8. Libertando-se das teias de aranha celulares

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Libertando-se das teias de aranha

celulares

 

Nossas células e, portanto, nossos corpos, são progressivamente danificados por lixo derivado de proteínas que se junta com o passar dos anos no espaço

entre as células. O mal de Alzheimer é talvez a doença mais conhecida

associada a este fato, mas há outras que são igualmente fatais. Entretanto,

há uma saída à vista para a ciência médica e a nossa saúde: pesquisas

recentes e muito promissoras demonstram que a ciência pode direcionar

nosso próprio sistema imunológico contra esse perigoso material.

 

No capítulo anterior, tratei do lixo que se acumula dentro de nossas células com a idade — como ele contribui para o processo biológico do envelhecimento e o que pode ser feito para eliminá-lo. Neste capítulo, o foco é o lixo que se acumula fora de nossas células e tecidos, emaranhando-os em teias de proteínas danificadas, prejudicando seu funcionamento, e contribuindo para o envelhecimento e o desenvolvimento de doenças relacionadas ao envelhecimento.

A maior parte do lixo do qual trataremos é algum tipo de amiloide. Quando digo "amiloide", é claro que quase todo mundo pensa na proteína beta amiloide (também chamada só de "beta amiloide") que se acumula na forma das "placas senis" cerosas aglomeradas em torno das células do cérebro das pessoas com o mal de Alzheimer. Porém, muitas outras doenças menos conhecidas (amiloidoses) também têm em sua origem agregados proteicos anormais desse tipo. A maioria dos amiloides são cadeias de moléculas que funcionam como armadilhas para células, e essas cadeias iniciam sua existência como proteínas saudáveis já presentes naturalmente em nosso sangue ou no fluido que banha nosso cérebro. Muitos tipos de proteínas podem se tornar amiloides sob as devidas (infelizes) circunstâncias, incluindo a imunoglobulina de cadeia leve, um componente chave dos anticorpos de nosso sistema imunológico; a proteína transtirretina, que é responsável por transportar hormônios da tireoide em nosso sangue; e uma pequena proteína — polipeptídeo amiloide das ilhotas, ou IAPP, também chamado de amilina — que ajuda o corpo a regular o nível de açúcar no sangue junto com a insulina.

O que transforma essas proteínas em armadilhas que tiram a vida de células e órgãos é a forma como elas se enovelam. Proteínas com enovelamento incorreto são aquelas que ficaram torcidas em uma configuração incorreta de uma maneira que faz com que formem interações tóxicas umas com as outras, ou com outros constituintes da célula. As que causam as doenças amiloides têm sítios em suas estruturas que, se expostos, rapidamente se grudam a outras proteínas do mesmo tipo, fazendo com que se liguem umas às outras em uma sinistra cadeia auto-organizada. Esses sítios aderentes são normalmente mantidos dentro do enovelamento complexo da arquitetura tridimensional da proteína, justamente para evitar que interações desse tipo ocorram. O enovelamento incorreto expõe esses locais, iniciando a tecedura de uma teia enforcadora de células.

Muitas das doenças amiloides ocorrem porque as vítimas têm genes falhos que produzem versões defeituosas dessas proteínas. Em algumas dessas enfermidades, a mutação introduz falhas fatais na estrutura da própria proteína, fazendo com que se abra em locais inapropriados de sua estrutura, expondo seu sítio chave "aderente". Outras dessas doenças envolvem mutações em enzimas que normalmente cortam a proteína em unidades funcionais quando esta emerge do maquinário de montagem de proteínas da célula. Essas mutações fazem com que as enzimas cortem perto demais do sítio crucial, novamente libertando-o da influência restritiva do resto da conformação normal da proteína. Uma outra causa para amiloidoses congênitas são erros nas proteínas chaperonas cujo trabalho é auxiliar a proteína emergente (e potencialmente amiloidogênica) a assumir uma forma final segura e não amiloidogênica.

Porém, além dessas doenças hereditárias de enovelamento incorreto de proteínas, há também amiloidoses universais — doenças que não resultam de mutações, mas da vulnerabilidade fundamental que as proteínas enfrentam no decorrer de seu trabalho crítico no turbilhão molecular da bioquímica celular. Com radicais livres, açúcares (açúcares? Sim, veja o Capítulo 9) e vibrações constantemente interagindo com elas, as proteínas acabam por ser torcidas fora de sua forma repetidas vezes de uma maneira que as abre, transformando-as na origem de uma fibra amiloide. Uma vez que uma dessas proteínas se forma, ela pode às vezes retorcer o formato de outras proteínas ao conectar-se a elas, expondo outro sítio e formando o núcleo de uma fibra amiloide sempre em expansão. Um exemplo disso acontecendo rapidamente é observado em pessoas com falência renal, quando o corpo para de excretar a beta-2-microglobulina pela urina. A beta-2-microglobulina normalmente é uma proteína perfeitamente saudável que ajuda o corpo a distinguir suas próprias células das células de bactérias ou de outros microrganismos. Mas sem ser regularmente excretada, os níveis dessa proteína começam a subir excessivamente, e em um certo ponto chegam a uma concentração tão alta que começam espontaneamente a se aglutinar, formando depósitos de amiloide.

De fato, o professor de Cambridge Chris Dobson, que passou sua vida acadêmica estudando doenças de enovelamento incorreto de proteínas, diz que "podem ser encontradas condições em que aparentemente qualquer proteína pode formar fibras amiloides [ênfase minha] (...) apesar de que a propensão a formar tais estruturas sob determinadas circunstâncias

pode variar muito dependendo da proteína".1 Com o tempo, essas fibras se acumulam a níveis potencialmente patológicos, enrolando-se em volta de nossas células e órgãos, enforcando-os como se fossem muitas trepadeiras.

 

Grilhões mentais

A maioria dos pesquisadores hoje em dia acredita que os horrores do mal de Alzheimer podem em grande parte estar ligados ao processamento anormal de uma molécula chamada proteína precursora de amiloide (APP), que quando é processada corretamente é saudável para o corpo. O cérebro produz a APP, e ela é necessária para algumas funções essenciais em nosso corpo. Ironicamente, a APP processada corretamente, na verdade, parece ser necessária para muitas das atividades chave dos neurônios saudáveis, como sua capacidade de renovar seus circuitos em resposta ao aprendizado e de fazer crescer as ramificações de "cabos elétricos" (neuritos) que lhes permitem falar uns com os outros.

Quando as coisas funcionam bem, a APP é produzida no corpo principal da célula e enviada para ser processada pela alfa-secretase, uma enzima do tipo das endopeptidases. O resultado é a criação de duas moléculas, uma das quais permanece na membrana dos neuritos do neurônio, enquanto que a outra é liberada no fluido dentro da célula. A APP não pode formar o terrível beta amiloide ao ser processada pela alfa-secretase. Após este processamento, um dos fragmentos é cortado novamente, por uma outra

enzima chamada gama-secretase.2

A APP só se torna perigosa quando, em vez de ser cortada pela alfa-secretase, é cortada por engano por uma enzima diferente, mas relacionada,

chamada beta-secretase.3 A beta-secretase, assim como a APP, não é uma vilã: ela tem uma posição adequada na "fábrica" celular, como parte de uma outra linha de montagem celular, distinta da que lida com a APP. Nesta linha de montagem, a beta-secretase realiza cortes essenciais na estrutura de outras proteínas que têm uma certa semelhança molecular com a própria APP. Mas se a beta-secretase realiza essa mesma ação na APP, ela a corta no lugar errado. Isso distorce a conformação da proteína e cria uma molécula com uma atividade totalmente diferente dentro da célula.

É como se a beta-secretase fosse um trabalhador prestativo demais que, ao cruzar a planta da fábrica na volta do almoço, visse uma APP em uma linha de produção paralisada e a confundisse com uma peça com a qual normalmente trabalha. Não vendo nenhuma alfa-secretase à sua volta, e achando que sabe o que o produto semiacabado necessita, a beta-secretase decide fazer um favor à alfa-secretase encarregando-se de um pouco de sua carga de trabalho. Após golpear um pouco com seus martelos moleculares, a beta-secretase joga o fragmento de APP — agora sutilmente deformado — de volta na linha, onde ele por fim chega até a gama-secretase. E como a gama-secretase é uma enzima atarefada, está focada demais em seu trabalho para perceber a mudança, e corta o fragmento de APP distorcido como faria se a alfa-secretase tivesse feito as modificações adequadas. O beta amiloide é o produto desta sequência errada — a clivagem sequencial pela beta e gama-secretase em vez da alfa e gama-secretase.

Quando processado corretamente, o componente do meio da APP (que fica entre os sítios de clivagem da alfa e da gama-secretase) fica com uma forma parecida com uma mola espiral esticada — uma conformação chamada de alfa-hélice. Mas graças à interferência molecular da beta-secretase (e à cooperação involuntária da gama-secretase), este fragmento perde sua forma normal — e, assim como aconteceria se acidentalmente se cortasse uma mola muito tensionada com alicates, o corte incorreto da APP faz com que o fragmento se volte contra si mesmo, criando uma forma como de um grampo de cabelo dobrado (uma folha-beta) que dá ao beta amiloide sua aderência molecular fatal que caracteriza as proteínas amiloides.

Uma vez liberados pela gama-secretase, os fragmentos individuais (monômeros) de beta amiloide inicialmente flutuam livremente pelo cérebro. Porém, logo entram em contato com outros monômeros, e sua "aderência" faz com que grudem uns nos outros tornando-se unidades maiores (mas que neste ponto ainda flutuam livremente) chamadas oligômeros. Esses filamentos fibrosos, por sua vez, também grudam uns nos outros formando filamentos ainda mais compridos, que em certo momento ficam tão grandes e complexos que não conseguem mais continuar dissolvidos nos fluidos do cérebro, e se precipitam nos espaços entre os neurônios formando as notórias placas. Em um microscópio, essas teias nocivas para a mente podem ser observadas estendendo-se até a equipe de suporte que cuida dos neurônios (as células da glia) e inclusive nos neuritos (o sistema de fios que mencionei anteriormente).

