3. Desmistificando o envelhecimento

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Desmistificando o envelhecimento

 

O envelhecimento tem nos prendido em uma camisa de força psicológica desde que percebemos sua existência, e esta camisa de força permanece intacta até hoje. Discuti no Capítulo 2 o efeito que isso tem em nossa disposição para pensar racionalmente sobre quão terrível é envelhecer, e expliquei por que esta irracionalidade costumava ter uma base psicológica válida enquanto não havia esperança de se combater o envelhecimento, e também por que isso é agora um obstáculo tão grande.

Entretanto, há uma complicação. Eu disse a vocês que recentemente alcançamos o ponto no qual podemos nos envolver na criação de um projeto racionalizado de terapias para vencer o envelhecimento; a maior parte do restante deste livro é um relato da minha abordagem preferida para este projeto. Mas para garantir que vocês possam ler este relato com a mente aberta, preciso primeiro resolver uma questão especialmente traiçoeira do transe pró-envelhecimento: o fato de que a maioria das pessoas já sabe, bem lá no fundo, que há uma possibilidade de que o envelhecimento seja vencido algum dia.

Por que isso é um problema? De fato, à primeira vista vocês podem pensar que isso facilitaria meu trabalho, pois claramente significa que o transe pró-envelhecimento não é especialmente profundo. Infelizmente, porém, ilusões autossustentadas não funcionam assim. Assim como é racional ser irracional sobre a desejabilidade do envelhecimento para se fazer as pazes com ele, também é racional ser irracional sobre a viabilidade de se vencer o envelhecimento enquanto as chances de vencê-lo num futuro próximo permanecerem baixas. Se uma pessoa pensar que há ao menos 1% de chance de se vencer o envelhecimento ainda durante sua vida (ou durante a vida de alguém que ela ama), esta ponta de esperança ficará ativa na sua mente e manterá seu transe pró-envelhecimento desconfortavelmente frágil, independentemente de quão arduamente ela tentar se convencer de que o envelhecimento não é, no fim das contas, uma coisa tão ruim. Por outro lado, se ela estiver completamente convencida de que o envelhecimento é imutável, poderá dormir mais profundamente.

O ponto chave no que acabei de dizer é, evidentemente, o trecho "enquanto as chances de vencê-lo num futuro próximo permanecerem baixas". Quando essas chances se tornassem consideráveis, essa pessoa teria a tendência de fazer sua parte para aumentá-las — não só o evidentemente necessário trabalho de laboratório, mas também o de chamar a atenção para o tema, convencer as pessoas e ajudá-las (sem esquecer daquelas com influência sobre financiamento de pesquisa) a acordarem de seus próprios transes pró-envelhecimento. Diferentemente, se as chances de derrotar o envelhecimento forem muito pequenas independentemente do que ela fizer, o custo-benefício de abandonar a sua zona de conforto pode inclinar-se para o outro lado, favorecendo o uso da mesma irracionalidade quanto à existência da possibilidade de derrotar o envelhecimento que essa pessoa pode já estar usando em relação aos prós e contras do envelhecimento.

Portanto, neste capítulo descreverei o que é o envelhecimento em termos práticos, de forma a desmistificá-lo. Ao fazer isso, pretendo mostrar que a presunção popular de que o envelhecimento é um fenômeno diferente de todos os outros problemas de saúde — não estando, por alguma razão, nem teoricamente ao alcance da tecnologia médica — não é compatível com fatos estabelecidos. Portanto, ao final deste capítulo pretendo ter colocado vocês na estranha posição de ainda quererem acreditar (pela própria paz de espírito) que o envelhecimento é imutável e portanto que não vale a pena se preocupar com ele, mas não sendo mais capazes de acreditar nisso. Deste ponto em diante, minha tarefa — relativamente fácil — será explicar por que nossas chances de derrotar o envelhecimento no futuro próximo são não somente diferentes de zero, mas altas o suficiente para justificar eu ter quebrado o transe pró-envelhecimento de vocês. Justificar, porque assim que o transe pró-envelhecimento deixar de existir, vocês poderão fazer a diferença quanto a quão cedo o envelhecimento será derrotado, e a satisfação que obterão por esse esforço será muito maior que qualquer conforto que possam ter encontrado na certeza anterior de que o envelhecimento não poderia nunca ser combatido.

A fronteira ilusória entre envelhecimento e

doença

No passado, muitas pessoas morriam de velhice, mas hoje em dia, se acreditarmos no que está escrito nas certidões de óbito, isso raramente ocorre. A expressão "causas naturais" era o termo aceito para a causa de morte quando esta ocorria em idade avançada e na ausência de uma patologia claramente definida. Atualmente, porém, isto é considerado informativamente inadequado, e os médicos-legistas ou seus equivalentes

são encorajados a descrever algo mais específico.1

Todos sabemos, porém, que bem poucas pessoas morrem de fato dessa forma — não de ataque cardíaco, pneumonia ou gripe, não de câncer, nem mesmo de derrame, mas porque, de uma forma pacífica, em geral durante o sono, seus corações simplesmente param. Estas pessoas relativamente sortudas indiscutivelmente morrem de velhice.

