Distúrbios tireoidianos: envolvimento da sinalização purinérgica

Distúrbios tireoidianos:

 

envolvimento da sinalização

 

purinérgica

 

Jucimara Baldissarelli

 

Introdução

 

Os hormônios tireoidianos (HTs), além de afetar a síntese e a degradação de outros hormônios, apresentam funções fisiológicas variadas e modulam rotas metabólicas importantes (Iwen et al., 2013). Estão relacionados a muitas doenças envolvendo o Sistema Nervoso Central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP), e sua ausência pode levar a diminuição da concentração e memória (Djurovic et al., 2018) ou depressão (Loh et al., 2019), além de causar alterações como hipertensão e hipercolesterolemia (Santi, et al., 2010). A produção ou distribuição alterada dos HTs podem levar, assim, a significantes distúrbios endócrinos, tais como o hipotireoidismo e o hipertireoidismo (Silva et al., 2011; Vanderpump, 2011).

O hipotireoidismo resulta da produção ou secreção diminuída dos hormônios tireoidianos e causa manifestações clínicas características de insuficiência hormonal (Camacho, 2011). Já o hipertireoidismo se refere ao aumento da produção ou secreção de hormônios devido à hiperfunção da tireoide (Silva et al., 2011; Wu et al., 2013). O tratamento para reestabelecer valores hormonais normais é imprescindível aos indivíduos acometidos, sendo necessário monitoramento frequente dos níveis dos hormônios no organismo. Porém, uma variação entre os pacientes pode levar a uma resposta inadequada ao tratamento (Tyerney et al., 2009).

Dentre os sistemas envolvidos nos sintomas e características dos distúrbios tireoidianos, o sistema purinérgico destaca-se por seu papel em modular uma variedade de processos biológicos (Schetinger et al., 2007), com grande importância nos mecanismos de resposta de diversas doenças. O sistema vem sendo estudado nas alterações dos SNC (Vasilopoulou et al., 2016) e SNP que ocorrem nos distúrbios da tireoide (Bruno et al. 2011; Baldissarelli et al., 2016; 2017). As atividades das enzimas que degradam os nucleotídeos de purinas estão alteradas em doenças como diabetes mellitus (Schmatz et al., 2009; Stefanello et al., 2016), hipertensão (Cardoso et al., 2012), câncer (Zanini et al., 2012) e também no hipotireoidismo (Baldissarelli et al., 2017), sendo de grande importância no estudo das alterações apresentadas pelos pacientes ou em modelos experimentais de doenças tireoidianas.

Desse modo, estudos que relacionam o sistema purinérgico com o hipotireoidismo ou hipertireoidismo apresentam resultados interessantes. Neste capítulo, serão abordados os principais dados publicados na literatura sobre o tema. Assim, enfatizamos as possíveis alterações causadas por essas desordens na atividade e expressão enzimática das enzimas purinérgicas, além das variações nos níveis de nucleotídeos e nucleosídeos de adenina e sua provável relação com os sintomas observados.

 

Tireoide

 

A tireoide é uma glândula rica em vasos sanguíneos, situada na região inferior do pescoço, com estrutura composta por dois tipos de células primárias: células parafoliculares que secretam calcitonina, envolvida no controle da homeostase do cálcio; e células foliculares ou tireócitos, responsáveis pela tireoglobulina e síntese de HTs. Esses hormônios são armazenados e liberados pela glândula e atuam em uma grande variedade de células, influenciando no controle geral do metabolismo através da regulação das funções dessas células e órgãos. Assim, alterações na sua produção ou liberação podem estar envolvidas em desordens metabólicas (Hall, 2017).

