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Sinalização Purinérgica:

 

Implicações Fisiopatológicas

 

Organizadores:

Andréia Machado Cardoso

Leandro Henrique Manfredi

Sarah Franco Vieira de Oliveira Maciel

Dedicamos a todos os pesquisadores que tenham como área de

interesse a sinalização purinérgica.

Dedicamos aos nossos familiares, mestres e amigos por

incentivarem, compreenderem e apoiarem nossa trajetória como

professores e pesquisadores.

Agradecimentos

 

Agradecemos:

Aos autores dos capítulos que compõem esta obra, pela dedicação e qualidade empregada em cada frase escrita.

Aos nossos mestres e colegas que nos incentivaram e nos auxiliaram a pesquisar sobre a sinalização purinérgica e a compreender que se trata de uma área promissora para desenvolvimento científico da área da saúde.

Aos nossos estudantes de graduação/iniciação científica que ansiavam por fontes didáticas escritas em língua portuguesa sobre a sinalização purinérgica, os quais foram a mola propulsora para que esta obra fosse iniciada.

À Editora da Universidade Federal da Fronteira Sul e à própria UFFS por viabilizarem a publicação e divulgação deste livro.

“A tarefa não é tanto ver aquilo que ninguém viu, mas pensar o que

ninguém ainda pensou sobre aquilo que todo mundo vê.”

(Arthur Schopenhauer)

Prefácio

 

Se hoje sabemos que o ATP, a famosa moeda energética, é liberado das células e aceitamos esse conceito com total tranquilidade, devemos essa descoberta a um grande pesquisador chamado Geoffrey Burnstock. Na década de 70, quando era quase uma heresia propor um papel extracelular para o ATP, ele foi capaz de acreditar nas evidências obtidas em seu laboratório, bem como aquelas encontradas na literatura, e, assim, propor a hipótese da neurotransmissão não colinérgica e não adrenérgica por ele denominada de transmissão purinérgica (Purinergic nerves, Burnstock, G. Pharmacological Reviews 24(3):509-581, 1972). A partir dos trabalhos originais de Burnstock, o interesse pela sinalização purinérgica foi ganhando força, e o número de artigos publicados em diferentes sistemas e tipos celulares cresceu exponencialmente até os dias de hoje.

 

Uma breve revisão da literatura nos mostra também que os componentes desse sistema foram sendo identificados durante esses últimos 50 anos até que o quadro mais completo, porém certamente inacabado, identificou: i) os mecanismos de liberação do ATP das células; ii) um número bastante complexo de receptores (P1, P2) e seus subtipos; iii) as vias de sinalização intracelulares que conectam esses receptores e seus agonistas ao metabolismo intracelular; iv) o sistema altamente eficiente de degradação do ATP constituído por várias classes de enzimas; v) os transportadores que possibilitam a via de recuperação das purinas.

A proposta deste livro, organizado pela bela inciativa dos professores Andréia Machado Cardoso, Leandro Henrique Manfredi e Sarah Franco Vieira de Oliveira Maciel, com a participação de colaboradores, é fazer uma breve revisão dessa história científica e apresentar alguns tópicos sobre os mais recentes achados da sinalização purinérgica em diferentes sistemas em condições fisiológicas e patológicas.

Fazendo parte dessa história, poderíamos citar muitos pesquisadores, mas três deles – José Marcos Ribeiro, João José Freitas Sarkis (in memoriam) e Pedro Muanis Persechini (in memoriam) – merecem destaque especial. Esse destaque se dá pela importância de seus trabalhos precursores sobre a sinalização purinérgica no Brasil e pela formação de professores e pesquisadores que levaram adiante os estudos sobre esse sistema tanto aqui, no Brasil, como no mundo.

Profa. Dra. Ana Maria Oliveira Battastini Presidente do Clube

Brasileiro de Purinas (2018-2021)

Apresentação

 

O conceito de um sistema de sinalização purinérgica foi proposto pela primeira vez pelo professor Geoffrey Burnstock há mais de 40 anos. Esse sistema inclui as respostas celulares aos nucleotídeos, como o ATP, e aos nucleosídeos, como a adenosina, os quais agem como mensageiros extracelulares por meio de receptores específicos em todos os órgãos e sistemas. Todas as células possuem componentes do sistema purinérgico e tem a capacidade de liberar nucleotídeos de uma forma controlada. Os mecanismos relacionados à liberação dos nucleotídeos tem sido foco intenso de atividades de pesquisa. Estudos têm investigado amplamente a fisiologia, a farmacologia e a bioquímica da sinalização purinérgica. Mais recentemente, o foco tem sido a patofisiologia e o potencial terapêutico dos componentes do sistema purinérgico, especialmente em relação aos receptores P1 e P2. É estabelecido, atualmente, que mudanças na sinalização purinérgica estão envolvidas na patofisiologia e na terapêutica de muitas doenças, possivelmente, além de estarem relacionadas aos efeitos do exercício físico e de moléculas nutracêuticas sobre o organismo.

