilidade de proteção. Em curto prazo, a proteção parece ser efetiva,

e o soro de pessoas convalescentes vem sendo testado como terapia para

pacientes graves13.

Ainda não se sabe se alguns achados encontrados no estudo da

infecção pelo SARS-CoV em modelos murinos podem ser aplicados por

analogia à infecção pelo SARS-CoV-2. Porém, é importante que certos

mecanismos sejam investigados detalhadamente, como o achado de

alguns pacientes que, particularmente, produzem anticorpos

precocemente e acabam desenvolvendo um quadro de inflamação e

injúria pulmonar persistentes4. É proposto que exista um mecanismo de

amplificação da infecção dependente de anticorpos cuja atividade seria

insuficiente, mas são necessários mais estudos em humanos para

descrever tal fenômeno no curso da COVID-194.

A transmissão do SARS-CoV-2 parece ocorrer mais intensamente em

pessoas com sintomas. O período de transmissibilidade dura desde a

incubação e pode se manter até a morte de indivíduos que evoluem com

doença muito grave, embora não esteja ainda bem definido um tempo

médio. A transmissão por pessoas assintomáticas já foi descrita, mas sua

frequência ainda não foi estabelecida14,15. A existência de indivíduos

assintomáticos capazes de transmitir o vírus traz um problema adicional

para a elaboração de estratégias de controle.

 

► APRESENTAÇÃO CLÍNICA

 

É importante reconhecer que os estudos que descrevem séries de casos

e suas evoluções devem ser interpretados com cuidado. Em todos as

séries estudadas, além dos cuidados de suporte clínico, algum tipo de tratamento experimental foi utilizado pelo menos em uma fração dos

casos. Tais interferências podem ter alterado o curso clínico da doença

de formas diferentes em cada centro. De forma mais homogênea, pode-

se ressaltar a predominância de casos no sexo masculino e na faixa etária

adulta2,7,16-20. Entre os sintomáticos, sabe-se que cerca de 80% dos casos

seguem curso leve ou moderado e não necessitam de internação

hospitalar. Cerca de 20% dos casos evoluem com gravidade, e 6% do

total de sintomáticos evoluem com curso gravíssimo e precisam de

cuidados intensivos16. A maioria dos casos graves evolui com pneumonia

e síndrome respiratória aguda grave (SRAG), e a insuficiência

respiratória acaba sendo o principal motivo para internação2,3,16. A

letalidade real, que é um indicador difícil de ser estimado, foi abordada

com mais detalhes no Capítulo 2.

O curso inicial da doença é indiferenciado de outras infecções das vias

aéreas superiores. Não se sabe o percentual exato de pessoas que

evoluem com pneumonia, pois há relatos de casos em que foram

verificadas alterações radiológicas compatíveis em fases muito iniciais

da doença ou até em assintomáticos21. A história de contato com caso

confirmado ou suspeito é importante principalmente nos momentos

iniciais, em que não há transmissão comunitária do vírus. Na fase atual

da epidemia no território brasileiro, esse dado ainda deve ser obtido na

anamnese, mas sua ausência não deve justificar a exclusão da hipótese

diagnóstica.

Não há sinal ou sintoma comum a todos os casos. Os sintomas mais

comumente relatados pelas coortes publicadas são2,16-21:

Febre (temperatura axilar superior a 37,5 °C na maioria dos estudos).

Tosse seca.

Astenia.

Fadiga.

Mialgias.

Dor na garganta.

 

Pode haver início do quadro com tosse produtiva (até 30%) e

hemoptise. Os sintomas de infecção respiratória alta, como coriza e

congestão conjuntival, podem ocorrer antes da clara definição do quadro

de pneumonia ou durante sua ocorrência, bem como anorexia e

cefaleia2,16,17. Embora não destacado nos primeiros estudos realizados na China, os distúrbios do olfato e do paladar também foram relatados

como sintomas comuns22. O exame físico do paciente pode não

apresentar alterações evidentes. A presença de taquidispneia, crepitações

à ausculta respiratória ou taquicardia é sinal de alarme. Hipotensão

arterial, cianose e saturação periférica de oxigênio inferior a 93% em ar

ambiente indicam a presença de pneumonia ou SRAG. Pode-se observar

dissociação entre a queixa de dispneia e a oxigenação aferida. Na

maioria das vezes, a hipóxia é maior que a percebida pelo paciente,

tornando importante a utilização da oximetria como medida objetiva de

acompanhamento2,23.