A tireoglobulina é uma glicoproteína iodada de alto peso molecular presente nos folículos da tireoide que funciona como um suporte para a produção dos HTs e local para armazenamento destes e seus precursores (Stathatos, 2012). A biossíntese requer a presença do iodeto proveniente da dieta e, assim, a quantidade diária de iodo recomendada para adultos pela Organização Mundial de Saúde (OMS) é de 150 μg. A captação e concentração do iodeto na tireoide, assim como a síntese dos hormônios é estimulada pelo hormônio estimulante da tireoide (TSH) e essa regulação ocorre em um sistema de retroalimentação negativa que envolve o hipotálamo, a hipófise e a

tireoide, como ilustra a Figura 1 (Nogueira, et al., 2011; Stathatos, 2012).

Figura 1: Mecanismo de regulação dos hormônios da tireoide

 

Fonte: Baldissarelli, J. (2017).

Neurônios secretores do hormônio liberador de tireotrofina (TRH), localizados predominantemente no hipotálamo, liberam o TRH no sistema portal hipofisário, o que estimula a síntese e a secreção de TSH na hipófise. Na tireoide, o TSH estimula a biossíntese dos hormônios tiroxina (T4) e triiodotironina (T3). O TSH atua primariamente via receptores acoplados à via de sinalização da adenilil ciclase e cruzado com a via de sinalização da fosfolipase C. Os próprios hormônios da tireoide têm um controle de feedback negativo sobre o hipotálamo e a pituitária anterior, controlando, assim, a liberação de TRH e TSH (Nogueira, 2011; Costa; Sousa et al., 2012). Quando os níveis de T4 estão altos diminuiu a secreção do TSH pela hipófise e quando estão baixos aumentam os níveis de TSH, o qual estimula a síntese de AMPc que atua causando múltiplas fosforilações na célula, resultando em aumento na captação de iodo e secreção de T3 e T4 (Rhoades; Tanner, 2005). A função adequada deste eixo e seus mecanismos de feedback é responsável pelo desenvolvimento normal do organismo, diferenciação, crescimento, termogênese e reprodução (White, 2010).

Os hormônios T3 e T4 são secretados em quantidades diferentes, sendo tiroxina (T4) a maior parte, enquanto aproximadamente 10% são triiodotironina (T3), a qual é cerca de três a quatro vezes mais potente que a T4. Apesar de T3 ser menos liberada e permanecer durante tempo mais curto na circulação, grande porção de T4 é convertida em T3 nos tecidos periféricos. Isso possibilita sua ação, através da ligação a receptores específicos de alta afinidade chamados de receptores de tireoide, pertencentes à superfamília dos receptores nucleares, e medeiam múltiplos efeitos no fenótipo, proliferação e expressão gênica (Burch, 2009; Hall, 2017). As proteínas plasmáticas ligam-se aos hormônios para realizar seu transporte na circulação, e a forma ligada é considerada um reservatório hormonal, já que apenas a forma livre é responsável pelos efeitos biológicos. Assim, quando necessário, a forma ligada provê a fração livre à medida que ela é consumida pelos tecidos (Bianco et al., 2002).

É indiscutível a importância dos HTs no organismo, pois estão envolvidos desde o crescimento e desenvolvimento (White, 2010) até efeitos em vias cruciais para a manutenção da vida e no correto funcionamento do SNC e suas funções (Iwen et al., 2013; Djurovic et al., 2018). Além disso, possuem papel relevante na regulação do metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos e outras vias endócrinas (Abbracchio et al., 2009). Devido a serem os maiores reguladores dos processos metabólicos oxidativos, o metabolismo oxidativo total em repouso, medido pelo consumo de oxigênio, é altamente sensível ao status dos HTs (Hampl et al., 2006). Dessa forma não é de surpreender que mudanças nas concentrações sanguíneas desses hormônios causem sérios problemas ao organismo. O hipotireoidismo e o hipertireoidismo são exemplos importantes de distúrbios endócrinos causados pelas alterações na produção ou distribuição dos hormônios tireoidianos (Brenta et al., 2013).