Isso me leva à primeira de várias vezes neste livro em que devo entrar no desagradável trabalho de expor uma séria distorção dos fatos que tem sido perpetrada — frequentemente de forma não intencional — por uma grande quantidade de pesquisadores veteranos do campo da biogerontologia (o estudo de como o envelhecimento funciona). Esta distorção agora já é geralmente vista como sendo um erro terrível, mas as consequências desastrosas para o campo ainda estão sendo sentidas, e provavelmente o serão ainda por muitos anos. Durante as décadas de 1950, 60 e 70, quando a gerontologia estava fazendo um grande esforço para ser reconhecida como uma disciplina biológica legítima, desenvolveu-se o discurso de que as enfermidades do envelhecimento deveriam ser vistas como separadas em dois fenômenos distintos: de um lado, as doenças relacionadas ao envelhecimento, e do outro, "o envelhecimento em si". Esta distinção era publicamente defendida baseando-se principalmente no fato de que todos envelhecem, enquanto que nenhuma doença relacionada ao envelhecimento é universal. A motivação para esta distinção, por outro lado, era puramente pragmática: ao separar intelectualmente esta área de trabalho, os gerontologistas esperavam separá-la financeiramente também.

E de fato a separaram, especialmente com a criação (quando o presidente

Richard Nixon* estava prestando pouca atenção, segundo dizem) do

Instituto Nacional do Envelhecimento.2 Até aí, parece muito bom. Entretanto, não foi bom o bastante. Todos os gerontologistas sabem muito bem que não é por acaso que as doenças relacionadas ao envelhecimento são relacionadas ao envelhecimento: elas aparecem em idades avançadas porque são consequências do envelhecimento, ou (para dizer de outra forma) porque o envelhecimento é, nem mais nem menos, o conjunto de estágios iniciais das várias doenças relacionadas ao envelhecimento. Os gerontologistas sabiam disso naquela época também. Portanto, eles também deveriam ter percebido naquela época que, ao apregoar a retórica de curto prazo de que "o envelhecimento não é uma doença", estariam construindo um obstáculo imenso para si mesmos no longo prazo: a resposta do meio político de que, bem, se não é uma doença, por que deveríamos gastar dinheiro em combatê-lo? A era dessa reação negativa começou décadas atrás e não mostra nenhum sinal de quando vai acabar. Os gerontologistas de hoje em dia constantemente salientam que se pudéssemos postergar o envelhecimento mesmo que só um pouquinho, obteríamos muito mais benefícios à saúde que com até mesmo as inovações mais impressionantes contra doenças específicas, mas também constantemente seus financiadores

não conseguem captar esta mensagem.3 Considero que foi principalmente a retórica imprecisa dos gerontologistas, resultante de sua postura equivocada de décadas atrás, que gerou essa resistência consolidada a uma verdade simples, óbvia e (dentro do campo) universalmente aceita sobre os benefícios potenciais de postergar o envelhecimento.

Eu disse a vocês anteriormente que as doenças relacionadas ao envelhecimento são meramente consequências do envelhecimento; agora vou dizer-lhes como sabemos disso. Ao fazer isso, também direi por que o envelhecimento tem a variedade de velocidades que tem — em se tratando de um único indivíduo, de vários indivíduos ou de diferentes espécies.

 

Por que o envelhecimento não precisa de

um cronômetro O fato de que uma considerável quantidade de pessoas morre de causas naturais, em vez de alguma doença específica, pode à primeira vista indicar que o envelhecimento é um processo independente de doenças: algo que aumenta a vulnerabilidade das pessoas a doenças (fazendo assim com que as doenças sejam mais comuns entre os mais velhos) mas que também nos mata se nenhuma doença nos matar antes. Isto é só parcialmente correto. Os mais velhos são de fato mais vulneráveis a doenças infecciosas, porque um aspecto do envelhecimento é o declínio do sistema imunológico. Porém, a maioria das doenças da velhice só tem um pequeno (ou nenhum) componente infeccioso: elas são, em sua maior parte ou totalmente, intrínsecas. Analisemos o caso do câncer, por exemplo. Alguns poucos tipos de câncer afetam pessoas jovens, mas a maioria deles nunca é vista em pessoas com menos de quarenta anos aproximadamente (com exceção de pessoas com raríssimas deficiências congênitas de reparo de DNA). Alguns cânceres são causados por infecções virais — sendo que o caso mais comum deste tipo é o câncer de colo de útero causado pelo vírus do papiloma humano (HPV). Entretanto, a maior causa estrutural do câncer é o simples acúmulo de mutações em nossos cromossomos com o passar do tempo. Mutações são inevitáveis: elas ocorrem como um efeito colateral puramente intrínseco da nossa biologia. O momento em que elas mais frequentemente acontecem é quando o DNA dos nossos cromossomos é replicado durante o processo de divisão celular. A acumulação de mutações é, portanto, parte do envelhecimento, e o câncer é predominantemente uma consequência do envelhecimento — ou, se vocês preferirem, parte dos estágios finais do envelhecimento.

Parece bem simples, certo? Mas mesmo assim há uma ideia bastante disseminada — compartilhada até por alguns biólogos — de que o envelhecimento é algum tipo de fenômeno misterioso qualitativamente diferente de qualquer doença: algo que tem escapado, e por isso pode para sempre escapar, da elucidação biológica. Há algumas razões principais para a existência dessa ideia, então irei descrevê-las brevemente e explicar por que não fazem sentido realmente.

