4 O micróbio egoísta

QUATRO

 

 

O micróbio egoísta

 

Todos querem saber como melhorar o sistema imunológico. Digite “sistema

imunológico” no Google e uma das primeiras frases sugeridas, cheia de

otimismo, o combina com a palavra “fortalecer”. Num mundo perfeito, a

resposta à indagação de “como fortalecer seu sistema imunológico” seria um

superalimento docinho, de preferência uma fruta silvestre de algum local secreto

nos Andes. O custo exorbitante dessa frutinha só poderia significar uma coisa:

deve funcionar! Quase todo mundo quer evitar as rodadas incessantes de

resfriados e a gripe ocasional contraída pelo contato com as outras pessoas em

ônibus, metrôs, etc. Mas qual o verdadeiro segredo para um sistema imunológico

saudável e ativo?

Nossa grande tendência a contrair germes é uma consequência lastimável de

nossa supersociabilidade. Várias vezes por ano, passamos por dias desagradáveis,

em que não nos sentimos bem o suficiente para trabalhar, mas também não

estamos tão doentes assim para precisar passar o dia no sofá. Claro que, ao

resistirmos com bravura e nos arrastarmos para o escritório, fungando e

espirrando o dia inteiro, estamos fazendo exatamente o que a peste do micróbio

“deseja”: continuamos sendo sociais e, assim, o espalhamos por aí. Não-estar-

doente-o-suficiente-para-ficar-em-casa significa que o patógeno (o micro-

organismo causador da doença) conseguiu alcançar o equilíbrio perfeito entre

virulência e inocuidade. Eles são nocivos o suficiente para serem transmitidos –

tosses e espirros espalham doenças! – e inofensivos o bastante para garantirem

que você não morra antes de encontrar outras pessoas, que são potenciais

hospedeiras para eles. Uma das pequenas vantagens de doenças infecciosas

realmente terríveis, com taxas de mortalidade na casa dos 90%, como o ebola e o

antraz, é que são tão virulentas e matam tão rápido que mal têm a chance de

infectar outras pessoas. Os esforços terríveis do ebola em sustentar a epidemia que começou na África Ocidental em 2014 devem-se provavelmente ao fato de

ter se tornado menos nocivo, com uma taxa de mortalidade de cerca de 50% a

70% dos infectados. Essa queda na virulência e na mortalidade significa que as

vítimas podem sobreviver um pouco mais, dando ao vírus uma chance melhor

de contaminar um novo hospedeiro e perpetuar sua disseminação.

Muitos animais selvagens, por outro lado, não tendem a sofrer dessas

doenças incômodas, não porque tenham um sistema imunológico superior, mas

porque são necessários contatos entre indivíduos jovens e suscetíveis para que

haja um surto da doença. Algumas cabras solitárias dos Alpes franceses nunca se

encontram com seus primos nos Pireneus, de modo que infecções são raras. Algo

semelhante ocorre com espécies solitárias – leopardos, digamos –, entre as quais

as doenças infecciosas não conseguem se estabelecer em sua população.

Combine a supersociabilidade com o amor pelas viagens, e os patógenos

fazem a festa: contato constante e um suprimento ilimitado de sangue novo. Não

é por acaso que, ao lado dos humanos, os morcegos são um dos mais poderosos

transmissores de doenças no mundo inteiro (provavelmente incluindo Ebola).

Como nós, muitas espécies de morcegos vivem em grandes colônias, com

milhares ou milhões de indivíduos espremidos em espaços densamente

povoados. Com isso os patógenos têm ainda mais oportunidades para fixar

residência: espalham-se em ondas pelos morcegos, depois sofrem mutação e

fazem outra rodada após meses ou anos. Além disso, os morcegos sabem voar! À

medida que indivíduos de diferentes tocas se reúnem nos locais de alimentação,

o mesmo ocorre com seus micróbios, que assim podem vencer a distância entre

populações isoladas. Os seres humanos compartilham essas características –

supersociabilidade e hipermobilidade – com os morcegos num grau maior do

que seria desejável. Nós nos apinhamos em cidades e viajamos de avião ao redor

do mundo, compartilhando e espalhando micro-organismos – tanto os

patogênicos quanto os inofensivos.

A realidade para a maioria das pessoas é que, ao invés de ter um sistema

imunológico fraco, o delas funciona além da conta. Poderia parecer normal

sofrer um acesso de febre do feno a cada primavera e espirrar toda vez que você

pega o gato no colo, mas não é. Talvez seja “normal” no sentido de ser comum

que muitas pessoas no mundo desenvolvido sofram de alergias. Mas tente

pensar: que tipo de processo evolutivo por acaso deixaria 10% das crianças sem

fôlego e ofegando para respirar, como é o caso da asma? De que forma a

intolerância a algo tão corriqueiro quanto o pólen poderia ser benéfica para 40%

das crianças e 30% dos adultos, como no caso da febre do feno? Pessoas que sofrem de alergia raramente se consideram portadoras de uma disfunção

imunológica, mas é disso que se trata. Não é de “estímulo” que elas precisam –

muito pelo contrário. As alergias são o resultado de um sistema imunológico

hiperativo cujo objetivo é destruir substâncias que não representam nenhuma

ameaça real ao corpo. Na verdade, o tratamento dessas alergias em geral envolve

o uso de esteroides ou anti-histamínicos para diminuir a imunidade do doente.

Nos países desenvolvidos, as alergias já se estabeleceram. Na década de 1990,

a proporção da população afetada se estabilizou. Isso poderia indicar apenas que

todas as pessoas geneticamente suscetíveis à alergia agora já tenham sido

afetados por ela, não que a causa subjacente tenha se estabilizado. Mas longe da

multidão frenética, nas zonas rurais, pré-industriais, não ocidentalizadas do

mundo, as alergias não causam tantos transtornos. Em todos os outros lugares, o

aumento implacável persiste, arrastando cada vez mais pessoas para esse estado

de exagero imunológico anormal, à medida que as gerações se sucedem. Desde

que o aumento no número dos casos no Ocidente começou lá pela década de

1950, a pergunta sempre foi a mesma: qual é a causa subjacente?

Durante a maior parte do século passado, a teoria tradicionalmente aceita

defendia que as alergias seriam desencadeadas em crianças que passaram por

muitas infecções. Em 1989, um médico britânico chamado David Strachan

colocou essa ideia em xeque. Num artigo breve e objetivo, ele sugeria o exato

oposto: que as alergias eram resultado da falta de infecções. Strachan havia

analisado um banco de dados nacional que continha informações sociais e de

saúde sobre um grupo de mais de 17 mil crianças britânicas nascidas na mesma

semana de março de 1958 e cuja situação foi acompanhada até que atingissem 23

anos. De todos os dados coletados – classe social, riqueza, endereço, etc. – dois

fatores se destacaram no que diz respeito à chance de ser vítima da febre do feno.

O primeiro era o número de irmãos e irmãs da criança: um filho único tinha

uma chance muito maior de desenvolver febre do feno do que alguém com três

ou quatro irmãos. O segundo era a posição na família: crianças com irmãos mais

velhos tinham uma tendência menor a sofrer de febre do feno do que aquelas

com irmãos mais novos.

Como quem tem filhos sabe, crianças pequenas podem apresentar um fluxo

constante de resfriados. Elas são um viveiro ideal para bactérias e vírus, já que

seu sistema imunológico ainda está despreparado para o ataque diário dos

patógenos que os seres humanos precisam enfrentar. O hábito de colocar tudo na

boca faz com que o bebê espalhe micróbios – tanto bons quanto ruins – aonde

quer que vá. Quanto mais crianças, mais micro-organismos vão ficando para trás em trilhas de catarro e saliva. Para Strachan, as crianças em famílias maiores

estavam se beneficiando das infecções extras que seus irmãos – particularmente

os mais velhos – traziam para casa. De algum modo, pensou ele, essas infecções

nos primeiros anos da vida funcionavam como uma proteção contra a febre do

feno e outras alergias.

Logo denominada “hipótese higiênica”, a ideia de Strachan era respaldada

pelo fato de que o aumento na prevalência de alergias vinha acompanhado pela

melhoria gradual dos padrões de higiene. O banho semanal antes da igreja em

uma banheira morna se transformou numa ducha diária em água quente e

fumegante. A comida passou a ser refrigerada ou congelada, em vez de

conservada em salmoura e fermentada. O tamanho das famílias estava

encolhendo e a vida foi se tornando cada vez mais urbana e refinada. A hipótese

higiênica fazia sentido, especialmente porque, nos países em desenvolvimento,

que tinham altas taxas de doenças infecciosas, as alergias ainda eram raras.

Parecia que na Europa e na América do Norte as pessoas estavam limpas demais,

e o sistema imunológico delas, desesperado para ter alguma utilidade, ficava

louco para atacar mesmo as partículas mais inofensivas, como o pólen.

