Notas

 

2. Acordem: o envelhecimento mata!

 

1. Há várias fontes disponíveis sobre o número de mortes por

diferentes causas em diversas partes do mundo. Uma fonte

razoavelmente concisa da qual os números aproximados que dou aqui

podem ser derivados é: Lopez, A. D.; Mathers, C. D.; Ezzati, M.;

Jamison, D. T.; Murray, C. J. Global and regional burden of disease

and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data.

Lancet 2006; 367(9524): 1747-1757.

2. O nome "erro de Titono" deriva da similaridade desta reação com a

do mito grego, no qual uma deusa (Eos) se apaixona por um

guerreiro (Titono) e pede ao seu pai (Zeus) para tornar Titono imortal.

No mito, Zeus concorda com isso, mas tudo acaba em lágrimas,

porque Eos esqueceu-se de pedir a Zeus para fazer com que Titono

permanecesse permanentemente jovem. Titono então tornou-se cada

vez mais debilitado até que Eos em determinado momento teve que

transformá-lo em um gafanhoto. A sobrevivência deste mito por tantos

séculos, apesar da evidente arbitrariedade de sua hipótese central,

indica com muita força o quão confortante é para as pessoas fingir que

vencer o envelhecimento não seria uma coisa tão boa assim.

3. Todo o material relacionado ao Desafio SENS — o perfil e os

editoriais originais da Technology Review sobre mim e as SENS, as

regras do Desafio, os materiais submetidos, meus contra-argumentos, o

veredito dos juízes e a discordância furiosa do veredito escrita pelos

autores do principal material submetido — estão disponíveis no site da

TR em http://www2.technologyreview.com/sens/. Se você tiver acesso

à versão impressa, pode ser útil saber que o perfil e os editoriais

originais foram publicados na edição de fevereiro de 2005 e o

resultado foi publicado na edição de julho de 2006.

4. A maior parte do meu site está escrita para não especialistas, de

forma a ser útil para o máximo possível de pessoas. Minhas

publicações acadêmicas também estão disponíveis lá, em formato pré-

publicação. O site aborda a ciência descrita neste livro (mas nem de

longe de uma forma tão completa quanto este livro, então se você está

pensando em colocá-lo de volta na estante, não o faça!) e também o

contexto social.

 

3. Desmistificando o envelhecimento

1. Isso foi observado com linguagem especialmente esplêndida por

Leonard Hayflick em seu livro de 1994 How and Why We Age (Como

e Por Que Envelhecemos, Ballantine, New York, p. 377). O livro de

Hayflick foi o primeiro de uma sequência de livros que

biogerontologistas veteranos escreveram sobre seu campo para o

público geral (o que você não vai encontrar em nenhum desses livros,

é claro, é um plano para vencer o envelhecimento).

2. Em 1972, Nixon vetou a primeira lei para criar o NIA (sigla em

inglês de Instituto Nacional do Envelhecimento), devido ao lobby de

outros NIHs (sigla em inglês de Institutos Nacionais de Saúde) e de

autoridades do governo. A lei foi aprovada em uma segunda tentativa

porque, com o tumulto do Watergate à sua volta, Nixon estava menos

disponível para os lobistas. A força do sentimento contra a

biogerontologia naquela época me dá uma clara sensação de déjà vu.

3. No momento em que este livro está sendo escrito, quatro de meus

colegas estão encabeçando um novo impulso para espalhar essa ideia

entre os políticos dos EUA, sob o cativante nome "The Longevity

Dividend" ("O Dividendo da Longevidade"). Aplaudo sinceramente

sua persistência neste esforço, e juntei-me entusiasticamente a cerca de

cem de nossos colegas ao publicamente apoiar esta iniciativa, mas para

falar a verdade, será quase um milagre se esta nova iniciativa tiver

mais sucesso que as frustradas iniciativas anteriores.

4. Rose, M. R. Can human aging be postponed? Sci Am 1999; 281(6):

106-111.

5. McCay, C. M.; Crowell, M. F.; Maynard, L. A. The effect of

retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate

body size. J Nutr 1935; 10: 63-79.

6. Friedman, D. B.; Johnson, T. E. A mutation in the age-1 gene in

Caenorhabditis elegans lengthens life and reduces hermaphrodite

fertility. Genetics 1988; 118(1): 75-86.

7. Kenyon, C.; Chang, J.; Gensch, E.; Rudner, A.; Tabtiang, R. A C.

elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature 1993;

366(6454): 461-464.

8. O número de relatos desse tipo está agora na casa das dezenas.

9. Migliaccio, E.; Giorgio, M.; Mele, S.; Pelicci, G.; Reboldi, P.;

Pandolfi, P. P.; Lanfrancone, L.; Pelicci, P. G. The p66shc adaptor

protein controls oxidative stress response and life span in mammals.

Nature 1999; 402(6759): 309-313.

10. Mitsui, A.; Hamuro, J.; Nakamura, H.; Kondo, N.; Hirabayashi, Y.;

Ishizaki-Koizumi, S.; Hirakawa, T.; Inoue, T.; Yodoi, J.

Overexpression of human thioredoxin in transgenic mice controls

oxidative stress and life span. Antioxid Redox Signal 2002; 4(4): 693-

696.

