Parte II – Sistemas orgânicos, doenças e situações

Parte II – Sistemas orgânicos,

doenças e situações

 

Endocrinologia da noite

 

Luiz César Póvoa; Roberto Pereira Assumpção; Cátia Ferreira de Araújo

 

Introdução

Em relação à Endocrinologia e à Metabologia, o estabelecimento de um ritmo de secreção circadiano é fundamental para que se expresse o relógio biológico do ser humano. Se considerarmos que a constelação hormonal é responsável pela homeostase metabólica e hidrossalina, assim como pela regulação das emoções, do estresse, do alarme do organismo e até mesmo do afeto, sem dúvida podemos afirmar que os hormônios são a dádiva de Deus ao mundo.

Ao definir que os hormônios são substâncias de natureza química das mais variadas, secretadas em diversos órgãos com receptores em gradientes diferentes por todo o organismo, a interação hormônio-órgão efetor perdeu seu caráter de órgão-específico. Quando muito, permaneceu o conceito, assim mesmo relativo, de órgão-específico.

Procuraremos, de maneira sumária e, sobretudo, didática, sintetizar o ritmo hormonal durante a noite e sua importância no período do dia e mostrar a regulação dos relógios central e periférico da secreção hormonal.

 

Ritmo circadiano Para que possamos, com precisão, estabelecer o ritmo circadiano de um indivíduo, é importante que tenhamos as seguintes informações: 1) horas de sono em cada dia; 2) tempo gasto para dormir; 3) número de vezes que o sono foi interrompido; 4) tempo gasto entre deitar e levantar-se; 5) tempo necessário para atingir a máxima vigília; 6) informações sobre sonolência diurna; 7) tempo de sesta (se existir).

Os distúrbios de sono-vigília são importantes a ponto de a Associação Psiquiátrica Americana (APA) incluí-los entre os problemas psiquiátricos, ao criar a Classificação de Doenças Mentais (DSM-IV). A presença constante de um padrão de sono desestruturado que obedece a uma má sintonia entre o padrão endógeno e as exigências exógenas, leva a problemas com reflexos laborativos no indivíduo e, até mesmo, na sociedade. No entanto, é fundamental não esquecer que, além das alterações patológicas, o uso de medicamentos deve ser averiguado com cuidado. Assim, são quatro tipos definidos pela APA:

► Sono atrasado: padrão de sono persistente que consiste em

acordar e despertar tarde com incapacidade, em que pese o

desejo, de fazê-los mais cedo.

► Jet lag: sonolência e alerta presentes em momentos

inadequados do dia e que ocorrem após viagens entre zonas

com diferentes fusos horários.

► Modificações de turnos de trabalho: insônia nos momentos

em que o indivíduo deveria dormir e sonolência quando deveria

estar desperto, freqüentemente nas trocas de horários de

trabalho.

► Tipo não-especificado: ausência de padrão ou padrão

freqüentemente irregular.

O ritmo circadiano está presente a partir da 30ª semana de gestação e o relógio biológico oscila devido a sinais maternos.

As variações do conteúdo de melatonina na pineal aparecem a partir da terceira semana de vida extra-uterina e permitem ao recém-nascido dormir sem horário. Uma atitude cronológica dirigida poderá levar a estratégicas terapêuticas mais efetivas.

Recentemente, localizou-se o controle genético do ritmo circadiano, possivelmente regulado pelo gene hPer2. O Instituto Médico Howard Hughes seqüenciou este gene e descreveu uma família, em Utah (EUA), com mutações deste gene em que todos os membros tinham um padrão de sono igual.

A melatonina, secretada pela glândula pineal, que é o terceiro olho em evolução nos primatas, é um hormônio que sofre ação no controle de sua secreção pela luz, de modo ainda não bem esclarecido. Em geral, aceita-se ser esta substância participante de nosso sistema de relógio biológico, mantendo-nos informados momento a momento da hora do dia, da temporada do ano e do transcurso do tempo. Parece ter este hormônio um efeito sedativo suave, assim como cardiotônico via diminuição da secreção de corticosteróides, além de ser discretamente bradicardizante e hipotensor, produzir antioxidantes e apresentar discreta ação analgésica. Sem grande respaldo científico, apresenta inúmeras outras ações, tais como estimulação e melhora dos efeitos jet lag.

O complexo mecanismo da ausência de luz, gerando importantes alterações de várias funções do organismo, é denominado depressão do inverno ou sazonal. Ela apresenta alta incidência em países nórdicos e acomete 10% dos habitantes do norte dos Estados Unidos e 5% dos chilenos. A doença pode ser curada com a simples migração para áreas próximas à linha do Equador, onde é maior a intensidade solar. Na impossibilidade de tal migração, a fototerapia pode beneficiar bastante.

À medida que o organismo envelhece, os ritmos circadianos se modificam. No entanto, não se determinou se esta mudança se deve a alterações nos núcleos supraquiasmáticos, onde fica o relógio central, nos relógios periféricos ou na ligação entre ambos. Oscilações da periferia, como os pulmões, cujo ritmo se altera com a idade, demonstram que o envelhecimento obstaculiza a organização entre os muitos relógios que formam o sistema tempo e ritmo dos mamíferos, quer seja por pararem, quer seja por apontarem o tempo incorreto.

Muitas doenças têm seus sinais e sintomas expressos em determinadas horas do dia, assim como o pico da secreção dos hormônios. A seguir, procuraremos sintetizar estas informações.