Embora a hipótese higiênica representasse um novo paradigma no campo da

imunologia, logo ganhou reconhecimento científico. Ela tem um apelo intuitivo:

com frequência as células imunológicas são personificadas e retratadas como

caçadoras agressivas, ávidas por perseguir e destruir. Nós imaginamos que elas

sejam implacáveis quando não se fazem úteis. E, assim, à medida que as doenças

infecciosas graves são eliminadas pelas vacinas e a limpeza se encarrega dos

germes mais benignos, as células imunológicas ficam nervosas, sem nada para

matar. Esse antropomorfismo torna fácil aceitar o resultado sugerido: as células

imunológicas voltam sua atenção para partículas inofensivas a fim de

continuarem na briga.

Essa ideia logo passou a incluir – além das infecções bacterianas e virais – os

parasitas, particularmente vermes, como tênias, oxiúros e ancilostomídeos.

Como acontece com os patógenos microscópicos, as chances de abrigar um

verme se tornaram quase nulas no mundo desenvolvido. Restou apenas a

suspeita entre os cientistas e o público em geral de que os vermes vinham

mantendo o sistema imunológico ocupado e que sua ausência o deixou com

excesso de pessoal e falta de trabalho.

A associação descoberta por David Strachan entre o tamanho das famílias e a

prevalência de alergias resistiu a dezenas de outros estudos. Imagine por um

momento que o sistema imunológico possui duas divisões: o exército e a marinha. Suponhamos que o exército lida com ameaças em terra e a marinha

com ameaças no mar. Uma diminuição das ameaças marítimas significa que

muitos daqueles que ingressariam na marinha agora são recrutados pelo exército

– mas a falta de ameaças adicionais em terra acaba deixando o exército com

excesso de contingente.

O mesmo aconteceria no corpo: uma divisão de células imunológicas

conhecidas como células T auxiliares 1 (Th1) costuma responder a ameaças de

bactérias e vírus. Uma segunda divisão – das células T auxiliares 2 (Th2) –

geralmente reage a parasitas, inclusive vermes. Se o fardo das doenças infecciosas

causadas por bactérias e vírus diminuiu devido a uma melhora geral na higiene, a

divisão Th1 fica reduzida. Assim, o pessoal da divisão Th2 vem preencher essa

lacuna, mas as células extras acabam ficando com quase nada para fazer. Por isso,

além de ficarem atentas para combater parasitas e vermes, começam a atacar

também partículas inofensivas, como pólen e células epiteliais, por exemplo.

Simples e elegante, não é? Mas será que essa teoria era realista?

O desafio seguinte de Strachan foi procurar uma ligação clara, não apenas

entre tamanho da família e alergias, mas entre infecções e alergias, para respaldar

sua hipótese. Alguns dados pareciam estar de acordo com a teoria: pessoas

infectadas com hepatite A ou sarampo não tinham alergias tão frequentes como

as não infectadas. Mas a dificuldade de encontrar indícios dessa associação para a

maioria das infecções comuns o intrigou. De fato, o próprio Strachan constatou

que bebês que passaram por uma infecção no primeiro mês de vida não tinham

menos chances de desenvolver alergias do que os outros. Mesmo nas

circunstâncias em que mais infecções significavam menos alergias, sempre

parecia haver uma explicação melhor para essa ligação.

Infelizmente, assim como minha analogia com exército e marinha, a divisão

simplista das tarefas antipatógenos do sistema imunológico entre células Th1 e

Th2 não se sustenta. Nenhum patógeno é combatido somente por células Th1 ou

apenas por células Th2 – isso sempre envolve células dos dois tipos. Além disso,

se o excesso de células Th2 fosse culpado pelo aumento da prevalência de

alergias, a ocorrência de diabetes infantil e a esclerose múltipla não deveria estar

aumentando também. Essas doenças são autoimunes, em que o corpo ataca suas

próprias células, e ambas envolvem um excesso não de células Th2, mas de Th1.

O elemento mais contraditório da hipótese higiênica, porém, é que, na

ausência de germes e vermes, resta às células imunológicas um alvo

aparentemente legítimo – que elas poderiam perseguir, em vez de se voltarem

contra o pólen e as células epiteliais. Embora hoje em dia os verdadeiros patógenos sejam visitantes relativamente raros no mundo ocidental, nosso corpo

está passando por uma invasão microbiana cujo tamanho intimidaria o sistema

imunológico mais voraz. Pesando uns 2 quilos no total, com seu centro de

controle no cólon, esse grupo de “germes” invasores – a microbiota – vive lado a

lado com a maior concentração de células imunológicas no corpo humano. No

entanto, sobrevive ilesa. Se o sistema imunológico estivesse mesmo tão agitado

assim, procurando inimigos para atacar, na certa aproveitaria a chance de atacar

esses intrusos, não é?

Mas como o sistema imunológico sabe o que atacar? Você deve achar óbvio:

tudo o que não faça parte do corpo. Tudo de não humano nos humanos, de não

gato nos gatos, de não rato nos ratos. Ele só precisaria, por um lado, reconhecer o

que é humano (ou gato ou rato) – eu – e não fazer nada; e, por outro, reconhecer

o que não é humano – não eu – e atacar. Esse dogma do eu/não eu tem servido

de base para a imunologia há mais de um século.

Mas pense no que aconteceria se o sistema imunológico realmente aplicasse

esse sistema de classificação e atacasse tudo que fosse não eu. Moléculas de

comida? Pólen? Poeira? Até mesmo a saliva de outra pessoa? Opor resistência a

essas coisas não só é inútil como é um completo desperdício de energia –, afinal,

são substâncias inofensivas. O fato de algo ser não eu não implica que seja

perigoso e deva ser eliminado.

Por outro lado, imagine o que aconteceria se o sistema imunológico não

destruísse nada que fosse eu. Isso é algo um pouco mais obscuro, mas não menos

importante, pois mais coisas que você poderia imaginar são indesejáveis mesmo

sendo eu. Para começo de conversa, não fosse a eliminação do eu pelo sistema

imunológico, todos teríamos dedos das mãos e pés colados por membranas,

como os dos patos. Por volta da nona semana de gravidez, o feto humano

começa a ter uma aparência humana, apesar de ser do tamanho de uma uva.

Nesse ponto, as células em torno dos dedos das mãos e dos pés “cometem

suicídio” – sofrendo uma morte celular programada para permitir que os dedos

se separem. A operação de limpeza é regida por fagócitos – um grupo de células

imunológicas que engole e desmonta as membranas descartadas.

O mesmo ocorre com as sinapses do cérebro. Para alcançar o equilíbrio

perfeito entre lembrar e esquecer precisamos destruir as ligações entre os

neurônios que não são mais úteis – tarefa realizada por um tipo especializado de

fagócito. O mesmo vale para células em risco de se tornarem cancerosas. Com

uma frequência maior do que você imagina (estamos provavelmente falando de

dezenas de vezes por dia), erros no processo de cópia do DNA ameaçam dar a alguma célula a chave da imortalidade: câncer. São as células do sistema

imunológico, patrulhando o corpo em busca de sinais de erros, que impedem

que isso aconteça quase todas as vezes. É tão importante tolerar algumas

substâncias não eu e atacar algumas que são eu quanto destruir patógenos

externos.

A microbiota claramente se encaixa na categoria não eu. Ela é formada por

organismos inteiros, que não apenas pertencem a espécies diferentes de nós, mas

a diferentes reinos biológicos. Além disso, são extremamente semelhantes às

criaturas que causam tantos problemas ao sistema imunológico – as variedades

patogênicas de bactérias, vírus e fungos. Além disso, os membros da microbiota

têm, revestindo sua superfície, o mesmo tipo de moléculas que o sistema

imunológico usa para detectar patógenos. Mas algo nesses micróbios instrui o

sistema imunológico a não atacá-los.

A hipótese higiênica de David Strachan é excelente, mas agora está passando

por uma revisão. Ele sugeriu que quanto mais infecções tivermos na infância,

menores serão as chances de desenvolvermos alergias. O problema é que os

dados não batem e os mecanismos não funcionam bem assim. Em certo sentido a

reformulação pela qual a teoria está passando é bem sutil. Embora não cause

doenças, a microbiota é, de certa forma, uma grande infecção. Esses micróbios

são intrusos, mas se intrometeram há muito tempo e trazem tantos benefícios

que o sistema imunológico aprendeu a aceitá-los. No entanto, como os micro-

organismos que vivem no nosso corpo escaparam da destruição? E o que

acontece com o nosso bem ajustado sistema imunológico em caso de

desequilíbrios?

 

Cheguei a um ponto em minha descoberta dos micróbios que habitam o corpo

humano em que parei de me ver como um indivíduo e comecei a me considerar

um receptáculo da minha microbiota. Agora meus micro-organismos e eu

formamos uma equipe. Mas, como em qualquer relacionamento, é dando que se

recebe. Eu sou provedora e protetora deles, que em troca me sustentam e

nutrem. Pego-me pensando se as minhas escolhas alimentares os deixariam

gratos ou não, e vejo minha saúde mental e física como indicadores que atestam

meu valor como sua anfitriã. Eles são minha colônia particular, e sua preservação

é tão valiosa para mim quanto o bem-estar das células do meu próprio corpo.