11. Schriner, S. E.; Linford, N. J.; Martin, G. M.; Treuting, P.; Ogburn,

C. E.; Emond, M.; Coskun, P. E.; Ladiges, W.; Wolf, N.; Van Remmen,

H.; Wallace, D. C.; Rabinovitch, P. S. Extension of murine life span by

overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science 2005;

308(5730): 1909-1911.

12. de Grey, A. D. N. J. The unfortunate influence of the weather on

the rate of aging: why human caloric restriction or its emulation may

only extend life expectancy by 2-3 years. Gerontology 2005; 51(2):

73-82.

4. Aplicando a engenharia

 

ao envelhecimento

1. de Grey, A. D. N. J. The mitochondrial free radical theory of aging.

1999; Austin, TX: Landes Bioscience. (ISBN 1-57059-564-X).

2. Barja, G. Rate of generation of oxidative stress-related damage and

animal longevity. Free Radic Biol Med 2002; 33(9): 1167-1172.

3. Rhee, S. G. Redox signaling: hydrogen peroxide as intracellular

messenger. Exp Mol Med 1999; 31(2): 53-59.

4. Na verdade, minhas exposições iniciais das SENS também listavam

as mudanças nos sistemas imunológico e endócrino (hormonal)

relacionadas ao envelhecimento como itens separados a serem

reparados. Elas não estão mais incluídas porque ambas surgem de

mudanças que podem ser inseridas em outras classificações das SENS.

O declínio do sistema imunológico é em última instância o resultado

de se ter uma quantidade excessivamente pequena de certos tipos de

células que desempenham papéis essenciais em nossas defesas

imunológicas, juntamente com uma superabundância de células

imunes que não estão mais funcionando bem. Mudanças endócrinas

são similares: temos um excesso de alguns tipos de células,

especialmente células de gordura no abdome, e uma quantidade

excessivamente baixa de outros tipos (como nos ovários das

mulheres); além disso, algumas células endócrinas importantes ficam

sobrecarregadas por lixo intracelular, o que desacelera seu

funcionamento.

5. Usei a expressão "construção de um envelhecimento negligenciável"

no meu livro de 1999 (veja a nota 1 deste capítulo), que foi escrito em

sua maior parte durante 1998. Introduzi pela primeira vez a palavra

"estratégias" no início da sigla no artigo que surgiu a partir do

workshop que organizei apenas três meses depois do meu momento de

inspiração na Califórnia. de Grey, A. D. N. J.; Ames, B. N.; Andersen,

J. K.; Bartke, A.; Campisi, J.; Heward, C. B.; McCarter, R. J. M.;

Stock, G. Time to talk SENS: critiquing the immutability of human

aging. Ann N Y Acad Sci 2002; 959: 452-462. No título deste artigo foi

também a primeira vez em que se usou a sigla "SENS".

 

5. O colapso das usinas de energia das

células

1. Essa terminologia na verdade me desagrada, porque há muitas

substâncias que se comportam como "radicais livres" e são

frequentemente chamadas de radicais livres que, estritamente, não se

adequam a essa definição — e, ao mesmo tempo, há algumas

moléculas que, segundo essa definição, são radicais livres, mas não são

nada nocivas. O mesmo se aplica às "espécies reativas de oxigênio",

outro termo popular usado de forma intercambiável com radicais livres

por muitas pessoas. Por exemplo, íons de ferro reduzido (Fe2+)

desempenham contribuições significativas para a química dos radicais

livres mas não são moléculas, não são à base de oxigênio e não contêm

um elétron desemparelhado. No meu livro-tese tentei convencer meus

colegas a adotar o termo "portador de elétron isolado" para abranger

todas essas substâncias, mas não tive sucesso, e me conformei (por

enquanto!) com a convenção comum, mesmo que seja um pouco

desleixada.

2. Este fato curioso é aceito como sendo um resquício evolutivo dos

primeiros dias da evolução, quando os antepassados das mitocôndrias

eram organismos independentes, que formaram um relacionamento

mutuamente vantajoso com células que eram antepassadas de todos os

organismos vivos hoje com exceção dos organismos mais primitivos.

Como veremos, isso acaba sendo uma curiosidade consideravelmente

importante, com consequências muito mais sérias do que outros

resquícios evolutivos, como o fato dos humanos ainda possuírem o

apêndice.

3. Harman, D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc

1972; 20(4): 145-147.

4. Barja, G. Rate of generation of oxidative stress-related damage and

animal longevity. Free Radic Biol Med 2002; 33(9): 1167-1172.

5. Schriner, S. E.; Linford, N. J.; Martin, G. M.; Treuting, P.; Ogburn,

C. E.; Emond M.; Coskun, P. E.; Ladiges, W.; Wolf, N.; Van Remmen,

H.; Wallace, D. C.; Rabinovitch, P. S. Extension of murine life span by

overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science 2005;

308(5730):1909–1911.

6. Schriner, S. E.; Linford, N. J. Extension of mouse lifespan by

overexpression of catalase. AGE 2006; 28(2): 209–218.

7. Bandy, B.; Davison, A. J. Mitochondrial mutations may increase

oxidative stress: implications for carcinogenesis and aging? Free Radic

Biol Med 1990; 8(6): 523–539.

8. Shigenaga, M. K.; Hagen, T. M.; Ames, B. N. Oxidative damage

and mitochondrial decay in aging. Proc Natl Acad Sci USA 1994;

91(23): 10771–10778.