 

Glândula pineal

A melatonina, secretada pela glândula pineal, tem seu pico no plasma às 4h da manhã. Existem elevações da secreção com a noradrenalina, porém poucas substâncias são capazes de alterar sua produção. Os corticosteróides podem diminuir os níveis plasmáticos; entretanto, a produção de melatonina parece estar fora do controle por feedback. O ciclo luz-escuridão provavelmente é o fator mais importante na regulação do ciclo da melatonina, que tem ritmo maior no primeiro ano de vida. A secreção está bastante reduzida com o envelhecimento, sendo quase indetectável após os 60 anos de idade. O exercício intenso diurno aumenta, em curto prazo, a produção deste hormônio; porém, as consequências de tal pico permanecem desconhecidas.

Inúmeras condições patológicas estão associadas com distúrbios de secreção da melatonina. Os pinealomas são mais freqüentes nos homens do que nas mulheres e podem retardar ou acelerar a puberdade; no entanto, as situações de aumento de secreção de melatonina são associadas com atraso puberal.

Existe uma queda nos níveis noturnos de melatonina por ocasião da ovulação, e sua produção encontra-se elevada na amenorréia de origem hipotalâmica. O grande exemplo da redução dos seus níveis séricos corresponde a depressão sazonal que ocorre no período do inverno.

Hormônios hipotalâmicos

Algumas das mais importantes funções fisiológicas como a reprodução, o crescimento, o metabolismo, o balanço energético e as respostas adaptativas aos estímulos do ambiente são reguladas pela hipófise, representando uma estação de controle intermediário entre o sistema nervoso central e as glândulas periféricas. A atividade hipofisária é controlada por um feedback dos hormônios periféricos e pela estimulação ou inibição dos neuro-hormônios hipotalâmicos que alcançam a hipófise a partir do sistema nervoso. Em contrapartida, os hormônios hipofisários podem modular a atividade hipotalâmica via pequenos mecanismos de alça de feedback. Desta forma, a hipófise forma uma unidade funcional com o hipotálamo.

Hipófise Anterior

Hormônio de crescimento (HGH)

O hormônio de crescimento é um polipeptídio de 191 aminoácidos derivado de um grande precursor (pro-HGH) e que apresenta meia-vida de 20 a 25 minutos. É sintetizado e secretado pelos somatotrofos. Seu gene está localizado no braço longo do cromossomo 17 e sua secreção é regulada pelo GHRH (hormônio liberador de HGH) e pela somatostatina (hormônio inibidor de liberação de somatotropina). Estes se encontram sobre complexas influências neurais, metabólicas e hormonais, resultando em fina secreção pulsátil de GH representada por picos de episódios associados às refeições, à atividade física, ao estresse psicológico e físico, além de características relacionadas ao padrão noturno de sono. Durante os estágios 3 e 4 do sono ocorrem picos de secreção de HGH.

Prolactina

Prolactina é um polipeptídeo de 191 aminoácidos e com meia-vida de 30 minutos, sintetizado e secretado pelos lactotrofos. Seu gene está localizado no cromossomo 6 e sua secreção encontra-se, principalmente, sob controle inibitório hipotalâmico a partir da dopamina.

A prolactina é secretada de forma pulsátil. Sua concentração sérica aumenta durante o sono, até as primeiras horas da manhã. A secreção de prolactina, também, sofre elevação por estresse físico e psicológico, hipoglicemia e estimulação do mamilo. Agentes serotoninérgicos, estrogênios e opióides também levam ao seu estímulo, enquanto glicocorticódes levam à inibição da sua secreção.

Corticotrofina (ACTH)

O ACTH é um peptídeo de 39 aminoácidos e com meia-vida de 7 a 15 minutos, que se origina da clivagem de uma molécula maior, pró-opiomelanocortina (POMC), levando, também, à formação de β-LPH (lipotropina β), β-MSH (hormônio estimulador de melanócitos β), α-MSH (hormônio estimulador de melanócitos α), β-endorfina e fragmento N-terminal. O gene POMC está localizado no cromossomo 2.

A secreção de ACTH é estimulada pelo hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e pela vasopressina (AVP) e ocorre de forma pulsátil. Sua concentração plasmática varia com o ritmo circardiano característico, apresentando nadir entre 23 e 24h e elevação nas primeiras horas da manhã. O ACTH e outros derivados da POMC são secretados em resposta a eventos de estresse. O controle inibitório é exercido via feedback negativo do cortisol.

O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ajuda na manutenção da homeostase basal e está relacionado ao estresse dos sistemas nervoso central (SNC), cardiovascular, metabólico e imunológico. A regulação principal da atividade ultradiana e circardiana está relacionada ao estresse deste eixo, ocorrendo no nível do hipotálamo, principalmente no componente parvocelular do núcleo paraventricular. Neste ponto, há produção e secreção de CRH e/ou AVP para o sistema porta-hipofisário. Estes hormônios parecem estimular a atividade de cada um e, também, estimulam sinergicamente a secreção de ACTH pelas células corticotróficas.

Estudos experimentais em animais e humanos sugerem que tanto CRH quanto AVP são secretados em padrão pulsátil ultradiano e participam da geração do ritmo circadiano de ACTH e cortisol e da elevação das concentrações destes hormônios durante o estresse agudo, a partir do aumento tanto da amplitude quanto da frequência de seus episódios de secreção ultradianos.

Trabalhos subseqüentes sugerem que tanto CRH quanto AVP são secretados de forma episódica com frequência relativamente similar e constante de um a três episódios por hora. A sincronia e a amplitude destes pulsos elevam de forma circadiana e durante o estresse.

