Moléculas nutracêuticas e sistema purinérgico

Moléculas nutracêuticas e

 

sistema purinérgico

 

Charles Elias Assmann, Pauline da Costa

 

Introdução

 

O termo nutracêutico (em inglês, nutraceutical) surgiu da união das palavras “nutrição” (em inglês, nutrition) e “farmacêutico” (em inglês, pharmaceutical) e foi primeiro cunhado por Stephen L. DeFelice em 1989, que também estabeleceu a Fundação para Inovação em Medicina (do inglês, The Foundation for Innovation in Medicine) em 1976 (DeFelice, 1995).

O conceito de nutracêutico pode ser ampliado para definir qualquer substância, podendo ser considerada alimento ou parte de um alimento, como um suplemento dietético, nutrientes isolados, alimentos produzidos por meio de engenharia genética, produtos à base de plantas e alimentos processados, que possui algum benefício médico ou para a saúde, incluindo a prevenção ou tratamento de doenças, por possuir atividades biológicas e desempenharem funções fisiológicas para o organismo (Andlauer; Fürst, 2002; Defelice, 1995; Sauer; Plauth, 2017).

Entretanto, na literatura, as definições para nutracêutico podem variar e, algumas vezes, mesclam-se com as definições de alimento funcional. Para alguns, a palavra nutracêutico também é sinônimo de alimento funcional, podendo ser definido como um gênero alimentício, aditivo alimentar ou suplemento dietético que possui efeitos fisiológicos benéficos, mas que pode não ser essencial para a dieta. Outros significados também encontrados na literatura científica incluem as definições de suplemento dietético, alimento ou alimento médico com um benefício capaz de prevenir ou diminuir o risco de uma doença ou condição de saúde associada, bem como sendo seguro para o consumo humano na quantidade e frequência requerida para atingir tais propriedades (Aronson, 2017; Gul; Singh; Jabeen, 2016).

O termo alimento funcional foi inserido primeiramente na literatura japonesa em 1984, um pouco depois da introdução do termo nutracêutico, cunhado por DeFelice. Esse termo denota que esses alimentos estão diretamente envolvidos com a modificação benéfica de sistemas fisiológicos como o sistema circulatório, endócrino, imune, e digestivo, entre outros (Arai, 2009). Apesar de ainda não haver definições usadas internacionalmente para os termos nutracêuticos e alimentos funcionais e de que esses termos se misturem em algumas referências, utilizaremos como base a definição inicial cunhada por DeFelice.

Nos últimos anos, há crescentes estudos na literatura a respeito da relação entre moléculas com potencial nutracêutico e o sistema purinérgico. Esse sistema é composto fundamentalmente de um conjunto de enzimas transmembranas, como a Nucleosídeo Trifosfato Difosfohidrolase (NTPDase), Ecto-5’-nucleotidase (Ecto-5’-NT), Nucleotídeo Pirofosfatase/Difosfodiesterase (NPP) e Adenosina desaminase (ADA) que hidrolisam e degradam nucleotídeos e nucleosídeos de adenina como a adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP) e adenosina monofosfato (AMP) e adenosina (ADO). Além disso, diversos receptores acoplados a membranas, subdivididos em receptores do subtipo P2 e P1, ligam especificamente às moléculas sinalizadoras desencadeando respostas celulares dependendo do tipo celular no qual se encontram expressos (Junger, 2011; Yegutkin, 2008).

Nas células do sistema imunológico, especialmente, enzimas, receptores e moléculas sinalizadoras integrantes do sistema purinérgico auxiliam na regulação de diversas funções imunes, podendo desencadear respostas pró-inflamatórias ou anti-inflamatórias, dependendo do tipo celular, condições fisiológicas e dos estímulos a que essas células são submetidas (Cekic; Linden, 2016; Junger, 2011).

Dessa forma, neste capítulo, abordaremos algumas das principais moléculas com potencial nutracêutico, no sentido de possuírem algum efeito fisiológico benéfico para a saúde humana, em relação ao sistema purinérgico, enfatizando a modulação em componentes desse sistema, como enzimas, receptores e moléculas sinalizadoras, tais como ATP, ADP, AMP e ADO.