A primeira é que o envelhecimento avança muito mais lentamente que doenças específicas. Tão devagar, na verdade, que quase não percebemos sua progressão, enquanto que estamos muito mais conscientes da mais rápida progressão de doenças como o câncer ou a diabetes. Esta é uma diferença evidente, mas é exatamente isso o que se esperaria, pois o envelhecimento é um tipo de círculo vicioso: quanto mais envelhecemos, mais nossas capacidades de autorreparação se enfraquecem; assim, nosso corpo é menos capaz de evitar o nosso envelhecimento, e então envelhecemos cada vez mais rápido. Portanto, é de se esperar que os últimos estágios do envelhecimento — as doenças — avancem mais rapidamente que os estágios iniciais.

Outra razão é uma confusão relativa ao envelhecimento avançar a diferentes velocidades em diferentes espécies mas em velocidades bastante similares em todos os membros de uma determinada espécie. Isso poderia sugerir que existe algum tipo de relógio interno impulsionando este processo, com diferentes velocidades em diferentes espécies. A conclusão seria que este relógio é de alguma forma imune à intervenção biomédica, pois para mudar sua velocidade seria necessário que deixássemos de ser humanos. Mas isto não é correto, por duas razões. Primeiro, mesmo se esse cronômetro existisse, poderíamos, em princípio, adiar os últimos estágios do envelhecimento sem mudar a velocidade do cronômetro — explicarei isso melhor mais adiante. E em segundo lugar, se existisse este relógio, por que mesmo assim ele não seria passível de intervenção biomédica? O fato de que organismos da mesma espécie tendem a envelhecer com a mesma velocidade é somente uma consequência deles serem geneticamente similares. Isso não influencia em nada quanto ao que pode ou não ser alterado por tecnologias biomédicas.

Talvez a razão mais comum para se acreditar que há um "relógio do envelhecimento" seja o fato de que as diferentes consequências do envelhecimento (incluindo as doenças relacionadas ao envelhecimento) tendem a aparecer mais ou menos na mesma idade nos diversos indivíduos de uma mesma espécie. Certamente isso deve significar que há de fato um relógio central do envelhecimento, que andou o suficiente para dar início a estas doenças, certo? Não — e isto é devido principalmente a dois motivos.

Primeiro, isso é exatamente o que se esperaria se as debilidades da velhice fossem simplesmente os últimos estágios de um processo de decaimento multifacetado, assumindo-se que este sistema tenha uma característica chave: um alto grau de interconexão entre as várias cadeias de causa e efeito. Se muitos processos estiverem funcionando mal ao longo da vida sem que percebamos, e estes problemas estiverem retroalimentando a si mesmos e uns aos outros de forma a se agravarem, eles irão necessariamente se agravar mais ou menos com a mesma velocidade e todos "entrarão em estado crítico" (resultarão em doenças clinicamente identificáveis) aproximadamente na mesma idade. E essa interconectividade de fato está, indiscutivelmente, presente no envelhecimento.

Segundo, se pensarmos por um momento no envelhecimento em termos evolutivos, poderemos facilmente ver que, mesmo sem muita interconexão entre as cadeias de eventos que resultam nas várias doenças do envelhecimento, ainda esperaríamos que todas surgissem mais ou menos na mesma idade. Isso porque se tivéssemos genes para nos defender de uma causa de morte específica de forma tão eficiente que todos morrêssemos de outras causas antes de morrer daquela doença, estes genes não seriam protegidos por seleção evolutiva e acumulariam aleatoriamente pequenas mutações de uma geração para outra. Durante a evolução, portanto, a qualidade desses genes diminuiria a ponto de que a doença da qual eles nos protegeriam ocorresse na mesma idade que todas as outras doenças relacionadas ao envelhecimento.

Outra razão comum, porém incorreta, para se pensar que o envelhecimento é de alguma forma especial é que ele é "universal" — acontece com todo mundo. Sim, é verdade: se vocês viverem o suficiente, exibirão sinais de envelhecimento. Mas isso é somente uma consequência natural do meu argumento anterior sobre velocidades — que o envelhecimento é muito lento quando comparado com as doenças relacionadas ao envelhecimento. Como as doenças relacionadas ao envelhecimento evoluem do ponto em que são diagnosticadas até a morte de forma bastante rápida, muitas pessoas morrem de uma dessas doenças antes de que outras surjam, ou enquanto elas ainda estão em um estágio muito prematuro para serem diagnosticadas. Mas se essas pessoas não tivessem sido acometidas pela doença que as matou, elas teriam vivido o suficiente para serem acometidas por outras. De fato, todas as doenças do envelhecimento são universais no sentido da seguinte afirmação: vocês com certeza as terão se não morrerem por outra razão antes.

Assim, ao concluir esta sessão, espero tê-los convencido de que o envelhecimento não é algo inerentemente misterioso, mais além do nosso poder de compreensão. Não há uma bomba-relógio, mas somente o acúmulo de danos. O envelhecimento do corpo, assim como o envelhecimento de um carro ou de uma casa, é simplesmente uma questão de manutenção. E claro, temos carros de cem anos de idade e (na Europa, pelo menos) construções de mil anos de idade que ainda funcionam tão bem quanto na época em que foram feitos — mesmo não tendo sido projetados para durar nem sequer uma fração deste tempo. No mínimo, o precedente de carros e casas justifica um otimismo cauteloso de que o envelhecimento pode ser adiado indefinidamente através de uma manutenção detalhada e frequente.