Hormônio Tireoestimulante (TSH)

O TSH é uma glicoproteína com meia-vida de 50 minutos, produzida e secretada pelos tireotrofos. É composta por duas subunidades, α e β, codificadas por genes mapeados nos cromossomos 6 e 19, respectivamente. A subunidade á é comum ao hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e gonadotrofina coriônica (GC), enquanto a subunidade β confere as especificidades funcionais e imunológicas, caracterizando a atividade biológica e específica de cada molécula.

A secreção de TSH é pulsátil e com padrão circadiano, com pico entre 22h e 2h. Embora a secreção de TSH tenha regulação central pela ação estimulatória do hormônio liberador de tireotrofina (TRH) e pelo efeito inibitório da somatostatina e dopamina, o mais importante mecanismo regulatório ocorre a partir do feedback negativo do hormônio tireoidiano em nível tanto da hipófise quanto do hipotálamo.

Gonadotrofinas Hormônio luteinizante (LH), com meia-vida de 30 a 60 minutos, e hormônio folículo-estimulante (FSH), com meia-vida de 180 a 240 minutos, são glicoproteínas compostas por subunidades α e β, secretadas pelos gonadotrofos. Genes que codificam as subunidades β estão localizados nos cromossomos 19 para o LH e 11 para o FSH.

A produção de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) para o sistema porta-hipofisário, em padrão ultradiano (menor que 24 horas), induz a secreção pulsátil de LH e FSH com periodicidade aproximada de 90 minutos que causa flutuações nos níveis séricos destes dois hormônios. O feedback negativo, primariamente pelo estradiol que ultrapassa a barreira hematoencefálica e alcança o hipotálamo, modula a frequência e amplitude dos pulsos de GnRH. Ao mesmo nível hipofisário, esteróides sexuais reduzem a sensibilidade dos gonadotrofos ao GnRH hipotalâmico. O efeito contínuo destas múltiplas influências leva a uma ritmicidade infradiana (maior que 24 horas), neste caso com ritmicidade de 28 dias para gonadotrofinas.

Estrogênios exercem um feedback positivo que se inicia 12 a 24 horas após o meio do ciclo, levando ao surgimento do pico pré-ovulatório de LH. A sinalização do estrogênio é ampliada pela progesterona. Estrogênios e testosterona também exercem um feedback negativo que inibe a secreção de gonadotrofinas.

A inibição seletiva da secreção do FSH é exercida pela inibina, que é produzida pelos folículos ovarianos e túbulos seminíferos. Outra proteína inibitória do FSH, a foliculoestatina, foi recentemente isolada, mas sua ação fisiológica não está completamente esclarecida.

Hipófise Posterior

Hormônio antidiurético (ADH, vasopressina)

O hormônio antidiurético (nonapeptídeo arginina-8-vasopressina) apresenta sua concentração dependente da osmolalidade, determinada principalmente pela concentração de sódio. Este hormônio 'conserva a água corporal', agindo nas células dos duetos coletores renais.

Além disto, AVP exibe ritmo de secreção circadiano, com níveis elevados por volta da meia-noite até a manhã do dia seguinte, apresentando os níveis mais baixos no início da tarde.

A meia-vida metabólica do AVP dura apenas 10 a 20 minutos. Em condições normais de osmolalidade e concentrações normais de sódio, as taxas variam entre 0,5 e 3 ng/l. A sensibilidade deste sistema é elevada. Um aumento de 1% na osmalalidade leva a um aumento de secreção linear de AVP. Após 18 a 24 horas de privação de água, níveis séricos de sódio em indivíduos saudáveis atingem taxas acima de 145 nmol/l.

Ainda assim, a secreção de AVP pode sofrer estímulo via receptores de volume e depressão, além de ação farmacológica e neural, embora ocorra em menor intensidade quando comparado aos osmorreceptores.

Ocitocina

Os principais efeitos da ocitocina referem-se à indução da contração uterina e à ejeção de leite materno. A ocitocina e o ADH são formados em diferentes neurônios e transportados, também, em diferentes axônios. Os efeitos antidiuréticos e pressóricos da ocitocina e AVP apresentam-se na razão de 5:400UI/mg. Os genes codificadores de ADH e ocitocina encontram-se no cromossomo 20.

Tireóide e Paratireóide

A secreção do hormônio estimulante da tireóide (TSH) ocorre de forma pulsátil com o aumento de sua amplitude e freqüência durante a noite, atingindo pico por volta das 24 horas e queda sensível ao final do dia, provavelmente mediado por sinais do núcleo supraquiasmático hipotalâmico. O significado deste aumento noturno de TSH ainda não está esclarecido. A temperatura do corpo está estreitamente ligada a este eixo. A idade progressivamente diminui este pico noturno, que é estimulado sobretudo pelo frio, levando em conta o papel dos hormônios tireoideanos na manutenção da termogênense. Além disso, há uma variação sazonal com a descrição de níveis elevados de TSH no inverno.

Sua secreção é, também, estimulada por estrogênio, agonistas á-adrenérgicos e antagonistas dopaminérgicos, e diminuída pelos hormônios tireoideanos, glicocorticóides, dopamina, hormônio do crescimento, somatostatina e início do período de sono.