 

Antocianinas

 

As antocianinas são flavonoides polifenólicos altamente solúveis em água, que se encontram dissolvidas na seiva vacuolar dos tecidos epidérmicos de diversas flores, frutos e vegetais, dando a eles a cor rosa, vermelha, azul ou roxa, dependendo do pH do meio (Andersen; Markham, 2005; Manach et al., 2004). Existem muitas variedades desses pigmentos na natureza, contudo se destacam seis: cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, peonidina e petunidina, os quais estão mais comumente presentes nas plantas. Na dieta humana, as antocianinas são abundantes em frutas como uvas, cassis, amoras, morangos, mirtilos, e nos produtos industrializados derivados destes (vinhos, sucos, extratos, geleias, etc.), além de serem encontrados em cereais, folhas e raízes de vegetais como feijão, hibisco, berinjela, repolho-roxo, rabanete e muitos outros (Beattie; Crozier; Duthie, 2005; Manach et al., 2004; Sakakibara et al., 2003).

O estudo desses compostos naturais tem sido de amplo interesse, devido suas propriedades antioxidantes e neuroprotetoras, e por estarem envolvidos no catabolismo extracelular de nucleotídeos (Carvalho et al., 2016; Gutierres et al., 2014; Pacheco et al., 2018a). As antocianinas possuem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e prevenir o aumento da atividade das enzimas NTPDase (utilizando ATP como substrato) em córtex cerebral e hipocampo, e da mesma enzima (utilizando ADP como substrato) em hipocampo de animais no modelo de amnésia induzida por escopolamina. Além disso, este nutracêutico impediu a diminuição da atividade da Ecto-5’-NT e o aumento da atividade ADA em hipocampo neste mesmo estudo de perda de memória, prevenindo uma redução dos níveis de ATP e de ADO extracelular na fenda sináptica, o que poderia comprometer a sinalização purinérgica e afetar a formação de memória. Dessa forma, o tratamento com antocianinas restabeleceu os níveis de ATP no cérebro, sugerindo um efeito neuroprotetor sobre as atividades das ectonucleotidases e o metabolismo energético neuronal (Gutierres et al., 2012).

 

Berberina

 

A berberina é um alcaloide presente na matriz química de uma variedade de plantas medicinais, como as do gênero Berberis (B. aquifolium, B. vulgaris, B. aristata), entre outras, e que possui diversas propriedades farmacológicas. Diversos estudos clínicos e pré-clínicos demonstraram os efeitos benéficos da berberina contra doenças de origem metabólica, cardiovascular e neurológica (Ahmed et al., 2015; Cicero; Baggioni, 2016; Kumar et al., 2015). Importantes atividades antioxidantes e anti-inflamatórias para esta molécula foram encontradas em estudos in vitro. Com relação a modelos animais e humanos, a berberina demonstrou possuir efeitos cardiovasculares, por diminuir níveis de lipídios e melhorar as funções endoteliais e saúde dos vasos sanguíneos, e neuroprotetora, potencialmente devido aos seus efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes (Cicero; Baggioni, 2016; Kumar et al., 2015). Além disso, diversos metabólitos derivados do metabolismo da berberina, como a columbamina e a berberrubina, também têm mostrado efeitos farmacológicos similares à berberina, como anti-inflamatória, antioxidante, antitumoral, antimicrobiana, neuroprotetora, hipolipimiante, entre outras (Wang et al., 2017). Essa substância e seus metabólitos têm sido, portanto, cada vez mais estudados com o intuito de sua utilização na prevenção e no tratamento de doenças cardiometabólicas e neurológicas.

Um estudo publicado recentemente investigou o efeito da berberina, em duas doses (50 e 100 mg/kg), em parâmetros de estresse oxidativo, comportamentais de memória e neurotransmissão purinérgica, em um modelo de demência esporádica do tipo Alzheimer induzida por uma injeção intracerebroventricular de estreptozotocina em ratos. Os resultados encontrados corroboram a literatura, mostrando que a molécula exerce efeitos protetores contra prejuízos de memória e danos oxidativos frente ao modelo de demência esporádica. Em relação a componentes do sistema purinérgico, este estudo demonstrou que a berberina preveniu a diminuição da atividade das enzimas NTPDase, Ecto-5’-NT e ADA em sinaptossomas de córtex cerebral e hipocampo. De acordo com esses resultados, os autores sugerem que a berberina desempenha um papel neuroprotetor contra danos cognitivos, especialmente de memória, e oxidativos, além de proteger contra as disfunções geradas na sinalização purinérgica no modelo de demência esporádica (De Oliveira et al., 2018).