9. de Grey, A. D. N. J. A proposed refinement of the mitochondrial

free radical theory of aging. BioEssays 1997; 19(2): 161-166.

10. de Grey, A. D. N. J. A mechanism proposed to explain the rise in

oxidative stress during aging. J Anti-Aging Med 1998; 1(1): 53-66.

11. van Zutphen H.; Cornwell D. G. Some studies on lipid

peroxidation in monomolecular and biomolecular lipid films. J Membr

Biol 1973; 13: 79-88.

12. Kissova, I.; Deffieu, M.; Manon, S.; Camougrand, N. Uth1p is

involved in the autophagic degradation of mitochondria. J Biol Chem

2004; 279(37): 39068-39074.

13. Elmore, S. P.; Qian, T.; Grissom, S. F.; Lemasters, J. J. The

mitochondrial permeability transition initiates autophagy in rat

hepatocytes. FASEB J 2001; 15(12): 2286-2287.

14. Meagher, E. A.; Barry, O. P.; Lawson, J. A.; Rokach, J.;

FitzGerald, G. A. Effects of vitamin E on lipid peroxidation in healthy

persons. JAMA 2001; 285(9): 1178-1182.

15. Thomas, S. R.; Stocker R. Molecular action of vitamin E in

lipoprotein oxidation: implications for atherosclerosis. Free Radic Biol

Med 2000; 28(12): 1795-1805.

16. de Grey, A. D. N. J. The mitochondrial free radical theory of aging.

1999; Austin, TX: Landes Bioscience.

17. Vejam, por exemplo: Jacobs, H. T. The mitochondrial theory of

aging: dead or alive? Aging Cell 2003; 2(1): 11-17.

 

6. Saindo do sistema

1. Barja, G. Rate of generation of oxidative stress-related damage and

animal longevity. Free Radic Biol Med 2002; 33(9): 1167-1172.

2. Schriner, S. E.; Linford, N. J.; Martin, G. M.; Treuting, P.; Ogburn,

C. E.; Emond, M.; Coskun, P. E.; Ladiges, W.; Wolf, N.; Van Remmen,

H.; Wallace, D. C.; Rabinovitch, P. S. Extension of murine life span by

overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science 2005;

308(5730): 1909–1911.

3. Bluher, M.; Kahn, B. B.; Kahn, C. R. Extended longevity in mice

lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science 2003;

299(5606): 572–574.

4. Mitsui, A.; Hamuro, J.; Nakamura, H.; Kondo, N.; Hirabayashi, Y.;

Ishizaki-Koizumi, S.; Hirakawa, T.; Inoue, T.; Yodoi, J.

Overexpression of human thioredoxin in transgenic mice controls

oxidative stress and life span. Antioxid Redox Signal 2002; 4(4): 693–

696.

5. Migliaccio, E.; Giorgio, M.; Mele, S.; Pelicci, G.; Reboldi, P.;

Pandolfi, P. P.; Lanfrancone, L.; Pelicci, P. G. The p66shc adaptor

protein controls oxidative stress response and life span in mammals.

Nature 1999; 402(6759): 309–313.

6. Huang, T. T.; Carlson, E. J.; Gillespie, A. M.; Shi, Y.; Epstein, C. J.

Ubiquitous overexpression of CuZn superoxide dismutase does not

extend life span in mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2000; 55(1):

B5–B9.

7. Rhee, S. G. Redox signaling: hydrogen peroxide as intracellular

messenger. Exp Mol Med 1999; 31(2): 53-59.

8. Isso potencialmente poderia causar um problema, pois conjuntos de

instruções demais poderiam produzir proteínas demais — assim como

mandar ordens de serviço demais para uma fábrica que tem alta

capacidade de produção. Apesar de eu pensar, por razões técnicas um

pouco complexas, que não é muito provável que esse problema ocorra,

devemos ser capazes de encontrar uma forma de evitar qualquer

problema do tipo, se ele de fato ocorrer, alterando-se um pouco a

regulação genética de forma que cada cópia produza um pouquinho

menos de sua proteína codificada do que produziria normalmente,

mantendo-se normal a taxa total de síntese de proteínas.

9. de Grey, A. D. N. J. Forces maintaining organellar genomes: is any

as strong as genetic code disparity or hydrophobicity? BioEssays 2005;

27(4): 436-446.

10. De fato, os casos que veremos nos quais a expressão alotópica foi

realizada mostraram que é quase trivial expressar genes mitocondriais

alotopicamente quando o problema central é a disparidade de código e

não a hidrofobicidade.

11. de Grey, A. D. N. J. Mitochondrial gene therapy: an arena for the

biomedical use of inteins. Trends Biotechnol 2000; 18(9): 394-399.

12. Ojaimi, J.; Pan, J.; Santra, S.; Snell, W. J.; Schon E. A. An algal

nucleus-encoded subunit of mitochondrial ATP synthase rescues a

defect in the analogous human mitochondrial-encoded subunit. Mol

Biol Cell 2002; 13(11): 3836-3844.

13. Daley, D. O.; Clifton, R.; Whelan J. Intracellular gene transfer:

reduced hydrophobicity facilitates gene transfer for subunit 2 of

cytochrome c oxidase. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99(16): 10510-

10515.