O íon cálcio é o maior regulador da atividade da glândula paratireoideana; contudo, alguns outros agentes influenciam a secreção do hormônio paratireoideano (PTH). Podemos incluir vários outros elementos capazes de alterar a atividade do sistema adenilciclase, tais como as catecolaminas â-adrenérgicas, a histamina e os metabólitos da vitamina D.

Um ritmo cicardiano foi descrito para a secreção do PTH com aumento da secreção e pulsos de menor amplitude durante a noite. Estes estudos sugerem um controle neural ou do sistema nervoso central influenciando a sua secreção.

Glândula Supra-Renal

Quase a totalidade das funções biológicas do ser humano é influenciada de forma contínua pelo sistema nervoso central, que mantém uma ritmicidade via núcleo supraquiasmático do hipotálamo, sincronizando os sinais externos do dia e da noite com as mudanças sofridas pelo organismo no que se refere a temperatura corpórea, volume sangüíneo, balanço hídrico e sono. Desta forma, é simples compreender que os peptídeos e os hormônios secretados por glândulas como hipófise e adrenal sejam intensamente influenciados pelo ritmo circadiano.

Alguns hormônios sofrem influência, ora do sono ora do relógio biológico, via secreção de melatonina. A transição do estado de vigília para o sono está associada com mudanças fisiológicas importantes do sistema endócrino, como um mecanismo adaptativo para redução da atividade orgânica no período da noite.

O mais conhecido ritmo circadiano envolve ACTH e cortisol, com picos entre 4 e 6h e entre 6 e 9h da manhã, respectivamente. Desta forma, ambos os hormônios são também secretados em pulsos a cada 30-60 minutos, embora a freqüência e a amplitude destes pulsos sejam mais elevadas no período da manhã.

O mecanismo que envolve este ritmo circadiano está relacionado não somente a uma ritmicidade inerente à atividade secretória do CRH (hormônio liberador de corticotrofina) ao ciclo dia e noite, mas também à ritmicidade própria da glândula. Por exemplo, o pico secretório de ACTH ocorre entre 6 e 8 horas de sono, e o pico de cortisol surge em seguida, após o despertar.

A adrenal é uma das glândulas que mais sofre esta influência. Dependendo de variáveis, dentre elas o estado emocional e principalmente do ciclo sono-vigília, os hormônios adrenais têm sua secreção modificada de forma decisiva para a homeostase orgânica.

Estudos comprovam uma interação bidirecional entre o eletroencefalograma durante os estágios do sono e a secreção de CRH-ACTH-cortisol. Foi evidenciado que a fase inicial do sono, caracterizada pelo predomínio de ondas lentas, influencia negativamente a resposta da hipófise e da adrenal ao CRH na secreção do ACTH e cortisol, respectivamente. Esta influência não parece ocorrer nos outros estágios do sono; ao contrário, a freqüência, a duração, a densidade e a latência das outras fases do sono, principalmente a REM, é que sofrem influência dos níveis de cortisol.

Estudo realizado por Axel Steiger, em 2002, demonstrou que a administração de ACTH e cortisol em indivíduos saudáveis reduziu substancialmente o tempo de sono REM e enfatizou a hipótese de que um aumento da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal nas primeiras horas da manhã, durante os últimos episódios REM, seria o estopim para o espontâneo despertar matinal.

Os estados depressivos e a idade avançada alteram o marcapasso circadiano da secreção dos hormônios adrenais, principalmente do cortisol. Seus níveis aumentados influenciam o ciclo sono-vigília, superficializando o sono, alterando-lhe as fases e diminuindo o tempo e a qualidade de sono REM. Além disso, hormônios adrenais, como pregnenolona, progesterona, 17-OH-esteróides, dehidroepiandrosterona e alopregnanolona, interagem com receptores gabaérgicos de forma ainda não bem elucidada, provocando efeitos característicos no eletroencefalograma durante o sono.

Conforme demonstrado, as evidências apontam não somente para um importante ritmo circadiano controlador principalmente da secreção de melatonina e cortisol, mas também para uma nítida influência do período do sono no controle da secreção dos hormônios adrenais.

Finalmente, devemos lembrar que eventos relacionados ao estresse, como trauma, cirurgia, hipoglicemia e exercícios, podem temporariamente afetar a secreção de cortisol via sinalização do sistema nervoso central, resultando em aumento ou redução da produção de CRH e, conseqüentemente, numa modificação no ritmo circadiano da secreção de cortisol.

Gônadas

As gônadas, glândulas responsáveis pela secreção de hormônios que conferem as características sexuais masculinas e femininas, assessorando a reprodução, sofrem também a influência de um ritmo biológico circadiano de produção. Acreditava-se que este ritmo fosse controlado apenas pela variável secreção pulsátil de gonadotrofinas hipofisárias que, por sua vez, estariam vinculadas ao relógio biológico, via melatonina, influenciada pela quantidade de luz externa ambiental.

Por isso, alguns estudiosos pensavam que, em países nórdicos, a maior privação de luz solar pudesse influenciar a idade de início da puberdade. Esta se desenvolveria mais tardiamente quando comparada a crianças oriundas de países tropicais, onde existiria maior exposição à luz solar, maiores níveis de melatonina e, conseqüentemente, maior impacto na secreção e ritmicidade das gonadotrofinas e hormônios sexuais.

Porém, com os avanços dos estudos em Cronobiologia, foi demonstrado que este não seria o único mecanismo a influenciar a secreção dos diversos hormônios que obedecem a um ritmo biológico de produção. O período noturno, no qual passamos a maior parte dormindo, é fase do dia de grande importância na manutenção do ritmo de nossos relógios biológicos, uma vez que a secreção dos hormônios gonadais, por exemplo, interferem e sofrem interferência com as fases do sono.