No Brasil, existem diversos grupos de pesquisa que têm como foco a investigação da sinalização purinérgica. Contudo, o conhecimento sobre a sinalização purinérgica tem sido amplamente difundido em língua inglesa por meio de publicações científicas em periódicos internacionais. Em língua portuguesa, os estudos sobre o sistema purinérgico vêm sendo publicados, principalmente, em dissertações e em teses. Esses dois fatores podem representar uma barreira para o acesso a esse conhecimento, fato que se consolidou como a principal motivação dos organizadores deste livro para produzi-lo.

Dessa forma, o propósito desta obra é poder compilar e difundir em língua portuguesa um pouco do conhecimento disponível a respeito do sistema purinérgico. Todos os colaboradores do livro são pesquisadores brasileiros que estudam alguma situação fisiológica ou patológica envolvendo esse sistema. Destacamos que esta produção conta com a colaboração de pesquisadores brasileiros renomados na área, como as professoras Ana Maria Oliveira Battastini e Maria Rosa Chitolina Schetinger e o professor Robson Coutinho-Silva.

O livro inicia com três capítulos introdutórios, que contam sobre o funcionamento da sinalização purinérgica em condições fisiológicas gerais e sobre a história das enzimas e dos receptores purinérgicos. Os dois capítulos subsequentes abordam situações fisiológicas, como a modulação do sistema purinérgico pelo exercício físico e por moléculas nutracêuticas. Os capítulos seguintes abordam a relação da sinalização purinérgica em condições patológicas, incluindo diversos tipos de câncer, doenças endócrinas, como diabetes e disfunções da glândula tireoide, doença renal, hipertensão arterial sistêmica, doenças degenerativas, como doença de Alzheimer, e doença macular relacionada à idade, doenças parasitárias e virais, dentre outras.

Dessa forma, este livro foi produzido para trazer aos leitores os últimos achados em relação ao envolvimento da sinalização purinérgica em diversas condições fisiológicas e patológicas. Espera-se contribuir para a difusão do conhecimento sobre os componentes do sistema purinérgico e sua atuação, bem como para a formação de novos pesquisadores que tenham esse tema como foco de suas pesquisas.

Andréia Machado Cardoso

Leandro Henrique Manfredi

Sarah Franco Vieira de Oliveira Maciel

(Organizadores)

Lista de abreviações

 

(+) ssRNA: RNA de cadeia simples e senso positivo

[Ca2+]cit: concentração de cálcio citoplasmático

5’-AMPc: 3’-5’-monofosfato de adenosina cíclico

5-NT: 5’ nucleotidase

A2A: receptores metabotrópicos P1 do subtipo 2A

A2B: receptores metabotrópicos P1 do subtipo 2B

 

A3R: receptor de adenosina A3

AC10: adenilil ciclase 10

Ach: acetilcolina

 

Acrs: apyrase conserved regions

ADA: adenosina desaminase

 

ADO: adenosina

ADP: adenosina difosfato

ADPβs: agonista do receptor P2Y1

AGE: produtos de glicação avançada

AGL: ácidos graxos livres

AIDS: Síndrome da imunodeficiência adquirida, do inglês Acquired immunodeficiency syndrome AJCC: American Joint Committee on Cancer

AKT: proteína quinase B

 

AMP: adenosina monofosfato

ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária

APC: gene da polipose adenomatosa coli

 

APP: proteína precursora amiloide

Atg5: autophagyrelated5

 

ATP: adenosina trifosfato

Atpγs: adenosina 5’-O-(3-Tio)trifosfato

AVC: acidente vascular cerebral

Azga: transportadores específicos para adenina-hipoxantina-guanina

Aβ: beta amiloide

BAX: proteína X associada ao BCL-2

 