14. Manfredi, G.; Fu, J.; Ojaimi, J.; Sadlock, J. E.; Kwong, J. Q.; Guy,

J.; Schon, E. A. Rescue of a deficiency in ATP synthesis by transfer of

MTATP6, a mitochondrial DNA-encoded gene, to the nucleus. Nat

Genet 2002; 30(4): 394-399.

15. Zullo, S. J.; Parks, W. T.; Chloupkova, M.; Wei, B.; Weiner, H.;

Fenton, W. A.; Eisenstadt, J. M.; Merril, C. R.; Stable transformation

of CHO cells and human NARP cybrids confers oligomycin resistance

(olir) following transfer of a mitochondrial DNA-encoded olir ATPase6

gene to the nuclear genome: a model system for mtDNA gene therapy.

Rejuvenation Res 2005; 8(1): 18-28.

16. Guy, J.; Qi, X.; Pallotti, F.; Schon, E. A.; Manfredi, G.; Carelli, V.;

Martinuzzi, A.; Hauswirth, W. W.; Lewin, A. S. Rescue of a

mitochondrial deficiency causing Leber Hereditary Optic Neuropathy.

Ann Neurol 2002; 52(5): 534-542.

17. Ozawa, T.; Sako, Y.; Sato, M.; Kitamura, T.; Umezawa, Y. A

genetic approach to identifying mitochondrial proteins. Nat Biotechnol

2003; 21(3): 287–293.

18. Khan, S. M.; Bennett, J. P. Development of mitochondrial gene

replacement therapy. J Bioenerg Biomembr 2004; 36(4): 387–393.

19. Seo, B. B.; Wang, J.; Flotte, T. R.; Yagi, T.; Matsuno-Yagi, A. Use

of the NADH-quinone oxidoreductase (NDI1) gene of Saccharomyces

cerevisiae as a possible cure for complex I defects in human cells. J

Biol Chem 2000; 275(48): 37774–37778.

 

7. Aperfeiçoando os incineradores

biológicos

1. Evidências sugerem que a maior contribuição individual à carga da

lipofuscina são mitocôndrias incompletamente degradadas:

incorporados ao lisossomo quando se tornam defeituosos (como

expliquei no Capítulo 5), componentes mitocondriais que não são

imediatamente degradados parecem sofrer extensas modificações

químicas internas causadas pela sua própria geração de radicais livres

e aceleradas pela facilitadora presença de metais de transição no

lisossomo, como ferro e cobre, que catalisam os danos por radicais

livres tornando-os ainda mais extensos. Essas reações químicas fazem

com que os restos mitocondriais fiquem resistentes à degradação

devido às ligações cruzadas em suas moléculas formadas por causa

dessas reações — similarmente ao que ocorre quando a borracha de

limpadores de pára-brisa velhos endurece.

2. O mesmo, a propósito, aplica-se a experimentos que supostamente

mostraram que muitos compostos — sendo o mais famoso deles a

centrofenoxina (Lucidril) — reduzem o acúmulo de lipofuscina ou até

mesmo a removem de células. Aparentemente, esses compostos

simplesmente intensificam o transporte dos materiais mais transitórios

pela célula. Ver: Porta, E. A. Pigments in aging: an overview. Ann N Y

Acad Sci 2002 Abril; 959: 57–65; Katz, Arch Gerontol Geriatr 34(3):

311–317; Dowson, Exp Gerontol 20(6): 333–340; Andrews et al,

Neurobiol Aging 7(2): 107–113; Katz et al, J Gerontol 38(5): 525-531;

e Kano et al, Neurosci Res 33(3): 207–213.

3. Brunk, U. T.; Terman, A. The mitochondrial-lysosomal axis theory

of aging: accumulation of damaged mitochondria as a result of

imperfect autophagocytosis. Eur J Biochem 2002; 269(8): 1996–2002.

4. de Grey, A. D. N. J. The mitochondrial free radical theory of aging.

1999; Austin, TX: Landes Bioscience. (ISBN 1-57059-564-X).

5. Lusis, A. J. Atherosclerosis. Nature 2000; 407(6801): 233–241.

6. de Grey, A. D. N. J. Bioremediation meets biomedicine: therapeutic

translation of microbial catabolism to the lysosome. Trends Biotechnol

2002; 20(11): 452–455.

7. de Grey, A. D. N. J.; Alvarez, P. J. J.; Brady, R. O.; Cuervo, A. M.;

Jerome, W. G.; McCarty, P. L.; Nixon, R. A.; Rittmann, B. E.;

Sparrow, J. R. Medical bioremediation: prospects for the application of

microbial catabolic diversity to aging and several major age-related

diseases. Ageing Res Rev 2005; 4(3): 315–338.

8. de Grey, A. D. N. J. Appropriating microbial catabolism: a proposal

to treat and prevent neurodegeneration. Neurobiol Aging 2006; 27(4):

589–595.

9. Percebam que os NFTs não são o mesmo que as mais famosas

placas amiloides que ficam fora das células dos pacientes com

Alzheimer — apesar disso também ser um problema que um lisossomo

mais funcional provavelmente resolveria, como veremos no Capítulo

8.

10. Terman, A.; Sandberg, S. Proteasome inhibition enhances

lipofuscin formation. Ann N Y Acad Sci 2002; 973: 309–312.

11. Nixon, R. A.; Wegiel, J.; Kumar, A.; Yu, W. H.; Peterhoff, C.;

Cataldo, A.; Cuervo, A. M. Extensive involvement of autophagy in

Alzheimer disease: an immuno-electron microscopy study. J

Neuropathol Exp Neurol 2005; 64(2): 113–122.