A testosterona obedece a uma secreção bimodal durante as 24 horas. O primeiro pico é por volta das 8h e, o segundo, por volta das 20h. A causa deste pico bimodal ainda não foi bem esclarecida. Parece haver associação do ritmo noturno do sono (ciclos REM e não-REM) com os níveis de testosterona liberados à noite. Esta associação varia diretamente de acordo com a qualidade e eficiência do sono, a latência do sono REM e o número de episódios de sono REM.

Recentemente, foi demonstrado que os níveis de testosterona no período noturno aumentam progressivamente: inicia-se uma curva ascendente a partir dos primeiros minutos de sono; atinge-se um platô aproximadamente aos 90 minutos, coincidindo exatamente com o primeiro episódio do sono REM; e faz-se o primeiro pico cedo, pela manhã (aproximadamente às 8h) em um indivíduo saudável.

Nos Gráficos 1 e 2, pode-se comparar a secreção da testosterona de um sono fragmentado e de um sono ininterrupto, alcançando-se a fase REM.

Gráfico 1 – Curva de secreção de testosterona de um homem

normal durante o sono fragmentado

 

Fonte: Luboshitzky, R. et al. Disruption of the nocturnal testosterone

rhythm by sleep fragmentation in normal men. J .Clin. Endocrinol.

Metab., 86: 1134-1138, 2001.

Gráfico 2 – Curva de secreção de testosterona de um homem

normal durante o sono contínuo

 

A marcação significa o primeiro ciclo REM.

Fonte: Luboshitzky, R. et al. Disruption of the nocturnal testosterone

rhythm by sleep fragmentation in normal men. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 86: 1134-1138, 2001.

Vários autores tentam explicar o fato com algumas considerações. No período noturno, ocorre aumento da resposta das células de Leydig ao LH, aumento dos níveis de fatores gonadais intrínsecos como a β inibina, além de fluxo sangüíneo testicular aumentado no período do sono.

Alguns estudiosos tentaram demonstrar que a mudança da postura ereta para a posição supina no período do sono provocaria aumento da saturação das proteínas ligadoras da testosterona, que é seguido pelo aumento de sua secreção pelas gônadas e pela elevação dos níveis plasmáticos desta substância no período noturno. Os autores também sugerem que o aumento da secreção de cortisol nas primeiras horas da manhã elevaria a competição pelo sítio de ligação à albumina, aumentado-se a fração livre de ambos os hormônios.

Após essas descobertas, confirmou-se a hipótese de que os níveis dos hormônios sexuais também sofrem influência das fases do sono, e não apenas de um padrão circadiano per se. Isto foi demonstrado principalmente ao se tentar reproduzir, sem sucesso, os efeitos com a infusão aleatória de melatonina na tentativa de mimetizar o relógio biológico.

Por outro lado, poucos estudos testaram a relação entre hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona, com os padrões e duração do sono. Alguns autores afirmam a relação positiva entre os níveis maiores de FSH e a duração do sono.

Outros estudos demonstram haver um pico diurno de secreção estrogênica em meninas pré-púberes comparativamente menor do que aquele observado em meninas no início do desenvolvimento puberal. Provou-se haver variação circadiana com picos hormonais entre 11h e 14h nas pré-púberes, e entre 4h e 10h nas que se encontravam em puberdade. Este último pode ser explicado pelo aumento da síntese e secreção de testosterona pelos ovários, aromatizável a estrogênio, em resposta ao LH puberal.

Portanto, o sono não parece ser fator modificador direto da secreção estrogênica e/ou progesterônica na fase pré-puberal ou puberal; porém, estudos comprovam que a reposição hormonal nas mulheres pós-menopausa melhora de forma significa o padrão e a qualidade do sono nesta fase.

 

Regulação do apetite

Atualmente, aceita-se a existência de um sistema psicobiológico dividido em três níveis de operação (o psicológico e comportamental, o fisiológico e metabólico periférico e o de interações metabólicas com neurotransmissores cerebrais), formando uma rede de interações para o controle do apetite. A sincronia dos eventos nos três níveis reflete-se na atividade cerebral representada pela motivação ou abstenção para a alimentação.

Um grande número de neurotransmissores, neuromoduladores, vias e receptores representam uma complexa atividade neuroquímica central sobre a expressão do apetite.

Leptina

A leptina é uma substância protéica codificada pelo gene ob que atua no hipotálamo regulando o processo da fome e que participa também do metabolismo energético orgânico.

Estudos recentes em homens normais sugerem haver um aumento de sua concentração plasmática durante o período noturno. Porém, não foi demonstrado o efeito independente do ritmo circadiano de secreção, uma vez que seus níveis sofrem grande influência do número de refeições realizadas durante o dia, assim como da quantidade de horas de sono tanto no período diurno quanto noturno.

Existem evidências de que o indivíduo obeso portador da 'síndrome do comer noturno' (night-eating syndrome) tem níveis diminuídos de leptina durante o período de sono noturno. O que ainda não se sabe ao certo é se este fato seria uma das causas ou uma das conseqüências desta síndrome.

Alguns estudiosos vêm tentando demonstrar que o sono é um regulador fisiológico dos níveis plasmáticos de leptina, e como esta substância participa da regulação do apetite indivíduos com distúrbios crônicos do sono estariam mais sujeitos ao aumento do apetite principalmente à noite. Esta substância atuaria talvez como mais um fator causal na incidência da obesidade neste grupo de indivíduos.