 

A consequência lógica que a maioria dos

especialistas ignora

Tudo o que expliquei acima é de conhecimento dos biogerontologistas — as pessoas que estudam o envelhecimento. Entretanto, observando a forma como a maioria dos biogerontologistas pesquisa meios de adiar o envelhecimento, vocês poderiam pensar que eles não sabem disso. As pessoas que trabalham combatendo doenças específicas estudam o caminho pelo qual a doença avança, e procuram formas de interromper essa trajetória. Na gerontologia, porém, o procedimento predominante para projetar intervenções é comparar organismos que envelhecem a diferentes velocidades — diferentes espécies ou indivíduos da mesma espécie em diferentes condições — e criar maneiras de copiar ou extrapolar essas diferenças de forma que o envelhecimento aconteça mais lentamente. Isso significa, na prática, desistir antecipadamente, sem tentar analisar o processo e interrompê-lo, e em vez disso tratá-lo como se fosse uma caixa-preta. Isso é especialmente intrigante quando se leva em conta que os biogerontologistas trabalham duro para analisar o processo do envelhecimento com o objetivo de entendê-lo — só que não o fazem para combatê-lo (infelizmente, essas duas metas impulsionam diferentes tipos de análise). Em vez disso, as formas mais promissoras para adiar o envelhecimento são pela interrupção de suas trajetórias fundamentais, assim como fazemos com doenças específicas. Portanto, como o envelhecimento é simplesmente o acúmulo de danos, deveríamos estar procurando maneiras de diminuir esse acúmulo. Voltarei a este ponto com mais detalhes no próximo capítulo e mais adiante.

 

Por que reparar o envelhecimento é mais

fácil do que reparar máquinas de

complexidade similar

Agora vamos passar para outra razão que as pessoas frequentemente usam para se agarrar à ideia de que o envelhecimento é intrinsecamente inacessível à intervenção biomédica. Se o envelhecimento é apenas o acúmulo de danos, e o corpo é apenas uma máquina complexa, fica claro que podemos aplicar os mesmos princípios que usamos para reparar os danos das máquinas para reparar os danos do envelhecimento. Entretanto, às vezes as pessoas afirmam que o corpo possui muitos processos de autorreparo e automanutenção, os quais as máquinas basicamente não possuem, e assim não somos, na verdade, como máquinas. Portanto — dizem — a possibilidade de manutenção das máquinas não é um bom argumento para se acreditar que o corpo é, em princípio, similarmente passível de manutenção.

Bom, convido vocês a pensarem sobre esse raciocínio por um momento. Temos maquinário de reparo e manutenção embutido. Por que isso faria com que fosse mais difícil manter nossos corpos em bom funcionamento? Claramente, seria o oposto: se nossos corpos estão fazendo a maior parte do trabalho automaticamente, isso deixa menos trabalho para fazermos com tecnologias biomédicas.

Deixem-me enfatizar que não estou dizendo que esse trabalho seria fácil. O corpo é muito mais complicado do que qualquer máquina feita pela humanidade — e, para piorar, não o projetamos, e por isso temos que fazer a engenharia reversa do seu funcionamento para entendê-lo bem o suficiente para mantê-lo funcionando. Mas isso não muda o raciocínio acima: a capacidade natural de autorreparo com a qual nascemos é nossa aliada na cruzada contra o envelhecimento, não nossa inimiga.

 

Adiar o envelhecimento em laboratório

não é mais só teoria

Nesse ponto do livro, alguns leitores já podem estar convencidos de que, de fato, o envelhecimento não é um fenômeno misterioso além do alcance de "meros mortais". Tenho consciência, porém, de que muitas pessoas consideram argumentos teóricos só modestamente persuasivos, mesmo se não houver falhas evidentes nesses argumentos. Essas pessoas — inclusive muitos leitores deste livro, provavelmente — se sentem muito mais confortáveis em aceitar uma conclusão se ela for apoiada por evidências físicas. Vocês ficarão felizes em descobrir, então, que já há muitas décadas os cientistas têm descoberto maneiras de prolongar a vida de vários organismos em laboratório. Melhor ainda, eles não fizeram isso prolongando o período de declínio de vigor ao final da vida desses organismos, nem (em geral) mantendo-os em estágios imaturos por mais tempo, mas sim prolongando o período de maior saúde e vigor entre a maturidade e a debilidade senil.

Uma técnica muito robusta de prolongamento do tempo de vida foi descoberta há mais de vinte anos por um jovem pesquisador canadense chamado Michael Rose, que hoje em dia é professor na Universidade da Califórnia em Irvine (EUA). Rose é um biólogo evolutivo e naquela época já tinha um amplo conhecimento sobre os mecanismos que a evolução usa para otimizar a longevidade de uma espécie de acordo com seu nicho ecológico. Ele percebeu que haveria a possibilidade de criar organismos com maior longevidade através de acasalamento, ao estilo das famílias Howard nos livros de "Lazarus Long" de Robert Heinlein, ou seja, mantendo-se a continuidade desses organismos por muitas gerações e somente permitindo que aqueles com vidas mais longas (na verdade, para ser mais preciso, aqueles com vidas reprodutivas mais longas) contribuam para a próxima geração. Demoraria muito mais gerações do que Heinlein descreveu, mas Rose estava trabalhando com moscas-da-fruta, que alcançam a maturidade somente uma semana após a sua concepção. E funcionou espetacularmente: Rose conseguiu, por fim, duplicar a

expectativa de vida média comparando-se com a população inicial. 4

Esta abordagem, ainda que impressionante, tem uma limitação fundamental e bastante relevante — uma limitação que provavelmente vocês também perceberam: não pode ser aplicada a vocês, somente aos seus tatara-tatara-tatara...tatara-tataranetos. Rose sabia disso também, é claro, e mais recentemente tem trabalhado duro para identificar a base genética, e a partir daí, a base molecular dessa forma de prolongamento do tempo de vida com foco em possíveis terapias futuras que poderiam funcionar em nós, os desafortunados que já estão vivos. Mas até o momento, tudo o que ele tem são descendentes distantes longevos de moscas que usualmente possuem baixa expectativa de vida.

