Hipertensão arterial sistêmica

 

Mateus Marra, Andréia Machado Cardoso, Leandro Henrique Manfredi

 

Introdução

 

Hipertensão (HTN) é uma condição crônica que foi classificada, por muito tempo, como valor de pressão sanguínea sustentada igual ou acima de 140/90 mmHg. No entanto, esses parâmetros mudaram; recentemente, de acordo com o Colégio Americano de Cardiologia/Associação Americana do Coração (American College of Cardiology/American Heart Association), a hipertensão agora é definida como pressão sanguínea sistólica (PS) maior ou igual a 130 mmHg e/ou pressão sanguínea diastólica (PD) maior ou igual a 80mmHg (Whelton et al., 2018).

Desse modo, a hipertensão é classificada, de acordo com o valor da pressão sanguínea, em dois estágios: 1 – pacientes com pressão sanguínea sistólica de 130 a 139 mmHg e/ou pressão sanguínea diastólica de 80 a 89 mmHg; 2 – pressão sanguínea sistólica maior ou igual a 140 mmHg e/ou pressão sanguínea diastólica maior ou igual a 90mmHg. Quando um paciente possui pressão sanguínea sistólica entre 120 mmHg e 129 mmHg e pressão diastólica menor do que 80, sua pressão é considerada elevada, sendo o termo pré-hipertensão muito comum e usado para descrever esta última condição (Whelton et al., 2018).

Essa condição de elevada pressão sanguínea, que acomete aproximadamente um terço dos adultos, representa um imenso problema de saúde, uma vez que afeta milhões de pessoas de todo o mundo, provoca grande impacto na economia e é o principal fator de risco para eventos cardiovasculares, acidente vascular cerebral (AVC), falência renal e outras complicações. São alguns fatores de risco para se desenvolver hipertensão: gênero, idade, álcool, doença aterosclerótica, tabagismo e sedentarismo. Aproximadamente, 7.5 milhões de mortes (12,8%) ocorrem devido à HTN, e estima-se que haja, em 2025, cerca de 1.56 bilhões de adultos hipertensos. É importante destacar que a hipertensão é mais comum em pessoas negras, as quais são, particularmente, vulneráveis a AVCs e doença renal hipertensiva (Singh; Shankar; Singh, 2017; Weber et al., 2013). A hipertensão também contribui para o desenvolvimento de aterosclerose, visto que a pressão sanguínea elevada pode desencadear uma disfunção endotelial (Wu et al., 2017).

A HTN pode ser dividida em primária ou secundária. A hipertensão primária (também chamada essencial) inclui 95% dos adultos com pressão sanguínea elevada, e sua etiologia não é conhecida, mas envolve tanto fatores genéticos, como uma hiperativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, quanto ambientais, como ingestão de sal em excesso, obesidade e sedentarismo. A hipertensão secundária é responsável por, aproximadamente, 5% de todos os casos de HTN e ocorre quando há uma causa que possa ser identificada, como doença renal crônica, estenose da artéria renal, secreção excessiva de aldosterona, feocromocitoma e apneia do sono (Weber et al., 2013).

Já é bem estabelecido que o sistema purinérgico (SP) está diretamente associado a várias doenças cardiovasculares, incluindo a hipertensão. Nesse sentido, diversas revisões acerca da sinalização purinérgica na fisiopatologia cardiovascular estão disponíveis, incluindo funções fisiológicas dos purinorreceptores cardíacos P2X e P2Y (Burnstock; Pelleg, 2014), função da adenosina na saúde e na doença (Headrick et al., 2013), efeitos do ATP e da adenosina sobre os miócitos das coronárias (Mustafa et al., 2009), vias de degradação das purinas no miocárdio (Manfredi; Holmes, 1985), controle neural não colinérgico e não adrenérgico do miocárdio atrial (Rubino, 1993), reflexo vagal cardiovascular (Pelleg, 1987). Assim, este capítulo faz uma análise acerca da sinalização purinérgica e sua relação com a fisiopatologia da HTN, tendo em vista que as enzimas e os receptores desse sistema podem representar novos alvos para o tratamento da hipertensão.