Adiponectina

A adiponectina é uma substância produzida e secretada somente pelos adipócitos diferenciados e apresenta papel importante nos níveis de sensibilidade à insulina. Sua secreção parece obedecer a um padrão de pulsatilidade circadiana, com decréscimo durante a noite e pico máximo nas primeiras horas da manhã, duas horas após o cortisol. Este fato tem sido amplamente estudado no que diz respeito ao metabolismo glicídico e à sensibilidade à insulina no decorrer do dia, porém maiores evidências ainda são necessárias para a conclusão do assunto.

 

Metabolismo glicídico

Muitos estudos conseguiram documentar as grandes variações da glicemia de acordo com a hora do dia e com o ciclo sono-vigília. Em pessoas sadias, a utilização da glicose tanto em nível periférico como central, a secreção de insulina e a sensibilidade à insulina estão intimamente vinculados tanto aos efeitos do ciclo circadiano intrínseco como às alterações do sono. Estes efeitos parecem estar presentes não só no indivíduo jovem e saudável como também nos obesos, nos idosos e, principalmente, nos diabéticos. Porém, nestes últimos, observamos uma inversão do padrão metabólico glico-insulínico ao longo do dia.

A tolerância à glicose sofre grande variação no decorrer do dia. Isto foi demonstrado quando se comparou teste oral de tolerância à glicose (TOTG), realizado no período da manhã, com teste realizado no final da tarde e início da noite. Constatouse que, em um grupo de indivíduos, as concentrações plasmáticas de glicose, duas horas após ingestão de 75 g de glicose oral, foram 30-50 mg/dl maiores no início da noite do que no período da manhã.

Estudos realizados com infusão contínua de glicose endovenosa (5 g/kg/24h) e com nutrição integral contínua mostraram, em ambas as situações, progressiva queda da tolerância à glicose ao longo do dia, com maiores valores encontrados imediatamente antes da hora de dormir, na metade do sono e antes do amanhecer, progressivamente, independente da forma de administração ou das alterações no nível de atividade física. Estas alterações chamaram atenção para um efeito de ritmicidade circadiana no metabolismo dos carboidratos, e deram origem ao termo afternoon diabetes

(Gráfico 3).

Gráfico 3 – Variações da glicose sanguínea em 24 horas em

resposta à glicose oral (50 g a cada 3 horas), refeições

idênticas, infusão constante de glicose e nutrição enteral

contínua

 

Fonte: Cauter, E. V.; Polonsky, K. S. & Scheen, A. J. Roles of

circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation.

Endocrine Reviews, 18(5): 716-738, 1997.

O nível da glicemia em jejum durante o período noturno (sono) se mostrou estável em comparação com a queda de pelo menos 10-20 mg/dl no jejum feito durante o dia, mesmo com abstenção de atividades físicas. Alguns mecanismos observados durante o sono noturno e que serão explicados a seguir, contribuem para a estabilidade dos níveis da glicemia durante o sono, dando origem ao provérbio francês: Qui dort, dine. O aumento dos níveis noturnos de leptina tem sido recentemente estudado como explicação para a supressão do apetite durante o período do sono noturno, fato que não parece ocorrer com os obesos portadores da 'síndrome do comer noturno'.

Foi observada, nas últimas horas de sono noturno, uma pequena elevação na secreção e/ou concentração de insulina diante de um nível constante de glicose. Este achado foi interpretado como um indicador de maior secreção desse hormônio nas primeiras horas da manhã do indivíduo jovem e saudável. O fenômeno do alvorecer (dawn phenomenon) – aumento dos níveis de glicose ou das necessidades de insulina – parece ocorrer com menor magnitude, mesmo em indivíduo não diabético. Porém, nenhum estudo sobre esse fenômeno foi realizado com uso de polissonografia para evidenciar o controle do sono-vigília nos indivíduos não diabéticos.

Para definir o controle do ritmo circadiano (efeito intrínseco do horário do dia) e o efeito dependente do sono per se nas variações da glicemia durante as 24 horas, foram elaborados protocolos experimentais que demonstraram haver grande superposição dos

efeitos do ritmo circadiano e do período do sono (Gráficos 4 e 5).

Gráfico 4 – Padrões em 24 horas de glicose sangüínea e

produção de glicose, respectivamente, em indivíduos normais

com direito a dormir no período de 00h 30min até 7h e mantidos

acordados durante o período diurno

Fonte: Cauter, E. V; Polonsky, K. S. & Scheen, A. J. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation.

Endocrine Reviews, 18(5): 716-738, 1997.

Gráfico 5 – Padrões médios de glicose plasmática e taxa de

secreção de insulina em um grupo de oito indivíduos

recebendo infusão de glicose plasmática constante por 57

horas e estudados durante 53 horas que incluíram 8 horas de

sono noturno, 28 horas de privação de sono e 8 horas de sono

diurno

 

Para eliminar os efeitos de variações interindividuais sobre a

glicemia média, insulina e taxa de secreção de insulina (ISR) no

grupo padrão, os valores individuais foram expressos em

porcentagens sobre a média, e valores absolutos, correspondendo a

100%, foram indicados em escalas ordinais. As barras em preto

representam os períodos de sono, e as barras sombreadas

representam os períodos de privação de sono notruno.

Fonte: Cauter, E. V; Polonsky, K. S. & Scheen, A. J. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation.