BBG: do inglês antagonista brilliant blue G

Bcl-2: B-celllymphomaprotein2

B-LLC: leucemia linfocítica crônica de células B

 

BLS: biópsia de linfonodo sentinela

BRAF: proto-oncogene B-Raf Bz-ATP: 2’(3’)-O-(4-Benzoilbenzoil)adenosina 5’-trifosfato trimetilamônio

Ca2+: íon cálcio

 

Cam: calmodulina

Camkii: Ca²/calmodulina

CAT: catalase

 

CCR: câncer colorretal

CCR5: C-C receptor de quimiocina tipo 05 de células T

 

CCU: câncer de colo uterino

CD: células dendríticas

CD34: marcador de superfície de células hematopoéticas

CD38: grupamento de diferenciação 38

CD39: ectonucleosídeo trifosfato-difosfoidrolase1

CD4: grupamento de diferenciação tipo 4, do inglês Cluster of differentation, Linfócito T auxiliar

 

CD45: marcador de superfície de leucócitos

CD73: ecto-5’-nucleotidase

CD8: grupamento de diferenciação tipo 8, Linfócito T citotóxico

CDC: Centro de Controle e Prevenção de Doenças, do inglês Center for Disease Control

CDK4: cyclin-dependent kinase 4

CDKN2A: cyclin dependent kinase inhibitor 2A

CEA: antígeno carcinoembrionário

 

CK: creatina quinase

CLAE: cromatografia líquida de alta eficiência

CLP: do inglês puncture and cecal ligation

 

CM: câncer de mama

CO2: dióxido de carbono

 

CPNPC: carcinoma pulmonar de não pequenas células

CPPC: carcinoma pulmonar de pequenas células

CRE: elementos de resposta à camp

CTH: célula-tronco hematopoética

CXCL10/IP-10: interferon gama induzido por proteína 10

CXCL12: quimiocina CXC 12

 

CXCR4: C-X-C receptor de quimiocina tipo 04 de macrófagos

CXCR4: quimiocinas CXC do tipo 4

DA: doença de Alzheimer

 

DAMP: padrão molecular associado ao dano

Datp: desoxiadenosina trifosfato

DC-SIGN: do inglês dendritic cell–specific intercellular adhesion molecule-3–grabbing nonintegrin DENV: vírus da dengue

DM: diabetes mellitus

 

DMG: diabetes mellitus gestacional

DMRI: degeneração macular relacionada à idade

DNA: ácido desoxirribonucleico

 

DRC: doença renal crônica

E-5’-NT: ecto-5’-nucleotidase

 

ECG: eletrocardiograma

EC: células epiteliais e endoteliais normais

Ecto-5’-NT: ecto-5’-nucleotidase

EDHF: fatores hiperpolarizantes derivados do endotélio

EGFR: receptor do fator de crescimento epidérmico

EKS: quinases reguladas por sinais extracelulares

 

EML4-ALK: echinoderm microtubule associated protein-like 4-anaplastic lymphomakinase

END: células endotelias

E-NDPK: ectonucleosídeo-difosfoquinase

 

E-NPP: ecto-nucleotídeo pirofosfato/fosfodiesterase

ENPP1: ecto-nucleotídeo pirofosfatase

ENT1 e 2: equilibrative nucleoside transporter ENTPD1: ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1

Entpdase/CD39/ntpdase1: ectonucleosídeo trifosfato difosfoidrolase

 

E-ntpdase: ecto-nucleosídeo-trifosfo-difosfoidrolases

EPAC-1: proteína de troca diretamente ativada pelo AMPc

EPR: epitélio pigmentar da retina

 

ER: espécies reativas

ERK: quinase regulada por sinal extracelular

 

ERK1: quinase reguladora de sinais extracelulares 1

ERK2: quinase reguladora de sinais extracelulares 2

Eros: espécies reativas ao oxigênio

EUA: Estados Unidos da América

FAL: fosfatase alcalina

FDA: Food and Drug Administration

 

FG: filtração glomerular

GLUT 2: transportador de glicose tipo 2

GLUT4: transportador de glicose 4

 

Gp120: glicoproteína tipo 120

Gp41: glicoproteína tipo 41

GPX: glutationa peroxidase GSK3: glicogênio sintase cinase 3

H2O2: peróxido de hidrogênio

 

HAART: terapia antirretroviral de alta atividade, do inglês highly activity antiretroviral therapy