 

Café, cafeína, ácido cafeico e ácido clorogênico

 

A cafeína, o ácido clorogênico e o ácido cafeico são compostos naturalmente encontrados em muitas ervas, vegetais e frutos, sendo isolados, principalmente, do café (Anwar et al., 2013). O café foi descoberto na Etiópia há milhares de anos e vem sendo mundialmente consumido na forma de bebida, associado aos hábitos sociais e a culturais de cada indivíduo (Stefanello et al., 2019). Além dos compostos fenólicos, como o ácido clorogênico e o ácido cafeico, as atividades biológicas do café também são atribuídas aos terpenos e alcaloides, sendo o alcaloide cafeína o mais conhecido. O café e suas substâncias bioativas têm demonstrado propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, hipoglicemiantes, neuroprotetoras e cardioprotetoras (Andersen et al., 2006; Cunha; Agostinho, 2010; Stefanello et al., 2016, 2019; Vieira et al., 2017).

Estudos também revelaram os efeitos protetores do café sobre o sistema purinérgico, uma vez que o tratamento com 0,5 mg/kg de café (Coffee arabica) aumentou a atividade das enzimas NTPDase, usando ADP como substrato, e Ecto-5’-NT em sinaptossomas de córtex cerebral de ratos com diabetes induzida por estreptozotocina. Esse efeito pode ter ocorrido devido ao aumento na concentração dos nucleotídeos no grupo de ratos diabéticos tratados com café. No entanto, nas plaquetas deste mesmo grupo foi constatada uma diminuição na atividade da NTPDase (ATP e ADP), o que contribui para uma redução da agregação plaquetária (Stefanello et al., 2016).

Em pesquisas com cafeína, substância pertencente à classe das metilxantinas e estimulante do SNC, foi observado um antagonismo dos receptores A1 e A2A, reduzindo o efeito inibitório da adenosina, sendo esse o provável mecanismo do efeito neuroprotetor da cafeína sobre os déficits de memória induzidos por escopolamina (Pagnussat et al., 2015). A cafeína, o ácido cafeico e as várias combinações de ambos também promoveram uma inibição na atividade da NTPDase e Ecto-5’-NT em córtex cerebral e cérebro total menos o córtex de animais, o que pode reduzir a hidrólise do ATP, indicando um efeito neuroprotetor (Akomolafe et al., 2017).

Além disso, a administração de 10, 50 e 100 mg/kg de ácido cafeico durante 30 dias reduziu a hidrólise de ATP e AMP, enquanto a hidrólise do ADP foi aumentada em plaquetas de ratos. A atividade das enzimas NPP e ADA também foi aumentada nas plaquetas dos animais tratados com esse composto. Assim, os níveis extracelulares de ADP podem ser diminuídos, indicando um papel antiagregante e reduzindo o risco de doenças cardiovasculares. Nos linfócitos, esse composto fenólico causou um aumento na atividade da NTPDase e da ADA nos animais tratados com ácido cafeico. Esse aumento da NTPDase possivelmente induz o decréscimo nos níveis de ATP, o que diminui a inflamação (Anwar et al., 2013).