Felizmente, outros casos de sucesso de prolongamento do tempo de vida em laboratório não compartilharam desse inconveniente. A primeira e mais conhecida forma de atrasar o envelhecimento em laboratório foi descoberta nos anos 1930 por um pesquisador chamado Clive McCay, quando

trabalhava com ratos de laboratório.5 Ela se chama restrição calórica — ou às vezes restrição dietética, restrição energética ou restrição de alimentos. É um conceito extraordinariamente simples: se roedores (ou, na verdade, uma ampla variedade de outros animais) forem alimentados um pouco menos do que gostariam, tendem a viver mais do que se tivessem toda a comida que quisessem. Isto não ocorre simplesmente porque os animais tendem a comer excessivamente quando têm a oportunidade e assim ficam obesos: mesmo animais que "comem regradamente" e mantêm um peso corporal constante ao longo da maior parte de suas vidas vivem menos que aqueles que recebem menos comida.

O próximo pesquisador (sem contar Rose) que levou o adiamento do envelhecimento um grande passo adiante foi um geneticista que trabalhava com um terceiro — e quase igualmente estudado — organismo modelo: o verme nematódeo Caenorhabditis elegans. O nome desse pesquisador é Tom Johnson. Ele não foi, falando mais precisamente, o descobridor do fenômeno que descreverei aqui — essa honra é de um de seus colegas de trabalho — mas por alguns anos ele encabeçou este trabalho, que se tornou identificado com ele, e então focarei em Johnson por enquanto. O que Johnson e seus colegas descobriram e pesquisaram foi uma mutação em um gene único e identificado que por si só — sem nenhuma das pressões seletivas contínuas empregadas por Rose — aumentava em pelo menos

50% a expectativa de vida adulta jovem de seus vermes.6 Isso foi uma descoberta importantíssima porque genes únicos podem ser modificados in vitro e então introduzidos no corpo com terapia genética, seja por terapia genética germinal, que afeta somente os descendentes do receptor, seja por terapia genética somática, que afeta o organismo que recebe o tratamento. A terapia genética somática em humanos ainda está dando seus primeiros passos, mas há uma convicção bastante difundida de que funcionará bem no futuro. E a terapia genética germinal em humanos levanta preocupações éticas (apesar de existirem abordagens técnicas que podem evitá-las). Mas como prova de conceito, o adiamento do envelhecimento por uma alteração genética única e identificada está muito mais próximo da aplicabilidade clínica do que algo feito através de seleção durante várias gerações, afetando um número indeterminado de genes.

Talvez por causa disso, e também em parte por causa dos métodos experimentais envolvidos, o resultado obtido por Johnson iniciou um enorme surto de tentativas de identificar alterações genéticas em animais de laboratório que atrasassem seu envelhecimento. Esse surto na verdade demorou alguns anos para pegar velocidade, mas quando um segundo laboratório (o de Cynthia Kenyon na Universidade da Califórnia em São Francisco, EUA) identificou uma mutação em um gene diferente, também em nematódeos, que prolongava suas vidas ainda mais do que a mutação de Johnson, o tópico tornou-se um dos mais populares em toda a

biologia.7 Desde então, Kenyon e outros pesquisadores de ponta em biogerontologia foram capazes de publicar quase todos os seus melhores resultados nos periódicos de maior excelência, nos quais cientistas da maioria dos campos da ciência teriam sorte se pudessem publicar duas vezes em toda a carreira.

As mutações de Johnson e Kenyon eram em genes diferentes, mas esses genes participam em grande medida da mesma gama de processos metabólicos. Especificamente, eles ajudam a mediar um caminho alternativo de desenvolvimento que nematódeos normais não mutantes podem seguir, chamado de caminho dauer. Quando uma larva de nematódeo segue o caminho dauer, ela pausa seu desenvolvimento por um período que pode durar muito mais do que a vida inteira de um nematódeo que segue o caminho normal não dauer. O que — vocês poderiam perguntar — dispara essa alternativa de desenvolvimento? E o que "reinicia" o desenvolvimento e a retomada do caminho para a maturidade normal do nematódeo? Bem, acontece que o gatilho usual para a entrada no caminho dauer é a inanição, e a saída é estimulada pela presença de comida. Em outras palavras, o caminho dauer é simplesmente a versão extrema dos nematódeos da resposta dos roedores à restrição calórica.

Desde as grandes descobertas de Johnson e Kenyon, muitos outros mutantes foram descobertos — não só em nematódeos mas também em moscas-da-fruta e ratos — com expectativas de vida mais longas, e quase todas as mutações também representavam uma alteração no maquinário genético que media a detecção ou o metabolismo de nutrientes. Em geral, as mutações proporcionam um atraso no envelhecimento que é, no máximo, igual ao que seria possível de se alcançar se simplesmente fosse restringido

o consumo calórico.8 Nos últimos anos, algumas publicações apareceram relatando o prolongamento do tempo de vida de ratos causado pela redução

do estresse oxidativo,9,10,11 mas estou atualmente cauteloso quanto à reprodutibilidade desses resultados, porque um enorme número de outras tentativas de adiar o envelhecimento de ratos em laboratório através dessa abordagem não funcionou.