 

Papel do sistema purinérgico no coração e nos

vasos sanguíneos

 

Sabe-se que vários parâmetros do sistema cardiovascular determinam a pressão arterial (PA), incluindo o volume sanguíneo, o débito cardíaco (a quantidade de sangue bombeado pelo coração em um minuto) e o balanço do tônus arterial, o qual depende do volume intravascular e de sistemas neuro-humorais. Para que a pressão arterial seja mantida em níveis fisiológicos, ocorre uma interação complexa entre vários componentes do sistema neuro-humoral, o qual inclui o sistema renina-angiotensina-aldosterona, as funções dos peptídeos natriuréticos e do endotélio, o sistema nervoso simpático e o sistema imunológico. Qualquer componente desse sistema neuro-humoral que apresente uma disfunção pode levar a um aumento da PA (Oparil et al., 2018).

 

Coração

 

Os quatro tipos dos receptores P1 (adenosina) estão expressos nos cardiomiócitos e regulam a cardioproteção. A ativação dos receptores purinérgicos A1 nos cardiomiócitos promove efeitos cronotrópicos e dromotrópicos negativos e inibição da atividade simpática (Yang; Chen; Fredholm, 2009; Koeppen; Eckle; Eltzschig, 2009; Burnstock; Pelleg, 2014). Os receptores A2A estão envolvidos na regulação da contração dos cardiomiócitos (Monahan et al., 2000).

Todos os subtipos dos receptores P2X estão presentes nos cardiomiócitos, bem como os receptores P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6 e P2Y11 (BURNSTOCK; KNIGHT, 2004). Pustovit et al. (2016) elucidaram que os receptores purinérgicos P2, nos cardiomiócitos, estão envolvidos na regulação das atividades elétricas e contráteis cardíacas. De fato, uma ativação dos receptores P2X4 e P2Y11 pelo ATP aumenta a contratilidade do cardiomiócito (Hu et al., 2002; Balogh et al., 2005). Os receptores P2Y dos cardiomiócitos modulam a atividade dos canais K-ATP (Oketani et al., 2002). É sugestivo que os receptores P2 estejam envolvidos na regulação intracelular do íon cálcio, o que pode interferir na sincronização intercelular dos cardiomiócitos (Nakayama et al., 2007). A adenosina e o ATP também parecem inibir a função marca-passo do nó sinoatrial (SA) e a automaticidade das fibras de His e Purkinje (Szentmiklósi et al., 1980; Pelleg et al., 1990). Contudo, de acordo com Lei-ming et al. (2003), os receptores P2X1 e P2Y2 presentes no nó SA não são funcionais, o que excluiria a atividade do ATP sobre essa estrutura.

É bem aceito que há um controle reflexo do sistema cardiovascular, o qual também pode ser regulado pelo SP. Nesse sentido, o ATP ativa os receptores P2X2/3 localizados nas terminações nervosas vagais do ventrículo esquerdo e desencadeia um reflexo vagal, o que culmina na inibição dos nós sinoatrial e atrioventricular (Burnstock, 2017).

 

Vasos sanguíneos

 

O tônus vascular é controlado tanto pelos nervos perivasculares do sistema nervoso autonômico quanto pelas células musculares lisas associadas ao endotélio vascular (Burnstock, 2010). Nesse sentido, o ATP liberado das terminações simpáticas promove uma ação contrátil, principalmente, por meio da ativação dos receptores P2X1 das células musculares lisas associadas ao endotélio vascular (Burnstock 2017). Reho et. al (2015) mostraram que o ATP liberado pelos terminais simpáticos elevou o tônus vascular no plexo mesentérico arterial de suínos.