Deve-se salientar que manifestações gastrointestinais não são

incomuns – náuseas, dor abdominal e diarreia podem acometer até 13%

dos sintomáticos17. Em coorte italiana, houve o significante relato de

inúmeras manifestações cutâneas em 20,4% dos casos, incluindo

urticária, livedo reticular e rash eritematoso, vesicular, petequial ou

morbiliforme, predominantes no tronco, sem aparente correlação com a

gravidade24. Em casos de coagulação intravascular disseminada também

foras descritas lesões de isquemia acral24. Tanto os achados

gastrointestinais quanto dermatológicos podem ser confundidos com

outros quadros virais que cursam mais frequentemente com esses sinais e

sintomas, mas sua presença definitivamente não exclui a hipótese de

COVID-19.

A incidência de manifestações neurológicas da SARS-CoV-2 ainda não

é conhecida, mas já é sabido que pacientes com quadros graves são mais

propensos a apresentar sintomas neurológicos que aqueles com formas

leves. Além dos sintomas neurológicos inespecíficos já mencionados,

como cefaleia e anosmia, manifestações neurológicas graves têm sido

descritas, como rebaixamento agudo ou subagudo do nível de

consciência, delirium, crises convulsivas, encefalopatia necrosante

hemorrágica aguda, síndrome de Guillain-Barré, trombose dos seios

venosos encefálicos e eventos cerebrovasculares25. Os casos relatados de

acometimento do sistema nervoso central são indiferenciáveis de outras

etiologias infecciosas, como Chikungunya, dengue, enterovírus, herpes

simplex e HIV25.

O impacto da COVID-19 em pacientes imunossuprimidos, incluindo as

pessoas que vivem com HIV, ainda é importante lacuna no conhecimento.

 

► ALTERAÇÕES EM EXAMES COMPLEMENTARES

 

Exames complementares podem apresentar desde resultados normais a

variações inespecíficas, e seus achados variam conforme o estudo e a

população analisada. O diagnóstico etiológico da COVID-19 é abordado

no Capítulo 4. A avaliação dos exames complementares inespecíficos é

descrita a seguir16-20.

1. Hemograma: pode ocorrer leucopenia (25%) ou leucocitose (35%). O achado de linfopenia é

muito frequente e está associado a pior prognóstico.

2. Hepatograma: a disfunção hepática é esperada entre 15 e 50% dos casos, pela doença ou por

toxicidade medicamentosa. A principal alteração é o aumento de aminotransferases,

geralmente leve.

3. Avaliação da função renal: na maioria dos casos, não ocorre injúria renal aguda. Contudo,

insuficiência renal é fator de mau prognóstico.

4. Marcadores inflamatórios: a proteína C-reativa e a procalcitonina aumentam ao longo do curso

da doença, indicando evolução desfavorável.

5. Outros exames que, quando alterados em valores elevados, indicam mau prognóstico são:

troponina, D-dímero, tempo de protrombina, ferritina, creatinofosfoquinase e lactato-

desidrogenase.

 

Não é possível diferenciar a pneumonia causada pelo SARS-CoV-2 de

outras etiologias apenas com dados clínicos. A forma grave mais comum

da doença é manifesta como pneumonia bilateral. Alterações

radiológicas podem ocorrer em praticamente 100% dos casos,

independentemente do curso da doença16.

Não há descrição de nenhum sinal radiológico patognomônico da

COVID-19. O Quadro 1 lista os achados mais frequentes em exames de

imagem de pacientes em diferentes fases da doença. Exemplos de

alterações são expostos no Anexo, ao final deste livro.

Em pacientes com sintomas neurológicos, a ressonância magnética do

crânio é importante ferramenta, pois determina a localização anatômica e

eventualmente fornece pistas sobre o mecanismo fisiopatológico

envolvido nas lesões encontradas26.