Apesar da habilidade unicamente humana de compreender essa parceria de

forma consciente, não se trata de uma aliança exclusivamente humana. Como

veremos no capítulo 6, sua colônia particular começa com uma Arca de Noé de espécies que sua mãe lhe transmite no nascimento. Os primeiros micróbios de

sua mãe vieram da sua avó, e os dela da sua bisavó, e assim ad infinitum. Em

algum ponto, 8 mil tataravós atrás, aquele presente microbiano foi sendo

transferido de mãe para filho em nossos ancestrais pré-Homo sapiens. Essa

transferência ocorreu há muito em nossa história evolutiva, está além da

humanidade, dos primatas, dos mamíferos, e remonta à alvorada do reino

animal.

Um dos truques favoritos dos professores de biologia é pedir que os alunos

abram bem os braços e tracem a biografia do planeta ao longo deles. Na ponta do

dedo médio da mão direta está a formação da Terra, 4,6 bilhões de anos atrás. A

ponta do dedo médio da mão esquerda representa a data de hoje. As rochas da

Terra esfriaram e a vida bacteriana começou só no cotovelo do braço direito.

Depois disso, demorou até um pouco antes do pulso esquerdo – outros 3 bilhões

de anos – para que os animais mais básicos evoluíssem. Os mamíferos, em toda a

sua glória peluda e ponderada, surgiram apenas no dedo médio da mão esquerda

e os seres humanos como nós entraram em cena somente no finalzinho da unha

desse mesmo dedo.

 

Uma história do planeta Terra

 

Portanto, os animais nunca conheceram a vida sem as bactérias. A existência

de cada um deles está tão interligada que, escondidas dentro de (quase) todas as

células animais, estão os fantasmas das bactérias mais simples. Envoltas por uma

célula maior, vale a pena hospedar essas bactérias, porque cada uma delas se especializou em obter energia de moléculas de alimento. Elas são as mitocôndrias

– as usinas de força das células –, que convertem comida em energia através da

respiração celular. Tão indispensáveis à vida multicelular agora quanto nos

primórdios do reino Animalia, essas ex-bactérias se tornaram tão arraigadas que

não as consideramos mais micróbios propriamente ditos. As mitocôndrias são

uma evidência evolutiva das primeiras alianças entre dois organismos. Desde

então, os menores organismos se unem aos maiores.

O padrão dessas alianças pode ser visto na árvore da vida. Uma comparação

entre a árvore evolutiva dos relacionamentos entre espécies de mamíferos e a

árvore das bactérias que habitam esses mamíferos revela que os dois grupos

viajaram juntos ao longo da evolução. As árvores se espelham – nos pontos em

que uma espécie de mamífero se divide em duas, os micróbios que ela abriga

também se dividem, evoluindo separadamente com seu novo hospedeiro a partir

desse ponto. Esse estreito relacionamento entre um hospedeiro e sua microbiota

levou a uma ideia nova e revolucionária que toca no ponto central do

funcionamento da evolução por seleção natural.

 

A evolução da mitocôndria

 

Assim como Darwin em A origem das espécies, começaremos não pela seleção

natural, mas pela seleção artificial. Darwin escreveu sobre a criação de pombos,

já que esse era o hobby favorito de alguns cavalheiros na época. Ilustrarei meu

argumento com cães em vez de pombos. Tanto um dogue alemão quanto um fox terrier descendem dos lobos e, mesmo assim, nenhum dos dois guarda qualquer

semelhança com seus ancestrais. Os dogues alemães foram criados para a caça de

veados, javalis e até ursos nas florestas da Alemanha. A cada geração, seus

criadores escolhiam cães com tamanho, velocidade e potência suficientes para se

tornarem os pais da geração seguinte. Gradualmente, esses traços se tornaram

mais pronunciados, já que as características mais apropriadas foram selecionadas

pelos criadores (de forma artificial, não natural). Os fox terriers, na outra

extremidade da escala, foram selecionados por seus criadores segundo a

velocidade, a agilidade e a capacidade de se enfiar numa toca de raposa.

A seleção natural funciona da mesma maneira, só que, em vez de um criador

escolher quais características selecionar, o ambiente natural cumpre esse papel.

Um guepardo precisa ter pernas poderosas o bastante para correr e caçar,

coração e pulmões suficientemente grandes para ter mais fôlego que sua presa,

uma visão aguçada para distinguir o filhote no meio de um bando de gazelas.

Cada um desses traços é selecionado pelo clima, pelo habitat, pelos

competidores, pelas presas ou pelos predadores desse organismo.

O que os biólogos evolucionistas discutem é o que exatamente está sendo

selecionado. Pode parecer óbvio: o indivíduo com músculos poderosos é aquele

que vai viver e procriar. Ele foi selecionado pelas circunstâncias para se

reproduzir. Mas então por que as leoas ajudariam seus filhotes? Por que abelhas

operárias ajudariam a rainha? Por que a jovem galinha-d’água ajudaria os pais?

E, o que é ainda mais intrigante, por que um morcego vampiro iria regurgitar

uma refeição de sangue para outro que não conseguiu se alimentar, sem que os

dois sequer sejam parentes? Se tudo que importa para um indivíduo é seu

próprio sucesso reprodutivo, por que ajudar os outros? Essas indagações levaram

os biólogos a discutirem a seleção acima do nível individual. Se a cooperação

ajuda os membros de uma comunidade a se reproduzirem, especialmente

quando não têm laços de parentesco, o ambiente não está selecionando apenas

indivíduos, mas grupos inteiros.

Richard Dawkins viria nos lembrar de que tanto a ideia de seleção individual

quanto a de grupo estão errando o alvo. Em seu livro de 1976, O gene egoísta, ele

defendeu a perspectiva de vários biólogos evolucionistas proeminentes – de que a

seleção natural escolhe genes. Os corpos, ele diz, são meros veículos para os

genes, permitindo que sejam imortais. Eles, assim como os indivíduos, variam,

podem ser replicados e são transmitidos de uma geração para a outra. O fato é

que os genes são os responsáveis por determinar as chances reprodutivas de um

indivíduo e, portanto, são eles – não o indivíduo – que são selecionados. Claro que um gene não consegue agir sozinho. Mesmo o gene mais vivificante e

produtor de bebês que a mutação pudesse conceder a um indivíduo é limitado

pelas virtudes de seus vizinhos. O que nos traz de volta ao início – o indivíduo –,

mas talvez com uma maior compreensão da complexidade da seleção natural.

A evolução conjunta das espécies hospedeiras e sua microbiota acrescenta

mais uma camada a esta rede emaranhada de favores evolutivos. Tomemos como

exemplo um herbívoro – um bisão –, para imaginar a tarefa da seleção natural na

ausência da microbiota. O bisão seria grande o bastante para espantar os lobos,

peludo o suficiente para se manter aquecido no inverno e teria força para

percorrer longas distâncias em busca de boas pastagens. Mas essas, e muitas

outras características vivificantes e produtoras de bebês do bisão, seriam inúteis

sem um conjunto satisfatório de micróbios. Sozinho, o bisão não é capaz de

digerir a grama. Com a barriga cheia de grama intocada, não conseguiria

absorver as moléculas do alimento nem produzir energia. Sem energia, não

poderia crescer, se locomover, se reproduzir nem permanecer vivo. Seria inútil.

O bisão e sua microbiota evoluíram juntos. Os dois foram selecionados. O

bisão precisa ser grande, peludo e forte, mas também deve ter um processo de

digestão eficiente para conseguir o apoio da seleção natural. Precisa ser

microbiano o suficiente. A combinação do hospedeiro (o bisão, o peixe, o inseto

ou o ser humano) e seus micróbios é conhecida como “holobionte”. Essa

codependência e essa inevitabilidade evolutiva levaram Eugene e Ilana

Rosenberg, da Universidade de Tel Aviv, em Israel, a proporem outro nível de

ação da seleção natural. Os holobiontes, assim como indivíduos e grupos,

também são escolhidos por seus méritos reprodutivos. Como nenhum animal

consegue viver de forma independente de sua microbiota e nenhuma microbiota

sem seu hospedeiro, selecionar apenas um deles seria impossível. Portanto, a

seleção natural age sobre ambos, escolhendo as combinações mais fortes,

adequadas e aptas a sobreviverem e se reproduzirem.

Em última análise, como Dawkins deixa claro, é sobre os genes que a seleção

atua, sejam animais ou microbianos. Assim, a ideia dos Rosenbergs ficou

conhecida como “teoria hologenômica”: a seleção atua sobre o genoma do

hospedeiro combinado ao do microbioma.

O fato é que o sistema imunológico humano não evoluiu de forma isolada.

Nunca se tratou de um conjunto estéril de nodos, tubos e células itinerantes, à

espera do ataque de um inimigo desconhecido. Pelo contrário, ele “cresceu” com

micróbios de todos os tipos – tanto os que nos deixam claramente doentes

quanto os que nos mantêm saudáveis. Devido a essa associação milenar, o sistema imunológico conta com a presença de micro-organismos. Quando eles

não estão lá, o equilíbrio desaparece. É como se você tivesse aprendido a dirigir

com o freio de mão permanentemente puxado. Depois de ter dominado a

pressão exata que deve aplicar ao acelerador para vencer o freio e fazer o carro

andar, de repente vem alguém, após décadas de direção segura, e solta o freio,

fazendo com que sua direção fique louca e descontrolada enquanto você luta

para seguir em frente.