As células endoteliais, através da liberação de óxio nítrico (NO), promovem o relaxamento das células musculares lisas dos vasos sanguíneos e possuem, por essa razão, um papel importante para equilibrar os efeitos vasoconstritivos causados pela liberação neural de ATP e noradrenalina. Por outro lado, quando há um estresse de cisalhamento, eritrócitos, plaquetas, células imunes e endotélio também liberam ATP, que ativa os receptores P2 no endotélio, o que igualmente leva à liberação de NO. Este último atua nas células musculares lisas para promover relaxamento e, consequentemente, vasodilatação (Burnstock, 2017). Os receptores purinérgicos mais encontrados nas células endoteliais tanto de humanos quanto de animais são os receptores P2Y1 e P2Y2, bem como A2A e A2B, de acordo com Burnstock (2009). No entanto, pode haver uma variação na expressão de receptores a depender da espécie e/ou leito anatômico dos vasos sanguíneos (Burnstock; Ralevic, 2013). De acordo com Burnstock (2017), o ATP pode causar vasodilatação se o endotélio estiver saudável, ou vasoconstrição, via receptores P2 de músuclo vascular liso, caso haja um dano endotelial.

Somado a isso, é estabelecido que terminações nervosas simpáticas, eritrócitos, plaquetas, células endoteliais e músculo liso danificado liberam ATP, o qual promove proliferação de músculo liso vascular (diminui o diâmetro do vaso e, portanto, aumenta a resistência periférica). ADP liberado pelas plaquetas também age de maneira sinérgica com fatores de crescimento e leva a uma proliferação de músculo liso, em locais de injúria vascular. De fato, os receptores P2Y2 e P2Y4, responsivos a ATP e UTP, promoveram proliferação de células músculares lisas aórticas de ratos (Burnstock, 2017).

 

Sinalização purinérgica e hipertensão

 

Na HTN, há um aumento da atividade simpática que inerva os vasos sanguíneos, bem como hiperplasia e hipertrofia de vasos arteriais. Desse modo, o ATP liberado dos nervos simpáticos, como coneurotransmissor junto à noradrenalina, ativa os receptores P2X1 e promove contração do músculo liso (Burnstock, 2015). De fato, uma liberação elevada de ATP como um coneurotransmissor simpático relacionado à noradrenalia foi reportada em ratos espontaneamente hipertensos (Rodrigues et al., 2013). Antigamente, a guanetidina foi usada para o tratamento da hipertensão, provavelmente porque inibe a liberação de ATP e noradrelania das terminações nervosas simpáticas. Além disso, em ratos espontaneamente hipertensos, a vasoconstrição de artérias caudais, em resposta à estimulação nervosa simpática, é inibida pela dessensibilização dos receptores P2X1. Em um estudo de Zhou et al. (2016), uma inibição do receptor P2X1 levou a uma diminuição da constrição vascular na aorta de ratos. A hemodinâmica glomerular foi restaurada após a administração de um antagonista do receptor P2X1 em ratos infundidos com angiotensina II (Franco et al., 2017). Assim, os antagonistas dos receptores P2X1 são promissores para o tratamento da hipertensão.

Quando ocorre um estresse de cisalhamento em resposta a mudanças do fluxo sanguíneo, ATP é liberado das células endoteliais (Bodin; Burnstock, 2001) e atua nos receptores P2Y1, P2Y2 e P2X4 dessas células, liberando NO, o que resulta em vasodilatação e queda da pressão arterial (Wang et al., 2015). De fato, uma ativação do receptor P2Y2 desencadeou uma queda na pressão sanguínea em modelos pré-clínicos, segundo Rieg et al. (2015). Dessa forma, agonistas dos receptores P2Y1, P2Y2 e P2X4 representam outro mecanismo anti-hipertensivo.

Sabe-se que a atividade nervosa simpática é mediada por purinoreceptores localizados nos neurônios do tronco cerebral e hipotálamo (Gourine; Wood; Burnstock, 2009). Nesse sentido, hipóxia no tronco cerebral provoca liberação de ATP, resultando em ativação central dos neurônios simpáticos, o que causa aumento da pressão arterial sistêmica (Marina et al., 2015). Assim, antagonistas desses purinoreceptores reduzem a atividade nervosa simpática, causando vasodilatação, e são, por esse motivo, drogas de ação central potenciais para tratamento da hipertensão.