Algumas pessoas produzem quantidades anormalmente altas de beta amiloide porque herdaram mutações que fazem com que seus corpos produzam muita APP (aumentando assim as chances de que as enzimas problemáticas encontrem as moléculas de APP e por engano cortem sua estrutura) ou codifiquem enzimas secretase defeituosas que não são tão boas em fazer seu trabalho seletivo quanto as variedades mais comuns. Porém, como todos temos tanto a APP quanto as enzimas que podem de vez em quando transformá-la em beta amiloide, todos produzimos beta amiloide, e havendo uma constante produção do material, uma determinada quantidade daquele precursor de amiloide está fadada a ser cortada da maneira errada ocasionalmente. Quando isso ocorre, é só uma questão de tempo até que se acumule o suficiente para formar as típicas placas de Alzheimer — e, de fato, todos temos pelo menos um pouco de placas em nosso cérebro quando chegamos aos últimos anos da meia-idade.

Portanto, como outros danos do envelhecimento, as placas de beta amiloide simplesmente se acumulam com o passar do tempo, e é razoável supor que ocorre uma deterioração neurológica quando se alcança um patamar crítico. Isso é provavelmente a razão pela qual, na maioria dos casos, o mal de Alzheimer não é hereditário, mas ocorre esporadicamente na população: a bioquímica em que ele se baseia é simplesmente parte do tipo de organismo que somos, vivendo no tipo de universo em que vivemos. Fatores de risco derivados do estilo de vida e a maioria das predisposições genéticas apenas determinam quão cedo em nossa vida o processo começa a deteriorar nosso

intelecto e nossa identidade.4 Isso também explica por que, com exceção de um número muito pequeno de casos hereditários de início precoce, quase ninguém que esteja no início da meia-idade ou seja ainda mais jovem que isso tem Alzheimer, e também por que a incidência da doença dobra a cada cinco anos depois dos 65 anos de idade, de forma que as vítimas se acumulam exponencialmente com a idade, como os grãos de arroz no tabuleiro de xadrez do imperador na antiga fábula. Nosso cérebro está lentamente sendo emaranhado em placas de beta amiloide — a questão é somente em que momento alcançaremos o patamar depois do qual nosso cérebro não conseguirá funcionar suficientemente bem para manter a vida e a identidade que passamos tantos anos construindo. Se não surgir alguma terapia inovadora radical, todos nós seremos afetados pela demência do Alzheimer se alguma outra coisa não nos matar antes.

 

"Oh, cativo, aprisionado e duplamente

acorrentado..."*

O beta amiloide também causa dano cerebral e morte de muitas pessoas que nunca chegaram a desenvolver o mal de Alzheimer. Isso porque além de se acumular nos neurônios do cérebro, o beta amiloide também se liga às superfícies internas dos vasos sanguíneos. A doença resultante, chamada angiopatia amiloide cerebral (AAC), é decorrente da formação de crostas nessas tubulações de oxigênio e nutrientes, o que as enfraquece e reduz sua capacidade de flexionar-se em resposta à acentuação do fluxo do pulso. Isso deixa-as vulneráveis para se romperem em um derrame hemorrágico.

A AAC certamente é mais comum em pessoas com Alzheimer (cerca de um quarto de todos os pacientes sofrem dela como uma complicação), mas à medida que se envelhece ela se torna uma questão cada vez mais séria em pessoas que não foram afetadas pelo mal de Alzheimer. Somente 5% das pessoas tem AAC entre os 70 e os 79 anos, mas após a idade de 90 anos, mais da metade das pessoas está acometida por esta doença, e ela é responsável por cerca de 15% de todos os derrames hemorrágicos em pessoas com mais de 60 anos.

E ainda tem mais: o beta amiloide é só uma proteína deformada dentre várias. Há uma variedade de outras amiloidoses relacionadas ao envelhecimento que são menos conhecidas e menos reconhecidas como causa de morte e deficiência, e que também não parecem estar relacionadas com uma proteína mal formada hereditária, mas com o processo de danificação da versão saudável desta proteína na confusão do seu ambiente bioquímico. A amiloidose cardíaca senil é um exemplo. Como podem supor, essa enfermidade é mais claramente caracterizada pelo acúmulo de fibras amiloides no coração, apesar dela danificar também os pulmões, o fígado e os rins. Este acúmulo interfere no batimento regular do coração, e pode causar insuficiência cardíaca. As fibras são constituídas por transtirretina — o condutor de carruagem de hormônios da tireoide que mencionei anteriormente — e apesar de poderem surgir por causa de uma versão mutante da proteína, também podem resultar (em uma velocidade menor) dos danos à forma proteica que a maioria de nós possui.

Assim como o nome indica, a amiloidose cardíaca senil é uma doença fortemente relacionada ao envelhecimento — primeiramente aparecendo em pessoas com mais de 70 anos, e encontrada em níveis patológicos em cerca de um quarto das pessoas com mais de 90 anos. Assim como no caso do mal de Alzheimer, se todos vivermos tempo suficiente sem que outra coisa nos mate antes, teremos nossas vidas retiradas de nossos corações por esta forma de dano do envelhecimento. Esta doença é conhecida como uma causa contribuinte comum na morte dos "realmente velhos", de forma que cerca de metade das pessoas com mais de 90 anos tem amiloidose cardíaca senil diagnosticável na autópsia.

Muito mais cedo na vida, praticamente todo mundo tem um determinado nível de amiloidose na aorta, a principal artéria que sai do coração. Duas proteínas diferentes estão envolvidas, uma das quais se acumula na camada mais interna da aorta em chocantes 97% das pessoas com mais de 50 anos, enquanto que a outra se acumula mais profundamente no meio da parede do vaso em cerca de um terço desses casos. Esta amiloidose não é atualmente reconhecida como a causa de uma patologia específica ou de morte, mas novamente isso parece ser somente uma questão de ultrapassar-se um patamar fatal que não alcançamos em um tempo de vida normal hoje em dia porque morremos de outras coisas antes.

Juntando tudo isso, os depósitos de amiloide no coração causados por qualquer uma das várias proteínas enoveladas incorretamente se tornam contribuintes significativos para a morte de idosos, causando batimentos cardíacos anormais, enfraquecimento do músculo cardíaco, "apagões" na atividade elétrica que mantém o coração batendo e insuficiência cardíaca.

E esses são só os depósitos no sistema cardiovascular. Todos nós ficamos repletos de depósitos de amiloide microscópicos em diversos tecidos do corpo quando chegamos aos 80 anos. A deterioração que causam não é amplamente reconhecida porque os mais velhos são submetidos muito raramente a autópsias, e simplesmente os depósitos não podem ser vistos sem abrir-se o corpo. Esta falta de curiosidade sobre a morte dos mais velhos de hoje em dia é mais um exemplo de nossa aceitação rotineira do estrago enorme que os processos de envelhecimento causam nas pessoas que aproveitaram somente — sim, somente — algumas vintenas de anos de vida.

Além disso, apesar das evidências ainda serem preliminares, amiloidoses em um ou outro sistema de órgãos parecem se tornar um fator cada vez mais crítico na morte de pessoas que estão no extremo da atual faixa de longevidade "natural". Algumas dessas evidências vêm do Japão, onde a presença de alguns "pontos de concentração" de centenários tornou-o uma exceção no padrão difundido de ignorar-se voluntariamente o que mata as pessoas muito velhas. Um estudo de autópsia feito no Centro Médico de Aichi no Japão entre 1989 e 1995 encontrou AAC espalhada pelo cérebro

de 16 dos 19 pacientes centenários.5 Infelizmente, este estudo ficou restrito ao sistema nervoso central, não fornecendo, dessa forma, nenhuma informação sobre quais outras doenças amiloides podem ter se emaranhado nesses corpos de humanos de vida longa ou quanto essas doenças podem ter

contribuído para a morte.6

Ainda mais sugestivas são as evidências preliminares vindas de uma iniciativa importante da recentemente lançada Fundação de Pesquisa de Supercentenários (SRF, sigla em inglês de Supercentenarian Research

Foundation)7 para autopsiar o máximo de "supercentenários" (pessoas que vivem mais do que 110 anos, o que é extremamente raro) que possam ser identificados e convencidos a doar seus restos mortais para a ciência após sua morte. Dos seis que foram examinados até agora, quatro foram dizimados por alguma forma de doença amiloide (as outras duas mortes

foram por câncer).8

Novamente, não sabemos ainda quais são as consequências patológicas de muitos desses depósitos, mas parece ser terrivelmente provável que eles estejam nos causando danos — de forma que, de acordo com a definição da engenharia, eles são danos do envelhecimento, já que não são encontrados nos jovens. Portanto, podem apostar suas vidas que quero eliminá-los junto com os outros danos que já foram apontados como culpados por doenças específicas relacionadas ao envelhecimento.

 

Alzheimer, amiloides e envelhecimento

De uma maneira perversa, portanto, o fato do mal de Alzheimer ser uma doença tão difundida e obviamente terrível ajudou a causa da biomedicina antienvelhecimento em geral. A atenção dada a essa desgraça relacionada ao envelhecimento específica — junto com a muito difundida opinião dos profissionais e do público de que depósitos de beta amiloide são um dos principais fatores em seu desenvolvimento e progressão — impulsionou os cientistas a atacarem esta forma particular de amiloide como um alvo terapêutico em si mesmo, e este trabalho abriu a forte possibilidade de que uma estratégia similar possa formar a base de terapias em um futuro próximo para danos extracelulares do tipo dos amiloides em geral. Assim como em outros casos que discutimos nos capítulos anteriores, a existência de uma doença reconhecida que é causada por um dano do envelhecimento "legitimou" as pesquisas para encontrar formas de limpar este dano — e, como estas pesquisas são promissoras quanto a novas curas para essas doenças, a biotecnologia antienvelhecimento será capaz de pegar carona para desenvolver tratamentos para danos do envelhecimento em si.