 

Hipotireoidismo

O hipotireoidismo é, dentre as possíveis desordens tireoidianas, a mais comum. As mulheres são as mais afetadas, uma vez que são acometidas aproximadamente oito vezes mais do que os homens (Endocrine Society, 2017). A prevalência geral estimada da população é entre 1 a 2% em áreas com suprimento suficiente de iodo e 4 a 5% em áreas com deficiência de iodo (Vanderpump, 2011). Assim, a falta de iodo, a doença autoimune da tireoide, a redução do tecido tireoidiano por iodo radioativo, o uso de alguns medicamentos que inibem a síntese dos hormônios tireoidianos ou a tireoidectomia são alguns dos fatores que levam ao desenvolvimento do hipotireoidismo (Brenta, 2013).

Existem diferentes classificações para o hipotireoidismo: primário, com origem na tireoide é o mais observado, acompanhado de níveis séricos elevados de TSH; e secundário, com origem na hipófise e níveis séricos de TSH normais ou baixos (Gusso; Lopes, 2012). As manifestações do hipotireoidismo incluem fadiga, letargia, intolerância ao frio, dores de cabeça e fraqueza. À medida que a doença evolui, os sintomas são mais evidentes, como ganho de peso, pele seca, unhas fracas e quebradiças, rouquidão, irregularidades menstruais, constipação, bradicardia, capacidade locomotora retardada, além de sonolência, lentidão no processamento de informação, reflexos lentos, problemas de memória, depressão, demência ou mudanças de personalidade (White, 2010; Camacho, 2011).

Além disso, sabe-se que os hormônios tireoidianos podem atuar no sistema vascular e variação nos seus níveis podem causar alterações associadas à maior incidência de doenças cardiovasculares, como aterosclerose e insuficiência cardíaca. No hipotireoidismo pode ocorrer hipertensão, hipercolesterolemia, aumento de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e de apolipoproteína (Klein; Danzi, 2007; Santi et al., 2010), fatores que favorecem um acentuado estado pró-trombótico.

O tratamento do hipotireoidismo é, comumente, baseado na reposição hormonal, através de administração de levotiroxina (T4), a qual é convertida em triiodotironina (T3), por ação enzimática, no organismo. Assim, a terapia farmacológica é geralmente realizada durante toda a vida dos pacientes, sendo necessários alguns cuidados, como ajuste de dose e acompanhamento clínico e laboratorial periodicamente (Brenta et al., 2013).

Hipertireoidismo

 

O hipertireoidismo apresenta prevalência menor em comparação ao hipotireoidismo. Mas também é alterado por fatores como a idade e o sexo, afetando aproximadamente 2% das mulheres e 0,2% dos homens em nível mundial (Endocrine Society, 2017). Ao contrário do hipotireoidismo, o hipertireoidismo consiste no aumento da produção de hormônios pela tireoide (Wu et al., 2013). A doença de Graves é responsável por cerca de 60% a 90% dos casos de hipertireoidismo. Essa doença é autoimune e advém da produção de anticorpos que estimulam os receptores de TSH, levando a um aumento de volume e da função da tireoide, que secreta hormônios excessivamente (Farwell; Braverman, 2006).

As manifestações mais comuns do hipertireoidismo são as relacionadas a um estado hipermetabólico e de diminuição da resistência vascular periférica (Tierney et al., 2009), como perda de peso, sudorese excessiva, alterações oculares, irritabilidade, ansiedade, aumento de apetite, pele quente e úmida, taquicardia, tremores, distúrbios do sono, paranoia, depressão e, nas situações mais graves, convulsões. (Farwell; Braverman, 2006; Boelaert et al., 2010). O papel do hipertireoidismo nas doenças cardiovasculares não está completamente elucidado, mas um estudo clínico demonstrou relação entre hipertireoidismo e aumento do risco de eventos trombóticos (Squizzato et al., 2007). Contudo, a maior parte das pesquisas sugere associação do hipotireoidismo com a aterogênese e alterações cardiovasculares (Ichiki, 2015; Altay et al., 2017).