Até este ponto, portanto, posso fornecer uma argumentação bastante convincente e duplamente forte quando afirmo que vale a pena tentar enfrentar o envelhecimento. Por um lado, em princípio seríamos capazes de adiar o envelhecimento em grande medida; além disso, de fato fizemos isso em laboratório. Isto é certamente um grande incentivo para estarmos otimistas de que faremos isso na clínica médica em um futuro não muito distante.

Não é?

Bem, eu não teria escrito este livro se essa não fosse de fato minha conclusão final. Porém, a palavra decisiva aqui é "final". Antes de terminar este capítulo, devo explicar por que a restrição calórica e sua simulação genética não são, na verdade, indícios da rota mais promissora para combater o envelhecimento humano.

 

A restrição calórica e sua simulação: um

falso amanhecer

Vocês conhecem algum perfeccionista?

Eu conheço — e sempre conheci, porque minha mãe é uma. Certamente eu não estaria onde estou hoje se não fosse pela minha mãe, e isso inclui sua influência sobre mim e seu trabalho duro e determinação para me dar as melhores condições possíveis para começar bem a vida. Mas há certos aspectos em que sua influência em mim foi mostrar-me um mau exemplo, e seu perfeccionismo é talvez o caso mais extremo disso. Sinto que de muitas maneiras ele a impediu de alcançar o que ela poderia ter alcançado em sua vida, e por isso nunca permiti que eu me tornasse um perfeccionista — e com certeza nunca me arrependi disso.

Qual é o problema com o perfeccionismo? Todos conhecemos o seu maior problema: o perfeccionismo leva tempo. A maioria das pessoas está interessada em que as tarefas sejam completadas, e há muitas ocasiões nas quais um trabalho rápido e tosco é a melhor escolha, porque as vantagens de "rápido" são maiores que as desvantagens de "tosco". Mas há certamente outras ocasiões nas quais a balança pesa para o outro lado — onde uma abordagem mais trabalhosa é preferível; assim, o ideal é ter intuição e raciocínio bons para decidir o quanto de atenção aos detalhes é apropriado em cada caso.

Vocês podem estar pensando que os dois parágrafos anteriores são uma digressão muito dramática, então deixem-me surpreendê-los trazendo minha linha de raciocínio, em uma única sentença, de volta à restrição calórica e suas limitações. O prolongamento de vida como resposta à privação de nutrientes é simplesmente a expressão da intuição geneticamente programada de um organismo em relação ao grau apropriado de atenção aos detalhes que ele deve exercer em seu funcionamento molecular e celular diário — e, por ser essa sua natureza, ele não é passível de melhorias substanciais através de tecnologias biomédicas no futuro próximo.

É necessário explicar mais detalhadamente, então aqui vai.

Expliquei anteriormente neste capítulo que não há genes para o envelhecimento na maioria das espécies, simplesmente porque genes só sobrevivem se eles fornecerem benefícios suficientes (e portanto sofrerem pressão seletiva suficiente para sua sobrevivência) para superar a constante corrente de mutações aleatórias que todos os genes sofrem durante o longo período evolutivo, e um gene não pode fornecer nenhum benefício se ele só regular um processo que aconteceria de qualquer maneira. As únicas espécies nas quais o envelhecimento é ativamente regulado por maquinário genético são aquelas (como o salmão) em que há alguma razão para envelhecer e morrer rapidamente — algo que não acontece de forma padrão com uma máquina que esteve anteriormente funcionando muito bem por um longo tempo. O envelhecimento lento, do tipo que vemos em quase todas as espécies, é o cenário padrão, então nenhum gene que possa causá-lo pode sobreviver.

O que de fato temos são genes para uma infinidade de processos interativos que nos transformam, a partir de uma única célula, em um adulto fértil, mantendo nosso vigor e fertilidade até uma idade em que (na natureza) provavelmente morreríamos de fome, seríamos mortos por um predador, etc. Mas o que isso tem a ver com o perfeccionismo? Bom, o motivo de termos genes para nos manter vivos até sermos provavelmente mortos é que quanto mais longas forem nossas vidas férteis, mais tempo teremos para ter descendentes, então maior será a probabilidade de que nossos genes sejam passados para gerações futuras.

Mas e quanto à outra extremidade de nossas vidas férteis — o começo? O mesmo princípio se aplica: quanto mais cedo atingirmos a maturidade sexual, mais tempo teremos para ter descendentes antes de morrer. Há um problema, porém: o começo e o final de nossas vidas férteis não são independentes entre si. O crescimento a partir de uma única célula até um adulto fértil é um processo extremamente complexo, e erros sempre ocorrem durante sua execução. Agora provavelmente vocês estejam conseguindo ver a luz no fim do túnel dessa argumentação: o organismo tem a escolha entre fazer um trabalho rápido e tosco para seu crescimento, levando mais rapidamente à fertilidade mas com uma construção descuidada, ou um trabalho mais perfeccionista que atrasa a maturidade sexual mas cria uma máquina com melhor funcionamento. E um animal construído mais descuidadamente viverá, em média, menos tempo — em parte porque pode ser menos capaz de se defender de predadores, da fome e outros perigos, mas também porque os danos moleculares e celulares que ocorreram durante sua corrida precipitada rumo à maturidade efetivamente aceleraram o processo de envelhecimento. Há muitas evidências de que isso não é somente uma ideia razoável, mas é na verdade algo confirmado na natureza: por exemplo, quando diferentes espécies com o mesmo tamanho são comparadas, as que atingem a maturidade mais tarde tendem a ter uma vida mais longa.