O mal de Alzheimer é um exemplo especialmente bom deste fenômeno porque é ao mesmo tempo extremamente temível e comum em nossos pais e avós (contrastando com enfermidades raras e rapidamente fatais como as mitocondriopatias ou as doenças de depósito lisossômico). Como a quantidade de vítimas de Alzheimer cresce explosivamente com o aumento da idade biológica da população, as famílias e os entes queridos das vítimas se organizaram politicamente. Hoje em dia há milhares de pessoas nos Estados Unidos e em outros lugares que estão requerendo — e conseguindo — enormes investimentos governamentais de capital intelectual e financeiro para a procura de uma cura (na verdade, para o bem e para o mal, a pesquisa sobre Alzheimer agora consome metade do orçamento do Instituto Nacional do Envelhecimento dos EUA).

Quando se tornou predominante a ideia de que o beta amiloide era a chave para a doença, os especialistas em mal de Alzheimer (talvez por não serem biogerontologistas) começaram a pensar sobre esta forma específica de lixo extracelular dentro da mesma linha de reversão de danos que é a base da abordagem de engenharia para lidar com os danos relacionados ao envelhecimento em geral. Tudo o que os tratamentos de Alzheimer atualmente disponíveis podem fazer é melhorar os sintomas da doença: infelizmente, nenhuma terapia existente tem a capacidade de parar a degeneração contínua do cérebro (veja a seção "O tratamento de Alzheimer nos dias de hoje"). Isso significa que os usuários destes fármacos estão melhor em qualquer momento do tratamento do que estariam sem eles, mas a progressão básica da doença continua inalterada com o passar do tempo. Do ponto de vista funcional, mesmo os fármacos modernos do mal de Alzheimer funcionam da mesma maneira que o ibuprofeno e os medicamentos antidepressivos para diabéticos — fornecem um alívio meramente superficial para a dor nos nervos que geralmente acompanha a doença. Embora a dor nos nervos de fato diminua, os nervos em si dos diabéticos continuam a ser atacados ferozmente pela química de "caramelização" desta doença (veja no Capítulo 9 a proposta principal das SENS para a diabetes de início tardio).

 

O TRATAMENTO DE ALZHEIMER NOS DIAS

DE HOJE

Atualmente, os tratamentos mais amplamente usados para o mal de Alzheimer são os fármacos inibidores de colinesterase, como a donepezila (Aricept), a rivastigmina (Exelon) e a galantamina (Reminyl/Razadyne), que tentam reforçar o funcionamento cerebral ao aumentar os níveis de algumas moléculas sinalizadoras envolvidas em alguns dos aspectos mais danificados da memória. Evidentemente, esses tratamentos são puramente paliativos, sem efeitos no processo básico da doença. Um estudo

recente9 sugere que estes fármacos são ainda menos efetivos do que se pensaria por sua incapacidade de evitar os efeitos de assolamento cerebral da doença: aparentemente, embora os fármacos tenham bom desempenho em testes padronizados em alguns aspectos do funcionamento cerebral, eles não têm efeito no tipo de funcionalidade do dia a dia cuja perda força as famílias a colocar as vítimas da doença em instituições.

Havia a esperança, por um tempo, de que um fármaco mais recentemente introduzido chamado memantina (Namenda) pelo menos desacelerasse  a progressão do mal de Alzheimer, ao blindar os neurônios contra os efeitos danosos de uma outra molécula de sinalização (glutamato) que pode matar células cerebrais quando está presente em excesso. Um estudo

recente10 sugere que este não é o caso. O estudo comparou pessoas que já estavam tomando memantina em um estudo controlado por placebo de seis meses e às quais se permitiu continuar tomando esse fármaco por mais seis meses, com pessoas no mesmo estudo que originalmente estavam tomando o placebo mas que depois receberam o fármaco real pelos seis meses subsequentes. Se a memantina realmente estivesse desacelerando o processo estrutural da doença, esperaria-se que as pessoas que começaram a tomar o fármaco antes estariam melhor do que as que tiveram que esperar durante seis meses tomando pílulas de açúcar, porque não teriam sofrido os efeitos completos de degeneração cerebral durante os seis primeiros meses, e assim teriam cérebros menos danificados posteriormente. Porém, em vez disso, descobriu-se que os pacientes que começaram a tomar o fármaco depois rapidamente alcançaram, em termos de melhora em relação a seu estado de base, aquelas que haviam estado tomando o fármaco desde o princípio. Isto sugere que os efeitos da memantina são somente sobre os sintomas imediatos da doença.

Essas são boas notícias, em um certo sentido, para aqueles que começam a tomar a memantina em estágios mais avançados da doença, porque significa que não perderam nada por terem esperado para começar a tomar a medicação. Porém, a má notícia é que ninguém que esteja tomando memantina pode esperar que ela vá de fato impedir que sua mente lentamente morra por causa da bagunça emaranhada em seu cérebro.

De qualquer forma, não está claro, na verdade, que bloquear os efeitos do glutamato sobre os neurônios seja uma coisa inteiramente boa. Assim como tantas coisas na rede finamente alinhada dos caminhos metabólicos, o glutamato é uma molécula com duas caras. Embora possa estimular a morte de células cerebrais quando está presente em excesso, ele também é uma molécula chave de sinalização química no cérebro, necessária para o armazenamento e a recuperação normais de memórias. Isto sugere a possibilidade de que a memantina possa causar problemas na formação de novas memórias, mesmo preservando as células cerebrais que guardam as antigas. Não há evidências diretas deste efeito ainda, mas também não está claro ainda que este fármaco ajude muito: apesar deste estudo aparentemente ter mostrado benefícios vindos do uso da memantina, não houve benefícios estatisticamente significativos comparando-se este fármaco com pílulas de açúcar nos outros dois grandes estudos realizados.

De qualquer forma, mesmo um fármaco que pudesse diminuir a velocidade com que as células cerebrais são perdidas seria incapaz de evitar — e menos ainda de reverter — a degeneração do cérebro, pois os danos estruturais já ocorridos permaneceriam sem ser reparados.

 

Com o acúmulo de evidências indicando um papel central do beta amiloide no desenvolvimento da patologia do Alzheimer, uma nova esperança surgiu. Os cientistas começaram a discutir seriamente a ideia de que, ao transformar o beta amiloide em si no alvo de novas intervenções médicas, eles seriam capazes de desenvolver novos tratamentos que tratariam a doença em vez de meramente fornecer muletas a uma mente aleijada que está rapidamente se deteriorando. Assim que os pesquisadores tivessem as ferramentas necessárias, na forma de ratos modificados cujos cérebros produzissem variações do beta amiloide humano que levava à formação de placas cerebrais e disfunções no cérebro e na memória, eles poderiam começar a trabalhar no teste de terapias que teriam como alvo o beta amiloide diretamente.

 

Alvos novos, rifles velhos

Porém, simplesmente acreditar que o beta amiloide é o principal vilão na questão do Alzheimer não nos diz o que fazer em relação a isso. Portanto, não surpreende que os laboratórios acadêmicos e as empresas farmacêuticas por todo o mundo estejam trabalhando em uma variedade de estratégias antiamiloide, cada um esperando fazer uma descoberta de nível de Nobel ou vender um novo fármaco de grande sucesso para um desesperado "mercado-alvo" que está terrível e inexoravelmente em expansão.

Previsivelmente, porém, quando os cientistas começaram a pensar em como lidar com o problema das placas de beta amiloide, muitos deles primeiramente se voltaram para as clássicas estratégias preventivas típicas da abordagem antiga da gerontologia em relação ao envelhecimento. Lembrem-se de que o beta amiloide, assim como outras proteínas amiloides, é formado a partir de uma proteína essencialmente saudável — a proteína precursora de amiloide (APP). Esta proteína é encontrada em longos fios entrelaçados ao longo das membranas das células cerebrais, e embora sua função exata seja desconhecida, ela é inofensiva pelo menos enquanto permanece intacta e em seu lugar. Mas ocasionalmente, a enzima beta-secretase gruda-se por engano à proteína APP e a corta em um local equivocado; a gama-secretase inocentemente segue o exemplo, não reconhecendo a falha fatal na APP mal processada; e o beta amiloide — com seus sítios de ligação adesivos expostos — é liberado para causar danos no cérebro.

Com isto em mente, uma das primeiras ideias para uma terapia antiamiloide foi criar fármacos que diminuíssem a atividade dessas enzimas, diminuindo assim também a produção de beta amiloide. Isso, por sua vez, reduziria a formação de placas e dessa forma desaceleraria ou evitaria o surgimento da doença.

O primeiro a sair foi um fármaco que interferia na atividade da gama-secretase. Estudos com animais mostraram que mesmo uma única dose do fármaco poderia reduzir os níveis do beta amiloide solúvel que existe antes da formação de placas tanto no cérebro quanto no plasma, e este fármaco devidamente percorreu a rota de desenvolvimento até os testes clínicos de "Fase II" que são projetados para fornecer evidências preliminares da eficácia e da segurança de um fármaco em uma quantidade moderada de pessoas com a doença.

Isso foi em 2001. Estou escrevendo no começo de 2007 e até o momento não há notícia nenhuma sobre os resultados dos estudos deste primeiro inibidor de gama-secretase. Podemos nunca saber o que aconteceu, mas podemos ser capazes de supor. Quando o fármaco já estava sendo testado em humanos, uma maior compreensão do papel da gama-secretase no corpo emergiu. Uma questão que há muito tinha pairado quanto à abordagem da inibição enzimática era qual, exatamente, era o papel da enzima no corpo.

Muitas mutações nocivas se escondem em porções isoladas da família humana, mas todos temos gama-secretase em nossos cérebros — e, como expliquei no Capítulo 3, a evolução não nos projetou para que sofrêssemos de doenças horríveis. Embora a gama-secretase tenha o infeliz efeito colateral a longo prazo da produção de beta amiloide, os cientistas, lá no fundo, sempre reconheceram que ela também tinha que servir para algo útil. E efetivamente, pesquisadores descobriram, enquanto os testes ainda estavam sendo realizados, que a gama-secretase atua em várias proteínas do corpo — incluindo o receptor Notch 1 (NOTCH1), uma proteína com funções essenciais. Com isto quero dizer realmente essenciais, como a ativação de células-tronco que renovam o tecido muscular danificado, o crescimento de novos vasos sanguíneos e a maturação de alguns tipos de células do sistema imunológico.