Pacientes com hipertireoidismo são tratados com medicamentos antitireoidianos, como o metimazol, ou através de cirurgia ou radioisótopos. Cada uma das terapias tem suas vantagens e desvantagens e, frequentemente, uma combinação é realizada, em busca da resposta terapêutica ideal. Além disso, outros medicamentos específicos, que não os de base, podem ser indicados para tratar sintomas mais graves relacionados à desordem, tais como ansiedade e taquicardia (Farwell; Braverman, 2006; Maia et al., 2013).

 

Hipotireoidismo, hipertireoidismo e sinalização

purinérgica no SNC

O sistema purinérgico apresenta os nucleotídeos e nucleosídeos de adenina, como ATP, ADP, AMP e adenosina (Ado) como moléculas de sinalização extracelular capazes de modular uma variedade de processos biológicos, incluindo neurotransmissão, fluxo sanguíneo, secreção, inflamação e tromborregulação (Abbracchio et al., 2009; Fuentes; Palomo, 2015). Essas moléculas são secretadas nos fluidos extracelulares e têm sua concentração influenciada pela lise celular, permeabilidade da membrana plasmática, exocitose das vesículas secretoras e atividade das enzimas que realizam sua hidrólise (Malmsjo et al., 2000), exercendo seu papel, em vários tecidos, através dos receptores purinérgicos, localizados na superfície celular (Burnstock, 2004; Abbracchio et al., 2009).

O ATP é uma molécula de sinalização de grande importância no SNC, podendo ser liberado de praticamente todas as células, em condições fisiológicas e patológicas, e suas concentrações extracelulares podem aumentar significativamente. Além de ser liberado por exocitose como um cotransmissor juntamente com outros neurotransmissores, como a acetilcolina e o glutamato, pode ser liberado através de panexinas ou conexinas que funcionam como condutores entre o citoplasma e o espaço extracelular (Junger, 2011; Eltzschig et al., 2012; Idzko et al., 2014). A glândula tireoide é inervada por aferentes simpáticos, parassimpáticos e sensoriais; portanto, o ATP poderia ser liberado a partir de terminações nervosas, de células endoteliais capilares ou dos próprios tireócitos (Kochukov et al., 2005).

O ATP liberado atua como um ligante extracelular para duas famílias de receptores purinérgicos, P2X e P2Y (Coddou et al., 2011), ambos expressos em uma variedade de células endócrinas (Stojilkovic et al., 2013; Burnstock, 2014). A liberação de nucleotídeos ocorre no meio extracelular por células sanguíneas e vasculares, como eritrócitos, plaquetas e células endoteliais, podendo também ocorrer em locais de dano celular ou inflamação e na presença de estresse oxidativo (Burnstock, 2015).

É bastante conhecido que as enzimas do sistema purinérgico, NTPDases (Nucleotídeo trifosfato difosfoidrolase, NPPs (Nucleotídeo pirofosfatases/fosfodiesterases), 5’-NT (5’-nucleotidase) e ADA (adenosina desaminase) possuem um importante papel na neurotransmissão, neuromodulação, regulação da formação de trombos e nas respostas inflamatórias (Zanini et al., 2012; Stefanello et al., 2016). Já na glândula tireoide, pouco é conhecido sobre as NTPDases, mas um membro da família das NPP foi implicado no desenvolvimento do carcinoma da tireoide (Seifert et al., 2008). Além disso, as células papilares de carcinoma da tireoide expressam forte imunorreatividade e atividade enzimática da 5’-NT (Kondo et al., 2006). A análise imuno-histoquímica da glândula tireoide de ratos adultos sugeriu a expressão dos receptores P2X3, P2X4 e P2X5 em células foliculares e endoteliais (Glass et al., 2001). Já os tireócitos humanos expressam diversos subtipos dos receptores P2X (Caraccio et al., 2005), sendo que o P2X7 está presente no carcinoma papilífero da tireoide (Solini et al., 2008) e é correlacionado com fatores de mau prognóstico (Kwon et al., 2014) e diversos subtipos de receptores P2Y, sendo que a administração de ATP induz a produção e liberação de interleucina-6 a partir dessas células, presumivelmente por meio da ativação de um desses receptores (Caraccio et al., 2005).

