4. Aplicando a engenharia ao envelhecimento

4

 

Aplicando a engenharia ao

envelhecimento

 

Vamos recapitular brevemente o que eu disse a vocês até o momento sobre o envelhecimento. Em resumo, é o seguinte:

 

O envelhecimento é muito ruim para nós, independentemente de

quanto queiramos esquecer esse fato.

O envelhecimento não é um mistério, e já podemos adiá-lo

consideravelmente em laboratório.

Porém, as técnicas que tiveram tanto sucesso em laboratório não

parecem promissoras para humanos.

Neste capítulo me aprofundarei no "momento eureca" que relatei no Capítulo 1. Abordarei — em termos ainda amplos, mas um pouco mais detalhados — o que cada dano realmente é a nível molecular e/ou celular, e também as linhas gerais sobre como acho que podemos lidar com esses danos.

 

Uma ressalva: por que prevenir é

geralmente melhor do que remediar

No Capítulo 3, mencionei dois aspectos encorajadores sobre combater o envelhecimento: primeiro que, em princípio, não é diferente de combater o envelhecimento de máquinas construídas pelo ser humano como carros, e segundo, que já descobrimos como adiar consideravelmente o envelhecimento em laboratório. Porém, expliquei então que a segunda dessas animadoras notícias na verdade terá uma utilidade biomédica muito limitada. Bem, preparem-se, pois agora explicarei por que a primeira das "boas novas" também não é tão simples quanto parecia.

Começarei com uma análise um pouco mais aprofundada sobre a questão dos carros. Por que há tão poucos carros mantidos em bom estado com uma idade muito além da qual foram projetados, se sabemos que eles podem ser mantidos dessa forma?

Há duas respostas, umas delas tranquilizadoramente inaplicável à analogia com o envelhecimento em humanos, e a outra de fato muito aplicável a esta analogia. A resposta inaplicável é: porque seus donos têm a opção de conseguir um carro novo. Isso significa que a probabilidade de fazer-se o esforço e gastar-se o dinheiro necessário para a manutenção de uma máquina velha e em estado de deterioração depende de quanto se ama essa máquina. Em geral, vocês podem escolher se livrar de um carro quando ele começa a funcionar mal porque vocês não estão tão ligados assim a ele, mas se a mãe de vocês começar a funcionar mal e houver maneiras (mesmo que caras) de repará-la, a situação será outra.

O problema é a outra resposta: a maioria das pessoas não faz corretamente a manutenção de seus carros antes do ponto em que já é tarde demais. É óbvio que quanto mais danos uma máquina sofre, mais trabalho é necessário para consertar esses danos, mas além disso, a tecnologia necessária para consertá-los torna-se cada vez mais sofisticada. Quando um carro está realmente "nas últimas", restaurá-lo para um pleno funcionamento requer muita dedicação — substituir muitas peças, por exemplo. E diferentemente do argumento "depende de quanto se ama" explicado anteriormente, nesse caso a situação é exatamente a mesma para o corpo humano. As pessoas que melhor sabem disso são as que trabalham não com a biologia do envelhecimento, mas com a medicina do envelhecimento: os geriatras. Os geriatras tentam ajudar as pessoas cujo envelhecimento chegou num ponto em que as funções físicas ou mentais estão consideravelmente prejudicadas. Eles fazem o possível para aplicar a tecnologia médica existente para adiar a deterioração crescente e a morte do paciente. Porém, como eles sabem e como vocês também sabem, é uma batalha perdida. Os danos já saíram do controle: eles realimentam a si mesmos, acelerando a ocorrência de mais danos, e os tipos de danos que ocorrem vão se tornando cada vez mais numerosos e variados. O máximo que os geriatras podem almejar é proporcionar uma modesta melhora na qualidade de vida durante os últimos anos de vida dos pacientes, e talvez adiar a morte por alguns meses ou um ano. É como diz o antigo ditado: é melhor prevenir do que remediar.

 

Mas só geralmente...

Entretanto, vamos analisar a questão mais profundamente. A geriatria possui uma vantagem em relação à gerontologia, e dei uma pista sobre ela algumas linhas atrás: os geriatras usam a tecnologia médica existente. Por que eles podem fazer isso enquanto que os gerontologistas não?