▷ Quadro 1 26 Alterações torácicas em exames de imagem na COVID-19

Radiografia simples

Consolidações

Infiltrado intersticial peri-hilar

Infiltrado reticular periférico

Broncograma aéreo

Derrame pleural (< 10%)

Tomografia computadorizada

Opacidades em vidro fosco

Pavimentação em mosaico

Consolidações

Infiltrado peribroncovascular

Espessamento de septos interlobulares

Padrão nodular, opacidades arredondadas

Espessamento da parede brônquica

Broncograma aéreo

Bolhas

Nódulos irregulares

Sinal do halo

Sinal do halo reverso

Aumento linfonodal hilar

Derrame pleural ou pericárdico

Sinais de fibrose (na convalescência)

Ultrassonografia

Linhas B coalescentes nos segmentos superiores e anteriores

Consolidações

Broncograma aéreo

Derrame pleural

 

A presença de consolidações em bases e de infiltrados pulmonares

bilaterais do tipo “vidro fosco” na tomografia de tórax2,16,17 foi

marcadamente identificada entre o quinto e o oitavo dias de início dos

sintomas e associada a piora da febre e da dispneia. Apresentações

atípicas, como infiltrado periférico e espessamento de fissura interlobar,

também foram descritas26. Em pediatria, os achados mais frequentes são

pequenas opacidades nodulares em vidro fosco, ocasionalmente

acompanhadas de consolidação com halos circundantes26. A piora tardia

de um exame radiológico (tomografia computadorizada, ressonância magnética, radiografia ou ultrassonografia) associada à piora dos

sintomas pode sugerir infecção secundária, por isso deve ser pesquisada.

 

► COMPLICAÇÕES

 

As principais complicações decorrentes da infecção pelo SARS-COV-2

são SRAG em 17 a 29% dos casos, lesão miocárdica aguda (12%) e

infecção secundária (10%)16,20-27. A evolução para SRAG ocorre quando,

além dos sintomas gripais, ocorre associação com dispneia e/ou esforço

respiratório e/ou queda da saturação periférica de oxigênio para menos

de 93% em ar ambiente ou necessidade de oxigenoterapia acima de 3-5

L/min. Podem estar presentes também cianose, rebaixamento do nível de

consciência e choque.

São considerados fatores de risco que levem à progressão para

complicações e óbito2,19,20:

Doenças cardiovasculares.

Diabetes mellitus.

Hipertensão arterial.

Doença pulmonar crônica.

Doença renal crônica.

Neoplasias.

Obesidade.

Idade superior a 60 anos.

 

Como a evolução para SRAG pode ser súbita e de rápida evolução,

pessoas com fatores de risco para complicação, mesmo estáveis, devem

ser submetidas à reavaliação médica em até 48 horas. Caso não seja

possível, deve-se proceder à internação hospitalar e à monitorização

contínua. Uma vez diagnosticada a síndrome, o rápido manejo, incluindo

suporte respiratório, é decisivo para o prognóstico do quadro.

São achados laboratoriais associados a mau prognóstico16,20-27:

Linfopenia.

Aumento da creatinina.

Aumento de aminotransferases.

Aumento da LDH.

Aumento da CPK;

Aumento da ferritina.

Aumento da proteína C-reativa.

Aumento da troponina.

Aumento do tempo de protrombina.

Aumento do D-dímero.

Aumento da interleucina-6 plasmática.

 

Também pode ocorrer infecção secundária, que deve ser tratada como

quadro de sepse, com rápida instituição de antibioticoterapia em menos

de 1 hora, abrangendo patógenos respiratórios atípicos e influenza.

 

► SITUAÇÕES ESPECIAIS

 

Crianças

 

Em crianças, a infecção assintomática é mais comum, sendo estimada

em 94% dos casos, mas pode haver a ocorrência de casos leves com

febre, tosse, dor na garganta, coriza, cefaleia e diarreia em 5% dos

pacientes, e progressão para pneumonia e SRAG em 1%28. O primeiro

caso de SRAG em uma criança foi relatado na China e,

excepcionalmente, iniciou a doença com sintomas gastrointestinais e

progrediu rapidamente para insuficiência respiratória28. São considerados

sinais de alerta em crianças28,29:

Tosse.