Há um aumento da expressão dos receptores P2X3 nos neurônios quimiorreceptores em modelos pré-clínicos de ratos espontaneamente hipertensos. Nesse sentido, antagonistas dos receptores P2X3 têm demonstrado um efeito de inibição da atividade nervosa simpática através da sensibilidade reflexa aumentada dos quimiorreceptores periféricos envolvendo o corpo carotídeo (Pijacka et al., 2016). De fato, microinjeções do antagonista seletivo do receptor P2X3, α,β-meATP, na região dorsal do bulbo, elevaram o fluxo sanguíneo da artéria carótida comum (Hung et al., 2015). Desse modo, antagonistas do receptor P2X3 também são uma alternativa a ser explorada para o tratamento da hipertensão.

Há fortes indícios de que o receptor P2X7, expresso principalmente em células imunes, bem como no parênquima renal, desempenhe um papel importante no desenvolvimento da hipertensão. Isso ocorre, provavelmente, porque uma estimulação do receptor P2X7 gera uma ação pró-inflmatória, levando à liberação de IL-1 beta, IL-18 dos macrófagos e IL-2 das células T (Ji et al., 2011). Antagonistas do receptor P2X7 reduziram a pressão sanguínea em ratos tratados com angiotensina II e em ratos Dahl hipertensos sensíveis ao sal (Menzies et al., 2015; Ji et al., 2011). Uma maior expressão do receptor P2X7 foi vista nos glomérulos de ratos transgênicos hipertensos, quando comparados a ratos normais (Vonend et al., 2004). A hemodinâmica glomerular foi restaurada quando se administrou um antagonista dos receptores P2X7 em ratos infundidos com angiotensina II (Franco et al., 2017).

Observou-se também que a adenosina, atuando sobre receptores do tipo A3, induz vasodilatação coronariana e, em corações de ratos espontaneamente hipertensos, esses receptores apresentam uma redução de sua expressão. Isso justifica uma resposta vasodilatadora atenuada, em vasos coronarianos, aos agonistas dos receptores A3. Assim, é bastante sugestivo que o receptor A3 desempenhe um papel fundamental na fisiopatologia da HTN e que os agonistas desse receptor sejam promissores para o tratamento dessa condição (Ho; Low; Rose’meyer, 2016).

Nesses cenários descritos, a magnitude da sinalização purinérgica depende do balanço entre ATP gerado e ATP degradado, e uma alteração nesse equilíbrio pode levar a um desequilíbrio e contribuir para o desenvolvimento da HTN, por exemplo. Nesse sentido, após ser liberado e se ligar a receptores específicos, o ATP e outros nucleotídeos sofrem degradação pelas enzimas ectonucleotidases, as quais estão localizadas na membrana celular com seu sítio ativo voltado para o meio extracelular (Yegutkin, 2014; Robson; Sévigny; ZIMMERMANN, 2006; VIRGILIO, 2012). Estão incluídas nessa classe de enzimas a ectonucleosídeo trifosfato difosfoidrolase (ENTPDase/CD39/NTPDase1), ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase (E-NPP) e ecto-5´-nucleotidase (CD73/E-5´-nucleotidase). O ATP e o ADP são hidrolisados pela E-NTPDases e E-NPPs a adenosina monofosfato (AMP), a qual, por sua vez, é hidrolisada a adenosina pela CD73. Essa adenosina formada pode ser deaminada, através da enzima adenosina deaminase (ADA), e formar inosina (Colgan et al., 2006; Virgilio, 2012).

Por exemplo, o exercício aeróbico moderado tem se mostrado eficaz para atenuar o processo inflamatório causado pela hipertensão. Parte desse processo envolve o bloqueio do aumento das atividades enzimáticas da ecto-NTPDase e adenosina deaminase (ADA), bem como a elevação da pressão sanguínea, mantendo esses parâmetros equivalentes aos do grupo controle (Cardoso et al., 2015). O exercício físico impediu um aumento na expressão dos receptores A2A e das enzimas CD39 (NTPDase 1) e CD37 (ecto-5-nucleotidase) no cortéx e hipocampo de ratos hipertensos e preveniu a perda de memória vista em modelos hipertensos (Cardoso et al., 2018). Os níveis da CD73 (ecto-5-nucleotidase) estão aumentados significativamente nos rins de ratos infundidos com agiotensina II e induzem a expressão dos receptores A2B. Assim, é fortemente sugestivo que um aumento na sinalização mediada pelos receptores A2B renais contribua para a gênese da hipertensão induzida por angiotensina II (Zhang et al., 2013). Em mulheres grávidas hipertensas ou com pré-eclâmpsia, os níveis da adenosina deaminase (ADA) estavam elevados em relação ao grupo controle (Oladipo; Afolabi; Okorodudu, 2009). Ohta et al. (2013) mostraram que a adenosina gerada pela CD73 age como fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF), o que leva a uma vasodilatação coronária. Desse modo, a CD73 pode ser considerada uma EDHF sintase em coronárias de humanos e de ratos.