A resposta a que se chega, após uma breve reflexão, é simples: para consertar um problema já existente, não é necessário saber como ele surgiu. Um mecânico de carros que está trocando uma peça não precisa saber que tipo de corrosão desgastou um tubo de combustível, ou qual era o tamanho da pedra que quebrou o para-brisa; da mesma forma, o geriatra não precisa saber nada sobre a química dos radicais livres ou o metabolismo do colesterol para tratar as doenças cardiovasculares e a diabetes. Por outro lado, prevenir a ocorrência de corrosão ou a quebra de um para-brisa envolve uma análise cuidadosa do fluxo de eventos secundários causado, por exemplo, pelo uso de sal para descongelar ruas em lugares frios e pela não remoção de detritos das rodovias; da mesma forma, os gerontologistas precisam conhecer muito bem cadeias de eventos extremamente sutis e possivelmente difíceis de descobrir para pôr em prática o ditado "é melhor prevenir do que remediar".

Então, temos duas abordagens alternativas para o adiamento do envelhecimento, uma preventiva e outra curativa; mostrei que, para cada uma dessas abordagens, há um problema que as torna pouco promissoras; e finalmente apontei que o problema de cada abordagem não é compartilhado pela outra abordagem — a de prevenir o envelhecimento seria realizada cedo o suficiente mas seria complexa demais, e a de curar as doenças do envelhecimento seria suficientemente simples mas seria realizada tarde demais. Então, o que isso nos diz quanto a uma possível forma para avançar?

 

O pior dos dois mundos, ou o melhor?

Bom, vou contar a vocês o que tudo isso me levou a concluir naquela madrugada na Califórnia.

As discussões durante as sessões do dia, em estilo de mesa-redonda, haviam tido como foco as várias teorias do envelhecimento, e formas de comprová-las ou refutá-las. Isso significou basicamente analisar os múltiplos caminhos metabólicos que poderiam contribuir para o desenvolvimento dos danos do envelhecimento. Eu tinha apresentado a ideia de que a produção de radicais livres pelas mitocôndrias — as minúsculas "usinas de energia" que extraem energia dos alimentos e a transformam em ATP, uma forma de energia que as células podem usar diretamente — está na raiz de boa parte do processo de envelhecimento. Isso era algo que a maioria dos meus colegas desconfiava, mas eu recentemente tinha estruturado essa ideia de uma forma inovadora que explicava algumas descobertas que ainda não haviam sido compreendidas na área. Eu tinha confiança no meu modelo, uma vez que naquela época era minha principal área de especialização dentro da gerontologia; uma descrição deste modelo, com o comprimento

de um livro,1 tinha me levado a obter meu doutorado. Mas o que mais me interessava era que esse modelo sugeria a possibilidade de uma solução biomédica para o que eu considerava uma das mais importantes causas dos danos do envelhecimento: através de uma terapia genética complexa mas cuja exequibilidade podia ser antevista, a conexão entre os radicais livres da mitocôndria e a patologia podia ser cortada, sem a necessidade de interferir na atividade normal de produção de energia da mitocôndria (explicarei um pouco mais sobre isso a seguir, e muito mais no Capítulo 6).

Eu tinha chegado à conclusão de que, no cenário mais otimista, minha proposta de terapia genética mitocondrial também poderia (e enfatizo o poderia) desacelerar o envelhecimento em humanos atribuível à maioria das outras causas em cerca de 50%. Isso seria um imenso avanço, uma vez que levaria a uma extensão do tempo de vida saudável tão grande quanto a mais rigorosa restrição calórica (mesmo nos cenários otimistas da restrição calórica) mas sem seus efeitos colaterais. Entretanto, eu estava longe de ter certeza quanto a essa estimativa, e naquelas primeiras horas da madrugada, sozinho em um quarto de hotel, tinha ainda menos certeza do que o normal, porque eu havia passado todo o dia anterior sendo relembrado da enorme quantidade de problemas que ocorrem quando o corpo envelhece. Muitos desses problemas poderiam pelo menos em parte ser atribuídos à cadeia de eventos causada pelo insidioso aumento ligado ao envelhecimento do estresse oxidativo — o desequilíbrio gerado pelo excesso das substâncias no corpo que tendem a quimicamente "precisar" de elétrons em relação às substâncias que quimicamente "querem" doá-los. Eu acreditava que minha proposta de terapia genética mitocondrial basicamente eliminaria esse aumento com a idade, mas eu não tinha como ter certeza de quanto o resto do processo do envelhecimento avançaria sem terapias específicas adicionais — nem de quais terapias poderiam ser essas.

As candidatas eram muitas. Vejamos:

 

Enzimas inflamatórias essenciais para o sistema imunológico também

podem oxidar o colesterol, especialmente quando há muito dele

presente, contribuindo para a formação de placas ateroscleróticas.

 

A dependência do corpo humano dos carboidratos como fonte de

energia nos deixa expostos à química reativa da glicose, causando o

"engrossamento" (glicação) das proteínas celulares.

 

Beta amiloide, uma proteína de agregação, forma a base das "placas

senis" no cérebro dos pacientes com mal de Alzheimer. Ela é o

resultado da quebra anormal de uma proteína precursora normal no

cérebro.