Dispneia.

Cianose central ou SatO < 90%. 2

Febre persistente.

Dificuldades na amamentação ou ao beber líquidos.

Letargia.

Convulsões.

Taquipneia

< 2 meses: ≥ 60 ipm.

2-11 meses: ≥ 50 ipm.

1-5 anos: ≥ 40 ipm.

 

Gestantes

 

A infecção por SARS-CoV-2 ainda é pouco estudada, e a maioria do

conhecimento atual ainda é extrapolado da SARS e MERS. Não há

evidência de transmissão intrauterina de mãe para o feto ou relato de

parto prematuro. Porém deve-se acompanhar a gestante bimestralmente

para atentar-se a possíveis complicações de forma precoce30. As

manifestações clínicas pareceram mais inespecíficas e brandas,

retardando ou dificultando o diagnóstico. Não houve diferenças

laboratorial e radiológica significantes em comparação ao grupo-controle. A maioria dos casos evoluiu com bons desfechos para a mãe e

o feto30.

 

Imunodeprimidos

 

Em geral, infecções respiratórias tendem a ser mais graves nesses

pacientes, porém não há evidências clínicas de que a COVID-19 seja

mais agressiva31. Em pequena coorte de pessoas imunossuprimidas por

HIV ou por imunossupressão terapêutica para outras doenças, verificou-

se, além de expressiva ocorrência de casos atípicos, a evolução para

síndrome de ativação macrofágica (SAM) ou linfo-histiocitose

hemofagocítica secundária ou estados de desregulação imunológica

similares31,32. Outro ponto controverso é se a terapia antirretroviral é

eficaz na prevenção de formas graves, porém não há estudos que

corroborem essa hipótese no momento.

 

► DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

 

As síndromes gripais complicadas com pneumonia e SRAG são bem

conhecidas. A infecção pelo SARS-CoV-2 entrou na lista de etiologias

possíveis. O Quadro 2 apresenta as principais etiologias que podem

apresentar quadro clínico muito semelhante ao da COVID-19.

Dados a respeito de coinfecções têm aumentado em frequência na

literatura, especialmente com outros vírus respiratórios.

 

▷ Quadro 2 Principais etiologias infecciosas que podem ter a mesma apresentação

respiratória da COVID-19

Vírus

Outros coronavírus (incluindo MERS-CoV)

Influenza

Parainfluenza

Vírus sincicial respiratório

Adenovírus

Bocavírus

Enterovírus (Echovirus, Coxsackievirus)

Metapneumovírus

Rhinovírus

Hantavírus

Bactérias

Streptococcus pneumoniae

Chlamydia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Legionella spp.

Coxiella burnetii

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Staphylococcus aureus

Anaeróbios

Mycobacterium tuberculosis

Fungos

Pneumocystis jirovecii

Histoplasma capsulatum

 

Dados a respeito da possível associação entre a doença de Kawasaki e

a infecção pelo SARS-CoV-2 emergiram em maio de 2020. Já era

descrita na literatura a ocorrência dessa doença no curso de outras

viroses respiratórias em crianças, inclusive causadas por outros

coronavírus. Por ter curso subagudo, e por ocorrer predominantemente

numa população em que se esperam poucos sintomas da COVID-19, a

doença de Kawasaki pode ser um diagnóstico diferencial ou uma

manifestação da coronavirose em crianças, o que poderá ser esclarecido

conforme mais séries de casos forem publicadas33.

 

► REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Liu J, Zheng X, Tong Q, Li W, Wang B, Sutter K, et al. Overlapping and discrete aspects of the pathology and

pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS‐CoV, MERS‐CoV, and 2019‐nCoV. J Med Virol.

2020;92(5):491-4.

2. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J

Med. 2020;NEJMoa2002032.

3. Lai C-C, Liu YH, Wang C-Y, Wang Y-H, Hsueh S-C, Yen M-Y, et al. Asymptomatic carrier state, acute respiratory

disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): facts and myths. J

Microbiol Immunol Infect. 2020;pii:S1684-1182(20):30040-2.