Então o que acontece com esses importantes processos biológicos quando se começa a interferir na enzima que é necessária para mantê-los funcionando? Estudos em modelos animais, seja ao "silenciar-se" o gene da gama-secretase, seja ao usar-se um fármaco alternativo inibidor de gama-secretase, mostraram que reduzir a presença da enzima claramente impediu que células do sistema imunológico se desenvolvessem tanto nos ossos quanto no timo, reduzindo o número dessas células e causando doenças intestinais. Parece muito plausível que o motivo do absoluto silêncio sobre os testes em humanos seja a ocorrência de um perfil similar de efeitos colaterais.

Entretanto, alguns pesquisadores ainda estão buscando terapias baseadas na mesma estratégia básica. Em 2002, pesquisadores da Eli Lilly apresentaram dados de estudos em animais que mostravam que o LY450139, um novo inibidor de gama-secretase, diminuía os níveis de beta amiloide em ratos com Alzheimer sem interferir no NOTCH1. Enquanto este capítulo estava sendo redigido em 2006, saíram os resultados de um teste em humanos preliminar em 70 pacientes com Alzheimer, mostrando que o fármaco reduziu os níveis de beta amiloide em 38% sem causar aparentemente efeitos colaterais sérios. Em abril de 2006, a empresa já tinha parcerias com diversas universidades e hospitais e estava se preparando para realizar um teste clínico maior para verificar se este fármaco poderia de fato causar um efeito na doença. A Elan Pharmaceuticals também está trabalhando na pesquisa de um inibidor de gama-secretase.

Porém, a desativação do NOTCH1 está longe de ser a única preocupação quanto a esses fármacos. Lembrem-se de que a gama-secretase é também um participante essencial no metabolismo normal não amiloidogênico da APP que a transforma em produtos que parecem ser fundamentais para o funcionamento de neurônios. É improvável que seja possível diminuir sua atividade normal à força sem causar impactos negativos nas próprias funções cerebrais que os pesquisadores estão desesperadamente tentando preservar. Talvez leve mais tempo do que o breve período de seis semanas no qual o primeiro teste de segurança do novo fármaco foi realizado. Os novos testes estão começando a recrutar pacientes enquanto este livro é escrito; veremos como vão se sair na clínica, e manteremos os dedos cruzados pensando nas pessoas nos quais se realizem.

Outros cientistas estão estudando uma versão um pouco diferente desta mesma estratégia básica. Alguns estão desenvolvendo fármacos que inibem a beta-secretase, ou que aumentam a atividade da alfa-secretase, a enzima em cujo processamento normal da APP a beta-secretase interfere. Como esses fármacos ainda estão em estágios iniciais de desenvolvimento, não sabemos ainda quais serão seus efeitos colaterais, mas novamente parece improvável que a atividade de uma enzima produzida normalmente por todo o corpo — e especialmente no cérebro — possa ser alterada sem grandes custos. Por exemplo, um espectro que já paira sobre os inibidores de beta-secretase (baseando-se em estudos com animais) é que eles podem fazer com que os usuários sejam mais vulneráveis a algumas doenças psicológicas. Enquanto que animais muito jovens que tiveram os genes da beta-secretase silenciados parecem estar fisiologicamente mais ou menos normais, eles são tímidos e não gostam de explorar seu ambiente, e parecem esgotar a serotonina (o mensageiro químico cujo metabolismo é modulado por fármacos como o Prozac) de uma forma anormalmente rápida.

 

Libertando prisioneiros...ou soltando as

rédeas dos criminosos?

Outros cientistas estão estudando uma abordagem alternativa que é, superficialmente, mais alinhada com os princípios de engenharia que tenho defendido. No caso, a abordagem é ignorar a formação do beta amiloide em si, e em vez disso focar-se no processo pelo qual o beta amiloide se agrega na forma das placas que se emaranham nos neurônios. Uma quantidade surpreendentemente grande de fármacos e até mesmo concentrados de ervas — desde extratos do tempero açafrão-da-terra (usado no curry) até fármacos sob medida com o nome bastante comercializável de quebradores de beta — interferem na agregação de beta amiloide em placas feitas de fibras ou até mesmo quebram os agregados existentes... in vitro. A maioria destes compostos nunca funcionou depois de saírem das placas de petri e entrarem em organismos vivos, mas mostrou-se que alguns reduziram a quantidade de placas em animais geneticamente modificados para produzir grandes quantidades de beta amiloide, e alguns desses fármacos estão agora entrando na fase de testes clínicos em pessoas com o mal de Alzheimer.

Aqui, porém, novamente encontramos o problema de ficarmos excessivamente dependentes das nossas hipóteses sobre quais processos bioquímicos "causam" a doença. Nas outras amiloidoses, a conexão entre as fibras e a patologia é bastante óbvia. De fato, pode-se prolongar dramaticamente a expectativa de vida de pacientes com diversas formas de amiloidose "simplesmente" através da substituição do órgão estrangulado com amiloide por um transplantado sem fibras.

Mas a realidade é que, apesar de uma década de intensas pesquisas sobre a "hipótese do amiloide" do mal de Alzheimer, ainda não entendemos os fundamentos metabólicos misteriosos desta doença. Mesmo entre a maioria dos pesquisadores que estão convencidos de que o beta amiloide é a chave do Alzheimer, o consenso sobre os mecanismos detalhados do envolvimento da proteína na doença é pouco profundo apesar de amplo. A controvérsia continua sobre o que exatamente a conecta (a proteína em si e/ou as placas formadas a partir dela) com o declínio do cérebro e do corpo que vemos em suas vítimas. Assim, a premissa de que as placas de amiloide causam o Alzheimer — ou conectam os defeitos metabólicos de base com a doença — ainda não é suficiente por si só para nos dizer o que se deveria fazer em relação a elas.

Em todo caso, o saldo das evidências é que podem não ser as placas em si o que mais prejudica a função neurológica, mas os oligômeros solúveis de beta amiloide: cadeias curtas, formadas por somente algumas moléculas de beta amiloide ("monômeros") ligadas umas às outras da mesma forma que as fibras da placa se ligam, mas cujo pequeno tamanho permite que permaneçam dissolvidas no fluido que banha as células do cérebro em vez de se precipitarem na forma de depósitos. Em células em meio de cultura e em experimentos com animais, os oligômeros de beta amiloide derivados de células nervosas humanas claramente prejudicam a função neuronal e interferem na memória normal, de maneiras que não são observadas nem no caso das placas de beta amiloide que estes oligômeros formam, nem no das "ligações" únicas de monômeros de beta amiloide que formam estes oligômeros. Após oligômeros derivados de humanos serem injetados em ratos, estes ficam confusos e esquecidos. Monômeros de beta amiloide não têm o mesmo efeito, e embora fornecer a animais ou a culturas de células cerebrais substâncias químicas que eliminam todas as formas de beta amiloide (oligômeros e monômeros) do fluido que banha os neurônios evite os efeitos negativos da exposição a uma mistura de oligômeros e monômeros, uma enzima que seletivamente decompõe monômeros de beta amiloide livres enquanto deixa os oligômeros intactos não oferece nenhuma proteção.

Além disso, o funcionamento da memória de ratos é amplamente restaurado um dia após a introdução dos oligômeros, quando estes já foram eliminados pelos sistemas de proteção natural desses animais. Isto novamente sugere que os oligômeros, e não as placas que eles formam, são os culpados pela diminuição da função cognitiva. E de fato, estudos preliminares sugerem que os oligômeros agem como os equivalentes moleculares da "poeira nos olhos" dos neurônios, interferindo em sua capacidade de receber sinais de outros neurônios e de passar esses sinais a seu maquinário interno. Aumentando ainda mais a incerteza, um grupo reportou a existência de uma linhagem de ratos na qual formam-se abundantemente placas mas isso não resulta em deficiência neurológica.

Outra série de experimentos sugere fortemente que as placas são o resultado, e não a causa, da intensa mortalidade de neurônios no cérebro

com Alzheimer.11 Este estudo observou detalhadamente a localização das espécies solúveis de amiloide e das placas no cérebro de pessoas que morreram por causa da doença. Observou-se que o amiloide solúvel era encontrado acumulado em células ainda intactas dentro de seus lisossomos (as unidades de descarte de lixo celular que analisamos profundamente no capítulo anterior). As áreas com níveis muito altos de amiloide mostraram evidências de rompimento de neurônios, com beta amiloide e enzimas digestivas do lisossomo dispersos a partir de um foco central de uma forma simplesmente similar à explosão de uma bomba. E em todos os locais em que se encontraram placas, os pesquisadores também encontraram restos de um núcleo celular de neurônio destruído nos entulhos.

Isso sugeria fortemente que as células estavam tentando eliminar os oligômeros de amiloide tóxicos jogando-os nos lisossomos. Lembrem-se, novamente em relação ao capítulo anterior, de que o cérebro com Alzheimer mostra claras evidências de disfunção destas organelas. Além disso, muito do beta amiloide encontrado dentro das células cerebrais está na verdade acumulado dentro e em volta dos lisossomos, e os agregados em si são na verdade naturalmente absorvidos e degradados nas micróglias (as células imunológicas do cérebro), mas com uma velocidade que é pequena

demais para lidar com a formação de placas.12

Isto sugere que o fardo do amiloide pode em algum momento superar a capacidade dos lisossomos de descartá-lo, levando à espiral mortal de disfunção descrita anteriormente — e por fim à morte e ruptura da célula, durante a qual o beta amiloide e as enzimas lisossômicas se espalham a partir do neurônio moribundo, criando depósitos de placa, como o entulho formado por um prédio bombardeado.

Entretanto, a inocência das placas no mal de Alzheimer não pode ser defendida com mais segurança do que sua culpa. Os quebradores de beta que se mostraram efetivos em testes com modelos animais (em vez de somente in vitro) restauram de fato o funcionamento da memória ao quebrarem as placas. E novamente, um mero vislumbre das teias nas células emaranhadas com amiloide dos cérebros com Alzheimer torna difícil para o observador aceitar a ideia de que as placas sejam inofensivas.