Apesar de serem produzidos e liberados pela tireoide, os hormônios tireoidianos, como já observado, possuem papel fundamental na neurotransmissão por promoverem um aumento na síntese e sensibilidade dos receptores centrais de catecolaminas e também modular o transporte de Ado e seus receptores (Carageorgiou et al., 2007; Silveira et al., 2013). Assim, estudos vêm sendo realizados para elucidar melhor o papel da sinalização purinérgica nessas alterações. A atividade da enzima NTPDase em sinaptossoma de córtex cerebral não demonstrou alteração em animais com hipotireoidismo, enquanto a atividade da 5’-NT aumentou (Bruno et al., 2005; Baldissarelli et al., 2017), o que poderia levar a maiores níveis de Ado desde os estágios iniciais da doença, sendo fundamental na regulação da neuromodulação e na liberação de vários neurotransmissores (Cunha, 2005).

Bruno et al. (2005a) também demonstraram que o hipotireoidismo aumentou a hidrólise do AMP a Ado em sinaptossomas de hipocampo de ratos, enquanto o hipertireoidismo diminuiu a hidrólise de ATP em ambos, sinaptossomas de hipocampo e córtex cerebral (Bruno et al., 2003). O estudo de Baldissarelli et al. (2017) avaliou a atividade da ADA em sinaptossoma de córtex cerebral e demonstrou não haver diferença em animais com hipotireoidismo, podendo ocorrer um acúmulo de Ado. Esses estudos levaram à alusão de que o aumento da disponibilidade de ATP como neurotransmissor excitatório e diminuição potencial de Ad como uma molécula inibidora podem estar associados a alguns sintomas de hipertireoidismo (Bruno et al., 2003). Já os efeitos inibitórios observados no hipotireoidismo poderiam ser justificados pelo provável aumento nos níveis de Ado nos sinaptossomas cerebrais dos ratos hipotireoideos (Bruno et al., 2005a; Baldissarelli et al., 2017).

Além disso, outros estudos em fatias hipocampais e corticais de ratos com hipotireoidismo e hipertireoidismo também observaram aumento na hidrólise de ATP, ADP e AMP, o qual foi revertido com administração de T4. Esse estudo também avaliou a expressão da NTPDase1 e da 5’-NT que aumentaram no hipotireoidismo, enquanto o hipertireoidismo diminuiu a expressão da 5’-NT no hipocampo de ratos adultos (Bruno et al., 2005b). Dessa forma, o equilíbrio de nucleotídeos extracelulares e Ado é afetado por essas desordens, possivelmente interferindo na liberação de neurotransmissores, desenvolvimento, e outros processos fisiológicos.

Devido ao papel já demonstrado do ATP na indução de diferenciação, proliferação e astrogliose reativa no tecido lesionado, em astrócitos cultivados (Neary et al., 1999), a relação entre as os HTs e as ectonucleotidases também foi investigada em cultura celular de cérebro de ratos submetidos a hipotireoidismo neonatal. Esse estudo demonstrou alteração na hidrólise dos nucleotídeos nos astrócitos cerebelares e hipocampais, o que causaria desse-quilíbrio nos níveis de ATP e Ado nos astrócitos durante o desenvolvimento e pode contribuir para alguns dos efeitos descritos no hipotireoidismo neonatal (Braganhol et al., 2006).

Muitos estudos têm avaliado a ação protetora de compostos antioxidantes nas doenças endócrinas e metabólicas. Assim, ratos com hipotireoidismo tratados com quercetina apresentaram uma diminuição na atividade, tanto da NTPDase quanto da 5’-NT, em sinaptossomas de córtex cerebral. Da mesma forma, a atividade da ADA também diminuiu o que poderia contribuir para níveis moderadamente aumentados de Ado (Baldissarelli et al., 2017). Devido à ação neuroprotetora desse nucleosídeo, esse pode ser um dos mecanismos dos efeitos benéficos exercidos pela quercetina no SNC (Dajas, 2012; Dong et al., 2014).