 

Compostos naturais

 

Alguns compostos naturais também têm demonstrado potencial para reduzir a pressão arterial através da sinalização purinérgica. Nesse sentido, compostos fenólicos contidos no vinho tinto demonstraram um poder anti-hipertensivo ao aumentar a atividade dos receptores P1 e reduzir a dos receptores P2 (Musial et al., 2015). O gengibre (Zingiber officinale) e o açafrão (Curcuma longa) também tiveram uma ação anti-hipertensiva através de uma redução das atividades enzimáticas da NTPdase e da ADA (Akinyemi et al., 2016).

 

Considerações finais

 

O ATP liberado dos nervos simpáticos, como cotransmissor junto à noradrenalina, ativa os receptores P2X1 e promove constrição vascular de músculo liso. Quando há uma injúria, ATP liberado das células endoteliais atua nos receptores P2Y1, P2Y2 e P2X4 dessas células, as quais liberam NO, resultando em vasodilatação e queda da pressão arterial.

A hipóxia no tronco cerebral provoca liberação de ATP, o que promove um impulso simpático central, culminando no aumento da pressão arterial sistêmica. Um bloqueio dos receptores P2X3 causa inibição da atividade nervosa simpática através da sensibilidade reflexa aumentada dos quimioreceptores periféricos envolvendo o corpo carotídeo.

O receptor P2X7 está relacionado com a hipertensão através de uma resposta inflamatória elevada, e seu antagonimso reduziu a pressão sanguínea em modelos pré-clínicos. O balanço das enzimas ectonucleotidases está alterado na HTN.

Desse modo, a compreensão da sinalização purinérgica tem sido alvo de exploração em estudos pré-clínicos, uma vez que é bem estabelecido que a sua modulação pode contribuir para a gênese da HTN. Agonistas e antagonistas seletivos dos receptores purinérgicos, bem como inibidores das nucleotidases são alvos promissores para o controle e tratamento da hipertensão. Os principais mecanismos purinérgicos relacionados à hipertensão e ao controle do tônus vascular podem ser vistos na figura a seguir.

Figura 1: Principais mecanismos purinérgicos relacionados à

HTN e à regulação do tônus vascular

 

Fonte: autores (2019).

A. Na HTN, há um aumento da atividade simpática que inerva os

vasos sanguíneos. Desse modo, o ATP liberado dos nervos simpáticos ativa os receptores P2X1 e promove constrição vascular de músculo liso;

B. Sob injúria vascular e/ou mudanças no fluxo sanguíneo, o ATP é

liberado das células endoteliais e, como um mecanismo

compensatório, atua nos receptores P2Y1, P2Y2 e P2X4 dessas células, liberando NO, o que resulta em vasodilatação e queda da pressão arterial. De fato, agonistas desses receptors reduziram a pressão arterial em modelos pré-clínicos com HTN;

C. Em modelos com HTN, uma estimulação doreceptor P2X7 gera

uma ação pró-inflmatória, levando à liberaçãode IL-1 beta, IL-18 dos macrófagos e IL-2 das células T, aumentando a PA;

D. Uma ativação dos receptores A3 promove vasodilatação e, em

coronárias de ratos hipertensos, há uma infrarregulação desses receptores, quando comparados a ratos normais;

E. Há uma suprarregulação dos receptores P2X3 nos neurônios

quimiorreceptores de modelos pré-clínicos hipertensos.

Nesse sentido, antagonistas dos receptores P2X3 têm demonstrado um efeito de inibição da atividade nervosa simpática através da sensibilidade reflexa aumentada dos quimiorreceptores periféricos envolvendo o corpo carotídeo.

 

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