Certo, mas o que isso tem a ver com restrição calórica, dauers e as manipulações genéticas relacionadas que eu mencionei anteriormente neste capítulo? Bom, na verdade é bem simples. Em um período de fome, há dois grandes problemas que dificultam a transmissão dos genes. Em primeiro lugar, a gestação consome muita energia, que obviamente vem da comida. Em segundo lugar, quaisquer descendentes que for possível ter durante um período de fome muito provavelmente morrerão de fome antes de conseguirem ter seus próprios descendentes, o que não é melhor para a sobrevivência dos genes do que se não tivesse havido nenhum descendente desde o princípio. Assim, o benefício (em termos de transmitir a herança genética) de se chegar à idade madura rapidamente é menor durante um período de fome do que quando há comida em abundância. Além disso, o prejuízo de se chegar à idade madura rapidamente, ou seja, um maior risco de morte por ter sido construído descuidadamente, fica inalterado! Na verdade, esse risco pode ser ainda maior em alguns casos: se um determinado período de fome durar uma grande proporção da expectativa de vida de uma espécie, o período posterior da vida em que os animais bem construídos, que envelhecem mais tardiamente, são os únicos que ainda estão disponíveis para procriar, será o único período em que uma procriação bem-sucedida pode ocorrer. Neste caso, os benefícios de ser bem construído (ou seja, os prejuízos de ser construído descuidadamente) serão maiores em um período de fome com esta duração do que quando há comida abundante durante a vida toda.

Assim, períodos de fome modificam a situação otimizada de forma a favorecer um processo de desenvolvimento mais cuidadoso. E dado que períodos de fome são eventos imprevisíveis, que ocorrem em intervalos irregulares, não é possível que a evolução determine antecipadamente o grau ideal de perfeccionismo no crescimento de uma espécie: cada organismo individual deve ter a capacidade de se adequar a sua própria situação. Além disso, períodos de fome sempre foram assim, desde que organismos começaram a comer outros organismos. Portanto, não é uma surpresa que em qualquer lugar que observemos na natureza, possamos encontrar maquinário genético para responder a períodos de fome que ocorram cedo na vida, através do atraso ou interrupção do crescimento.

Talvez vocês saibam que a privação de nutrientes na idade adulta frequentemente provoca o mesmo efeito com uma menor intensidade, o que é um fenômeno que não parece ser explicado pelo que acabei de dizer. De fato, podem não haver razões evolucionárias claras que expliquem por que a restrição calórica em adultos atrasa o envelhecimento. Mas não precisa haver, porque programações genéticas que existem para uma época ou circunstância frequentemente são ativadas desnecessariamente em situações similares. Por exemplo, quando uma pessoa é assustada, ocorre uma pequena liberação de adrenalina, algo que existe para facilitar a fuga em situações de risco de vida.

Por fim, preciso explicar por que a lógica que acabei de descrever implica que a manipulação desses sistemas de detecção de nutrientes não é a forma mais promissora de adiar o envelhecimento humano. Na verdade tenho três razões para isso.

Em primeiro lugar, o grau de prolongamento do tempo de vida que foi obtido até o momento em várias espécies exibe uma tendência desanimadora: funciona muito melhor em espécies de vida curta do que em espécies de vida longa. Nematódeos, como mencionei anteriormente, podem viver várias vezes mais do que o normal se forem expostos a períodos de fome no ponto adequado de seu desenvolvimento. O mesmo ocorre com moscas-da-fruta. Entretanto, ratos e camundongos só podem ser induzidos a viver cerca de 40% a mais que o normal. Essa tendência fez com que eu me questionasse, há alguns anos, se seres humanos poderiam ser ainda menos afetados, e rapidamente percebi que de fato existe uma

razão evolutiva simples para esperar-se exatamente isto.12 Ela é uma consequência do fato de que a duração de um período de fome é determinada pelo ambiente e é independente da taxa natural de envelhecimento das espécies que passam por esse período de fome.

Em segundo lugar, a alteração no metabolismo que ocorre nos organismos quando a comida é escassa causa somente uma redução da velocidade do acúmulo de danos moleculares e celulares, e não a reparação dos danos que já ocorreram. Eu já disse a vocês que o "momento eureca" chave no meu desenvolvimento das SENS foi quando percebi que reparar os danos do envelhecimento (antes de que progridam para uma doença) poderia ser mais simples do que preveni-los — mas mesmo sem levar em conta essa ideia, a reparação é preferível, simplesmente porque qualquer terapia viável (seja para reparar os danos ou para preveni-los) será somente parcial. Ou seja, terapias de reparação repararão uma determinada quantidade de danos, mas não todos os danos, e as terapias de prevenção desacelerarão mas não interromperão o acúmulo de danos. Por que isso significa que a reparação é preferível? A lógica é muito simples. De uma forma geral, se for reduzida pela metade a velocidade do posterior envelhecimento de uma pessoa de meia-idade, seu tempo de vida restante dobrará, mas isso poderia significar adicionar somente 20% a seu tempo de vida total. Se, por outro lado, aplicar-se nessa mesma pessoa, nessa mesma idade, uma terapia que reduza pela metade seus danos acumulados, e aplicar-se a mesma terapia periodicamente pelo resto de sua vida, seu tempo de vida total será aproximadamente o dobro (porque seus danos acumulados consistirão somente de tipos de danos que esta terapia não conseguiria reparar), o que significa multiplicar seu tempo de vida restante (a partir do momento em que é aplicada a terapia) por um fator de talvez quatro ou cinco! Assim, as abordagens orientadas para prevenção são, simplesmente, excessivamente pouco ambiciosas.