 

Hipotireoidismo, hipertireoidismo e sinalização

purinérgica no sistema vascular

 

Da mesma forma que causam alterações na sinalização purinérgica no SNC, os hormônios tireoidianos estão amplamente envolvidos em alterações vasculares, e seus níveis alterados podem ser considerados fator de risco para diversas patologias, especialmente cardiovasculares. Diversos estudos já relacionaram os distúrbios da tireoide com alterações na hemostasia sanguínea, levando a eventos trombóticos ou tendências a sangramento (Erem et al., 2003; Stuijver et al., 2012; Ichiki, 2015; Baldissarelli et al., 2016).

No sistema vascular a sinalização purinérgica tem o potencial de influenciar funções cardíacas, participar de respostas vasomotoras e controlar as funções plaquetárias e os processos inflamatórios (Burnstock; Ralevic, 2014). Nesse contexto, as plaquetas são células de grande importância, pois circulam em estreito contato com as células endoteliais da parede dos vasos sanguíneos e aderem ao local lesionado sempre que o dano acontece (Salles et al., 2008). A adesão plaquetária é mediada por receptores específicos, que respondem à ligação do agonista gerando uma propagação do fluxo de íons Ca+ para o interior da célula e estimulando a agregação plaquetária. A fase de secreção que acontece em seguida, leva à liberação de substâncias contidas nos grânulos densos (ADP, ATP, cálcio e serotonina), além de enzimas e fatores de coagulação presentes nos grânulos alfa (Birk et al., 2002; Diamond et al., 2013).

Assim, estudos demonstraram os efeitos do hipotireoidismo e hipertireoidismo sobre as atividades da ectonucleotidases em plaquetas de ratos, e os resultados mostraram uma diminuição nas atividades da NTPDase e 5’-NT no hipertireoidismo, o que poderia implicar um aumento nos níveis de nucleotídeos. Já os animais com hipotireoidismo apresentaram diminuição apenas na atividade da 5’-NT (Bruno et al., 2005; Baldissarelli et al., 2016; 2018). Bruno et al. (2005) também administraram T4 aos animais com hipotireoidismo, o que reverteu a inibição da hidrólise do AMP observada. Assim, como esse é o tratamento comumente utilizado pelos pacientes, esse dado indica efeito benéfico da terapia de reposição hormonal no sistema purinérgico.

Além disso, Baldissarelli et al., (2018) também realizaram a análise dos níveis dos nucleotídeos e nucleosídeos por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), confirmando que os níveis de ATP, ADP e AMP estão aumentados no hipertireoidismo enquanto, no hipotireoidismo aumentam somente os níveis de AMP, possivelmente devido à baixa atividade da 5’-NT e à elevada atividade da NPP. Quanto à atividade elevada da NPP em ambas as desordens, pode-se inferir que o aumento da hidrólise de ATP gera mais AMP, uma molécula protetora que poderia ainda ser hidrolisada a Ado, a qual exerce efeitos vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária (Battisti et al., 2013; Burnstock; Ralevic, 2014). Porém, a atividade reduzida da 5’NT e a atividade aumentada da ADA podem ser responsáveis por diminuir os níveis de Ado e elevar as concentrações de inosina em ratos com hipertireoidismo. Esse aumento na atividade da ADA é desfavorável, pois causa maior desaminação da Ado, deixando o organismo mais suscetível a danos e agravos, devido à falta desse nucleosídeo.

