Exercício físico e sistema purinérgico

Exercício físico e sistema

 

purinérgico

 

Hugo Falqueto, Jorge Lúcio Rodrigues Júnior, Andréia Machado Cardoso, Leandro Henrique Manfredi

 

Introdução

 

O exercício físico representa um grande desafio para a homeostase do corpo e provoca estresse em células, tecidos e órgãos, sendo uma resposta ao aumento da atividade metabólica da contração dos músculos esqueléticos para realizar movimentos (Hawley et al., 2014). A atividade física é definida como qualquer movimento corporal produzido pelos músculos esqueléticos que resulta em gasto energético. Já o exercício físico é uma atividade física planejada e estruturada cujo objetivo é a manutenção ou melhora de uma aptidão física e/ou induzir adaptações na capacidade cardiorrespiratória, força muscular, flexibilidade e agilidade. Na literatura é comum reportar a denominação exercício físico, uma vez que os indivíduos dos estudos são submetidos a um protocolo sistematizado. No entanto, o termo atividade física também é mencionado, como em estudos transversais que analisam o comportamento da prática de atividade física (Caspersen; Powell; Christenson, 1985).

Os exercícios também são classificados em diferentes tipos, de acordo com os objetivos, como exercício aeróbico e exercício contra resistência, comumente utilizados para melhorar a capacidade cardiovascular e força muscular, respectivamente (Pescatello et al., 2014). Além de o exercício físico promover melhoras nas capacidades requeridas em diversas modalidades esportivas, também propicia adaptações com potencial de melhorar aspectos da qualidade de vida, prevenir a ocorrência de problemas de saúde e também ser utilizada como um meio de medida terapêutica (Booth; Roberts; Laye, 2012).

Berne (1964) foi um dos primeiros a descrever que o sistema purinérgico poderia estar envolvido em adaptações induzidas pelo exercício físico, como na regulação do fluxo sanguíneo. A adenosina trifosfato (ATP) foi considerada, por muito tempo, uma molécula intracelular que estava envolvida apenas com o metabolismo de energia celular. No entanto, nas últimas décadas, este nucleotídeo tem sido considerado um mensageiro extracelular para a sinalização autócrina e parácrina (Casas; Buvinic; Jaimovich, 2014). Purinas e pirimidinas desempenham papéis importantes na regulação de várias funções corporais relacionadas ao exercício físico e podem explicar adaptações agudas e crônicas. Dentre os efeitos agudos, aqueles que ocorrem durante ou imediatamente após o exercício físico, a adenosina e o ATP podem estar relacionadas com a regulação do fluxo sanguíneo (Mortensen; Saltin, 2014). Apesar da escassez de informações na literatura sobre as adaptações crônicas, ou seja, as adaptações que ocorrem ao longo de dias ou semanas, relacionadas ao sistema purinérgico e ao exercício físico, há a possibilidade de adaptações que reduzam a agregação plaquetária e, consequentemente, reduzam o risco de doenças cardiovasculares (Cardoso et al., 2012).

As purinas são liberadas de diferentes tipos de células e em diferentes condições ou podem ser geradas por ectonucleotidases expressas na superfície celular (Burnstock, 2017). Durante o exercício, ocorre um estresse em diferentes tipos de células, como miócitos, eritrócitos, linfócitos, plaquetas, células endoteliais e, dessa forma, o sistema purinérgico pode ter papel importante na modulação dessas respostas.

 

Adaptações cardiovasculares no exercício

 

Por muitos anos, não havia um consenso de como ocorria a vasodilatação durante o exercício físico, uma vez que há um aumento da atividade neural simpática, a qual é responsável pela vasoconstrição periférica e, consequentemente, induz o aumento da pressão arterial (PA), principalmente da PA sistólica (Buckwalter; Clifford, 2001). Dessa forma, parecia fundamental entender quais eram os mediadores que promoviam a vasodilatação durante o exercício físico apesar do aumento da atividade simpática. De maneira interessante, a literatura nas últimas décadas constatou que o sistema purinérgico talvez possa estar envolvido nesses processos e explique o aumento da atividade simpática e da vasodilatação durante o exercício físico (Biaggioni, 2007).

Primeiramente, foi constatado que os receptores purinérgicos P2X2/3, localizados nos neurônios aferentes dos músculos esqueléticos, podem enviar sinais ao centro cardiovascular do bulbo e proporcionar um aumento da atividade simpática, desencadeando um aumento da frequência cardíaca, da PA e uma vasoconstrição periférica. Esse fenômeno – Reflexo Pressor do Exercício – é deflagrado por metabólitos, como o ATP, liberados pelo músculo durante o exercício físico (Mccord; Tsuchimochi; Kaufman, 2010). No entanto, apesar desse mecanismo explicar uma vasoconstrição sistêmica, parece que, localmente, em regiões que estão sendo estimuladas, como no músculo esquelético, o sistema purinérgico participa da vasodilatação (Mortensen; Saltin, 2014). Isso é uma adaptação aguda relevante na prática do exercício, visto a necessidade de redistribuição do fluxo sanguíneo para locais com maior demanda energética, como músculos em contrações, em prol de territórios com menores demandas, como o sistema gastrointestinal. É necessário, portanto, explicar os mecanismos que promovem a vasodilatação local promovida pelo sistema purinérgico.