12. Como veremos em outros capítulos, tratamentos baseados no

ataque a outros fatores que contribuem com as doenças

neurodegenerativas — especialmente as placas amiloides no mal de

Alzheimer — têm avançado no processo de desenvolvimento de

fármacos e inclusive já entraram na fase de testes clínicos. Porém (sem

contar que isso não nos ajudaria com a doença de Niemann-Pick ou

com o mal de Parkinson), parece improvável que somente a limpeza

das placas amiloides seja suficiente para verdadeiramente restaurar a

saúde de pacientes com Alzheimer. Isso será discutido mais adiante no

presente capítulo.

13. A necessidade de vitamina A para o funcionamento deste ciclo é o

motivo pelo qual a deficiência desta vitamina pode levar a cegueira.

14. Butler, D.; Brown, Q. B.; Chin, D. J.; Batey, L.; Karim, S.;

Mutneja, M. S.; Karanian, D. A.; Bahr, B. A. Degradative pathways

responding to age-related protein accumulation involve autophagy and

lysosomal enzyme activation. Rejuvenation Res 2005; 8(4): 227–237.

15. Du, H.; Schiavi, S.; Wan, N.; Levine, M.; Witte, D. P.; Grabowski,

G. A. Reduction of atherosclerotic plaques by lysosomal acid lipase

supplementation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24(1): 147–

154.

16. Apesar de parecer uma boa ideia, não podemos simplesmente usar

esta técnica para encher o corpo com células saudáveis contendo as

enzimas relevantes, porque as células existentes ainda estariam cheias

de lixo que, por definição, não desaparecerá sozinho. E no caso de

alguns tipos de célula — os neurônios são o caso mais óbvio —

provavelmente não gostaríamos de remover as células com lisossomos

fracos para substituí-las por células novas mesmo que isso fosse

possível.

 

8. Libertando-se das teias de aranha

celulares

1. Dobson, C. M. Getting out of shape. Nature 2002; 418(6899): 729–

730. 

2. A gama-secretase na verdade não é uma proteína, mas um complexo

multiproteico composto por presenilina (PS), nicastrina (NCT), APH-

1 e PEN-2.

3. Também chamada de memapsina, ASP-2 ou BACE.

4. De fato, o fator de risco genético mais comum para o Alzheimer —

possuir uma versão menos favorável do gene da apolipoproteína E

(APOE) — não é, por si só, o tipo de sentença de morte que é, por

exemplo, o gene da doença de Huntington, porque não é realmente

essencial para a formação de placas de beta amiloide, mas em vez

disso faz com que a proteína fibrilosa de amiloide seja mais propensa a

se depositar nos tecidos.

5. Hashizume, Y.; Wang, Y.; Yoshida, M. Neuropathological study in

the central nervous system of centenarians. Em: Tauchi, H.; Sato, T.;

Watanabe, T. (editores). Japanese Centenarians: Medical Research for

the Final Stages of Human Aging. 1999; Institute for Medical Science

of Aging, Aichi, Japan: 137–154.

6. Também infelizmente, outros estudos de autópsia de centenários

foram em grande parte dissecações que não usaram o tipo de

ferramentas necessárias para identificar problemas moleculares

estruturais como amiloidoses. Esses dados, da forma que estão

disponíveis, confirmam a fragilidade geral que acomete esses humanos

de vida longa, causada por terem a estrutura do corpo

inteiro enfraquecida por danos moleculares onipresentes relacionados

ao envelhecimento: a metade de todos os centenários que foram

autopsiados de 1958 a 1987, e um terço dos examinados de 1958 a

1995, tinham "senescência e atrofia de órgãos" relacionadas ao

envelhecimento como um dos principais achados patológicos — um

resultado que concorda com estudos similares na Suécia e nos Estados

Unidos (Tauchi, H.; Sato, T. Autopsy findings: outline and

generational differences. Em Tauchi et al, citado acima: 132–136).

7. http://www.supercentenarian-research-foundation.org/

8. Comunicação pessoal com Stanley Primmer da Fundação de

Pesquisa de Supercentenários em 02/04/2006.

9. Courtney, C.; Farrell, D.; Gray, R.; Hills, R.; Lynch, L.; Sellwood,

E.; Edwards, S.; Hardyman, W.; Raftery, J.; Crome, P.; Lendon, C.;

Shaw, H.; Bentham, P.; AD2000 Collaborative Group. Long-term

donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease

(AD2000): randomized double-blind trial. Lancet 2004; 363(9427):

2105–2115.

10. Reisberg, B.; Doody, R.; Stoffler, A.; Schmitt, F.; Ferris, S.;

Mobius, H. J. A 24-week open-label extension study of memantine in

moderate to severe Alzheimer disease. Arch Neurol 2006; 63(1): 49–

54.

11. D’Andrea, M. R.; Nagele, R. G.; Wang, H. Y.; Peterson, P. A.; Lee,

D. H. Evidence that neurones accumulating amyloid can undergo lysis

to form amyloid plaques in Alzheimer’s disease. Histopathology 2001;

38(2): 120–134.

12. Paresce, D. M.; Chung, H.; Maxfield, F. R. Slow degradation of

aggregates of the Alzheimer’s disease amyloid beta-protein by

microglial cells. J Biol Chem 1997; 272(46): 29390–29397.