O papel modulatório do ácido clorogênico sobre sistema purinérgico também é observado na literatura. O tratamento com ácido clorogênico durante 30 dias teve efeito inibitório na atividade da NTPDase (ATP e ADP) e aumentou a atividade da Ecto-5’-NT em plaquetas de ratos diabéticos. Esse resultado pode indicar um efeito benéfico, devido a sua capacidade em controlar os níveis de ATP e ADP e aumentar a produção de ADO que, por sua vez, pode exercer ação antiplaquetária (Stefanello et al., 2016). O ácido clorogênico preveniu a diminuição da atividade da enzima NPP e o aumento da atividade da Ecto-5’-NT em plaquetas de ratos desmielinizados com brometo de etídio. Esse resultado demonstra o envolvimento da NPP no processo de desmielinização ligado à esclerose múltipla, pois a enzima pode modular respostas imunes e inflamatórias na patogênese da doença. Sugere-se ainda que o ácido clorogênico pode levar a uma elevação nos níveis de AMP que, subsequentemente, serão hidrolisados pela Ecto-5’-NT, aumentando os níveis de adenosina, a qual exerce um efeito anti-inflamatório, imunossupressor e antiagregante (Leal et al., 2016).

 

Curcumina

 

A curcumina (diferuloilmetano) é um pigmento amarelo alaranjado derivado do rizoma da planta cúrcuma (Curcuma longa Linn), popularmente conhecida como açafrão-da-índia (Agrawal et al., 2010). Esse composto natural vem sendo utilizado por milhares de anos como corante e aditivo alimentar, principalmente, em países asiáticos como a Índia e a China (Abbasi et al., 2012; Yadav et al., 2011). Sendo também utilizada na medicina tradicional destes países, pois possui numerosas propriedades farmacológicas, como as atividades antimicrobiana (De et al., 2009), anticarcinogênica (Shishodia; Chaturvedi; Aggarwal, 2007), antioxidante (Reeta; Mehla; Gupta, 2009), hipoglicemiante (Kuhad; Chopra, 2007), cardioprotetora (Aggarwal; Harikumar, 2009). Além disso, estudos experimentais têm demonstrado que a curcumina está envolvida na modulação da sinalização purinérgica (Da Costa et al., 2017; Jaques et al., 2011a, b, c).

O tratamento com curcumina foi capaz de prevenir alterações na atividade das enzimas NTPDase em plaquetas, linfócitos periféricos e pulmonares (Jaques et al., 2011c), e da Ecto-5’-NT em plaquetas de ratos expostos de forma passiva à fumaça de cigarro. Assim, sugere-se que esse polifenol exerceu efeitos antiagregantes e anti-inflamatórios, uma vez que preveniu a redução da hidrólise do ADP em plaquetas, o qual estimula a agregação plaquetária, bem como inibiu o acúmulo de ATP, nucleotídeo ligado à indução de respostas pró-inflamatórias, em linfócitos periféricos e pulmonares de animais de expostos à fumaça de cigarro (Jaques et al., 2011a, 2011c).

O envolvimento do sistema purinérgico na neurotransmissão, neuromodulação e plasticidade sináptica está bem descrito na literatura (Bagatini et al., 2018; Burnstock, 2006). Dessa forma, estudos evidenciam o potencial neuroprotetor da curcumina, a qual foi eficaz em prevenir o aumento da atividade da NTPDase e a redução da Ecto-5’-NT em sinaptossomas de córtex cerebral de ratos expostos ao cádmio (Da Costa et al., 2017). Além de impedir alterações nas atividades dessas ectonucleotidases em sinaptossomas de córtex cerebral de ratos expostos à fumaça de cigarro, o que previne alterações nas concentrações dos nucleotídeos e mantém a homeostase no sistema nervoso central (SNC) (Jaques et al., 2011b).

 

Lingonberry

 

Lingonberry (Vaccinium vitis-idaea L., Ericaceae), como são chamadas as pequenas frutas de coloração vermelha oriundas de arbustos verdes nativos das florestas boreais e de regiões da tundra do hemisfério norte, são ricas em diversos compostos bioativos como antocianinas, catequinas, epicatequina, quercetina, kaempferol, entre outros (Ek et al., 2006). Diversos estudos têm reportado importantes atividades biológicas para esses frutos, destacando-se especialmente a sua atividade antioxidante e também neuroprotetora, relacionadas ao conteúdo de moléculas bioativas presentes nos frutos. Um estudo publicado recentemente avaliou e comparou as propriedades fitoquímicas e a capacidade antioxidante dos extratos de lingonberry e de blueberry (mirtilo, Vaccinium myrtillus L.), mostrando que o extrato de lingonberry apresentou maior conteúdo de compostos fenólicos e de flavonoides totais em relação a blueberry. Entretanto, o conteúdo de antocianinas e a capacidade antioxidante foi maior para blueberry em relação ao lingonberry (Dróżdż; Šėžienė; Pyrzynska, 2017). Estudos recentes também demonstraram que as antocianinas presentes no fruto foram capazes de proteger células cardíacas da apoptose induzida pelo estresse oxidativo (Isaak et al., 2017). Além disso, outro estudo demonstrou efeitos neuroprotetores do extrato de lingonberry, protegendo astrócitos tratados com lipopolissacarídeo contra danos de estresse oxidativo, danos colinérgicos e de viabilidade celular (Pacheco et al., 2018b).