O processo de divisão celular gradualmente encurta os telômeros de

cada geração sucessiva de células; eles são as extremidades protetoras

na dupla hélice do DNA que têm a mesma função das pontas de

plástico que ficam nas extremidades dos cadarços dos calçados,

evitando que os cromossomos "desfiem" (há mais informações sobre

isso nos Capítulos 10 e 12).

 

Mutações na base de dados genética das células ocorrem quando,

durante o processo de criação das cópias do "manual de instruções" de

DNA necessárias para a nova célula, o maquinário de replicação de

DNA do corpo comete "erros de digitação".

 

A utilização dos depósitos de células-tronco (as células não

especializadas primordiais que o corpo mantém como reserva e usa de

forma a se tornarem tipos específicos de células quando se necessita

repor célular perdidas por ferimentos ou doenças) gradualmente esgota

o que é — considerando-se uma vida inteira — uma fonte limitada de

reforços celulares jovens.

Eu estava totalmente concentrado nesse problema — e não era só uma questão de curiosidade o que estava tirando meu sono. Enquanto muitos dos meus colegas viam a biogerontologia como um fenômeno a ser estudado para ser compreendido, eu via o envelhecimento como a crise humanitária que de fato é, com a cifra de dezenas de milhares de mortes todos os dias pesando na minha mente. Ao abandonar a minha primeira carreira, de pesquisador em inteligência artificial, eu tinha decidido dedicar minha vida não só a aliviar a pior parte da morbidez e da mortalidade das doenças relacionadas ao envelhecimento, mas a de fato acabar com esse show de horrores. Eu tinha me dedicado à "construção de um envelhecimento negligenciável" — como eu havia denominado o objetivo pela primeira vez em minha tese de doutorado — para pôr um fim ao envelhecimento.

Entretanto, meu diálogo interno naquela manhã estava deixando-me frustrado, e até um pouco desesperado. Aparentemente, para se alcançar um controle médico real do envelhecimento, seria necessário corrigir individualmente todos esses processos metabólicos potencialmente nocivos. Porém, neste caso, avançar concretamente na medicina antienvelhecimento poderia ser como lutar contra a Hidra: não importa quantas cabeças você corta; mais cabeças surgirão para tomar seus lugares. O metabolismo normal é uma rede tão intrincada e precisamente equilibrada de reações, que modificar uma delas gera alterações por toda a rede, geralmente criando novos problemas ou anulando o efeito da intervenção ao provocar um ajuste metabólico compensatório. Por exemplo, a inflamação crônica é uma fonte de dano celular. Porém, interferir na inflamação pode enfraquecer as defesas imunológicas contra patógenos. Outro exemplo é a questão dos radicais livres — um subproduto do nosso metabolismo — que causam estresse oxidativo e danos ao longo do tempo. Porém, aumentar demasiadamente a quantidade de antioxidantes, para se defender dos radicais livres, pode ajudar as células cancerígenas a se protegerem dos medicamentos quimioterápicos.

Este processo de ajuste metabólico dinâmico, inclusive, pode ser observado no processo do envelhecimento. Há uma série de mudanças que ocorrem durante o envelhecimento que, apesar de poderem ter algumas consequências patológicas, não são em si mesmas uma forma de dano. Explicando de outra forma: elas não se acumulam nas células e tecidos do corpo; na verdade, elas representam uma mudança no equilíbrio entre a criação e a destruição das moléculas envolvidas. Parecia-me provável que essas mudanças, independentemente de quão danosas fossem para o funcionamento jovial do corpo, eram secundárias a outra coisa. Isso significava que identificar e corrigir essa "outra coisa" corrigiria a mudança secundária mal-adaptativa, tornando irrelevante a questão de sua contribuição para o processo do envelhecimento. Por exemplo, a capacidade da célula de responder a muitos hormônios e outras moléculas de sinalização tende a diminuir com a idade. Porém, como vimos no Capítulo 3, a lógica da evolução parece mostrar que este declínio não é algo programado dentro do corpo. Ele deve ser, portanto, secundário a alguma forma de dano. Talvez as membranas das células percam sua fluidez, prejudicando a capacidade das moléculas receptoras de mudar seu formato para transmitir um sinal. Talvez o maquinário que cria essas moléculas receptoras se deteriore. Independentemente de qual for a suposição correta, identificar o dano em si restringiria o leque de fatos que diretamente provocaram esse dano e que, portanto, estão na raiz do envelhecimento.