É claro que mesmo as pessoas menos saudáveis não estão totalmente livres de

microbiota, de modo que não podemos prever ao certo a confusão que o sistema

imunológico poderia causar em sua ausência. Na história da humanidade, apenas

uma pessoa viveu sem microbiota – ou quase. Para isso, esse menino passou a

vida numa bolha em um hospital de Houston. Conhecido pela mídia como o

“Menino da Bolha”, David Vetter sofria de Imunodeficiência Combinada Severa

(SCID), o que significava que ele era completamente incapaz de se defender de

patógenos. Os pais de David haviam perdido o primeiro filho devido a essa

doença, que é hereditária, mas os médicos confiavam que a cura logo seria

encontrada, de modo que a mãe de David resolveu levar sua gravidez adiante.

David nasceu em 1971 de cesariana, numa bolha de plástico esterilizada. Era

manuseado com luvas plásticas e alimentado com fórmula infantil esterilizada.

Jamais conheceu o cheiro da pele da mãe ou o toque da mão do pai. Nunca

brincou com outra criança sem uma proteção de plástico impedindo o

compartilhamento de brinquedos e risadas. Para tirar David da bolha, seria

necessário um transplante da medula de sua irmã. Havia a esperança de que isso

pudesse ativar seu sistema imunológico e libertá-lo da doença. Mas sua irmã não

era compatível e David não teve escolha senão permanecer em sua bolha pelo

resto da vida.

Apesar da doença devastadora, David levou a vida em relativa saúde e nunca

esteve doente até sua morte aos 12 anos. O intrigante é que, apesar de ter uma

memória espacial ruim, ele era hipersensível à passagem do tempo – talvez

porque seu cérebro não precisasse se orientar no espaço, apenas no tempo.

Durante seu isolamento, muitos estudos da saúde física e mental de David foram

realizados, mas os benefícios de uma microbiota saudável ainda não eram

conhecidos. Pensava-se que seu papel se limitasse à sua participação na síntese de

vitaminas, e o impacto de estar livre de germes nunca foi investigado. No final,

na ausência de um doador compatível, decidiu-se que David deveria receber um

transplante de medula óssea da irmã, apesar dos riscos. Um mês após a cirurgia,

ele morreu de linfoma – um tipo de câncer no sistema imunológico. O câncer foi provocado pelo vírus de Epstein-Barr, que estava escondido na medula da irmã e,

sem que os médicos percebessem, foi transferido para David.

Apesar de todos os esforços para manter David livre de germes, desde o

nascimento seu intestino já havia sido colonizado por cada vez mais espécies de

bactérias. Os médicos sabiam disso e periodicamente faziam cultura dos

micróbios nas fezes de David, mas a colônia simples que ele havia adquirido não

parecia estar provocando qualquer dano. Se o menino estivesse mesmo livre de

germes, o legista em sua autópsia teria encontrado um sistema digestivo muito

desproporcional. A primeira porção do intestino grosso que tem o tamanho de

uma bola de tênis – o ceco – ao qual o apêndice está ligado poderia estar do

tamanho de uma bola de futebol. A superfície dobrada do intestino delgado

provavelmente teria uma área bem menor que a normal, sendo suprida por

menos vasos sanguíneos. No entanto, o sistema digestivo de David era como o de

qualquer outra criança.

Essas diferenças gastrointestinais são típicas de animais livres de germes,

embora não esteja claro por quê. Uma pesquisadora me contou que, na primeira

vez em que dissecou um camundongo livre de germes, ficou horrorizada com o

tamanho do ceco, que ocupava quase todo o abdômen. Mais tarde ela descobriu

que todos os camundongos livres de germes têm um ceco superdimensionado.

Seu sistema imunológico também é muito diferente do de animais normais; é

como se nunca tivesse amadurecido após o nascimento. O intestino delgado de

mamíferos colonizados – inclusive os seres humanos – normalmente é salpicado

de aglomerados de células chamados Placas de Peyer que agem como postos de

patrulha de fronteira. Em cada placa há uma fileira de minicentros de controle,

para onde são levadas as partículas não eu que estejam passando por ali. Elas

então são “entrevistadas” por células imunológicas sobre suas intenções. As que

são suspeitas desencadeiam uma caçada a outras partículas similares dentro do

intestino e, ocasionalmente, no resto do corpo. Em animais livres de germes,

porém, há poucos postos de controle; eles ficam muito espaçados e os “guardas”

são mal treinados e lentos na hora de alertar seus colegas de que houve uma

violação da fronteira. Com um sistema imunológico assim, as perspectivas de um

animal livre de germes fora da segurança de sua bolha de isolamento não são

boas. De fato, quando libertados do casulo, os animais livres de germes logo se

tornam presa de alguma infecção e morrem.

Dessa forma, fica claro que a microbiota tem uma grande influência sobre o

desenvolvimento do sistema imunológico, e isso tem um efeito poderoso sobre

sua capacidade de combater doenças. Quando infectados com bactérias do gênero Shigella – que causa diarreia grave em seres humanos –, porquinhos-da-

índia normais não são afetados, mas os livres de germes invariavelmente

morrem. Mesmo acrescentar apenas uma espécie da microbiota normal aos

porquinhos-da-índia já é suficiente para protegê-los dos efeitos fatais da Shigella.

Mas esse efeito não se verifica só em animais sem germes. Antibióticos que

alteram o equilíbrio normal da microbiota dos animais também levam a mais

infecções. Se inserirmos o vírus da gripe na narina de camundongos tratados

com antibióticos, eles não serão capazes de combatê-lo e acabarão ficando

doentes, enquanto aqueles que não estão tomando antibióticos não adoecem. As

células imunológicas e os anticorpos – que marcam os patógenos que devem ser

destruídos – não são produzidos em número suficiente para impedir que a

infecção se espalhe e chegue a seus pulmões.

Parece paradoxal, afinal os antibióticos existem para tratar infecções, não

causá-las. No entanto, apesar de um tratamento com antibióticos poder curar

uma infecção, pode também nos deixar expostos a outras. A explicação óbvia é

que, sem os micróbios protetores, o corpo fica sujeito ao ataque de seus colegas

patogênicos. Mas os antibióticos raramente reduzem o número total de

micróbios protetores presentes. Em vez disso, há uma alteração na composição

das diferentes espécies. Parece que a verdadeira mudança é no modo como o

sistema imunológico se comporta de acordo com quais membros da microbiota

estejam presentes.

A primeira linha de defesa do intestino é uma grossa camada de muco. Perto

das células da mucosa intestinal, o muco está livre de micróbios, mas muitos

membros de sua flora “moram” em sua camada mais externa. O tratamento com

o antibiótico metronidazol, por exemplo, mata apenas as bactérias anaeróbicas –

aquelas que vivem sem oxigênio. Essa mudança na composição da microbiota

altera o comportamento do sistema imunológico, interferindo diretamente em

nossos genes humanos e reduzindo a produção de mucina – proteína necessária

à formação da camada de muco. Com uma camada de proteção mais fina,

micróbios de todos os tipos têm acesso mais fácil à mucosa intestinal. Se eles, ou

seus componentes químicos, conseguem chegar à corrente sanguínea do outro

lado, o sistema imunológico é mobilizado.

Você pode estar se perguntando: se os antibióticos mudaram o

funcionamento do sistema imunológico, será que não ficaríamos ainda mais

doentes ao tomá-los? Em um estudo com 85 mil pacientes, os que tomavam

antibióticos de longo prazo para o tratamento de acne tinham duas vezes mais

chances de contrair resfriados e outras infecções do trato respiratório superior do que pacientes de acne que não tomavam antibióticos. Outro estudo com

estudantes universitários descobriu que tomar antibióticos quadruplicava o risco

de pegar um resfriado.

Mas e o efeito dos antibióticos sobre as alergias? Em 2013, uma equipe de

cientistas da Universidade de Bristol, no Reino Unido, fez a mesma pergunta.

Eles tomaram como base um extenso projeto de pesquisa conhecido como

Crianças dos Anos Noventa, que coletou uma enorme quantidade de

informações de saúde e sociais de crianças nascidas de 14 mil mulheres que

engravidaram no início dos anos 1990. Os dados incluíram registros sobre o uso

de antibióticos na infância. Descobriu-se que aqueles que receberam antibióticos

antes dos 2 anos – com a surpreendente porcentagem de 74% – tiveram em

média duas vezes mais chances de desenvolver asma ao chegarem aos 8 anos.

Quanto mais tratamentos com antibióticos as crianças receberam, maiores foram

as chances de desenvolverem asma, irritações na pele e febre do feno.