13. Ainda existiria a questão dos emaranhados neurofibrilares (NFTs)

que analisamos no último capítulo — mas, é claro, este mesmo

capítulo ofereceu uma solução para o problema. Como veremos,

porém, a própria imunização contra beta amiloide ajuda o cérebro a

eliminar melhor esses agregados, da mesma forma que tirar os

destroços de um furacão da frente da porta da sua casa permitiria que

você finalmente conseguisse colocar o lixo para fora.

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15. Há outras hipóteses que explicam o que ocorreria, mas esta

continua sendo a principal.

16. Schenk, D.; Barbour, R.; Dunn, W.; Gordon, G.; Grajeda, H.;

Guido, T.; Hu, K.; Huang, J.; Johnson-Wood, K.; Khan, K.;

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25. O anticorpo mais proeminente atualmente sendo estudado pode

não funcionar exatamente desta forma: aparentemente ele nem

entra no cérebro, e menos ainda ativa as micróglias ou se liga às

placas. Em vez disso, este anticorpo parece funcionar principalmente

captando o beta amiloide solúvel no fluido que banha o sistema

nervoso central, retirando-o do cérebro e colocando-o dentro do

líquido cefalorraquidiano e finalmente enviando-o para a periferia do

corpo através de um tipo de osmose, acabando por diminuir a carga de

placas cerebrais e oligômeros de beta amiloide dentro dos neurônios.

Esta hipótese de "poço periférico" é na verdade uma das interpretações

sobre como a vacina original, a AN-1792, funcionou (veja a nota 15).

26. Qu, B.; Boyer, P. J.; Johnston, S. A.; Hynan, L. S.; Rosenberg, R.

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29. Esta é a mesma biotecnologia de DNA recombinante que é

atualmente usada para produzir uma infinidade de materiais, desde

insulina para diabéticos até muitos aromatizantes artificiais.

30. A amiloidose AA resulta da superexposição à proteína amiloide A

sérica (SAA) ao longo de toda a vida, que geralmente ocorre por causa

de condições inflamatórias crônicas. A amiloidose AA é muito mais

comum no mundo em desenvolvimento do que em muitos países

desenvolvidos porque as pessoas que vivem sem boa infraestrutura de

saneamento estão mais sujeitas a estímulos inflamatórios contínuos —

especialmente infecções recorrentes ou crônicas, como a hepatite viral.

Portanto, essa amiloidose é muito menos comum nos Estados Unidos,

onde geralmente está ligada a doenças inflamatórias específicas como

a artrite reumatoide.

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16. Suspeitos (embora menos prováveis) alternativos — ou

possivelmente cúmplices — de causar os efeitos colaterais da

aminoguanidina incluem alguns de seus mecanismos antioxidantes,

como a supressão do óxido nítrico, que é uma molécula de duas caras

(uma molécula essencial de sinalização que também é um radical livre

e um dos principais alvos da aminoguanidina), e a ligação com metais

de transição.

17. Sell, D. R.; Nelson, J. F.; Monnier, V. M. Effect of chronic

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confirmaram que o alagebrium podia fazer o mesmo em cachorros

diabéticos; este resultado reforçou a reputação do fármaco como um

quebrador de AGE, mas foi muito menos importante quanto à

perspectiva de usá-lo para tratar o envelhecimento "normal".

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corpo são ou não "realmente" relacionadas ao envelhecimento, a

distinção que está sendo feita é muito sutil. A absorção de zinco e a

produção de vitamina D em resposta à luz solar são comprometidas

pelo envelhecimento biológico. Entretanto, o fato é que se os danos

reais do envelhecimento fossem desfeitos, os efeitos dos danos do

envelhecimento (como esses efeitos no zinco e na vitamina D) seriam

revertidos, assim como seus efeitos secundários, como aqueles no

sistema imunológico inato. Essas deficiências também poderiam ser

solucionadas em grande parte através de suplementação.

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17. O oposto também verificou-se verdadeiro: embora animais

recebendo células B velhas em sua maioria inicialmente produzissem

uma versão mais efetiva do gene de anticorpo ao receberem células T

jovens junto, ainda assim a taxa de hipermutação observada foi menor

em células B velhas do que em novas. Então, parece haver algum

defeito adicional nas células B tiradas de animais mais velhos; não está

claro se isso é algo intrínseco a essas células, ou o resultado de outros

processos primários do envelhecimento.

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28. No mundo real, é claro, aprendemos que "bombas inteligentes"

reais não são nem de perto exatas o suficiente para que sejam usadas

como uma metáfora para este tipo de matança precisa e focada que

seria necessária aqui, mas isso é só uma divagação minha.

29. Kukowska-Latallo, J. F.; Candido, K. A.; Cao, Z.; Nigavekar, S. S.;

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Natl Acad Sci USA 2005; 102(50): 18011–18016.

45. Apesar dela ser raramente citada neste capítulo, meu entendimento

sobre a biologia e o papel na carcinogênese das células senescentes, e

também sobre os potenciais remédios para elas, foi muito influenciado

pelo trabalho da Dra. Judy Campisi do Laboratório Nacional Lawrence

Berkeley (EUA) e do Instituto Buck para Pesquisa do Envelhecimento

(EUA), uma coautora, junto comigo, do review e do

manifesto científicos originais das SENS. As principais publicações

dela em que me baseei para preparar este capítulo incluem: Mech

Ageing Dev 126(10): 1040–1045; Cell 120(4): 513–522; e Int J

Biochem Cell Biol 34(11): 1401–1414.