Outro dado importante a ser destacado é a presença de estresse oxidativo nas doenças tireoidianas, o qual pode induzir disfunção endotelial e aumentar a reatividade plaquetária através de efeitos diretos sobre as plaquetas, tais como um aumento da peroxidação lipídica e depleção de sistemas de defesa antioxidantes (Santi et al., 2014; Baldissarelli et al., 2016). Em conjunto, esses mecanismos podem contribuir para o aumento do potencial trombótico evidenciado no hipotireoidismo (Grant, 2007). Além disso, Baldissarelli et al. (2018) sugerem que o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) poderia ser um dos responsáveis pelos níveis de Ado diminuídos no hipertireoidismo. A deterioração oxidativa da membrana plaquetária causada pelas ERO poderia ser uma das causas dessa diminuição, ao contribuir para as alterações observadas na atividade das enzimas NTPDase, 5’-NT e NPP, uma vez que estas ectoenzimas estão presentes na membrana plaquetária e podem sofrer modificações em sua estrutura e consequentemente mudanças em suas atividades. Os efeitos dos distúrbios tireoidianos nas plaquetas estão resumidos na

Figura 2.

Figura 2: Efeitos do hipotireoidismo e hipertireoidismo no

sistema purinérgico em plaquetas

Fonte: Baldissarelli et al., 2018.

 

Adicionalmente, em estudo realizado com pacientes com hipotireoidismo pós-tireoidectomia, os resultados mostraram um aumento nas atividades das enzimas do sistema purinérgico. Além disso, a expressão de NTPDase (CD39) foi maior nos pacientes, indicando também mudanças em nível molecular, levando a uma maior degradação de ATP e ADP. Esse aumento na hidrólise é importante, uma vez que ADP é responsável por muitos processos anormais, incluindo a agregação plaquetária. Ao contrário do verificado nos animais com hipotireoidismo, a atividade da 5’-NT também aumentou, porém, a expressão da enzima não se alterou nas plaquetas dos pacientes, sugerindo que a falta de hormônios tireoidianos não foi suficiente para causar alteração a nível molecular nessa enzima. Da mesma forma, o estudo demonstrou que a atividade da ADA estava aumentada nos pacientes com hipotireoidismo e em concordância, os níveis de Ado, verificados através de CLAE, diminuídos.

Na tentativa de buscar alternativas terapêuticas que pudessem auxiliar no controle dos sintomas e alterações clínicas e serem adjuvantes no tratamento dos distúrbios tireoidianos, estudos vêm avaliando o papel de compostos naturais administrados a animais com hipotireoidismo e hipertireoidismo (Carageorgiou, 2007; Baldissarelli et al., 2016; 2017). Dessa forma, Baldissarelli et al., (2016) demonstraram que a quercetina, quando administrada a animais com hipotireoidismo, possui efeitos benéficos ao inibir a atividade de NTPDase, 5’-NT e ADA em plaquetas, possivelmente devido à ação quelante desse flavonoide. Assim, mais Ado estaria disponível no ambiente extracelular e seus efeitos seriam potencializados, o que pode ser relacionado à inibição da agregação plaquetária apresentada pelos animais com hipotireoidismo tratados com quercetina (Baldissarelli et al., 2016).

Além da ação na reatividade plaquetária, os HTs também já foram relacionados a alterações nas células cardíacas, tendo sido demonstrado que T3 aumenta a hidrólise de ATP e ADP e a expressão da NTPDase 3 em culturas primárias de miócitos ventriculares de ratos. Os autores desse estudo sugerem que o aumento na hidrólise de ATP pode ser importante para a prevenção da contratilidade excessiva, já que o T3 promove um aumento na contratilidade, podendo levar à hipertrofia cardíaca (Barreto-Chaves et al., 2006). Em adição, Cotomacci et al., (2012) demonstraram que o hipotireoidismo aumenta a atividade da 5’-NT na fração solúvel de tecido cardíaco, aumentando a produção de Ado. Esse nucleosídeo contribui para o efeito cardioprotetor e manutenção da função cardíaca, já que diminui a demanda de O2 reduzindo a frequência cardíaca, condução atrioventricular e força de contração e causando vasodilatação coronária.