Mas correlação nem sempre significa causa. O pesquisador-chefe do estudo

dos antibióticos havia descoberto, quatro anos antes, que quanto mais tempo as

crianças passavam na frente da televisão, maiores eram as suas chances de

desenvolver asma. Claro que, apesar da semelhança dos resultados com o estudo

dos antibióticos, ninguém realmente acreditou que ver televisão pudesse

desencadear uma disfunção imunológica nos pulmões. Na verdade, o número de

horas diante da TV estava sendo usado como um reflexo da quantidade de

exercícios que a criança praticava. Mas o argumento continua válido: como

podemos nos certificar de que a quantidade de antibióticos que uma criança

recebeu não é também um reflexo de alguma outra coisa? Por exemplo, do grau

de superproteção dos pais, ou, o que seria mais pertinente, da possibilidade de

que os antibióticos tenham sido ministrados para tratar sintomas prematuros da

asma para início de conversa. Mas os pesquisadores recalcularam as

probabilidades levando em conta esse dado – dessa vez excluindo qualquer

criança que tivesse apresentado respiração ofegante antes dos 18 meses – e a

correlação se manteve forte.

Claro que o objetivo de qualquer tratamento com antibióticos é livrar o

corpo de alguma infecção, de modo que a hipótese higiênica se sustenta à luz do

vínculo entre antibióticos e alergias. Mas o paradoxo continua: por que o sistema

imunológico iria atacar alergênicos inofensivos, e não a ameaça aparentemente

mais alarmante dos micróbios presentes no corpo? E se o aumento nas alergias

estivesse mesmo ligado à queda nas infecções, por que as pessoas que tiveram

menos infecções não são as que têm mais alergias?

Em 1998, a professora Agnes Wold, da Universidade de Gothenburg, na

Suécia, foi a primeira a oferecer uma alternativa à hipótese higiênica. As

pesquisas sobre a importância da microbiota estavam começando a ganhar força,

e a ausência de correlação entre infecções e alergia havia começado a pôr em

xeque a ideia de Strachan. Além da correlação entre uso de antibióticos e

alergias, havia uma associação mais direta. A pesquisadora Ingegerd Adlerberth,

que era colega de Wold, já havia comparado os micro-organismos de bebês

nascidos em hospitais da Suécia e do Paquistão.

Os bebês nascidos na Suécia, onde a prevalência de alergias é alta, tinham

uma diversidade de bactérias bem menor que os bebês nascidos no Paquistão,

especialmente de um grupo chamado enterobactérias. Claro que o nível de

higiene da Suécia excedia em muito o do Paquistão, mas aqueles bebês não

estavam ficando doentes – não sofriam de infecções. Eles apenas estavam sendo

colonizados por uma maior diversidade de micróbios, sobretudo desse grupo de

bactérias encontradas no ambiente em geral e no intestino adulto – portanto, nas

fezes da mãe. Os protocolos de obstetrícia na Suécia – que em alguns casos

incluíam a limpeza dos genitais da mulher antes do parto – podiam estar

alterando completamente quais micro-organismos se instalariam no intestino

vazio dos recém-nascidos.

Wold achou que era essa mudança na composição da microbiota – e não a

exposição direta às infecções – o que estava causando o aumento nas alergias. Ela

organizou um grande estudo com bebês da Suécia, da Grã-Bretanha e da Itália, e

rastreou as mudanças em sua microbiota ao longo do tempo. Conforme era

esperado, esses bebês ultra-higiênicos haviam sido colonizados por menos

espécies – sobretudo de enterobactérias. Em seu lugar havia mais membros de

um gênero de bactérias tipicamente encontradas na pele, não no intestino – os

estafilococos. Nenhuma espécie isolada ou grupo de micróbios pôde ser

associado ao desenvolvimento de alergias mais tarde na vida, mas a diversidade

geral dos micro-organismos encontrados no intestino dos bebês, sim. Os bebês

que desenvolveram alergias tinham uma diversidade bem menor de bactérias no

intestino do que os que permaneceram saudáveis.

A reformulação da hipótese higiênica original de Strachan ganhou terreno

entre os imunologistas e microbiologistas. Após duas décadas de pesquisas sobre

a microbiota humana, nossa compreensão sobre o que faz com o sistema

imunológico se desenvolva de forma saudável ganhou mais uma camada de

complexidade. Um ambiente superlimpo detém não apenas as doenças

infecciosas, mas também a colonização pelos micróbios que às vezes são chamados de “Velhos Amigos”. Esses Velhos Amigos evoluíram ao nosso lado,

envolvendo-se num diálogo profundo com o sistema imunológico nesse

processo. A hipótese higiênica se transformou na hipótese dos Velhos Amigos –

um novo ponto de vista sobre uma ideia antiga. O que exatamente a microbiota

está informando ao corpo humano – ou ao corpo de qualquer animal? Como o

corpo sabe em quais micro-organismos confiar e quais são os verdadeiros

impostores?

O sistema imunológico lidera uma equipe de diferentes tipos de células, cada

uma com um papel específico na hora de detectar e destruir ameaças. Enquanto

os macrófagos são soldados de infantaria que rapidamente engolem bactérias

ameaçadoras e os linfócitos B de memória são franco-atiradores treinados para

atacar um alvo específico, as células auxiliares T (como Th1 e Th2) são os oficiais

de comunicações, encarregados de alertar a tropa em caso de invasão. Essas

reações começam pelos antígenos, pequenas moléculas na superfície de um

patógeno que o identificam como um inimigo. São como pequenas bandeiras

vermelhas que o sistema imunológico automaticamente reconhece como sinais

de perigo, quer já tenha deparado com aquele patógeno particular antes, quer

não. Como todos os patógenos carregam esses sinais de perigo, eles sempre serão

detectados se entrarem no corpo.

Na época em que a imunologia se baseava no conceito de eu e não eu,

pensava-se que eram os antígenos presentes na superfície de suas células que

traíam a presença dos patógenos. Mas o que os pesquisadores não reconheciam

na época era que os micróbios benéficos também carregam esses sinais de perigo,

enviando ao sistema imunológico a mesma mensagem que os patógenos. Os

sinais de perigo apenas os identificavam como micro-organismos, mas não

informavam ao corpo se eram amigos ou inimigos. A microbiota não estava

simplesmente sendo ignorada por um sistema imunológico esclarecido. Pelo

contrário, nossos micróbios benéficos devem ter encontrado um meio de

persuadir o sistema imunológico a deixá-los ficar.

Você poderia pensar que todas as células imunológicas estão prontas a

destruir alvos e sair à caça de ameaças. Mas, como com todos os sistemas do

corpo, é preciso que haja um equilíbrio. Mensagens pró-inflamatórias (ataque!)

precisam contrabalançar mensagens anti-inflamatórias (retire-se!). O lado anti-

inflamatório da equação fica a cargo de uma célula imunológica recém-

descoberta, a célula T reguladora, que age como um coordenador das reações

imunológicas em geral. Conhecidas como T , essas células acalmam os regs

linfócitos agressivos e sedentos de sangue do sistema imunológico. Quanto mais Tregs, menos reativo será o sistema; e quanto menos, com mais agressividade ele

vai reagir.

Porém, dados novos e surpreendentes indicam que o comandante das Tregs

anti-inflamatórias não é um tipo superior de célula humana agindo apenas de

acordo com os interesses do corpo. Pelo contrário, a microbiota é quem dá as

ordens, usando as T como peões. Ao manipular os números dessas células regs

“calmantes”, ela assegura sua própria sobrevivência, já que um sistema

imunológico calmo e tolerante significa uma vida fácil, sem medo de ataque ou

eliminação. A ideia de que nossa microbiota evoluiu de forma a suprimir nosso

sistema imunológico em seu próprio benefício é um tanto assustadora. Mas não

precisamos nos preocupar – nossa longa história de evolução lado a lado com

nossa microbiota ajustou perfeitamente o equilíbrio imunológico, e, assim, todos

saem ganhando.

Mais preocupante é a perda da diversidade que atingiu a microbiota dos seres

humanos que têm um estilo de vida ocidentalizado. Quais são as implicações

disso para as T ? Uma equipe de cientistas que incluía Agnes Wold fez essa regs

mesma pergunta. Para chegar a uma conclusão, resolveram usar o velho favorito

dos laboratórios: os camundongos livres de germes. Eles mediram a eficácia das

T de camundongos livres de germes e a compararam com a de camundongos regs

normais. Nos primeiros, foi necessária uma maior quantidade de T em relação regs

às células atacantes para suprimir a reação imunológica agressiva, mostrando que

essas células, quando produzidas na ausência de uma microbiota, eram muito

menos poderosas que aquelas presentes em um camundongo normal. Em outro

experimento, acrescentaram a microbiota de um intestino normal a um

camundongo livre de germes, e isso aumentou o número de T produzidas pelo regs

animal, acalmando o comportamento agressivo do sistema imunológico.

Então como os membros da microbiota são capazes disso? A superfície de

suas células está coberta de sinais de perigo – iguais aos dos micro-organismos

patogênicos. No entanto, em vez de irritar o sistema imunológico, eles

conseguem acalmá-lo. Parece que, para que isso seja possível, cada espécie

benéfica deve ter sua própria senha, conhecida apenas por ela e pelo sistema

imunológico. O professor Sarkis Mazmanian, do Instituto de Tecnologia da

Califórnia, descobriu a senha de uma bactéria chamada Bacteroides fragilis. Essa

espécie é uma das mais numerosas em nossa microbiota e com frequência fixa

residência no intestino logo após o nascimento. Ela produz uma substância

química chamada polissacarídeo A, ou PSA, que é liberada em cápsulas minúsculas. Uma vez engolidas pelas células imunológicas do intestino grosso,

essas cápsulas desencadeiam a ativação de T , que, por sua vez, enviam regs

mensagens químicas calmantes às outras células imunológicas e as impedem de

atacarem a B. fragilis.