Hba1c: hemoglobina glicosilada

HER2: receptor de fator de crescimento epidérmico humano tipo 2

 

HIF1α: fator induzível por hipóxia-1α

HIIT: exercício intermitente de alta intensidade

 

HIV: vírus da imunodeficiência humana

HIV-1: vírus da imunodeficiência humana tipo 1

HMEC: células epiteliais mamárias humanas benignas

HMGB1: proteína do grupo de alta mobilidade B1

HO-1: enzima heme oxigenase 1

HR: receptor de hormônio

 

HSP: proteoglicano de heparan sulfato

Hsp70: heat shock protein

HT-29: células de adenocarcinoma colorretal com morfologia epitelial

HTN: hipertensão

HT: hormônios tireoidianos HUVEC: células endoteliais da veia umbilical humana

IB-MECA: adenosina-5’-N-metiluronamida

 

IFN-γ: interferon gama

IGF: fator de crescimento semelhante a insulina

Igg: imunoglobulina G

 

Igm: imunoglobulina M

IHQ: imuno-histoquímica

 

IL: interleucina

IL-1: interleucina 1

IL-10: interleucina 10

IL-12: interleucina do tipo 12

IL-15: interleucina 15

IL-18: interleucina do tipo 18

 

IL-1β: interleucina 1 beta

IL-1RA: antagonista do receptor de interleucina 1

IL-1β: interleucina 1β

 

IL-2: interleucina 2

IL-6: interleucina 6

IL-8: interleucina 8

ILAS: Instituto Latino Americano de Sepse

Insp3: inositol 1,4,5 trifosfato

 

IP3: inositol 1,4,5 trifosfato

IP3R: receptor de inositol trifosfato

IRA: insuficiência renal aguda

 

KRAS: oncogene Kirsten Rat Sarcoma

LDH: lactato desidrogenase

 

LDL: lipoproteínas de baixa densidade

LLA: leucemia linfoblástica aguda

LLC: leucemia linfoide crônica

LMA: leucemia mieloide aguda

LPS: lipopolissacarídeo

LS: linfonodo sentinela

 

LT: linfócito T

MAPK: proteína quinase ativada por mitógeno

MB: membrana de Bruch

 

MC: melanoma cutâneo

MC1R: receptor de melanocortina 1

MCP-1: proteína quimiotática de monócitos 1 MEK: quinase ativadora da MAP quinase

MES: melanoma extensivo superficial

 

MIF: fator de inibição de migração de macrófagos

Mir-21: microrna-21

ML: músculo liso

 

MLA: melanoma lentiginoso acral

MLM: melanoma lentigo maligno

 

mRNA: RNA mensageiro

MRS2578: 1,4-di-(feniltioureido) butano

Mtor: alvo mamífero da rapamicina

Na/K atpase: bomba de sódio-potássio

NAD: nicotinamida adenina dinucleotideo, do inglês nicotinamide adenin dinucleotide

NAD+: nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidado

 

NADP+: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato

NAT: nucleobase cation symporters

NC: proteína do nucleocapsídeo

 

NECA: 5’-nucleotidase-etilcarboxamidoadenosina

NF279: antagonista dos receptores P2X1 e P2X7

NFAT: fator nuclear de células T ativadas Nfp2x7: receptor P2X7 não funcional

NF-κb: fator de transcrição nuclear kappa B

 

NIC: neoplasias intraepiteliais

NK: células natural killer

NLRP3: gene codificador de inflamassoma

 

NO: óxido nítrico

NOD: camundongos diabéticos não-obesos

 

NPP: nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase

NRAS: neuroblastoma RAS viral oncogene homolog

NS: proteína não estrutural

NSC1: nucleobase cation symporters

NTA: necrose tubular aguda

Ntpdase1: ectonucleosídeo trifosfato difosfohidrolase -1

 

Ntps/ndps: nucleosídeos trifosfatados e difosfatados

O2 •-: ânion radical superóxido

O2: oxigênio

 

OH•: radical hidroxila

OMS: Organização Mundial da Saúde

ON: óxido nítrico

P1: purinoreceptores tipo 1

P2: purinoreceptores tipo 2

 

P2X: purinoreceptores ionotrópicos P2

P2X1: purinoreceptores P2X subtipo 1

P2X4: purinoreceptores P2X subtipo 4

 

P2X4R: receptor P2X4

P2X7: purinoreceptores P2X subtipo 7

 