Então, refletindo sobre o assunto, pareceu-me que havia muito menos tipos de danos do que processos que causam danos — por exemplo, há uma infinidade de agentes mutagênicos e mudanças "pré-mutagênicas" no DNA, mas somente dois tipos de mutações: cromossômicas e mitocondriais.

Bom, pensei, isso é interessante. Afinal, quantos tipos de danos do envelhecimento EXISTEM? E há maneiras similarmente promissoras de reparar os outros tipos de danos, além dos danos das mutações mitocondriais?

Existem as mutações em nossos cromossomos, como mencionei há pouco; este tipo de dano causa o câncer. Eu não tinha (naquela época — mas vejam o Capítulo 12) nenhuma nova proposta para tirar da cartola para esse dano; dependeria (pelo menos por enquanto) das ideias de outras pessoas. Mas não faltavam ideias quanto a esse assunto, pois a pesquisa sobre o câncer é um dos maiores campos da biomedicina.

 Quais outros problemas poderiam surgir a partir das mutações nucleares? Presumia-se amplamente que elas eram uma importante causa de disfunção celular relacionada à idade, mas eu já estava refletindo sobre um contra-argumento havia algum tempo — um argumento que me fazia ter bastante certeza de que as mutações que não eram relevantes para o câncer seriam irrelevantes para o envelhecimento dentro do que hoje se considera um tempo de vida normal. Certamente, uma mutação não cancerosa em uma única célula poderia tornar esta célula disfuncional, mas poderia realmente ter um impacto significativo no tecido como um todo? De fato, se todas as células de um tecido estivessem funcionando mal, uma pessoa nessa condição estaria encrencada — mas esse não pode ser o caso. Por que não? Porque se fosse assim tão fácil uma célula típica sofrer uma mutação, todas as pessoas estariam repletas de cânceres na idade adulta, porque basta que a uma só célula cancerosa seja permitido multiplicar-se para que se forme um tumor potencialmente fatal. O que isso sugeria era que quase todas as células se mantêm geneticamente intactas — mesmo quando uma pessoa tem 40 anos ou mais — e que a grande maioria das células continua assim por todo o tempo de vida "normal". Em outras palavras, para evitar nossa morte por câncer antes da puberdade, nosso maquinário de manutenção do DNA tem que ser tão bom que mutações que não sejam relevantes para o câncer simplesmente não ocorram com a frequência suficiente para terem alguma influência considerável. Melhor ainda: exatamente a mesma lógica parecia aplicar-se para o que o biogerontologista Robin Holliday memoravelmente havia denominado "epimutações" — mudanças não na sequência do DNA em si, mas na estrutura das bases individuais ou nas proteínas em que a dupla hélice normalmente fica envolta. Epimutações podem ser muito nocivas, porque mudam a velocidade com que os genes são decodificados para formar as proteínas, mas elas podem causar tanto o câncer quanto outros problemas, da mesma forma que as mutações convencionais, de forma que a conclusão de que "o câncer é o maior problema que pode haver" aplica-se a elas também. Aprofundarei essa linha de raciocínio no Capítulo 12.

Além das mutações cromossômicas, existem as mutações mitocondriais, que podem ser responsáveis por grande parte do problema causado pelos radicais livres (as mitocôndrias são os únicos componentes das células que contêm seu próprio DNA independentemente de nossos cromossomos). Por sorte — pensei — creio que já conheço uma solução viável para as mutações mitocondriais. Minha solução era totalmente diferente das problemáticas abordagens que estavam sendo propostas por outros pesquisadores, e eu sentia que era muito mais poderosa. Ela não dependia de defesas antioxidantes turbinadas, uma ideia que ainda estava sendo perseguida não só por vendedores de vitaminas, mas até mesmo por algumas empresas de biotecnologia (isso apesar do fato de que os especialistas em biogerontologia já há muito tempo haviam concluído que antioxidantes eram um beco sem saída, depois deles falharem repetidas

vezes em afetar em qualquer medida o envelhecimento;2 aliás, é difícil encontrar um exemplo melhor que demonstre que nossa ambivalência em relação ao envelhecimento é apenas superficial). Os radicais livres são simplesmente reativos demais para serem varridos com vitaminas, ou com os novos removedores de radicais livres que naquela época estavam surgindo nos laboratórios farmacêuticos (com nomes como MnTBAP e EUK-134, versões sintéticas da enzima antioxidante superóxido dismutase). Ou, além de reativos demais, eles poderiam ser necessários demais — recentemente havia ficado claro que eliminar radicais livres demais causaria novos problemas para o corpo. Depois de milênios de exposição a sua química reativa, a evolução aprendeu a usar os radicais livres como

moléculas de sinalização,3 e por isso uma redução severa da exposição das células a eles acabaria, na verdade, prejudicando o metabolismo celular, em vez de ajudá-lo. O corpo pode inclusive reagir aos suplementos antioxidantes, restringindo, como forma de compensação, a ação de suas defesas antioxidantes naturais.