Contudo, há uma terceira razão pela qual não creio que a detecção de nutrientes seja o alvo mais promissor para intervenção biomédica no envelhecimento, e eu diria que é a mais decisiva. O motivo pelo qual foi tão incrivelmente fácil prolongar os tempos de vida de tantos organismos através deste truque é que ele é uma resposta evolutiva a condições ambientais. O maquinário que media essa resposta é fantasticamente complexo e muito pouco compreendido, assim como o restante da nossa biologia, mas podemos manipulá-lo facilmente apesar dessa complexidade, porque sua etapa inicial — a detecção de disponibilidade de nutrientes — é simples. Da mesma forma que não é necessário entender como um computador funciona para ligá-lo e desligá-lo, também não precisamos, para ativá-lo e desativá-lo, entender o processo pelo qual a privação de nutrientes se traduz no ajuste de inúmeros caminhos metabólicos interativos. Mas é aí que está o grande problema. Pode não ser necessário entender como um computador funciona para ligá-lo e desligá-lo, mas para fazer com que ele faça coisas que, para serem feitas, seriam necessários hardware e softwares que ele ainda não tem, é preciso entendê-lo muito mais. E se a nova funcionalidade requerer softwares que ainda não foram escritos ou que não podem ser instalados, será preciso entender muitíssimo mais — o suficiente para que seja possível escrever estes softwares. Nesse sentido, o corpo humano é como um computador no qual não se podem instalar novos softwares — é muito versátil, mas essa versatilidade não pode ser aumentada pelos mesmos métodos que meramente trazem à tona a versatilidade existente. Portanto, podemos ter certeza de que há um grau limitado de prolongamento do tempo de vida que pode ser alcançado manipulando-se o caminho de detecção de nutrientes — seja por restrição calórica propriamente, por remédios que enganam o corpo para que tenha a impressão de que está passando fome, ou por mudanças genéticas com este mesmo objetivo. Como expliquei alguns parágrafos atrás, penso que esse valor máximo é bastante baixo, talvez somente um prolongamento de 2 ou 3 anos; alguns de meus colegas pensam que pode chegar a 20 ou 30 anos — mas ainda assim é um valor máximo. Nunca conseguiremos ultrapassar esse grau limitado de prolongamento do tempo de vida através desse método, independentemente do quanto tentemos.

 

Não é bom o bastante — mas é melhor do

que nada Apesar de tudo isso, eu gostaria de terminar este capítulo com um comentário positivo. Mesmo que a detecção de nutrientes possa prolongar o tempo de vida somente em um determinado grau máximo, e que esse grau possa ser relativamente pequeno, ainda assim é melhor do que nada! Além disso, há um resultado muito generalizado em experimentos de prolongamento do tempo de vida em laboratório em que animais com algum tipo de problema genético que reduz moderadamente suas expectativas de vida se beneficiam mais da terapia ou regime do que indivíduos que congenitamente têm vidas mais longas. É muito provável que isso também se aplique à restrição calórica em humanos — o que significa que a prática da restrição calórica (ou o uso de remédios que simulam a restrição calórica, à medida que aparecerem) pode ser uma boa medida de segurança contra vulnerabilidades congênitas desconhecidas. Por essas razões, apoio fortemente o trabalho que muitos de meus colegas da biogerontologia estão realizando para aproveitar o máximo possível esse caminho para o prolongamento do tempo de vida.

Entretanto, para finalizar, quero trazer vocês de volta ao tema deste capítulo. Houve um tempo em que o envelhecimento era um fenômeno verdadeiramente misterioso, mas esse tempo passou. Podemos agora raciocinar sobre o envelhecimento do corpo humano exatamente da mesma forma e com a mesma confiança com que podemos raciocinar sobre o envelhecimento e a deterioração de máquinas simples. Sabemos por que diferentes organismos envelhecem a velocidades diferentes, seja por diferenças genéticas, seja por diferenças de ambiente. Sabemos que nossos genes são nossos aliados, não nossos inimigos, em nossa guerra contra o envelhecimento — que eles existem para adiar o envelhecimento, e não para causá-lo, e que só envelhecemos porque esses caminhos genéticos de autopreservação não são suficientemente completos.

Então, vocês ainda podem dizer a si mesmos, sinceramente, que o envelhecimento é algo misterioso demais para se tentar atacar? Vocês podem ter ainda um último fiapo de esperança em seus esforços para perpetuar o transe pró-envelhecimento: podem estar dizendo a si mesmos que o diabo está nos detalhes, detalhes que ainda não forneci. Vou acabar com esse fiapo de esperança no Capítulo 4.

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