Nesse mesmo sentido, um outro estudo também demonstrou efeitos neuroprotetores do extrato de lingonberry por meio da redução do estresse oxidativo e da regulação de componentes do sistema purinérgico em ratos submetidos a um modelo de diabetes mellitus do tipo 1. Com relação a componentes do sistema purinérgico, os autores investigaram a modulação da atividade das enzimas NTPDase, Ecto-5’-NT e ADA, bem como a densidade de receptores do tipo A1, A2A e P2X7 através das análises de Western Blot. Os resultados mostraram que o extrato de lingonberry aumentou a atividade da enzima NTPDase no grupo diabético e tratado com o extrato em relação ao grupo diabético que recebeu salina. Com relação aos resultados da densidade de receptores purinérgico, o extrato de lingonberry foi capaz de restabelecer a densidade dos receptores avaliados para níveis similares ao do controle não diabético tratado apenas com salina (Reichert et al., 2018).

 

Quercetina

 

A quercetina (3,5,7,3’,4’pentahidroxiflavona) é um dos flavonoides mais difundidos no reino vegetal e ingeridos na dieta humana, pois está presente uma ampla variedade de frutas, legumes, vegetais, chás e vinhos, sendo a cebola, a maçã, a couve e o brócolis suas principais fontes (Murota; Terao, 2003). O consumo desse composto está associado a benefícios para a saúde e a proteção contra o desenvolvimento de muitas doenças, devido suas atividades antioxidantes, antivirais, anticarcinogênica, e sua capacidade de reduzir o risco de doenças cardiovasculares, distúrbios metabólicos e neurodegenerativos (Baldissarelli et al., 2016; Braun et al., 2018; Kihira et al., 2011). Além disso, estudos têm evidenciado outras propriedades farmacológicas da quercetina, uma vez que esse composto modula a sinalização purinérgica em diferentes modelos experimentais.

Em um modelo de hipotireoidismo, a quercetina inibiu a atividade das enzimas NTPDase (ATP e ADP), Ecto-5’-NT e ADA em plaquetas e em sinaptossomas de córtex cerebral de ratos saudáveis e doentes, o que pode reduzir a hidrólise dos nucleotídeos de adenina e aumentar os níveis de adenosina, que atua como uma molécula antiagregante e neuroprotetora, contribuindo na prevenção da aterosclerose e de danos neuronais induzidos pelo hipotireoidismo (Baldissarelli et al., 2016, 2017). A quercetina também preveniu o aumento da atividade dessas enzimas em linfócitos periféricos e sinaptossomas de córtex cerebral de ratos intoxicados por cádmio, exibindo propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras (Abdalla et al., 2013, 2014). Em adição, o pré-tratamento com quercetina também impediu o aumento das enzimas NTPDase e ADA em linfócitos e promoveu uma diminuição dos níveis séricos de ATP e ADP em ratos hiperlipidêmicos, possivelmente devido suas atividades anti-inflamatórias e hipolipidêmicas, pois diminuiu os níveis dos nucleotídeos envolvidos em funções pró-inflamatórias, bem como reduziu os níveis de lipídios e lipoproteínas plasmáticas, contribuindo para um efeito terapêutico anti-aterogênico (Braun et al., 2018). No entanto, esse composto causou um aumento na atividade da NTPDase e uma diminuição da ADA em sinaptossomas de córtex cerebral de ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina, podendo ser um mecanismo protetor contra a deterioração cognitiva induzida pelo diabetes mellitus (Maciel et al., 2016).