46. Entretanto, a frequência é maior em cartilagens de amortecimento

das juntas, e alguns pesquisadores defendem que esta baixa frequência

pode ser simplesmente o resultado de se depender excessivamente de

forma exclusiva de um único marcador de senescência. Um estudo

recente em nossos parentes próximos, os babuínos, descobriu que

quase uma célula a cada quatro já estava senescente em adultos jovens,

e que uma a cada vinte estava vivendo na zona intermediária nos

últimos anos de vida.

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56. Uma característica adicional das células senescentes de babuínos é

que impressionantes 95% delas também tem uma "estrutura" de

cromatina anormal em seu DNA, o que em princípio poderia também

ser usado como parte de um perfil molecular para identificar

senescência (embora um mecanismo pelo qual isso seria transformado

de um marcador em uma molécula de direcionamento ainda não esteja

claro).

 

11. Trocando células velhas por novas

1. Células-tronco derivadas de cordões umbilicais são intermediárias

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12. Fraga, M. F.; Ballestar, E.; Paz, M. F.; Ropero, S.; Setien, F.;

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21. Trosko, J. E.; Ruch, R. J. Cell-cell communication in

carcinogenesis. Front Biosci 1998; 3: d208–d236.

22. de Grey, A. D. N. J. Protagonistic pleiotropy: Why cancer may be

the only pathogenic effect of accumulating nuclear mutations and

epimutations in aging. Mech Ageing Dev 2007; 128(7-8): 456-459.

23. Além das considerações evolutivas, há um motivo provável para

explicar por que a quantidade de células com mutações nucleares não

aumenta muito com a idade: o fato de que algumas mutações matarão

a célula em vez de deixá-la aleijada, seja porque a mutação será tão

severa que a célula simplesmente não conseguirá sobreviver, seja

porque a mutação acionará alarmes dentro da célula, levando à

apoptose (a "programação de morte" anticâncer embutida na célula) ou

à ativação da resposta de senescência (caso no qual, pelo menos, as

mutações não serão passadas a nenhuma célula de sua prole, porque

nenhuma prole será criada a partir de então). O número de células com

mutações obviamente não aumenta quando as células que as contêm

são perdidas. Obviamente, a perda de células é um desfecho ruim, e

dependendo da extensão na qual ocorre deve em algum momento ser

reparada. Porém, isso não muda nada, de nossa perspectiva prática de

engenheiros antienvelhecimento, em relação às mutações, porque

nestes casos não há mutações para reparar ou tornar inofensivas, ao já

não haver uma célula a ser resgatada com a eventual resolução do

problema. Felizmente, como se lembrarão, temos um reparo já

antevisto para a perda de células por qualquer causa: o uso de células-

tronco.

24. Miller, M. 2015: a target date for eliminating suffering and death

due to cancer. BenchMarks 2003 May 16; 3(2). Acessado online em

27/10/2006 no endereço

http://www.cancer.gov/newscenter/archive/benchmarks-vol3-

issue2/page1

25. Isso, a propósito, é a parte da resposta a muitos dos

questionamentos usuais do "design inteligente" sobre a teoria da

evolução referente a que estruturas muito complexas, como os olhos,

não poderiam ter evoluído se não houvesse um propósito previamente

estabelecido para cada uma de suas partes integrantes.

26. de Grey, A. D. N. J.; Ames, B. N.; Andersen, J. K.; Bartke, A.;

Campisi, J.; Heward, C. B.; McCarter, R. J. M.; Stock, G. Time to talk

SENS: critiquing the immutability of human aging. Ann N Y Acad Sci

2002; 959: 452–462.

27. Bielas, J. H.; Loeb, L. A. Mutator phenotype in cancer: timing and

perspectives. Environ Mol Mutagen 2005; 45(2–3): 206–213.

28. de Grey, A. D. N. J.; Campbell, F. C.; Dokal, I.; Fairbairn, L. J.;

Graham, G. J.; Jahoda, C. A. B.; Porter, A. C. G. Total deletion of in

vivo telomere elongation capacity: an ambitious but possibly ultimate

cure for all age-related human cancers. Ann N Y Acad Sci 2004; 1019:

147–170.

29. Um caso similar é o do venerável Leonard Hayflick, que fez parte

da discussão do segundo workshop das SENS, e que também recusou-

se a assinar pelo menos em parte por ser contrário ao eventual sucesso

da proposta. Ele também afirma que não acredita que ela funcionará,

mas independentemente disso defende a posição extrema de que

desacelerar, paralisar ou reverter o envelhecimento biológico através

de qualquer meio é algo contrário às leis da física: Hayflick L. “Anti-

aging” is an oxy-moron. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004; 59(6):

B573–B578.

30. Algumas informações novas sobre a WILT apareceram em: de

Grey A. D. N. J. Whole-body interdiction of lengthening of telomeres:

a proposal for cancer prevention. Front Biosci 2005; 10: 2420–2429.

31. Rudolph, K.L.; Millard, M.; Bosenberg, M. W.; DePinho, R. A.

Telomere dysfunction and evolution of intestinal carcinoma in mice

and humans. Nat Genet 2001; 28(2): 155–159.