P2X7R: receptor P2X7

P2Y: purinoreceptores metabotrópicos P2

P2Y1: purinoreceptores P2Y subtipo 1

P2Y11: purinoreceptores P2Y subtipo 11

P2Y12: purinoreceptores P2Y subtipo 12

P2Y2: purinoreceptores P2Y subtipo 2

 

P2Y6: purinoreceptores P2Y subtipo 6

PA: pressão arterial

Panx-1: panexina-1

 

PCR: proteína C-reativa

PD: pressão diastólica

PGI2: prostaciclina Pgs: prostaglandinas

Pi: fosfato inorgânico

 

PI3KCA: fosfatidilinositol 3-quinase

PKA: proteína quinase A

PKC: proteína cinase C

 

PLC: fosfolipase C

Pnx1: hemicanais da panexina 1

 

Prm/M: proteína de membrana

PS: pressão sistólica

Pyk2: tirosina cinase 2

RAGE: receptores para AGE

RB1: retinoblastoma1

RDC: Resolução da Diretoria Colegiada

 

Rdrp: polimerase de RNA dependente de RNA

RE: receptor de estrogênio

Rho: pequena gtpase pertencente à famílias Ras

 

RL: radicais livres

RNA: ácido ribonucleico

RNAm: ácido ribonucleico mensageiro ROCK: Rho quinase

ROS: espécies reativas de oxigênio

 

RP: receptor de progesterona

RS: retículo sarcoplasmático

RT-qpcr: PCR quantitativa em tempo real

 

SA: sinoatrial

SMAD2: mães contra decapentaplégico homólogo 2

 

SMAD4: mães contra decapentaplégico homólogo 4

SNC: sistema nervoso central

SNP: sistema nervoso periférico

SNP: polimorfismo de nucleotídeo único

SOD: superóxido dismutase

SP: sistema purinérgico

 

SPM: síntese de proteína muscular

STZ: estreptozotocina

T3: triiodotireonina

 

T4: tiroxina

TERT: telomerase reverse transcriptase

TGF-β: fator de transformação de crescimento beta TGF-β1: fator de transformação do crescimento beta 1

Th1: linfócitos T auxiliares tipo 1, produtores de resposta inflamatória

 

Th17: linfócitos T auxiliares tipo 17, secretores de IL-6 e IL-8

Th2: linfócitos T auxiliares tipo 2, atuante em defesa parasitária e alérgica

Tlrs: receptores Toll like

TNF-α: fator de necrose tumoral alfa

TNM: classificação de tumores malignos

 

TOTG: teste oral de tolerância à glicose

TP53: gene da proteína tumoral P53

TRAIL: TNF-related apoptosis-inducing ligand

Treg: linfócitos T regulatórios

TRH: hormônio liberador de tireotrofina

TSH: hormônio estimulante da tireoide

 

Uapa/C: transportadores específicos de ácido úrico e xantina

UDP: uridina difosfato

UMP: uridina monofosfato

UTI: Unidade de Terapia Intensiva

UTP: trifosfato de uridina

UV: raios ultravioletas

UVR: radiação ultravioleta

 

VEGFR: fator de crescimento endotelial vascular

Table of Contents / Sumário /

 

Tabla de Contenido

 

Front Matter / Elementos Pré-textuais / Páginas Iniciales

Sinalização purinérgica e suas implicações fisiológicas

O sistema purinérgico e a história das purinas

Aspectos históricos sobre o estudo dos receptores purinérgicos

no Brasil

Exercício físico e sistema purinérgico

Moléculas nutracêuticas e sistema purinérgico

Câncer de colo uterino

Câncer colorretal e sistema purinérgico

Câncer de mama e sistema purinérgico

Melanoma cutâneo e sistema purinérgico

Câncer de pulmão e sistema purinérgico

Regulação purinérgica do sistema hematopoético

Sinalização purinérgica nas doenças renais

Hipertensão arterial sistêmica

Distúrbios tireoidianos: envolvimento da sinalização purinérgica

Diabetes mellitus e o sistema purinérgico

A sinalização purinérgica no contexto da fisiopatologia da

toxoplasmose

Sistema purinérgico e o HIV

Doenças causadas por fungos

Sinalização purinérgica na infecção pelo vírus da dengue

Sinalização purinérgica na sepse

Degeneração macular relacionada à idade e ao sistema

purinérgico

Doença de Alzheimer

Posfácio