Tentar reduzir a produção de radicais livres era algo que muitos de meus colegas consideravam ser a melhor forma de desacelerar os danos do envelhecimento, mas na verdade (pela razão que acabei de dar) eliminá-los sem prejudicar seriamente a capacidade do organismo de manter os inúmeros processos necessários para a vida seria extremamente complicado. E não é só isso: a maioria dos radicais livres é produzida na mitocôndria durante o processo de produção de ATP a partir da energia dos alimentos, e tentar mexer nessa função central do metabolismo certamente criaria efeitos colaterais.

Como mencionei há alguns parágrafos, eu já havia proposto evitar essas abordagens problemáticas através de uma estratégia que explicarei detalhadamente no Capítulo 6. Em resumo, a ideia é deixar que o metabolismo continue normalmente — sabendo que alguns radicais livres serão gerados e que algumas biomoléculas serão danificadas — mas cortar pela raiz a ligação entre os radicais livres e o estresse oxidativo. Na minha tese de doutorado, eu tinha defendido que (contrariamente à visão dominante naquela época) os radicais livres mitocondriais não impulsionam um aumento sistêmico do estresse oxidativo com a idade por danificar diretamente o resto da célula. Em vez disso, o dano que eles causam ao DNA mitocondrial faz com que a mitocôndria entre em um estado mal-adaptativo que espalha o estresse oxidativo mais além da célula. Isso, eu tinha raciocinado, significava que os cientistas poderiam resolver o problema das mutações mitocondriais copiando o DNA mitocondrial de seu local vulnerável na "zona de conflito" dentro da mitocôndria geradora de radicais livres, para dentro do abrigo antiaéreo do núcleo da célula, onde danos ao DNA ocorrem com muito menor frequência. As proteínas a serem codificadas dessa forma teriam que ser construídas de uma maneira que induzisse a célula a transportá-las para a mitocôndria, mas o procedimento para alcançar isso já tinha sido entendido em grande parte há algum tempo. Neste caso, as cópias nucleares agiriam como um "backup" do DNA mitocondrial: as mitocôndrias poderiam operar normalmente mesmo se seu DNA ficasse danificado, então não causariam danos de longo prazo ao organismo como um todo. As mitocôndrias ainda sofreriam danos, mas não entrariam no estado mal-adaptativo que acabei de mencionar, e assim não causariam a difusão lenta e destrutiva do estresse oxidativo pelo resto do corpo.

Certo, dois já foram (mutações cromossômicas e mitocondriais); quantos ainda faltam? Há a glicação, a alteração da estrutura das proteínas causada pela glicose. Bom, isso parecia relativamente fácil, porque era algo bem conhecido na área que uma startup de biotecnologia chamada Alteon já estava fazendo testes clínicos usando um composto chamado ALT-711, que parecia reverter as ligações cruzadas em proteínas causadas por este processo. Apesar do efeito ser fraco, era significativo: o composto tinha uma capacidade limitada de restaurar algo da flexibilidade que é perdida por causa da glicação com a idade no coração e nos vasos sanguíneos, e também mostrou indícios promissores para danos renais em diabéticos. Era uma prova de conceito de que, sem interferir no metabolismo da glicose, era possível, mesmo permitindo a formação de ligações cruzadas nas proteínas, evitar os resultados patológicos ao desfazer os danos após estes ocorrerem (este é um tema importante e recorrente, como vocês verão — não interfira no processo, e em vez disso, repare ou limpe os danos que se acumularam). Vejam o Capítulo 9 para saber muito mais detalhes sobre o problema da glicação.

O que mais? Há os vários tipos de lixo que se acumulam fora das células: beta amiloides, a menos conhecida transtirretina e possivelmente outras substâncias do mesmo tipo geral. Aqui, novamente, estudos recentes no setor privado — desta vez de uma empresa da Califórnia chamada Elan — tinham mostrado que era possível ativamente remover o problema, neste caso vacinando ratos contra placas amiloides e deixando suas células do sistema imunológico devorar o lixo. O conceito havia tido um sucesso tão grande no laboratório que já estava próximo dos testes clínicos. Contarei mais sobre isso mais à frente no livro? Podem apostar que sim — vejam o Capítulo 8.