Uma teoria que pode conciliar essas conclusões conflitantes é a ideia de que, pelo menos a curto prazo, o efeito mais nocivo das placas no cérebro seria funcionarem como reservatórios de oligômeros de beta amiloide. Talvez vocês tenham feito experimentos simples envolvendo soluções nas aulas de ciência da escola nos quais uma substância é dissolvida com uma concentração muito alta em uma frasco com água. Em algum momento, chega-se a uma concentração tão alta que a água não consegue aguentar mais e um cristal se precipita na solução.

Mas o professor pode ter explicado — ou até demonstrado — que o cristal não é uma entidade estática, mas existe em um estado de "equilíbrio dinâmico", com um pouco do material dissolvido continuamente se precipitando em sua superfície enquanto que algumas moléculas existentes na superfície estão continuamente se dissolvendo na solução. O volume do cristal se mantém constante em uma determinada concentração de solução, pois a taxa de diluição é igual à taxa de precipitação. Mas evidentemente, se adicionar-se mais água ou dissolver-se mais material na solução, o equilíbrio se deslocará de acordo com a situação.

O mesmo processo, aproximadamente, pode estar ocorrendo com as placas amiloides. Com o aumento da concentração de monômeros e oligômeros de beta amiloide, eles se agregam formando placas, o que mantém o nível de oligômeros dissolvidos menor do que se não fossem formadas, e portanto efetivamente reduz a toxicidade potencial dos oligômeros para os neurônios locais. Mas quando o nível de oligômeros dissolvidos no fluido é reduzido, os oligômeros agregados se dissolvem novamente na solução, mantendo sua influência de interferência de sinal em um nível tóxico constante.

Isso potencialmente cria um dilema real para as terapias projetadas para lidar com o beta amiloide. Usar fármacos como quebradores de beta para evitar a formação de fibras de amiloide, ou quebrar as placas existentes, liberaria oligômeros de beta amiloide que, caso contrário, seriam absorvidos pela massa da placa — expondo os neurônios, na verdade, a mais interferência oligomérica do que se simplesmente se deixasse as placas em paz ou até mesmo se fosse permitido seu acúmulo.

Na verdade, as duas coisas poderiam muito bem estar acontecendo ao mesmo tempo em um cérebro com Alzheimer. Parece-me muito provável que as placas de beta amiloide desempenhem — ou, em um determinado momento, desempenhariam — um papel similar nos cérebros dos pacientes com Alzheimer, por exemplo, ao dos depósitos de transtirretina nos corações das pessoas com amiloidose cardíaca senil: não se pode olhar para a bagunça nos cérebros das vítimas e não se suspeitar de que as placas estejam enforcando os neurônios até a morte. Apesar de haver fortes evidências de que qualquer intervenção que resulte em um aumento da exposição neuronal a oligômeros solúveis de beta amiloide provavelmente danificaria o cérebro, simplesmente deixar as placas crescerem cada vez mais pelos neurônios doentes continuarem produzindo beta amiloide (e/ou rompendo-se e espalhando o beta amiloide não processado que está dentro de seus lisossomos) certamente resultaria em um problema ainda maior para o cérebro no futuro.

Essas intrigantes questões teóricas são do tipo que costuma entusiasmar a mente curiosa dos cientistas; além disso, responder a essas questões parece ser, para muitos cientistas, a forma natural de identificar e desenvolver um tratamento para esta doença terrível. Entretanto, assim como para outros tipos de danos do envelhecimento, acredito que esse pressuposto esteja errado. Deixem-me dizer novamente: não precisamos entender em detalhes como os danos do envelhecimento se acumulam, ou através de qual mecanismo causam estragos, para poder desfazer estes danos. Independentemente de quão animador possa ser, como desafio intelectual, descobrir os caminhos exatos que levam dos pequenos ajustes equivocados na APP até a formação de beta amiloide, placas, disfunção lisossômica, deficiência cognitiva e morte celular de neurônios, a situação em termos do desafio biomédico é que temos aqui um material que claramente está se acumulando e alterando a composição de nossos corpos que estão envelhecendo e ficando doentes. Quando vejo isso, digo: isso tem que ser eliminado.

Vocês já podem ter adivinhado que tipo de terapia antiamiloide prefiro. Enquanto que as preocupações existentes sobre o papel exato das placas e oligômeros no processo da doença fazem com que simplesmente quebrar o beta amiloide agregado seja uma estratégia potencialmente arriscada, isso não elimina uma solução baseada em remover as placas inteiras de uma vez só. Isso eliminaria a fonte do problema, não importando qual etapa da formação, metabolismo ou agregação do material constitutivo é de fato a chave para sua toxicidade. Uma intervenção assim seria uma abordagem da engenharia antienvelhecimento clássica justo da maneira que a concebi — se puder ser realizada.

Felizmente, devemos saber isso logo. Uma solução em potencial já está sendo submetida a testes clínicos.

 

"Imune" a placas: a vacina contra beta

amiloide

Como mencionei anteriormente, há algum tempo pesquisadores encontraram evidências de que as células microgliais — as células imunológicas do cérebro — lentamente comem e digerem os depósitos de beta amiloide que ficam nas células nervosas. Infelizmente, estava claro que a velocidade de limpeza não estava nem perto de ser alta o suficiente para acompanhar a taxa de deposição nos pacientes com Alzheimer. Porém, os pesquisadores supuseram que esse mecanismo natural de defesa poderia ser estimulado para se obter um resultado muito melhor. A maneira óbvia de se fazer isso seria como fazemos com outros alvos do sistema imunológico: com uma vacina.

A ideia: injetar beta amiloide nos pacientes, para que assim as sentinelas silenciosas do sistema imunológico se levantem para a defesa, vendo a proteína como um invasor estrangeiro. As mesmas forças que seu corpo usa contra a catapora ou a gripe seriam mobilizadas para uma guerra generalizada contra esta proteína que asfixia o cérebro, produzindo automaticamente uma grande quantidade de anticorpos específicos contra ela e induzindo as células microgliais a realizarem uma missão de busca e destruição contra o beta amiloide do cérebro.

Essa era uma ideia ainda mais animadora do que poderia parecer a princípio, porque esperaria-se que uma vacina contra o beta amiloide tivesse um impacto ainda maior contra o mal de Alzheimer do que tiveram as vacinas usadas contra as epidemias anteriores. Essas vacinas nos permitiram quase extinguir a difteria, a poliomelite e o sarampo nos países desenvolvidos ao evitar o surgimento de novos casos. A expectativa quanto a uma vacina que tivesse como alvo o beta amiloide era que realmente curaria todos os casos de Alzheimer com exceção dos mais avançados. Exércitos de micróglias ativadas, com seu apetite por beta amiloide aguçado, consumiriam e portanto removeriam os depósitos de beta amiloide existentes. Assim que essas fibras asfixiantes fossem removidas, a estrutura

normal do cérebro e, portanto, seu funcionamento, seriam restaurados.13

O que é realmente especial nisso é que esta abordagem deveria funcionar independentemente de qual das teorias que conectassem o beta amiloide com a perda de memória fosse a correta (ela não seria uma solução completa se outras características do Alzheimer, como os emaranhados neurofibrilares intracelulares, também estivessem contribuindo com a progressão da doença, mas as SENS incorporam soluções para esses outros aspectos também, como já foi visto). A vacina eliminaria as placas — e também, como verificou-se pouco tempo depois, os oligômeros mais

solúveis, mesmo dentro das células nervosas14 — não ao quebrá-las em seus elementos constitutivos, mas ao fazer as células imunológicas internalizá-

las e digeri-las.15 Como não é liberado nenhum beta amiloide solúvel no uso desta abordagem, não há o risco de se causar novos danos com o aumento do nível da forma solúvel: o beta amiloide simplesmente é eliminado, o que limpa os neurônios de sua influência maligna independentemente de qual possa ser sua forma exata de toxicidade.

Acabou sendo relativamente simples testar este conceito em animais modificados para desenvolver uma versão do mal de Alzheimer. Enquanto que vacinas contra vírus precisam ser cuidadosamente modificadas para se garantir que sejam parecidas o suficiente com o vírus real de modo a ativar os alarmes do sistema imunológico, mas ainda assim ser diferentes o suficiente para não infectar de verdade as pessoas com a doença, não foi implementada nenhuma grande façanha de engenharia molecular no primeiro teste de conceito: simplesmente injetou-se nos ratos beta amiloide agregado humano.

Funcionou incrivelmente bem logo de início. As placas rapidamente regrediram no cérebro dos ratos. O inchaço e a disfunção dos neuritos (os ramos que transportam mensageiros químicos de uma célula nervosa para outra) desapareceram, ficando as células novamente saudáveis e funcionais. O crescimento excessivo denso e inflamatório de células de apoio em volta

dos neurônios retrocedeu.16 E o funcionamento da memória — evidenciado pela capacidade dos animais encontrarem plataformas escondidas em labirintos inundados — ficou mais parecido com o de animais mais jovens e

saudáveis.17,18

A empresa que estava coordenando este trabalho, a Elan Pharmaceuticals, obteve resultados em muitos modelos diferentes de ratos modificados, cada um com uma mutação diferente no processamento de APP. E o melhor de tudo é que o tratamento parecia ser bastante seguro. Ao contrário do que se temia, o ataque imunológico ao beta amiloide em volta das células cerebrais dos animais não causou danos colaterais à precisa rede de células de suporte nas quais as placas estavam grudadas. Da mesma maneira, alguns haviam temido que o ataque imunológico no beta amiloide seria tão agressivo que provocaria furos no escudo protetor que protege o cérebro das toxinas na corrente sanguínea, dando início a uma torrente de substâncias externas no cérebro vindas do resto do corpo; porém, poucas evidências deste efeito foram encontradas. A FDA ficou tão impressionada com os resultados que rapidamente permitiu que a Elan prosseguisse com sua vacina — denominada AN-1792 — para testes clínicos controlados com placebo.