Usando o PSA como senha, a B. fragilis converte a reação pró-inflamatória

do sistema imunológico em seu oposto. É provável que o PSA e as outras senhas

produzidas por essas bactérias que colonizam o intestino no início da vida sejam

importantes para acalmar a reação imunológica e impedir o surgimento de

alergias. Muitas variedades dessas senhas devem ter evoluído para serem

produzidas por grupos específicos de micróbios que ganharam aceitação como

membros do clube exclusivo que é o corpo humano. Animais com alergias são

deficientes em T e parece que, sem sua influência calmante, o freio de mão fica regs

solto e o sistema imunológico avança em velocidade máxima, atacando até

mesmo a mais inócua das substâncias.

 

Permitam que eu fale agora sobre o cólera – a doença por trás dos litros de

diarreia aquosa esbranquiçada que contaminaram o suprimento de água do Soho

em 1854 e ainda hoje causa surtos terríveis nos países em desenvolvimento. Ela é

provocada por uma bacteriazinha desagradável chamada Vibrio cholerae – que

coloniza o intestino delgado. Mas esse patógeno não pretende ficar por muito

tempo. Enquanto a maioria das bactérias infecciosas tenta enganar o sistema

imunológico até estar forte o suficiente para resistir ao ataque e causar uma

infecção persistente, a V. cholerae anuncia sua presença desde o momento de

chegada. Na primeira fase da missão, ela se prende à parede intestinal e se

reproduz o mais rápido possível. Só que em vez de querer permanecer ali para

causar uma infecção permanente, essa bactéria tem outro objetivo. Ela sai, e faz

isso em grandes números, misturada com a diarreia aquosa que drena do corpo

de seu hospedeiro.

A diarreia é uma estratégia tanto dessa bactéria quanto do sistema

imunológico. A bactéria a emprega como uma oportunidade para sair e infectar

novos hospedeiros, enquanto o sistema imunológico se utiliza dela para se livrar

de patógenos e suas toxinas. O mecanismo funciona mais ou menos assim: a

parede intestinal é parecida com uma parede de tijolos – com várias células

juntas, uma ao lado da outra. Mas, em vez de cimento, elas permanecem ligadas

por proteínas semelhantes a cadeias. Isso torna a parede um pouco mais flexível.

Na maior parte do tempo, tudo que tenta atravessar do intestino para a corrente

sanguínea é forçado a passar diretamente por uma célula, onde está sujeito a todo tipo de interrogatório. Mas, às vezes, as cadeias de proteínas podem se afrouxar

um pouco, permitindo que substâncias passem do sangue ao intestino e vice-

versa. Caso seja necessário, a água do sangue pode passar entre as células da

mucosa intestinal, penetrando no intestino e causando diarreia. Algo útil quando

o corpo precisa se livrar de um patógeno.

Dois fatos são notáveis sobre a estratégia de saída da V. cholerae, um deles

está ligado ao impacto de nossas colônias microbianas específicas e ao

funcionamento de nosso sistema imunológico. O outro, pelo qual começarei, é

apenas interessante.

As bactérias V. cholerae conversam umas com as outras antes de partirem.

Não estou sendo antropomórfico aqui. Essas, e muitas outras bactérias,

realmente conversam. Sua estratégia infecciosa é mais ou menos assim. Fase um:

infectar o intestino delgado e se reproduzir feito coelhos. Fase dois: quando a

população atingir um determinado tamanho e o hospedeiro estiver à beira da

morte, sair em uma torrente de diarreia, pronta para infectar dez novos

hospedeiros. A dificuldade dessa lógica é como “saber” que a população atingiu o

tamanho suficiente para abandonar o barco. A solução se chama percepção de

quorum. Cada indivíduo constantemente libera uma quantidade ínfima de uma

substância química. No caso da V. cholerae, chama-se Autoindutor 1 do Cólera,

ou CAI-1. Quanto mais bactérias na população, maior a concentração de CAI-1

ao seu redor. E então, a certa altura, o “quorum” é alcançado – ou seja, o número

mínimo de membros está presente para votar. Com isso, eles sentem que está na

hora de partir.

A forma como fazem tudo isso funcionar é igualmente ágil. A concentração

de CAI-1, junto com outro autoindutor, o AI2, faz com que a V. cholerae mude a

expressão de seus genes. Coletivamente, os indivíduos desligam os genes que os

ajudam a ficarem presos à parede intestinal e depois ligam um conjunto de genes

que produzem substâncias que forçam a parede intestinal a abrir as comportas.

Um desses genes codifica uma toxina chamada zonula occludens (Zot), que foi

descoberta pelo cientista e gastrenterologista italiano Alessio Fasano, que

trabalha no Hospital Geral Infantil de Boston. Essa toxina afrouxa as cadeias que

mantêm as células intestinais juntinhas, permitindo que a água entre e a V.

cholerae saia pelos intestinos, ganhando a liberdade.

A descoberta de Fasano levou-o a pensar: essa toxina é uma chave viral que se

encaixa em uma fechadura humana, mas o que essa fechadura está fazendo ali?

Será que já existia uma chave humana, feita para aquela fechadura, que foi

copiada pela V. cholerae? Como era de esperar, Fasano descobriu uma nova proteína humana semelhante à Zot, que chamou de “zonulina”. Assim como a

outra, a zonulina interfere nas cadeias que mantêm as células intestinais coladas

umas nas outras, controlando assim a permeabilidade da parede intestinal.

Quanto mais zonulina, mais as cadeias se afrouxam e as células se afastam,

permitindo que moléculas maiores entrem no sangue e saiam dele.

A descoberta da zonulina nos traz à parte pertinente à imunidade. Na

presença de uma microbiota normal e saudável, as cadeias ficam fechadas e as

células, rigidamente ligadas. Nada de grande ou perigoso pode alcançar a

corrente sanguínea. Mas quando a microbiota entra em desequilíbrio, passa a

agir um pouco como uma versão mais branda da V. cholerae, irritando o sistema

imunológico. Em reação, ele tenta se defender liberando zonulina para soltar as

cadeias, separar as células das paredes intestinais e “dar descarga” no sistema.

Assim, a mucosa do intestino deixa de ser uma barreira impenetrável que repele

tudo exceto minúsculas moléculas de alimento e começa a ter vazamentos. Pelas

lacunas entre as células, todo tipo de invasor pode entrar, abrindo caminho para

a terra prometida do corpo.

Ora, isso nos leva a um tema polêmico. O intestino poroso é um dos favoritos

da indústria da saúde alternativa – que pode ser tão gananciosa e mentirosa

quanto sua irmã dominante, a grande indústria farmacêutica. Alegações de que a

“síndrome do intestino permeável” seria a raiz de todas as doenças e de muitos

outros males são tão velhas quanto o campo dos tratamentos alternativos. Mas só

recentemente a compreensão científica de suas causas, mecanismos ou

consequências se tornou mais clara. Embora a grande indústria farmacêutica

tenha suas próprias falhas, poderíamos dizer que a “medicina alternativa” usa

dois tipos de tratamentos: aqueles que não funcionam suficientemente bem para

merecerem o título de “remédio” e aqueles ainda não foram respaldados por

evidências clínicas e científicas. Talvez uma terceira categoria de tratamento

mereça ser mencionada: os que não podem ser patenteados e vendidos, como o

repouso e uma dieta saudável.

A comunidade científica e médica desconfia do conceito de intestino

permeável – que, no entanto, oferece uma explicação plausível a pacientes

cansados de não obter respostas sobre fadiga persistente, dor, problemas no

estômago, dores de cabeça, etc. É um diagnóstico que tanto adeptos bem-

informados e bem intencionados da saúde alternativa quanto charlatões que

entraram na onda podem facilmente dar aos pacientes, e cuja cura conta com um

conjunto razoável de recomendações de estilo de vida. Existem até testes que os

pacientes podem fazer e que, quando aplicados de maneira correta, medem o grau de “vazamento”, permitindo ao adepto da saúde alternativa não apenas dar

uma medida do problema, mas buscar melhorias. Porém, para os médicos,

poucos indícios passam pelo crivo dos departamentos de saúde e das faculdades

de medicina em apoio ao conceito – e sua credibilidade permanece baixa. O site

do Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido desencoraja os pacientes que

pretendem explorar a ideia:

 

Os defensores da “síndrome do intestino permeável” – na maior parte

nutricionistas e praticantes da medicina complementar e alternativa –

acreditam que a mucosa do intestino pode ficar irritada e “porosa” como

resultado de um conjunto de fatores bem mais amplo, que incluem o

crescimento excessivo de fungos ou bactérias no intestino, uma dieta

ruim e o uso exagerado de antibióticos. Eles acreditam que partículas não

digeridas dos alimentos, toxinas bacterianas e germes possam atravessar a

parede “permeável” do intestino e penetrar na corrente sanguínea,

acionando o sistema imunológico e causando uma inflamação persistente

pelo corpo. Isso, dizem, estaria associado a uma série bem mais ampla de

problemas de saúde e doenças. Esta teoria é vaga e em grande parte ainda

não foi comprovada.