Devemos também abordar a questão da gosma nociva que se acumula dentro das células, como a lipofuscina. Comecei a ficar bastante animado a partir desse ponto, porque um ano antes, em Dresden em junho de 1999, eu tinha criado uma nova proposta para eliminar esse material, envolvendo a identificação e modificação de enzimas de bactérias do solo (este era o caso clássico de alguém não imerso em seu próprio trabalho experimental sendo capaz de usar ideias de disciplinas bastante distantes para criar uma nova abordagem para um problema existente — um elemento essencial do progresso científico moderno que infelizmente tem sido negligenciado em muitas áreas da medicina e da biologia). O conceito de usar bactérias do solo para degradar materiais orgânicos de difícil decomposição já existia há décadas, mas não na gerontologia, e nem em qualquer campo biomédico. Em vez disso, era um importante pilar da descontaminação ambiental, onde é conhecido como "biorremediação". Ninguém na gerontologia tinha sequer ouvido falar sobre isso, muito menos sobre seu potencial biomédico. Se ficaram intrigados, bom, só precisam esperar até o Capítulo 7.

Outro item que deve ser incluído nesta lista é a senescência celular, o "envelhecimento" de células individuais. Senescência, neste sentido do termo, é um estado de multiplicação interrompida no qual a célula produz sinais químicos perigosos para suas vizinhas. Teoricamente, pelo menos, existem muitas formas de se lidar com a senescência celular, mas eu não tinha certeza de qual delas realmente funcionaria na prática. As células senescentes expressam proteínas marcadoras específicas, o que permitiria que fossem alvo de destruição seletiva. Alternativamente, quando os pesquisadores tivessem conseguido descobrir quais danos ou mudanças na expressão genética mantêm as células presas neste estado bloqueado anormal, seria possível restaurar a funcionalidade normal das células senescentes. Essas ideias, evidentemente, ainda eram só possibilidades, mas Judy Campisi, em Berkeley (EUA), e outros pesquisadores já estavam bastante adiantados no assunto. No capítulo 11 explicarei tudo sobre isso.

Existe também o esgotamento de células (daquelas que não se dividem, como neurônios ou células do coração, que não são naturalmente repostas quando morrem, e também o mais paradoxal esgotamento dos reservatórios de células-tronco, essenciais para os processos de cura e manutenção dos tecidos). Qualquer pessoa que tivesse lido os jornais nos anos anteriores saberia que os cientistas estavam entusiasticamente tentando encontrar uma forma de lidar com a perda de células — inclusive células-tronco — relacionada ao envelhecimento: mais células-tronco, cultivadas em laboratório e aplicadas como uma terapia celular de rejuvenescimento. Havia várias abordagens viáveis para isso, sendo provavelmente cada uma adequada a uma situação diferente. Uma delas era extrair células-tronco adultas do próprio paciente, multiplicá-las e depois reintroduzi-las no paciente. Outra era utilizar algumas das mais versáteis células-tronco embrionárias que já estavam prontas para serem jogadas fora como lixo hospitalar em clínicas de fertilidade em todo o mundo. A mais complexa era a "transferência de núcleo", na qual as células velhas e especializadas de uma pessoa poderiam ser transformadas novamente em células-tronco jovens e versáteis através das condições presentes no ambiente do óvulo humano e uma leve descarga de eletricidade. Pesquisadores já estavam mostrando em modelos animais que essas células poderiam ser usadas para curar doenças relacionadas ao envelhecimento e lesões, e tudo indicava que as mesmas técnicas, uma vez aperfeiçoadas, poderiam ser usadas para repor as células perdidas pela deterioração relacionada ao envelhecimento.

O que mais? Hum...

Eu não conseguia lembrar de nenhum outro tipo de dano! Não importava quanto esforço eu fizesse, eu realmente não conseguia. Havia alguns poucos outros exemplos de mudanças moleculares que se acumulavam ao longo da vida, mas eu tinha razões para acreditar que elas se enquadravam no mesmo caso das mutações cromossômicas que não causavam câncer: elas poderiam ser nocivas se vivêssemos centenas de anos, mas muito provavelmente não seriam nocivas durante um tempo de vida normal. Fora isso, tudo o que eu tinha aprendido nos meus cinco anos de estudo e nas inúmeras conferências

às quais havia ido parecia estar coberto.4

Parei por um momento e organizei a lógica que estivera desenvolvendo nas últimas horas. No fundo, eu estava lidando com uma questão simples: se a geriatria falha porque prevenir é melhor do que curar, e a gerontologia falha porque nossa compreensão do metabolismo é muito limitada, uma meta intermediária não seria o melhor dos dois mundos? Seria possível reparar os danos após eles terem sido acumulados (evitando assim a necessidade de compreender os detalhes de como ele é acumulado) mas antes deles saírem do controle (evitando também, dessa forma, a batalha perdida que é a geriatria)? Vejam a Figura 1.