Endocrine Reviews, 18(5): 716-738, 1997.

No Gráfico 5 observamos que tanto a glicemia quanto a resistência insulínica são muito maiores durante o sono, sofrendo queda nas primeiras horas da manhã. Porém, quando os indivíduos são acordados durante a noite, a glicemia e a resistência insulínica também se mostram maiores, mas não nas mesmas proporções de um sono ininterrupto.

Resumindo: em um indivíduo saudável, as evidências apontam para uma diminuição da utilização periférica da glicose, diminuição da sensibilidade à insulina e secreção inapropriadamente menor desta, causando diminuição da tolerância à glicose, nas últimas horas da tarde e início da noite.

Estes fatos causaram investigações sobre um suposto controle neuroendrócrino da variação da tolerância à glicose, relacionando-a com o marcapasso circadiano na secreção dos hormônios contra-reguladores como catecolaminas, glucagon, GH e cortisol.

Em indivíduos jovens e saudáveis, os níveis de adrenalina, GH e glucagon não sofrem grandes variações diárias. Em contrapartida, os níveis plasmáticos de cortisol estão intimamentes relacionados com o período do dia, com pico pela manhã, concentrações mínimas à tarde e concentrações quiescentes à noite. Pouco se conhece sobre as complexas interações do cortisol e da regulação do metabolismo glicídico ao longo do dia, já que estudos nesta área foram contraditórios. A coincidência entre o aumento dos níveis de cortisol pela manhã, associado ao controverso aumento da sensibilidade à insulina neste período, teria explicação no fato de que a ação do cortisol somente se manifestaria após 4 a 6 horas, permitindo a ação matutina da insulina sem a sua interferência. Esta parece ser a etiologia para uma ótima tolerância à glicose ou mínima secreção de insulina nas primeiras horas da manhã no indivíduo saudável.

O Gráfico 4 demonstra os níveis de glicose, secreção insulínica, níveis de GH e suas relações com estágios do sono. Isto foi observado após 8 a 10 horas de infusão contínua de glicose 5g/kg/24h em dois grupos, em que um foi mantido acordado durante a noite e o outro permaneceu dormindo.

O início do sono e a sua primeira metade foram acompanhados de grande elevação na glicemia, a qual foi seguida após 10 minutos de aumento próximo de 50% da resistência insulínica. Estas alterações mostraram correlação com a predominância do estágio REM do

sono (Gráfico 6).

Gráfico 6 – Padrões médios das concentrações de glicose

plasmática, taxa de secreção de insulina (ISR), e hormônio de

crescimento (GH) observados durante infusão constante de

glicose no período noturno (painéis à esquerda) e privação

noturna do sono (painéis à direita)

Para eliminar os efeitos de variações interindividuais sobre ISR no

grupo padrão, os valores individuais foram expressos em

porcentagens sobre a média no período antes do sono ou 23h. Sono

de ondas lentas (SW). As barras em preto representam os períodos

de sono, e as barras em aberto (sem preenchimento) representam

os períodos de privação de sono noturno. Sono foi monitorado por

polissonografia e os estágios de vigília estão representados pelas

linhas pontilhadas nos painéis superiores.

Fonte: Cauter, E. V.; Polonsky, K. S. & Scheen, A. J. Roles of

circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation.

Endocrine Reviews, 18(5): 716-38, 1977.

A utilização de tomografia com emissão de pósitrons comprovou que ocorre diminuição de 30 a 40% na utilização da glicose em nível cerebral durante os estágios 3 e 4 do sono. Assim, o estágio não-REM contribui com dois terços desta queda. O outro terço reflete a utilização periférica que se mostra alterada por provável diminuição do tônus muscular e da secreção de GH nas primeiras horas do sono, parecendo contribuir ainda mais para a menor utilização da glicose neste período, mantendo seus níveis estáveis.

No Idoso

O padrão metabólico de tolerância à glicose não sofre grandes variações durante a senilidade.

Devido às diferenças nos hábitos diários dos idosos, principalmente na alteração dos padrões de sono como dormir e acordar mais cedo (diminuição dos estágios 3 e 4 com redução da captação de glicose), ocorrem mudanças dos padrões secretórios de GH e cortisol, assim como da temperatura corporal e dos níveis diários de melatonina,

Ainda poucos estudos mostraram a correlação destes fatos com a diminuição da tolerância à glicose no idoso, mas parece que, mesmo em condições dietéticas ideais e sem história familiar de diabetes mellitus tipo 2 na família, o indivíduo idoso tem tolerância aos carboidratos diminuída em relação aos adultos.

No Obeso Nos casos de obesidade comprovada, muitos estudos examinaram a média de concentração da glicose e da insulina após as refeições em diferentes horas do dia.

Surpreendentemente, a tolerância à glicose ao longo do dia foi inversamente proporcional ao grau de obesidade. Ao contrário do que se observou nos indivíduos jovens com índice de massa corpórea normal, a sensibilidade à insulina e a tolerância à glicose não sofreram as alterações esperadas com o entardecer, havendo apenas um declínio na resposta da célula β à secreção insulínica nas últimas horas do dia.

Esta situação foi confirmada com estudos utilizando como controle um grupo de pessoas não obesas e um grupo de indivíduos obesos recebendo glicose sob infusão venosa contínua. Monitorizados os níveis de insulina e glicemia a cada quatro horas, observou-se que o grupo de indivíduos obesos não sofreu alterações significativas da glicemia, apesar de discreta diminuição da secreção insulínica ao longo do dia. Assim, evidenciou-se um padrão inverso em relação ao adulto jovem com peso normal, em que a tolerância aos carboidratos diminuiu com o decorrer das horas.