 

Hipotireoidismo, hipertireoidismo e sinalização

purinérgica em outros sistemas

 

A Ado e o ATP podem atuar como neuromoduladores da dor na medula espinhal (Tsuda et al., 1999; Ford, 2012), através de efeitos opostos, pronocicepção induzida pelo ATP, como observado em modelos de dor (Ding et al., 2000) e antinocicepção promovida pela Ado em situações clínicas (Sawynok, 2016). Seguindo essa linha de raciocínio, Bruno et al. (2005b) investigaram a hidrólise de nucleotídeos purinérgicos em sinaptossomas da medula espinhal de ratos com hipotireoidismo e hipertireoidismo em diferentes idades e a relação com a resposta nociceptiva. No estudo, o hipotireoidismo provocou aumento na hidrólise de AMP em paralelo com uma resposta analgésica pronunciada, possivelmente devido ao aumento nos níveis de Ado. Da mesma forma, a diminuição da hidrólise do ATP pode explicar o aumento da resposta nociceptiva no hipertireoidismo, apoiando a provável relação entre ectonucleotidases e nocicepção em doenças da tireoide.

Um estudo utilizando um agonista do receptor A1 em ratos com hipertireoidismo demonstrou que o inibidor reverteu a hiperalgesia induzida pelo hipertireoidismo e diminuiu o comportamento exploratório, locomoção e ansiedade em ratos com hipertireoidismo. Além disso, diminuiu parâmetros oxidativos no hipocampo e no córtex cerebral desses animais, sugerindo que alguns dos efeitos do hipertireoidismo estão submetidos à regulação pelo receptor A1 de adenosina (Bruno et al., 2005b), reforçando, portanto, o envolvimento do sistema adenosinérgico nesta patologia.

Em adição ao já mencionado papel dos HTs no SNC e periférico, a relação entre esses hormônios e o sistema purinérgico também foi demonstrada em testículos. A participação das células de Sertoli na secreção de produtos proteicos é considerada essencial para a manutenção da espermatogênese (Maran et al., 1999). Sendo esse processo regulado a nível hormonal, alterações na atividade da tireoide estão frequentemente associadas a alterações na função reprodutiva masculina. Longcope et al. (1991) demonstraram que um atraso na maturação sexual e no desenvolvimento está associado a quadros de hipotireoidismo desenvolvido logo após o nascimento. Um estudo detectou a presença das enzimas NTPDase 1, 2, e 3 em culturas de células de Sertoli, as quais não foram alteradas no hipotireoidismo. Contudo, suas atividades diminuíram significativamente. Além disso, diversos estudos sugerem que os nucleotídeos de adenina podem modular respostas através dos purinoceptores presentes nestas células (Ko et al., 1998; Burnstock, 2014b). Dessa forma, embora pouco se tenha estudado sobre os efeitos dos distúrbios tireoidianos nessas células, já se pode observar que os HTs modificam as atividades da NTPDase, provavelmente por mecanismos não genômicos e, consequentemente, pode influenciar a função reprodutiva durante o desenvolvimento (Zamoner et al., 2006).

 

Considerações finais

 

Avaliados em conjunto, os estudos mencionados neste texto demonstram a forte relação entre os hormônios tireoidianos e a sinalização purinérgica em diferentes sistemas fisiológicos e patológicos. Salienta-se a associação entre alguns sintomas dos distúrbios tireoidianos, com as enzimas responsáveis pela manutenção dos níveis de ATP, ADP, AMP e Ado, bem como os receptores para essas moléculas. Além disso, a literatura disponível sugere que o estresse oxidativo presente no hipotireoidismo e no hipertireoidismo se relaciona com alterações na atividade das ectonucleotidases e nos níveis de nucleotídeos e nucleosídeos. A modulação de enzimas purinérgicas parece ser uma via que evita os efeitos indesejáveis da concentração elevada de nucleotídeos. Assim, os estudos mencionados podem ajudar a entender as alterações metabólicas que ocorrem nas desordens tireoidianas e prevenir episódios que possam representar riscos para a saúde dos pacientes.

 

Referências

 

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