 

Figura 1. A "abordagem de engenharia" que concebi em junho de

2000, como uma alternativa intermediária — como o melhor dos

dois mundos — entre a gerontologia e a geriatria como uma

estratégia para combater o envelhecimento.

Eu só poderia responder afirmativamente a essa questão se pudesse fazer uma declaração específica extremamente ousada: que esses intermediários — esses efeitos colaterais imediatos do metabolismo que se acumulam no corpo ao longo da vida — poderiam ser todos (a) considerados irrelevantes quanto às patologias da idade avançada (como eu acreditava que era o caso das mutações que não causam câncer) ou (b) reparados ou tornados inofensivos por terapias que poderiam ser previstas para um futuro relativamente próximo. Mesmo que alguns deles pudessem ser reparados e outros certamente fossem (ou pudessem ser tornados) inofensivos, se alguns não se enquadrassem em nenhum desses casos, a ideia fracassaria. Como qualquer máquina, o corpo é somente tão robusto quanto o elo mais fraco de sua estrutura, e por isso uma manutenção parcial teria pouco ou nenhum efeito na longevidade.

Porém, revisei minha lista repetidas vezes, e ao fazer isso tive mais certeza do que nunca de que não havia uma exceção clara. A junção da minha própria ideia para eliminar resíduos intracelulares, com a ideia que eu estava defendendo há alguns anos para tornar as mutações mitocondriais inofensivas e com as várias outras terapias que estavam sendo estudadas em todo o mundo para lidar com a glicação, a acumulação de amiloide, a perda de células, as células senescentes e o câncer, formava de fato uma lista verdadeiramente completa. A Figura 2 mostra minha lista dos problemas e soluções que constituem o plano das SENS (sigla em inglês de Estratégias para a Construção de um Envelhecimento Negligenciável) como ele se apresenta hoje em dia.

 

Figura 2. As sete partes das SENS.

Como mencionei anteriormente, é bem possível que existam outros problemas que se manifestarão se tivermos sucesso em resolver todos esses problemas e portanto vivermos muito mais tempo. Entretanto, eu sentia que minha lista podia muito bem ser completa o suficiente para dar algumas décadas a mais de vida a pessoas que já estiverem na meia-idade ao começarmos os tratamentos. E isso era certamente um primeiro passo muito mais promissor do que qualquer coisa que tivesse sido apresentada por meus colegas no dia anterior, ou nos numerosos congressos aos quais eu tinha ido e artigos que eu tinha devorado nos últimos anos.

O sol da Califórnia estava surgindo no céu, assim como minha animação. Era evidente que seria necessário superar imensas barreiras técnicas para que as terapias que eu tinha vislumbrado salvassem vidas no mundo real. Entretanto, percebi que a linha de pensamento que eu havia seguido tinha o potencial de estabelecer as linhas gerais de uma revolução na biogerontologia — e quem sabe, mais à frente, no futuro da vida humana. Reparar (ou, no caso das mutações mitocondriais, tornar inofensivos) os danos acumulados era uma posição intermediária genuína — o melhor dos dois mundos — entre as tradicionais abordagens da gerontologia e da geriatria. Ela focava em um elo fraco da cadeia de eventos que levava do metabolismo à patologia: localizava-se cedo o suficiente nessa cadeia para evitar a espiral descendente que condenava a geriatria a ser para sempre uma batalha perdida, mas estava mais adiante o suficiente na cadeia para evitar a perturbação do metabolismo que levava ao fracasso a abordagem excessivamente antecipada da gerontologia.

Essa ideia teria sido facilmente compreendida pelos meus antigos colegas do campo da computação, ou na verdade pela maioria dos engenheiros. Na engenharia, é algo rotineiro criar tecnologias antes de que seja alcançada uma compreensão teórica completa da física envolvida. Engenheiros já estavam criando usos práticos da eletricidade, dos ímãs supercondutores, e mesmo da energia nuclear (na forma de armas) muito antes de terem uma explicação teórica coerente sobre as forças que estavam manipulando. Mesmo na medicina, historicamente o uso efetivo de tratamentos precedeu em muito a compreensão da mecânica de seu funcionamento. Salicilatos da casca do salgueiro foram usados durante séculos como anti-inflamatórios, e mesmo que o químico da Bayer Felix Hoffmann tenha conseguido modificar esses compostos naturais para que fossem mais palatáveis e menos propensos a irritar o estômago, a base molecular para a ação daquele remédio milagroso (a aspirina) demoraria ainda 70 anos para ser compreendida. Evidentemente, medicamentos ainda mais efetivos geralmente podem ser projetados e produzidos sob medida após serem sequenciados os genes e as enzimas chaves sobre os quais eles poderiam agir — mas esse nível de detalhamento não foi necessário para que começassem a ser desenvolvidos medicamentos efetivos. Fazer essa mudança de orientação era um pouco vertiginoso — mas quando se aceitava essa nova ótica, percebi, o projeto como um todo ficava instantaneamente manejável, e o caminho a seguir, nítido. Era possível parar de enxergar o envelhecimento como um problema teórico incrivelmente complexo a ser resolvido, e passar a atacá-lo diretamente, como um desafio de engenharia que precisava ser superado. A "construção