 

No entanto, esse ponto de vista está ficando rapidamente ultrapassado. A

relutância em se alinhar com a medicina alternativa e se arriscar a perder a

credibilidade talvez venha desencorajando cientistas e médicos envolvidos na

pesquisa da permeabilidade intestinal e da inflamação crônica. Por medo de tirar

meus leitores mais céticos de sua zona de conforto, hesito em trazer esse tema à

tona num livro rigorosamente baseado em pesquisas científicas. Mas a base de

pesquisas vem crescendo e os mecanismos de funcionamento vêm sendo

revelados. Antes de decidir se isso é charlatanismo ou realidade, permita que eu

recapitule as evidências.

Tudo começou com Alessio Fasano e a zonulina. Embora sua intenção fosse

aprender mais sobre as táticas de invasão do vibrião do cólera, ele acabou

percebendo que tinha encontrado respostas para outro problema, bem mais

próximo de casa. Na década de 1990, Fasano tinha acabado de chegar da Itália e

era gastrenterologista pediátrico nos Estados Unidos. Entre seus pacientes havia

crianças com doença celíaca – relativamente incomum até então. A doença nem

sequer fora mencionada num grande relatório de 800 páginas sobre doenças

digestivas publicado em 1994. As crianças de que Fasano vinha tratando ficavam muito mal se consumissem mesmo uma quantidade ínfima de uma proteína

encontrada nos grãos de trigo, centeio e cevada: o glúten. Na doença celíaca, essa

proteína provoca uma reação autoimune. As células imunológicas tratam-na

como um invasor, produzindo anticorpos contra ela. Esses anticorpos também

atacam as células intestinais, causando danos, dor e diarreia.

A doença celíaca é uma doença autoimune muito especial. É a única cujo

responsável por desencadeá-la é conhecido. Essa informação deixou os

imunologistas contentes: eles já sabiam o que a estava causando. Os geneticistas

também ficaram satisfeitos: vários genes que tornam algumas pessoas mais

suscetíveis à doença celíaca do que outras haviam sido identificados. Genes ruins

somado a um gatilho ambiental é igual a doença, eles pensaram. Mas Fasano não

estava satisfeito. Para o glúten causar a doença, precisava entrar em contato com

as células imunológicas. Só que, para isso, teria que atravessar a mucosa do

intestino. Pela mesma razão que obriga os diabéticos a injetar insulina, em vez de

engoli-la, o glúten não é capaz disso. Simplesmente é uma proteína grande

demais para conseguir passar pela parede intestinal.

A descoberta da toxina do cólera, Zot, e de seu equivalente humano, a

zonulina, revelou-se a pista de que ele precisava. Mas apenas o glúten e uma série

de genes ruins não são suficientes para fazer com que as pessoas desenvolvam a

doença celíaca, quer tenham 8 ou 80 anos. Algo tem que deixar o glúten passar.

Como sabia que as paredes intestinais ficavam permeáveis na doença celíaca,

Fasano teve um palpite. Talvez a zonulina tivesse algo a ver com tudo aquilo. Ao

examinar o tecido intestinal de crianças com doença celíaca e sem a doença, suas

suspeitas se comprovaram: aquelas com a doença tinham níveis de zonulina bem

maiores. Sua parede intestinal estava se abrindo e deixando as proteínas de

glúten passarem para a corrente sanguínea, onde desencadeavam uma reação

autoimune. Atualmente, cerca de 1% da população ocidental sofre dessa doença.

Os celíacos não são os únicos que têm um intestino permeável e altos níveis

de zonulina. Os diabéticos Tipo 1 também têm um intestino particularmente

poroso, e Fasano descobriu que a zonulina estava por trás disso mais uma vez.

Numa espécie de rato usado para a pesquisa da diabetes, o intestino permeável

sempre antecede a doença em várias semanas, indicando que também é um

estágio necessário no desenvolvimento dessa doença autoimune. Quando uma

droga para bloquear a ação da zonulina foi dada aos ratinhos, isso impediu que

dois terços deles ficassem diabéticos. E quanto às outras doenças do século XXI?

Será que em alguma delas também se encontram intestinos permeáveis ou níveis

elevados de zonulina?

Vamos começar pela obesidade. Como mencionei no capítulo 2, o ganho de

peso estava associado a altos níveis de um composto químico chamado

lipopolissacarídeo, ou LPS, na corrente sanguínea. É como se fossem células

epiteliais das bactérias. Elas mantêm as entranhas da bactéria no lado de dentro,

e as ameaças externas do lado de fora. Assim como as células da pele, elas

também se soltam, num processo constante de renovação. As moléculas de LPS

revestem a superfície das bactérias Gram-negativas. Trata-se de um agrupamento

que tem mais a ver com a identificação e a função do micro-organismo do que

com dados rígidos de espécie, gênero ou filo. Tanto bactérias Gram-negativas

quanto Gram-positivas vivem no intestino, e nenhuma delas é inerentemente

“boa” ou “má”. Mas os altos níveis de LPS das bactérias Gram-negativas

encontrados no sangue de pessoas obesas são nocivos e suscitam uma pergunta:

como é que eles foram parar lá?

O LPS é uma molécula relativamente grande, que, sob circunstâncias

normais, não é capaz de atravessar a mucosa do intestino. Mas quando a

permeabilidade aumenta – ou seja, quando o intestino começa a “vazar” – o LPS

se esgueira entre as células da parede intestinal, entrando no sangue. No

caminho, acaba acionando receptores – guardas posicionados para assegurar que

ninguém rompa a barreira e passe para o outro lado. Sua reação ao deparar com

o LPS é alertar o sistema imunológico, que libera mensageiros químicos

chamados citocinas para percorrerem o corpo soando o alarme e incitando as

tropas.

No processo, o corpo inteiro pode ficar inflamado. Células imunológicas

chamadas fagócitos inundam as células adiposas – responsáveis por armazenar a

gordura –, forçando-as ficarem cada vez maiores, em vez de se dividirem em

duas. Até 50% do conteúdo dessas células em uma pessoa obesa pode não ser

formado por gordura, mas por fagócitos. O corpo das pessoas com excesso de

peso e obesas se encontra num estado de inflamação leve, mas crônica. Além de

encorajar o aumento do peso, o LPS no sangue também interfere com o

hormônio insulina, provocando diabetes tipo 2 e doença cardíaca.

O excesso de LPS no sangue também foi associado ao surgimento de doenças

mentais. Pacientes deprimidos, crianças autistas e esquizofrênicos costumam ter

intestinos permeáveis e inflamação crônica. O intrigante é que acontecimentos

traumáticos – como ser separado da mãe quando bebê e perder um ente querido

– podem tornar o intestino poroso. Ainda não está claro se esse é o elo biológico

perdido entre o estresse e o desenvolvimento de depressão, mas, assim como no

caso do eixo intestino-microbiota-cérebro, os indícios estão cada vez mais fortes. A depressão com frequência acompanha problemas de saúde, da obesidade à

síndrome do intestino irritável e à acne, mas costuma ser atribuída ao tormento

das próprias doenças. A ideia de que um intestino permeável leva à inflamação

crônica e desencadeia problemas de saúde físicos e mentais é bastante

promissora para a ciência médica.

O intestino permeável pode não ser a causa de todas as doenças – menos

ainda dos males políticos e sociais que alguns gostariam de lhe atribuir. Mas o

conceito precisa ser repensado e renomeado em face do ceticismo que suscita

atualmente. Um trabalho científico de boa qualidade sobre a importância dele na

gênese de uma série de distúrbios vem sendo eclipsado por seu passado suspeito.

Obesidade, alergias, doenças autoimunes e mentais mostram um aumento

significativo na permeabilidade do intestino, seguida por uma inflamação

crônica. O sistema imunológico fica hiperativo e reage aos invasores que

transpõem a fronteira do intestino corpo adentro: de moléculas de alimentos

como o glúten e a lactose até produtos bacterianos como o LPS. Às vezes as

células do próprio corpo são pegas no fogo cruzado, e o resultado disso são as

doenças autoimunes. Uma microbiota equilibrada e saudável parece agir como

uma força de defesa, como guardas que reforçam a integridade do intestino e

protegem a inviolabilidade do corpo.

 

Não apenas os alergênicos e as células do próprio corpo são pegos na linha de

fogo, mas também certos membros da microbiota, como parece ocorrer com

uma doença quase onipresente no mundo civilizado: a acne. Em nome da

pesquisa científica, visitei alguns dos locais mais isolados do planeta. Grande

parte de meu tempo longe da fria e úmida metrópole de Londres foi gasta em

habitats e culturas totalmente diferentes da minha. Selvas onde as pessoas caçam

gambás ou outros roedores para o jantar. Desertos onde o meio de transporte

mais rápido é um camelo. Comunidades nômades com aldeias inteiras flutuando

em balsas no mar. Em todas elas, o dia a dia é diferente da vida no meu país. A

comida é capturada, morta e consumida, sem necessidade de supermercados ou

embalagens. O anoitecer traz as trevas, rompidas apenas pelo lampião a óleo ou

uma fogueira. Uma doença sempre vem acompanhada da possibilidade bem real

de morte iminente. Existem lugares onde uma criança dormindo pode perder

um olho para uma galinha, um acidente de trabalho seria cair de uma árvore

durante a coleta de mel e a falta de chuva significaria nada de jantar. Ou seja, as

refeições são o que você consegue cultivar ou capturar e a assistência médica se

limita a alguma erva e uma oração.