Quase 400 pacientes voluntários foram recrutados, dos quais 300 receberam a vacina amiloide e 72 receberam injeções de uma solução salina como um placebo de controle. Seus parâmetros de base foram determinados, o estado e a funcionalidade mental foram avaliados em uma bateria de testes neuropsiquiátricos e clínicos, e um regime de injeções periódicas foi estabelecido.

Doze meses depois, ocorreu um desastre.

 

Um incêndio no cérebro

Já após poucos meses depois do início deste teste, alguns pacientes tinham começado a exibir sérios efeitos colaterais. De mais de 300 pacientes recrutados em 28 centros clínicos na Europa e na América do Norte, cerca de um a cada 15 desenvolveu meningoencefalite, um inchaço do cérebro que pode levar à morte, aparentemente como resultado de uma reação

exagerada do sistema imunológico dentro do próprio cérebro.19 Assim que o efeito colateral foi descoberto, o teste foi paralisado, rapidamente enviando-se os pesquisadores de volta ao laboratório para tentar descobrir o que tinha dado errado. O surgimento do problema foi um grande choque. A vacina tinha sido testada em ratos com uma ampla variedade de anomalias genéticas, cada uma levando à formação de placas típicas de Alzheimer a partir de um defeito diferente na síntese ou no metabolismo da APP, e nenhum efeito colateral do tipo tinha sido observado — mesmo considerando-se que os cientistas tinham sido muito mais agressivos em seus protocolos de tratamento com ratos do que se atreveriam a ser com pacientes humanos.

Como uma crise dessas pôde ocorrer, depois de testes pré-clínicos tão cuidadosos, é algo que foi bastante documentado na mídia e na literatura acadêmica, e penso ser uma digressão muito grande descrever isso aqui. O ponto importante é que os pesquisadores rapidamente se debruçaram sobre os problemas da primeira vacina — e, como veremos, sobre como esses problemas podem ser superados.

 

Encontrando minério nas cinzas da

fundição

O primeiro teste se mostrou catastrófico para alguns pacientes, e foi finalizado antes de que a ciência pudesse avaliar a amplitude total dos efeitos da vacina — positivos e negativos. Mas apesar — e de certa forma, por causa — das restrições impostas por esta séria reação adversa, os pesquisadores estavam desesperados para aproveitar todos os possíveis dados disponíveis do teste, de forma a compensar seus custos humanos e

financeiros.20,21,22 A partir de uma análise cuidadosa dos dados, os cientistas conseguiram coletar algumas informações preliminares que sugeriam que, apesar dos horrores da inflamação do cérebro de alguns pacientes, a imunização com beta amiloide fundamentalmente funciona de fato como uma terapia para humanos. E quando esses dados foram correlacionados com estudos adicionais com animais, eles também sugeriram formas de evitar este efeito colateral (e outros) em futuras vacinas — algumas das quais já estão sendo desenvolvidas ou até mesmo encontram-se em testes clínicos.

Logo após a finalização repentina do estudo, as informações sobre os pacientes ainda estavam espalhadas pelos 28 centros clínicos independentes nos quais os pacientes tinham recebido tratamento. As avaliações preliminares das informações que já estavam disponíveis não eram promissoras: os pesquisadores viam poucas evidências de melhora na memória e em outras funções cognitivas das pessoas no teste. Mas quando a poeira baixou e os pesquisadores começaram a coletar e analisar os históricos médicos completos dos voluntários, um novo padrão

emergiu.23 Uma determinada vacina (qualquer uma) não tem o mesmo efeito em todas as pessoas que a tomam: algumas desenvolvem uma resposta imunológica mais forte do que outras. Ao separar aqueles participantes do estudo cujo exame de sangue mostrou que tinham desenvolvido uma resposta substancial na forma de anticorpos contra o beta amiloide injetado até o momento em que o estudo tinha sido paralisado (59 voluntários) dos outros participantes (os que não desenvolveram essa resposta), os cientistas conseguiram mostrar que aqueles que responderam bem à vacina estavam, aparentemente, melhor em relação à doença.

Esta descoberta demorou para ficar aparente porque foi inicialmente obscurecida pelas estatísticas. Quando os pesquisadores olhavam individualmente cada teste cognitivo que os pacientes tinham realizado, não conseguiam encontrar diferenças que dessem a cada teste uma relevância estatística. Porém, uma análise integrada do conjunto total de testes sugeria que as pessoas cujos sistemas imunológicos tinham reagido ao tratamento sofreram menos deterioração durante o período do estudo clínico do que as pessoas nas quais foi administrado o placebo — uma diferença que só estava começando a ficar clara doze meses depois do início do teste, justo quando foi interrompido. Um fato especialmente interessante foi que esta diferença que começava a emergir era mais aparente para um resultado integrado dos testes de memória. E ainda mais sugestivamente, parecia haver um tipo de efeito de "resposta a dose", com maiores melhoras em resultados de testes de memória geral, memória imediata e tardia, um teste de memória com nove diferentes pontuações e possivelmente um teste de "função executiva" (ou seja, a avaliação das funções cerebrais de maior complexidade envolvidas em governar a nós mesmos de uma maneira direcionada a objetivos, verificadas no começo do teste clínico e ao longo do tempo), naqueles cuja resposta de anticorpos era mais forte.

Esses resultados eram ainda mais impressionantes considerando-se a probabilidade de que a maioria dos pacientes com uma ativa resposta imunológica estivesse sofrendo inflamações cerebrais leves e "miniderrames" desencadeados pela vacina — uma possibilidade sugerida não só por achados em autópsia e estudos em animais, mas pelo fato de que dores de cabeça e confusão foram efeitos colaterais relatados muito mais frequentemente pelos pacientes que tinham recebido a vacina do que por aqueles que tinham recebido o placebo. De fato, estudos em ratos com Alzheimer que tinham depósitos de beta amiloide em seu sistema vascular, e eram portanto vulneráveis a micro-hemorragias em resposta à vacina, ainda assim mostraram algumas melhoras cognitivas, apesar do dano direto a seu cérebro causado pelos minúsculos sangramentos. Se o funcionamento cerebral está sendo preservado apesar de um ataque silencioso e crônico ao cérebro vindo do próprio sistema imunológico, a implicação é que algum outro fator da doença clínica subjacente melhorou ainda mais. Esperaria-se que uma vacina que conseguisse eliminar o beta amiloide (como essa parece conseguir) sem causar os efeitos colaterais inflamatórios iria, portanto, levar a uma melhora muito mais robusta no funcionamento da mente.

Outra descoberta interessante veio quando os pesquisadores observaram os níveis da proteína tau, que é o principal componente dos emaranhados neurofibrilares, no fluido que banha o sistema nervoso central (o líquido cefalorraquidiano, ou LCR). Embora houvesse só cerca de 10 indivíduos em cada grupo com dados bons o suficiente para serem comparados, as equipes médicas observaram que as pessoas que tinham respondido à vacina tinham níveis menores de tau do que os pacientes que tinham recebido o placebo. Apesar de muito indireto, isto pode ser um sinal de redução na taxa de morte de células cerebrais, uma vez que altos níveis de tau nesse fluido estão associados com morte de neurônios nas pessoas com a doença.

E quanto às evidências relacionadas aos efeitos pretendidos da vacina — sua capacidade de realmente eliminar as placas de beta amiloide? Infelizmente, ainda não é algo rotineiro que os cientistas analisem o cérebro para ver o volume de placas no cérebro das pessoas antes delas terem morrido, embora novas técnicas de imageamento que fazem exatamente isso tenham sido desenvolvidas e estejam sendo testadas atualmente quanto a sua exatidão. O que pode facilmente ser feito é analisar-se os níveis de beta amiloide no líquido cefalorraquidiano. Em estudos em animais, a vacinação contra beta amiloide quase sempre resulta em um aumento nos níveis de beta amiloide no LCR — uma descoberta geralmente interpretada como um sinal de que a vacina está ajudando os animais a eliminar o material de seu cérebro e então transportá-lo para outro lugar do corpo para descarte. Este efeito não foi visto no pequeno número de voluntários do estudo a cujas amostras os cientistas tiveram acesso para poder estudar. Mas temos uma outra fonte de evidência mais direta sobre este assunto: os três pacientes que desenvolveram uma resposta imunológica à vacina e morreram durante o estudo. Embora deva-se ser cauteloso para não se dar peso excessivo a resultados observados no cérebro de somente três pessoas, as autópsias desses voluntários realizadas por grupos independentes mostraram uma drástica redução do nível de placas em regiões chave em cada um deles quando comparados com os indivíduos controle.

Além disso, os patologistas que examinaram esses cérebros encontraram micróglias muito próximas a muitas das placas que permaneceram, sugerindo que a vacina estava funcionando como os cientistas tinham esperado desde o começo: o sistema imunológico ativado tinha mobilizado com sucesso as micróglias para que limpassem os depósitos de beta amiloide. Esta conclusão foi reforçada mais ainda por um estudo — que foi terminado somente depois do fim do teste em humanos — que mostrou que macacos verdes (Chlorocebus sabaeus) caribenhos velhos que receberam a vacina contra beta amiloide exibiram altas reduções (66%) nos níveis de beta amiloide no cérebro e uma completa ausência de placas, e o denso emaranhamento das células da glia que dão suporte aos neurônios comumente observado em pacientes humanos com Alzheimer foi

consideravelmente reduzido.24 Esta é uma importante evidência de apoio, porque esses macacos desenvolvem naturalmente uma patologia do tipo do Alzheimer ao envelhecerem, e são parentes muito mais próximos de nós do que qualquer rato. Os pesquisadores que reportaram estes resultados estão atualmente trabalhando no desenvolvimento de maneiras de avaliar a função cognitiva dos macacos.

 

A próxima vacina contra beta amiloide

Todas essas informações estimulantes, embora inconclusivas, reergueram o discurso da vacinação contra beta amiloide como uma cura real (ou pelo menos como um componente muito importante da cura) do mal de Alzheimer. Aprendemos o suficiente tanto sobre o potencial da vacina quanto sobre os motivos da formação da inflamação cerebral mortal a ponto de podermos desenvolver uma variedade de novas abordagens para a mesma estratégia básica, sendo que uma ou mais delas quase certamente se mostrarão eficazes sem colocar os pacientes em risco.