32. Gonzalez-Suarez, E.; Samper, E.; Flores, J. M.; Blasco, M. A.

Telomerase-deficient mice with short telomeres are resistant to skin

tumorigenesis. Nat Genet 2000; 26(1): 114–117.

33. Uma variedade de DC também aumenta o risco de câncer, mas

estes pacientes não têm de fato mutações na telomerase em si, mas em

uma proteína auxiliar chamada discerina, que também é necessária

para outros propósitos que não envolvem a telomerase, de forma que

não podemos saber com certeza o que está ocorrendo neste caso; além

disso, ocorreram tão poucos casos deste tipo que não houve

oportunidades suficientes para se avaliar a ativação do ALT.

34. Vulliamy, T. J.; Marrone, A.; Knight, S. W.; Walne, A.; Mason, P.

J.; Dokal, I. Mutations in dyskeratosis congenita: their impact on

telomere length and the diversity of clinical presentation. Blood 2006;

107(7): 2680–2685.

35. Vulliamy, T.; Marrone, A.; Szydlo, R.; Walne, A.; Mason, P. J.;

Dokal, I. Disease anticipation is associated with progressive telomere

shortening in families with dyskeratosis congenita due to mutations in

TERC. Nat Genet 2004; 36(5): 447–449.

36. Stelzner, M.; Hoagland, V. D.; Woolman, J. D. Identification of

optimal harvest sites of ileal stem cells for treatment of bile acid

malabsorption in a dog model. J Gastrointest Surg 2003; 7(4): 516–

522.

 

13. Indo daqui até lá: a guerra contra o

envelhecimento

1. A saga da aceitação da teoria quimiosmótica para o funcionamento

mitocondrial é tão interessante que livros inteiros foram escritos sobre

ela. Um resumo conciso pode ser encontrado em: Prebble, J. Peter

Mitchell and the ox phos wars. Trends Biochem Sci 2002; 27(4): 209–

212.

2. Warner, H.; Anderson, J.; Austad, S.; Bergamini, E.; Bredesen, D.;

Butler, R.; Carnes, B. A.; Clark, B. F.; Cristofalo, V.; Faulkner, J.;

Guarente, L.; Harrison, D. E.; Kirkwood, T.; Lithgow, G.; Martin, G.;

Masoro, E.; Melov, S.; Miller, R. A.; Olshansky, S. J.; Partridge, L.;

Pereira-Smith, O.; Perls, T.; Richardson, A.; Smith, J.; von Zglinicki,

T.; Wang, E.; Wei, J. Y.; Williams, T. F. Science fact and the SENS

agenda. What can we reasonably expect from ageing research? EMBO

Rep 2005; 6(11): 1006–1008.

3. Warner, H. Scientific and ethical concerns regarding engineering

human longevity. Rejuvenation Res 2006; 9(4): 440–442.

4. de Grey, A. D. N. J. SENS is hard, yes, but not too hard to try: a

reply to Warner. Rejuvenation Res 2006; 9(4): 443–445.

5. A Aliança apresentou uma carta intitulada "Buscando o Dividendo

da Longevidade" para um grupo de parlamentares dos EUA em um

simpósio especial ocorrido no Capitólio em 12 de setembro de 2006.

Fui um dos cerca de 100 cientistas que a assinaram. Seu texto

completo pode ser encontrado em

http://www.agingresearch.org/longevitydividend/overview.pdf. 

6. A guerra contra o câncer oficialmente começou no discurso sobre o

Estado da União do então presidente Nixon (EUA) em 1971 e levou à

Lei Nacional do Câncer naquele ano. Ainda existe uma variedade de

opiniões sobre se a triplicação (aproximadamente) do financiamento

público para a pesquisa do câncer que ocorreu na época foi utilizada de

forma adequada. Um relato recente pode ser encontrado em Faguet, G.

B. The War on Cancer: An Anatomy of Failure, a Blueprint for the

Future. 2006; New York, NY: Springer.

7. Somia, N.; Verma, I. M. Gene therapy: trials and tribulations. Nat

Rev Genet 2000; 1(2): 91–99.

8. Ruwart, M. 11 de outubro de 2005. The law most likely to kill you.

Disponível online em http://www.lewrockwell.com/orig3/ruwart2.html

 

14. Abrindo nosso caminho rumo a um

futuro sem envelhecimento

1. Usei pela primeira vez o termo "velocidade de escape" na forma

impressa no artigo que surgiu do segundo workshop SENS — de Grey,

A. D. N. J.; Baynes, J. W.; Berd, D.; Heward, C. B.; Pawelec, G.;

Stock, G. Is human aging still mysterious enough to be left only to

scientists? BioEssays 2002; 24(7): 667–676. Minha primeira descrição

completa do conceito, entretanto, só apareceu dois anos depois: de

Grey, A. D. N. J. Escape velocity: why the prospect of extreme human

life extension matters now. PLoS Biology 2004; 2(6): e187.

2. Gates desembolsa esses recursos através da Fundação Bill e Melinda

Gates, http://www.gatesfoundation.org/

3. A decisão de Buffett de doar a maior parte de sua fortuna à

Fundação Gates foi anunciada em junho de 2006 e é o maior ato de

doação para caridade da história dos Estados Unidos.

OceanofPDF.com