Alguns autores também têm relatado efeitos antiproliferativos da quercetina sobre células tumorais, devido à inibição da atividade e expressão da Ecto-5’-NT/CD73 na linhagem celular humana U138MG de glioma, bem como à redução da atividade dessa enzima nas células humanas T24 de câncer de bexiga. Essas alterações podem resultar no acúmulo de AMP com consequente diminuição na ADO extracelular, nucleosídeo ativador de vias proliferativas, enquanto o AMP tem efeito oposto, o que reduz a progressão dos tumores (Braganhol et al., 2007; Rockenbach et al., 2013).

 

Resveratrol

O resveratrol, composto polifenólico, quimicamente conhecido por 3,5,4-tri-hidroxi-estilbeno, está presente em alimentos como framboesa, amora, amendoim e, principalmente, nas uvas e nos vinhos tintos (Saiko et al., 2008). Sua estrutura é sintetizada nas formas isômeras trans e cis, sendo a forma trans responsável pelas inúmeras funções biológicas do resveratrol, como anti-inflamatória, antioxidante, cardioprotetora, quimiopreventiva e neuroprotetora (King; Bomser; Min, 2006).

Pesquisas revelaram que o resveratrol age contra convulsões induzidas por pentilenetetrazol. Esse papel anticonvulsivante pode ocorrer pela estimulação da liberação de ADO endógena, uma vez que esse nucleosídeo é um neurotransmissor inibitório, sugerindo um mecanismo de proteção do resveratrol sobre o sistema adenosinérgico (Gupta; Chaudhary; Srivastava, 2002). O tratamento com resveratrol aumentou a hidrólise dos nucleotídeos ATP, ADP e AMP, através do aumento da atividade das enzimas NTPDase, Ecto-5’-NT, NPP e ADA em sinaptossomas e plaquetas de animais com diabetes induzida por estreptozotocina. Esses resultados demonstraram que o resveratrol pode contribuir para aumento da produção de adenosina, molécula neuroprotetora, antiagregante e vasodilatadora, que protege o SNC de complicações neurológicas e condições pró-trombóticas observadas no estado hiperglicêmico (Schmatz et al., 2009a, 2009b).

Sabe-se também que o diabetes tipo 2 está associado ao aumento dos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres (AGLs), que, por sua vez, induz a liberação de IL-6 pró-inflamatória mediada pela ativação dos receptores P2X7, o que leva a um alto risco de neuropatias diabéticas. Assim, os resultados mostram que o resveratrol inibiu o aumento da expressão do receptor P2X7 através da supressão da P38 via MAPK, atenuando a liberação de IL-6 em células PC12 cultivadas com altos níveis de AGLs, reafirmando sua ação protetora contra complicações neurais no diabetes (Xu et al., 2014).

Estudos recentes também confirmam os efeitos neuroprotetores e neuromoduladores do resveratrol na via purinérgica, devido à restauração das atividades das enzimas NTPDase, Ecto-5’-NT e ADA em células progenitoras neuronais infectadas com Toxoplasma gondii. Além disso, esse nutracêutico preveniu o aumento da expressão do receptor P2X7, inibindo a liberação de vários fatores pró-inflamatórios e modulando a resposta imune contra T. gondii (Bottari et al., 2018).

 

Considerações finais

 

Diversas moléculas com potencial nutracêutico têm mostrado possuir efeito em componentes do sistema purinérgico, seja na atividade de enzimas, na expressão de receptores ou na modulação da concentração das moléculas sinalizadoras, como ATP, ADP e ADO. Os efeitos relatados na literatura demonstram, de maneira geral, uma regulação benéfica a nível de sistema purinérgico e, com isso, podem possuir atividades neuroprotetoras, antioxidantes, anti-inflamatórias, cardioprotetoras, entre outras, necessárias para a homeostasia do organismo. Estudos futuros se fazem necessários para continuar elucidando quais os mecanismos que moléculas e alimentos nutracêuticos agem a nível de sistema purinérgico e seu possível impacto na prevenção ou reversão de doenças.

 

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