O que você não vê nos planaltos de Papua-Nova Guiné, a dezenas de

quilômetros da estrada mais próxima, ou nas aldeias do mar de Sulawesi na

Indonésia, são pessoas com acne. Nem mesmo adolescentes. No entanto, na

Austrália, na Europa, nos Estados Unidos, no Japão, todo mundo tem. Eu digo

todo mundo – e isso é quase verdade. Mais de 90% das pessoas no mundo

industrializado sofreram com as espinhas em algum ponto da vida. Os

adolescentes são os mais atingidos, mas nas últimas décadas parece que a acne se

espalhou para além deles. Agora os adultos, principalmente as mulheres,

continuam tendo acne quando chegam à casa dos 20 e dos 30 – e às vezes além.

Cerca de 40% das mulheres entre 25 e 40 anos ainda têm espinhas, e muitas delas

nem sequer sofreram com esse problema quando eram adolescentes. A acne leva

mais pessoas ao dermatologista do que qualquer outro problema de pele. Como a

febre do feno, espinhas parecem parte da vida, sobretudo na adolescência. Mas,

se isso é verdade, por que as pessoas das sociedades pré-industriais não sofrem

de acne também?

Um pouco de reflexão denuncia que o fato de tantas pessoas terem acne é

absurdo. Ainda mais absurdo é que há poucas pesquisas para desvendar sua

causa, apesar do aumento inexorável dos casos, sobretudo entre adultos, que há

muito tempo já passaram pela puberdade. Viemos insistindo na mesma velha

explicação por mais de meio século: hormônios “masculinos” hiperativos, sebo

em excesso, um frenesi de Propionibacterium acnes levando a uma reação

imunológica feia, com vermelhidão, inchaço e glóbulos brancos (pus). Mas essa

explicação não resiste a uma inspeção cuidadosa. As mulheres com níveis mais

elevados de andrógenos – os hormônios masculinos considerados responsáveis

pela acne – não são os casos mais severos da doença. E os homens, que têm níveis

de andrógenos muito mais elevados, não sofrem de acne tanto quanto as

mulheres.

Então, o que está acontecendo? Novas pesquisas indicam que estávamos

procurando no lugar errado. A ideia de que a P. acnes causa a acne já existe há

décadas. Parece óbvio. Quer saber o que vem causando espinhas? Então olhe

dentro de uma espinha e veja quais micróbios estão por lá. Não importa que

essas mesmas bactérias também sejam encontradas na pele saudável de vítimas

de acne e na de pessoas sem nenhuma acne. Não importa que algumas espinhas

simplesmente não contenham nenhuma P. acnes. A densidade de P. acnes não

está relacionada à gravidade da acne, e níveis de sebo e hormônios masculinos

não prognosticam a presença da doença.

O fato de que antibióticos, tanto os aplicados diretamente no rosto quanto os

ministrados em comprimidos, costumam melhorar a acne tem reforçado essa

teoria. Os antibióticos são o tipo de medicamento mais prescrito para espinhas, e

muitas pessoas permanecem em tratamento durante meses ou anos. Mas eles não

atingem apenas as bactérias que vivem na pele. As do intestino também são

afetadas. Vimos anteriormente que os antibióticos alteram o comportamento do

sistema imunológico. Seria esse o verdadeiro motivo de sua ação contra a acne?

O que está ficando claro é que a presença de P. acnes não é determinante para

o desenvolvimento da acne. Ainda há debates sobre qual seria o verdadeiro papel

desempenhado por essa bactéria da pele, mas estão surgindo novas ideias sobre a

contribuição do sistema imunológico para essa doença. A pele dos pacientes com

acne contém células imunológicas extras, mesmo em áreas aparentemente

saudáveis. Parece que a espinha é só mais uma manifestação da inflamação

crônica. Alguns chegam a cogitar a hipótese de que o sistema imunológico tenha

se tornado hipersensível à P. acnes e talvez outros micróbios da pele, deixando de

tratá-los como amigos.

O mesmo vale para as doenças inflamatórias intestinais: a doença de Crohn e

a colite ulcerativa. Possivelmente devido a uma mudança na composição normal

da microbiota, as células imunológicas do intestino parecem perder o respeito

que costumam ter pela colônia do intestino. Pode ser porque as células T , com regs

sua influência calmante, tenham desistido de controlar os membros mais

agressivos do pelotão imunológico. Assim, em vez de tolerarem e encorajarem a

presença dos micro-organismos benéficos, elas decidem atacá-los. Trata-se

menos de autoimunidade – dirigida contra o eu – do que de coimunidade –

ataques imunológicos contra os micróbios “comensais” que normalmente vivem

numa relação de mutualismo benéfica para o nosso corpo.

As vítimas de doença inflamatória intestinal têm uma chance muito maior de

desenvolver cânceres colorretais, e isso aponta para uma ligação mais profunda

entre disbiose e saúde. Há muito se sabe que certas infecções podem provocar

câncer. O papilomavírus humano (HPV), por exemplo, está por trás da maioria

dos casos de câncer cervical, e a bactéria Helicobacter pylori, que causa úlceras

estomacais, pode também provocar câncer no estômago. A disbiose que

acompanha a doença inflamatória intestinal parece aumentar ainda mais o risco.

A inflamação causada por esse desequilíbrio da flora bacteriana de algum modo

danifica o DNA das células humanas que revestem a parede do intestino,

permitindo o desenvolvimento de tumores.

O papel desempenhado pela microbiota no câncer não se limita aos tumores

do sistema digestivo. Como a disbiose pode aumentar a permeabilidade do

intestino e desencadear um processo inflamatório, cânceres em outros órgãos

também podem ser causados por uma microbiota em desequilíbrio. O câncer no

fígado oferece o melhor exemplo de como isso acontece. Num experimento para

descobrir como a obesidade e uma dieta rica em gordura poderiam estar

envolvidas no surgimento de tumores, pesquisadores expuseram camundongos

magros e obesos a substâncias químicas cancerígenas. A maioria dos

camundongos magros resistiram, mas um terço dos camundongos obesos

desenvolveram câncer do fígado. Sem entenderem como uma dieta rica em

gorduras poderia provocar um câncer fora do intestino, os pesquisadores

compararam o sangue dos dois grupos de camundongos. Os camundongos

obesos tinham níveis mais altos de um composto químico prejudicial chamado

ácido deoxicólico (DCA), que sabidamente causa danos ao DNA.

O DCA é produzido por ácidos da bile – substâncias produzidas para ajudar

na digestão de gorduras na dieta. Mas os ácidos da bile se convertem em DCA –

que precisa depois ser decomposto no fígado – apenas na presença de um grupo

particular de micróbios do gênero Clostridium. Os camundongos obesos tinham

níveis muito maiores de clostrídios no intestino do que os magros, o que os

tornava especialmente suscetíveis a desenvolver câncer no fígado. Atacar os

clostrídios nos camundongos obesos com antibióticos reduziu suas chances de

contraírem câncer.

Todo mundo sabe que fumar e beber eleva o risco de câncer, mas o que

pouca gente sabe é que temos uma chance muito maior de contrair câncer se

estivermos com excesso de peso. Nos homens, estima-se que 14% das mortes por

câncer estejam ligadas ao excesso de peso. Nas mulheres, essa cifra é ainda maior:

20%. Acredita-se que muitos casos de câncer do seio, do útero, do cólon ou do

rim estejam associados ao sobrepeso e que a microbiota “obesa” tenha alguma

culpa na história.

O grande paradoxo da saúde no século XXI, agora que o domínio das

doenças infecciosas chegou ao fim, é que nossa saúde pode depender de termos

mais micróbios, não menos. Está na hora de passarmos da hipótese higiênica

para a hipótese dos Velhos Amigos: o que está em falta não são as infecções, mas

os micro-organismos benéficos que treinam e acalmam nosso sistema

imunológico em desenvolvimento.

No capítulo 1, perguntei qual seria a conexão entre as doenças do século XXI,

aparentemente tão díspares – obesidade, alergias, doenças autoimunes e mentais. A resposta é o que todas elas têm em comum: a inflamação. Nosso sistema

imunológico, longe de ter entrado de férias agora que as doenças infecciosas

foram vencidas, está mais ativo do que nunca. Agora ele enfrenta uma guerra

incessante, não porque existam mais inimigos, mas porque, por um lado,

baixamos a guarda e abrimos as fronteiras para os micro-organismos que

deveriam ser nossos aliados e, por outro, perdemos a força pacificadora que esses

micróbios treinam.

Portanto, se você quer mesmo fortalecer seu sistema imunológico, desista das

frutinhas caras e dos sucos especiais. Em vez disso, ponha sua microbiota em

primeiro lugar, e o resto virá naturalmente.