4. Fu Y, Cheng Y, Wu Y. Understanding SARS-CoV-2-mediated inflammatory responses: from mechanisms to potential

therapeutic tools. Virol Sin. 2020.

5. Liu Y, Yan L-M, Wan L, Xiang T-X, Le A, Liu J-M, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet

Infect Dis. 2020;pii:S1473-3099(20):30232-2.

6. Lan L, Xu D, Ye G, Xia C, Wang S, Li Y, et al. Positive RT-PCR test results in patients recovered from COVID-19.

JAMA. 2020.

7. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate

coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020;pii:137244.

8. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in

Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;pii: ciaa248.

9. Merad M, Martin JC. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages.

Nature Reviews Immunology. 6;1-8. Available from: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0331-4. [Acesso 13 mai

2020.]

10. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood.

2020;piii:blood.2020006000.

11. Liu PP, Blet A, Smyth D, Li H. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System.

Circulation. 2020.

12. Li Z, Liu T, Yang N, Han D, Mi X, Li Y, et al. Neurological manifestations of patients with COVID-19: potential routes of

SARS-CoV-2 neuroinvasion from the periphery to the brain. Front Med. 2020.

13. Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect Dis.

2020;20(4):398-400.

14. Bai Y, Yao L, Wei T, Tian F, Jin D-Y, Chen L, et al. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA.

2020.

15. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, et al. Transmission of 2019-nCoV infection from

an asymptomatic contact in Germany. N Engl J Med. 2020;382(10):970-1.

16. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019

novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-13. 17. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in

Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.

18. Wu J, Liu J, Zhao X, Liu C, Wang W, Wang D, et al. Clinical characteristics of imported cases of coronavirus disease

2019 (COVID-19) in Jiangsu Province: a multicenter descriptive study. Clin Infect Dis. 2020;pii:ciaa199. 19. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with

COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-62. 20. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2

pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respirator Med.

2020;S2213260020300795.

21. Lin C, Ding Y, Xie B, Sun Z, Li X, Chen Z, et al. Asymptomatic novel coronavirus pneumonia patient outside Wuhan: the

value of CT images in the course of the disease. Clin Imaging. 2020;63:7-9.

22. Giacomelli A, Pezzati L, Conti F, Bernacchia D, Siano M, Oreni L, et al. Self-reported olfactory and taste disorders in

SARS-CoV-2 patients: a cross-sectional study. Clin Infect Dis. 2020.

23. Grasselli G, Pesenti A, Cecconi M. Critical care utilization for the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy: early

experience and forecast during an emergency response. JAMA. 2020.

24. Suchonwanit P, Leerunyakul K, Kositkuljorn C. Cutaneous manifestations in COVID-19: Lessons learned from current

evidence. J Am Acad Dermatol. 2020;pii:S0190-9622(20)30710-6.

25. Carod Artal FJ. Complicaciones neurológicas por coronavirus y COVID-19. Rev Neurol. 2020;70(09):311. 26. Yang W, Sirajuddin A, Zhang X, Liu G, Teng Z, Zhao S, et al. The role of imaging in 2019 novel coronavirus pneumonia

(COVID-19). Eur Radiol. 2020.

27. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with

COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol. 2020.

28. Jiatong S, lanqin L, Wenjun L. COVID-19 epidemic: disease characteristics in children. J Med Virol. 2020. 29. Pathak EB, Salemi JL, Sobers N, Menard J, Hambleton IR. COVID-19 in children in the United States: intensive care

admissions, estimated total infected, and projected numbers of severe pediatric cases in 2020. J Public Health Manag

Pract. 2020.

30. Chen L, Li Q, Zheng D, Jiang H, Wei Y, Zou L, et al. Clinical characteristics of pregnant women with Covid-19 in

Wuhan, China. N Engl J Med. 2020;NEJMc2009226.

31. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes

and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-4.

32. McGonagle D, Sharif K, O’Regan A, Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced

pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun Rev. 2020;102537.

33. Jones VG, Mills M, Suarez D, Hogan CA, Yeh D, Segal JB, et al. COVID-19 and Kawasaki disease: novel virus and novel

case. Hosp Pediatr. 2020;pii:hpeds.2020-0123.

 

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