O ponto chave no desenvolvimento de uma vacina segura seria, evidentemente, evitar estimular excessivamente as células imunológicas que atacaram os cérebros dos indivíduos no primeiro estudo mesmo com as micróglias fielmente limpando as placas de amiloide. Há várias maneiras de se fazer isso, e cada uma delas atualmente tem o suporte de modelos animais da doença — que indicam sua eficácia e fornecem evidências de que não terão mortais efeitos colaterais imunológicos.

Uma abordagem relativamente simples que já entrou nos testes clínicos é algo chamado imunização passiva. Diferentemente de uma imunização ativa convencional, na qual o paciente recebe o próprio agente ofensivo (neste caso, o beta amiloide) de forma a sinalizar ao sistema imunológico para produzir seus próprios anticorpos em resposta, a imunização passiva envolve fornecer diretamente os anticorpos desejados, causando a resposta imunológica que os mesmos anticorpos geram quando são produzidos pelo corpo. A vantagem desta abordagem é que permitiria aos cientistas escolher quais anticorpos estariam circulando pelo corpo do paciente. Esses anticorpos poderiam ser escolhidos, ou até mesmo feitos sob medida, para ativar o tipo de resposta imunológica que envia micróglias para decompor e

digerir os depósitos de amiloide25 sem o risco de se causar uma resposta indesejada contra o sistema vascular.

A principal desvantagem desta abordagem é que ela não induziria o tipo de vigilância imunológica semipermanente que espera-se de uma vacinação contra doenças como caxumba e poliomelite, mas em vez disso ela requereria que os pacientes recebessem injeções regulares dos anticorpos para manter um adequado fornecimento de defesas contra amiloide. Mas mesmo este aparente inconveniente tem um lado bom: como o sistema imunológico do paciente não é colocado em um estado de longo prazo de vigilância contra o beta amiloide, os médicos podem interromper o tratamento de um paciente específico — ou até mesmo parar um estudo clínico inteiro — a qualquer momento caso ocorram efeitos colaterais, sem medo de que o corpo permaneça em um estado desestabilizado do tipo autoimune semelhante ao provocado pela vacina original.

Uma outra abordagem seria fabricar uma vacina de imunização ativa composta por somente parte da molécula de beta amiloide. Quando os cientistas estudaram a resposta imunológica à imunização ativa com a molécula de beta amiloide inteira, descobriram que uma mistura de diferentes anticorpos estava sendo produzida. Somente um pequeno número desses anticorpos era de um tipo que danifica o sistema vascular — e, significativamente, esses anticorpos só foram observados em humanos que receberam a vacina original, e não em ratos ou macacos que receberam a mesma vacina e não sofreram o ataque trágico ao cérebro. Esses anticorpos eram sensíveis somente a um segmento da proteína beta amiloide inteira, localizado no meio da molécula. Em contrapartida, em ratos, macacos e humanos, a maioria dos anticorpos era de tipos que mobilizavam o sistema imunológico contra um segmento completamente diferente da molécula de beta amiloide, localizado em sua extremidade.

Como está razoavelmente claro que a resposta imunológica contra o sistema vascular não é só desnecessária (pois não é vista em modelos animais com imunização ativa ou passiva, apesar desses procedimentos limparem drasticamente o amiloide e melhorarem a memória) mas também extremamente nociva (devido a seu papel na inflamação cerebral), parece muito provável que uma vacina baseada nos princípios acima funcionaria bem e não teria o risco de causar inflamação cerebral se incluísse somente esta parte chave da proteína. Uma vacina desse tipo induziria a resposta imunológica desejada de uma forma ativa, sem enviar o sistema imunológico do corpo a uma missão equivocada contra o cérebro, cuja defesa seria a própria razão da criação dessa vacina.

Até o momento, várias vacinas já foram desenvolvidas com base neste princípio. Elas funcionam de diversas maneiras alternativas: ligando o segmento chave da proteína de beta amiloide a outras proteínas ou antígenos, combinando esse segmento com estimulantes do sistema imunológico apropriados ou juntando vários desses segmentos em um tipo de porta-alfinetes molecular de beta amiloide, tudo isso com o objetivo de maximizar a resposta imunológica à vacina sem iniciar uma reação exagerada. Mostrou-se que todas essas vacinas reduzem os níveis de beta amiloide, e frequentemente de placas — algumas delas usando sistemas de aplicação muito convenientes, como adesivos transdérmicos similares àqueles amplamente usados no tratamento do vício em nicotina ou sprays nasais do tipo atualmente usado para descongestionar o nariz.

E a criatividade científica não parou por aí. Enquanto este livro estava sendo preparado, por exemplo, pesquisadores do Centro Médico Sudoeste da Universidade do Texas (EUA) reportaram que injetar em animais o DNA que codifica a forma mais tóxica das proteínas de beta amiloide, inserido sob a pele dentro de minúsculas micropartículas de ouro, levou à produção da proteína e à reação do corpo com uma resposta imunológica rigorosa e aparentemente segura. O resultado final: após receberem 11 injeções ao longo de vários meses, os ratos com Alzheimer tiveram uma redução de 60

a 77,5% da carga de placas.26

Como mencionei, a vacina de imunização passiva mais bem estudada já está em uma fase intermediária de testes clínicos implementados pela Elan Pharmaceuticals. E embora esta vacina tenha sido a que iniciou a corrida, a competição para desenvolver uma vacina clinicamente eficaz e segura para vencer o beta amiloide está bem disputada. Na verdade, a questão hoje não parece muito ser se a vacinação contra beta amiloide funcionará, mas qual dessas muitas estratégias engenhosas irá por fim ser a mais efetiva e segura. Ao estudar o progresso feito até o momento, podemos dizer com um alto grau de confiança que devemos em breve ser capazes de usar os poderes ancestrais do sistema imunológico para cortar as redes de beta amiloide que capturam o cérebro, resgatando as mentes sequestradas que elas prendem.

 

Vacinação contra amiloide: mais além do

Alzheimer

Gastei tanto tempo analisando a questão da vacina contra o beta amiloide para o tratamento do Alzheimer que vocês podem ter se esquecido de como iniciei o assunto: afirmando que o beta amiloide é somente um exemplo famoso de uma classe de proteínas extracelulares que se agregam ("amiloides") associadas com o envelhecimento e com as doenças relacionadas ao envelhecimento. E não, não estou repetindo o erro do Instituto Nacional do Envelhecimento dos EUA em relação a isso, que é jogar quase metade de todos os seus recursos anuais na pesquisa do Alzheimer às custas de sua atribuição principal, que é (ou deveria ser) encontrar maneiras de tratar o envelhecimento em si em vez de uma doença específica relacionada ao envelhecimento. Em vez disso, guiei-os ao longo do progresso quanto à vacina simplesmente porque ela está em um estágio de desenvolvimento clínico muito avançado. Há todas as razões possíveis para se acreditar que seremos capazes de aproveitar o mesmo tipo de estratégia imunológica para lidar com a maioria dos outros transtornos relacionados ao envelhecimento causados por uma camada de lixo extracelular.

Depois da vacinação contra beta amiloide para o mal de Alzheimer, o eliminador de amiloide imunológico que está no mais avançado estágio de desenvolvimento é uma vacina para o tratamento da amiloidose AL sistêmica, também conhecida como amiloidose primária. Mencionei brevemente esta forma de amiloidose no começo deste capítulo. Esta é a forma mais comum de amiloidose nos Estados Unidos e em alguns outros países industrializados — atinge de 2.000 a 3.000 estadunidenses todo ano. Ela é o resultado da superprodução da imunoglobulina de cadeia leve (sendo daí que vem o termo "amiloidose AL", pois AL é a sigla, em inglês, de "amiloidose de cadeia leve") — um componente de uma classe de anticorpos — por um tipo específico de célula, as células do plasma. Entretanto, não gastarei muito tempo com a amiloidose AL aqui, porque não é uma amiloidose relacionada ao envelhecimento e o amiloide envolvido pode diferir de maneiras importantes dos que são relacionados ao envelhecimento. A principal diferença é que ele se deposita de forma tão extremamente rápida que pode não ter o mesmo grau de ligações cruzadas problemáticas que os amiloides relacionados ao envelhecimento. O principal ponto do qual de fato quero falar sobre a amiloidose AL refere-se a um protocolo de imunoterapia usado para esta doença que mostra sinais promissores de poder ser usado para as amiloidoses relacionadas ao envelhecimento.

As terapias existentes para a AL são claramente inadequadas. Até recentemente, a intervenção padrão era um regime de quimioterápicos em alta dosagem projetados para matar as células do plasma das quais se origina a doença, frequentemente combinado com transplantes de medula óssea para substituir algumas das outras células do sangue que são destruídas no processo. Mais recentemente, um novo fármaco quimioterápico chamado I-DOX tem sido usado, após a descoberta, ocorrida por acaso, de que ele podia acelerar a remoção de placas amiloides de AL sistêmica por um mecanismo até então desconhecido que aparentemente não envolve a supressão das células do plasma. Mas mesmo esta nova terapia tende a causar transtornos sanguíneos, e ambos os tratamentos só são úteis para pessoas com depósitos em tecidos moles, não oferecendo benefícios nos casos mais sérios envolvendo o coração ou os rins. Eles também não são tão bem-sucedidos em salvar vidas, com uma taxa de mortalidade de cerca de 40%.