de um envelhecimento negligenciável"*, uma expressão que eu tinha anteriormente usado de improviso, repentinamente se mostrou como a

descrição mais precisa possível da tarefa adiante.5

De fato — percebi — o problema podia inclusive ser analisado do ponto de vista da forma como evitamos o "envelhecimento" em outras estruturas físicas, como casas ou carros. Como expliquei no Capítulo 3, as prioridades da evolução para praticamente todos os organismos impedem que eles vivam indefinidamente sem envelhecer: as mutações nos genes envolvidos não seriam removidas por seleção natural quando o organismo livre de envelhecimento fosse comido por predadores ou sucumbisse de alguma outra forma em um tempo minúsculo comparado com "para sempre". Isso é muito parecido com o que ocorre com carros, que são projetados para satisfazer as prioridades opostas de durabilidade e preço baixo em algum ponto intermediário que seja aceitável para o consumidor. Assim, nossos corpos — como nossos outros veículos — são projetados para sobreviver por um "prazo de garantia" biológico: eles recebem robustez e capacidade de autorreparação suficientes para funcionar em alto rendimento pelo tempo que razoavelmente se espera que permaneçam vivos na natureza, mas não mais que isso.

Entretanto, evidentemente, usuários de carros ou corpos podem ter prioridades muito diferentes daquelas das indústrias automotivas ou de nossos "genes egoístas". Para se ter um carro que dure muito mais do que os fabricantes de carros baratos normalmente pretendem que seus produtos durem, existem duas opções. Uma é, de saída, escolher um carro melhor: comprar um Volvo em vez de um Chevy Cavalier. Isso parece fazer todo sentido para carros, mas não é uma opção para nós que só temos os genes com que nascemos à disposição. E, é claro, até Volvos quebrarão em algum momento, durando somente alguns anos a mais do que um produto mais barato.

É por isso que quando queremos manter um carro em bom funcionamento por um período excepcionalmente longo, escolhemos a outra opção: reparamos os danos conforme vão ocorrendo. Tanto pelo caso de uma pessoa de baixa renda que mantém seu velho fusca na ativa por ser muito difícil comprar outro carro, quanto pelo de um rico colecionador que conserva um antigo Cadillac simplesmente por seu amor a ele, todos sabemos que um carro pode ser mantido funcionando mais ou menos indefinidamente com uma manutenção adequada. Para isso, não é necessário manter os carros parados em garagens climatizadas, nem ficar na dependência do mais recente aditivo para combustível: simplesmente devem ser reparadas as peças gastas quando começam a falhar. Como percebi naquele momento, e como descreverei nos capítulos adiante, a analogia com humanos (a nível de células, tecidos e órgãos) é incrivelmente exata.

 

O diabo está nos detalhes

No final do capítulo 3, expliquei que o propósito deste capítulo seria remover o último fiapo de esperança que alguém poderia ter para manter seu transe pró-envelhecimento: a crença de que minha incessante retórica sobre a recente passagem do envelhecimento de misterioso a manipulável poderia ser apenas muita conversa e pouco conteúdo. Espero ter conseguido meu objetivo — porém, deparei-me com o transe pró-envelhecimento tantas vezes que sei que às vezes ele é muito difícil de quebrar.

É por isso que, durante a maior parte do restante deste livro, mergulharei fundo nos detalhes científicos sutis dos sete tipos de danos das SENS e das soluções para cada um deles. Sei que os leitores deste livro, em sua maioria, não serão cientistas, então isso pode assustar um pouco. Porém, Michael Rae e eu trabalhamos duro na Parte 2 para falar sobre ciência de ponta de uma maneira compreensível para qualquer pessoa leiga com um nível educacional mínimo que esteja disposta a usar o tempo necessário para uma leitura cuidadosa. Portanto encorajo vocês a se aprofundarem e aprenderem detalhadamente sobre os tipos de danos que constituem o envelhecimento e sobre as tecnologias que podem ser previstas para um futuro relativamente próximo que permitirão — tenho confiança nisso — que reparemos ou tornemos inofensivos esses danos de forma completa o suficiente para evitar indefinidamente a deterioração física e mental relacionada ao envelhecimento.

OceanofPDF.com