Porém, quando existe associação de obesidade com a síndrome da apnéia do sono e com a síndrome do comer noturno, situações estas mais prevalentes na população obesa, ocorrem mudanças no metabolismo glicídico. Parece haver uma associação independente entre a incidência destas síndromes com os níveis de insulina de jejum. Alguns estudos demonstraram que durante a apnéia do sono ocorre marcada queda na secreção noturna de GH com reflexo na secreção insulínica, principalmente no período da manhã. Isto poderia ser uma possível explicação para a falha de supressão da secreção insulínica que ocorre nos indivíduos obesos durante as últimas horas de sono e primeiras horas da manhã. Isto está associado ao fato de que o aumento dos níveis de insulina seria diretamente proporcional ao grau de insulino-resistência que ocorre

nessa população (Gráfico 7).

Gráfico 7 – Padrões médios da glicose plasmática, taxa de

secreção de insulina (ISR), insulina sérica, cortisol plasmático e

concentrações de hormônio de crescimento (GH) plasmáticos

nos grupos de nove indivíduos obesos e nove magros de

controle

Para eliminar os efeitos de variações interindividuais sobre a

glicemia média, insulina e ISR no grupo padrão, os valores

individuais foram expressos em procentagens sobre a média, e

valores absolutos, correspondendo a 100%, foram indicados em

escalas ordinais. As barras em preto representam os períodos de

privação de sono noturno.

Fonte: Van Cauter, E. et al. Abdnormal temporal patterns of glucose

tolerance in obesity: relationship to sleep-related growth hormone

secretion and circadian cortisol rhythmicity. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 79(6): 1797-1805, 1994.

No Diabético

Já nos casos de diabetes mellitus, as alterações do ritmo circadiano do metabolismo glicídico ainda não foram tão bem estudadas quanto nos casos descritos anteriormente.

Sabe-se, até o momento, que os indivíduos diabéticos não-insulino dependentes fazem uma curva descendente nos níveis plasmáticos de glicose ao longo do dia quando se administra glicose endovenosa contínua em baixas doses. Isto é exatamente o contrário do que ocorre na população não diabética com peso normal, mas semelhante à população obesa sem diabetes.

A velocidade de infusão da glicose ao longo do dia teve de ser aumentada durante os testes realizados para que se mantivessem os níveis da glicemia constantes, mesmo com os níveis de insulina estáveis, provando a melhora da tolerância aos carboidratos no período da tarde e da noite na população diabética.

Desta forma, foi confirmado que o indivíduo diabético sofre influência das horas do dia no controle de sua glicemia, pois a sensibilidade à insulina é menor na primeira metade do dia, aumentando ao entardecer.

Hathehol, em 1924, e Moorhouse, em 1967, foram os primeiros a demonstrar a existência da elevação da glicemia no final do período de sono e primeiras horas da manhã sem que houvesse relação com as refeições ou atividade física do dia anterior. A partir de então, surgiu o conceito do 'fenômeno do alvorecer' (dawn phenomenom), que ocorre nos diabéticos devido às necessidades de insulina se tornarem quase 100% maiores entre 6h e 9h da manhã em aproximadamente 75% dos casos de diabetes.

Recentemente, nove estudos incluíram aproximadamente cem pacientes portadores de diabetes mellitus e analisaram as variações da glicemia no período noturno. Estes, diferiram quanto à idade, grau de obesidade, gravidade e duração da doença, tipo de tratamento (oral versus insulina), assim como na duração do jejum durante a noite. Em alguns, a última refeição foi o jantar do dia que precedeu a análise (30 horas de jejum antes da zero hora) e, em outros, a avaliação foi feita com o jantar e a ceia sendo realizados no dia da análise (3 a 4 horas antes da zero hora). As variações da glicemia, segundo a qualidade do sono, não puderam ser avaliadas pois nenhum dos protocolos utilizou gráficos de polissonografia.

Podemos constatar que, em quatro dos nove estudos, houve elevação significativa dos níveis de glicemia no meio da madrugada, entre 3h e 4h, e às 8h da manhã. Encontrou-se o maior nível plasmático no estudo em que os pacientes permaneceram 30 horas em jejum. Apesar do jejum prolongado, a glicemia plasmática parou de declinar durante o período de observação, com subseqüente aumento progressivo, alcançando um pico pela manhã (24% acima dos níveis noturnos).

A magnitude deste fenômeno parece ser maior no grupo de pacientes diabéticos tratados com dieta e hipoglicemiante oral, com mau controle glicêmico, do que no grupo de pacientes tratados somente com dieta e atividade física que se mostraram metabolicamente mais bem controlados.

O estudo em que amostras seriadas de glicemia foram colhidas em intervalos de 30 minutos entre 21h e 8h da manhã mostrou elevação importante da glicemia, que foi diretamente proporcional ao descontrole metabólico do diabetes comprovado pelos níveis aumentados da hemoglobina glicosilada.

O tratamento com insulina, assim como as diferenças na distribuição das refeições ao longo do dia, mostrou-se capaz de minimizar os efeitos do fenômeno do alvorecer na glicemia de jejum. Desta forma, no diabético, este reflete os mecanismos contra-regulatórios ativados pela condição de jejum prolongado durante as horas de sono do período noturno, associados à carência insulínica mais prevalente nos casos de diabetes descompensado.

 

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