Na virada do milênio, os cientistas do laboratório do Dr. Alan Solomon do Programa de Câncer e Imunologia Humana da Escola de Pós-graduação em Medicina da Universidade do Tennessee (EUA) desenvolveram um novo modelo animal para estudar a amiloidose AL, criado simplesmente injetando-se, em ratos, amiloide de cadeia leve humano extraído dos fígados ou baços de pacientes que morreram da doença. A AL rapidamente começava a formar "tumores" amiloides nos animais, cujo tamanho variava segundo a quantidade de material que esses animais recebiam: com altas doses, as massas de amiloide em suas costas cresciam tanto que podiam ser

sentidas ao toque.27,28

Ao estudar os efeitos da doença nos animais, o grupo do Dr. Solomon demonstrou que anticorpos contra um segmento da conformação especial em "folha beta" das fibras de amiloide de cadeia leve estavam parcialmente decompondo os depósitos, tornando-os mais suscetíveis ao ataque imunológico. Quando os tumores de amiloide foram retirados dos ratos, submetidos à ação desses anticorpos e então recolocados nos ratos, os animais eliminaram-nos duas vezes mais rapidamente que tumores novos de tamanho similar. A eliminação também foi acelerada quando as extrações originais de amiloide não agregado foram tratadas previamente com anticorpos antes de serem inseridas. Mesmo ratos com deficiência imunológica eliminaram os depósitos mais rapidamente quando receberam

anticorpos junto com as extrações de amiloide.29 Descobriu-se que um desses anticorpos — um anticorpo imunoglobulina G1 que foi chamado de 11-1F4 — tinha o "instinto de busca" mais forte, rapidamente convergindo para tumores compostos por qualquer uma das duas maiores classes de fibras de amiloide de cadeia leve humanas, seja in vitro, seja em ratos que os continham. Tão importante quanto, descobriu-se que o anticorpo tinha como alvo o amiloide especificamente, sem infiltrar-se em tecidos de outros lugares no corpo humano ou em amostras de tecido humano. E ele também funcionou em amiloides AL formados previamente.

 

Um "pau pra toda obra" para amiloides?

Como mencionei, a razão para lhes contar sobre o 11-1F4 não são seus efeitos na amiloidose AL. A única desvantagem do modelo de Solomon para a amiloidose AL sistêmica é que era um modelo impreciso da doença humana, com pouco dos depósitos se espalhando para os órgãos principais. Percebendo isso, seu grupo procurou maneiras de testar o anticorpo contra outras doenças de amiloide, como a amiloidose de proteína amiloide A (amiloidose AA, também conhecida como amiloidose "inflamatória" ou

"secundária"), a doença amiloide mais comum fora dos Estados Unidos.30 A amiloidose AA tem a vantagem de ser fácil de induzir como uma doença plenamente desenvolvida em muitas linhagens de ratos: simplesmente injetam-se nos ratos substâncias químicas como o nitrato de prata que induzem uma forte resposta inflamatória, resultando na superprodução do amiloide A sérico (SAA), uma proteína produzida pelo fígado durante períodos de inflamação. Assim como a imunoglobulina de cadeia leve, o SAA é só parcialmente degradado pelos macrófagos do corpo, resultando na liberação de fragmentos de SAA semidigeridos aderentes que tendem a se agregar e acumular nos rins e no fígado. Esta é a gênese da doença tanto em ratos quanto em humanos, de forma que a doença amiloide que surge quando os ratos recebem essas substâncias químicas inflamatórias se parece muito com a versão humana da doença.

Surpreendentemente, a equipe da Universidade do Tennessee descobriu que o anticorpo 11-1F4 também reagia a amiloides AA de ratos — e que os

eliminava dos ratos afetados.31,32 Na verdade, era quase tão efetivo contra os depósitos da amiloidose AA quanto era contra o alvo original na amiloidose AL, com a carga média de amiloide em órgãos reduzindo-se em mais de três quartos no fígado e no baço! Isso pode ocorrer pela arquitetura molecular que estrutura a adesão das diferentes fibras ser similar, levando a um perfil antigênico similar. Também pode estar relacionado ao fato há muito estabelecido de que inserções de depósitos de amiloide AL aceleram, em ratos, o desenvolvimento da amiloidose AA como resposta a inflamação. Se for esse o caso, talvez as propriedades de agregação dos diferentes amiloides permitam que eles interajam, com um servindo como um tipo de centro de cristalização em volta do qual outros amiloides se juntam. Imagine um pequeno depósito de comida cozida na superfície de uma panela. Se essa mancha não for imediatamente limpa, ela ficará cada vez mais ferrenhamente colada à superfície quando se usar a panela novamente, e então começará a captar partículas de comida de refeições subsequentes, lentamente expandindo-se como uma mancha cada vez maior que será cada vez mais difícil de remover.

De forma ainda mais impressionante, o grupo da Universidade do Tennessee mostrou então que o 11-1F4 também podia reagir com (e remover) amiloides baseados na transtirretina (TTR), a proteína transportadora de hormônios da tireoide cuja agregação causa a amiloidose cardíaca senil, e que atualmente é a causa da morte de muitos dos humanos mais velhos entre nós. Se a imunização passiva com o 11-1F4 pode reverter o curso dessas principais formas de amiloidoses, estamos bem encaminhados para eliminar algumas das mais importantes fontes de lixo extracelular na população em geral — e também, potencialmente, outras formas de amiloidoses que são causas de morte menos conhecidas somente por nossas vidas serem atualmente tão breves.

Esta pesquisa é animadora, e o próximo passo para o anticorpo é claramente testá-lo em humanos com as amiloidoses correspondentes. Para isto ser feito, o anticorpo deve primeiro ser "humanizado". Lembrem-se de que enquanto que os amiloides de cadeia leve que os anticorpos removem são derivados de humanos, o agente que está realizando a remoção é um anticorpo de ratos, que provavelmente não interagiria bem ou de forma segura com o sistema imunológico humano. Para superar este problema, a equipe do Dr. Solomon "quimerizou" o anticorpo, combinando sua estrutura ativa que busca antígenos com uma "maçaneta" humana. O anticorpo resultante ainda reconheceu agregados tanto de amiloide de cadeia leve quanto de amiloide de proteína A, e até mesmo eliminou-os em ratos da mesma forma que a vacina original. Os resultados são tão promissores que o Grupo de Desenvolvimento de Fármacos do Instituto Nacional do Câncer dos EUA providenciou a produção farmacêutica em larga escala do novo anticorpo, com a intenção de direcioná-lo para testes clínicos preliminares em humanos.

 

Possibilidades abertas

Há todas as razões possíveis para se acreditar que este tipo de abordagem de vacinação baseada no sistema imunológico contra os amiloides, demonstrada em modelos animais do mal de Alzheimer e em três amiloidoses humanas (e agora em testes clínicos para o primeiro caso), também funcionará em outros casos de amarras celulares. Tomem, por exemplo, a amilina, ou "polipeptídeo amiloide das ilhotas", cujas propriedades de indução de amiloide mencionei brevemente no início deste capítulo. Os agregados de amilina se acumulam em células beta que produzem insulina no pâncreas de quase todas as pessoas com diabetes do tipo 2 (diabetes de ocorrência tardia ou não-insulino-dependente). Os agregados ou os oligômeros solúveis pelos quais são compostos parecem ter um papel na morte gradual de células beta que ocorre com a progressão da

doença,33 levando à incapacidade do corpo de produzir insulina suficiente para acompanhar os picos incessantes de açúcar que ocorrem a cada refeição.

Ninguém tentou ainda desenvolver uma vacina para remover esses depósitos, mas a exequibilidade de uma abordagem do tipo é indicada pelo fato de que fibras de amilina foram identificadas dentro de macrófagos coletados em áreas adjacentes aos depósitos de amilina, onde esta se acumula sem ser completamente degradada. Além disso, as fibras de amilina são englobadas por macrófagos expostos a elas sob condições in

vitro, acumulando-se dentro deles.34 Tudo isso sugere que o sistema imunológico monta um ataque contra esta forma de lixo extracelular assim como faz com o beta amiloide e com o lixo responsável por amiloidoses secundárias — e neste caso, há todas as razões possíveis para se pensar que este ataque poderia ser fortalecido com uma vacina similar às que estão atualmente em fase de preparação para estas outras amiloidoses. As possibilidades terapêuticas de uma abordagem do tipo seriam ainda maiores se fosse combinada com um melhoramento dos lisossomos dos macrófagos com enzimas mais capazes de digerir as fibras de amilina — um trabalho que demanda o uso da abordagem LysoSENS que descrevi no último capítulo.

Outras formas de amiloidoses poderiam também ser eliminadas com o uso de uma infusão de anticorpos especializados ou outras vacinas. E embora atualmente o foco do desenvolvimento de fármacos esteja em tratamentos para doenças específicas baseadas em amiloide, esta mesma pesquisa pode ser incorporada aos objetivos das SENS. Uma vez que tiver provada sua eficácia no mal de Alzheimer, na amiloidose cardíaca senil e na diabetes do tipo 2, a tecnologia derivada desta abordagem permitirá o rápido desenvolvimento de vacinas para os depósitos mais obscuros de amiloide que hoje em dia passam quase desapercebidos exceto nas pessoas que têm 100 velinhas ou mais iluminando seus bolos de aniversário.

O fato dessas terapias terem se movido tão rapidamente do laboratório para os testes clínicos (lembrem-se de que os resultados em ratos da primeira vacina contra beta amiloide foram reportados em 1999 e esta vacina já estava em testes clínicos em 2001) sugere que seremos capazes de progredir ainda mais rapidamente no futuro, quando as primeiras vacinas contra amiloide tiverem passado pelos testes clínicos e tiverem sido usadas com sucesso nos consultórios médicos por todo o mundo.

Mais à frente, o que prevejo é a existência de um protocolo para manter nossos corpos livres do lixo extracelular no qual talvez tenhamos que tomar uma sequência regular de vacinas antiamiloide, de uma forma semelhante à série padronizada atualmente administrada sucessivamente durante nossa infância. O momento e a frequência da aplicação de uma determinada vacina dependeriam de quão rapidamente seus alvos se acumulassem em níveis que prejudicassem o funcionamento do corpo: receberíamos uma "carga de reforço" a cada alguns anos para algumas dessas vacinas, enquanto que outras seriam aplicadas somente algumas vezes a cada século de uma vida amplamente prolongada. Cada vez que tomássemos uma dessas vacinas, nossas células e órgãos novamente viveriam e funcionariam livres de uma espécie específica de amarras moleculares, recuperando o potencial literalmente ilimitado da juventude.

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