Durante o exercício ocorre a liberação de nucleotídeos em diversos tecidos. O ATP pode ser liberado dos nervos pós-ganglionares simpáticos junto com a noradrenalina, mas não é certo que eles podem contribuir para o aumento da concentração de ATP no plasma. O próprio músculo esquelético também tem sido proposto como uma fonte potencial de ATP no plasma durante as contrações musculares. No entanto, os eritrócitos e as células endoteliais vasculares são considerados principais fontes do nucleotídeo e, consequentemente, os maiores responsáveis pela vasodilatação durante o exercício (Crecelius; Kirby; Dinenno, 2015).

As contrações musculares repetidas durante o exercício físico provocam aumento do metabolismo, o que resulta em maior consumo de oxigênio, produção de CO2 e acidose e também podem estimular a liberação de ATP pelas hemácias. Além disso, o estresse mecânico causado pela contração muscular eleva a pressão extravascular causando compressão ou distorção dos vasos sanguíneos, expondo os eritrócitos a um estresse ainda maior durante o exercício físico, o que aumenta a liberação de ATP (Crecelius; Kirby; Dinenno, 2015). Ademais, os eritrócitos são sensíveis à pressão parcial de oxigênio (PpO2) sanguíneo e regulam uma resposta adequada sobre diferentes condições de pressão (Sprague et al., 2011). Durante a realização de um exercício físico, há aumento da demanda de oxigênio para processos metabólicos intracelulares de produção de energia; portanto, a PpO2 reduz em uma região muscular ativa e, como consequência, os glóbulos vermelhos se deformam e liberam ATP (Jäger et al., 2014; Sprague et al., 2011).

No plasma, o ATP, assim como a adenosina (abordada no tópico 2.4 Adenosina: papel e funções no exercício), é um potente vasodilatador. Quando o ATP se liga aos receptores P2Y1, P2Y2, P2Y4 e P2X4, presentes no endotélio, estimula a formação de óxido nítrico (ON), prostaglandinas (PGs), prostaciclina (PGI2) e fatores hiperpolarizantes derivados do endotélio (EDHF). Esses mediadores promovem um relaxamento dos músculos lisos e da vasodilatação, sendo

responsáveis por contrapor a vasoconstrição simpática (Figura 1). Além disso, o ATP e a adenosina presentes no espaço intersticial podem atuar diretamente nos receptores P2Ys (P2Y1, P2Y2, P2Y4) e P1 (A1, A2A e A2B), respectivamente, presentes no músculo liso e proporcionarem seu relaxamento (Burnstock, 2017; Mortensen; Saltin, 2014). Essa capacidade de limitar a vasoconstrição simpática, conhecida como simpatólise funcional, é um evento significativo que ocorre em músculos em atividade e permite o aumento do fluxo sanguíneo para regiões em movimento, apesar da elevação da atividade simpática (Saltin; Mortensen, 2012). Mortensen et al. (2012b) constataram que idosos sedentários possuem uma menor simpatólise funcional na perna em comparação aos jovens, mas essa redução funcional relacionada à idade é menos evidente em idosos fisicamente ativos. No estudo, os idosos fisicamente ativos apresentaram maior concentração de ATP intersticial após o exercício quando comparado aos sedentários, podendo sugerir um maior potencial em sinalizar para os receptores endoteliais vasculares e musculares lisos para proporcionar a vasodilatação. Portanto, segundo os autores, a atividade física pode prevenir o comprometimento no fluxo sanguíneo relacionado à idade e manter um fornecimento de O2 e nutrientes (aminoácidos, glicose, etc.) durante o exercício físico, apesar da perda da função endotelial, comum em idosos.

Figura 1: Participação do sistema purinérgico na vasodilatação

induzida pelo exercício físico

 

Fonte: elaboração própria.

* Nas células endotelias (END) quando o ATP se liga aos

receptores P2Ys (P2Y1, P2Y2. P2Y4) e P2X4, induzem a formação de óxido nítrico (ON), prostaglandinas (PGs), prostaciclina (PGI2) e fatores hiperpolarizante derivados do endotelio (EDHF) que induzem o relaxamento dos músculos lisos (ML). Além disso, o ATP e a Adenosina (ADO), localizados no interstício e liberados de células do músculo esquelético em atividade, se ligam aos receptores P2Ys (P2Y1, P2Y2. P2Y4) e P1 (A1, A2A e A2B) e também induzem o relaxamento dos músculos lisos. Pontos em verde: ATP; pontos em azul: Adenosina (ADO).

Em termos de desempenho, o aumento do fluxo sanguíneo durante o exercício promove uma maior disponibilidade de nutrientes e oxigênio para a musculatura em atividade, capacidade de recuperação mais rápida entre os estímulos físicos, manutenção do desempenho por mais tempo e reparação de danos musculares de forma mais eficiente entre as sessões de treinamento (Jäger et al., 2014).

 

Adaptações do tecido muscular no exercício

 

Diversos receptores purinérgicos, como P2X1, P2X4, P2X5, P2Y1, P2Y2, P2Y3, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y13 e P2Y14, estão presentes nas fibras musculares e podem desempenhar distintas funções por meio de sinais mediados por ATP e ADP (Bornø et al., 2012; Casas; Buvinic; Jaimovich, 2014; Fernández-Verdejo et al., 2013). Em humanos, já foi verificada a presença dos receptores P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11 e P2X1 na célula muscular diferenciada (Bornø et al., 2012; May et al., 2006). Assim, apesar de haver diferenças na expressão dos receptores entre espécies, as vias de sinalizações intracelulares que explicam as adaptações musculares no exercício, como hipertrofia, captação de glicose, contração e liberação de miocinas, podem ser induzidas pelos receptores purinérgicos e proporcionar implicações significativas para a prática do exercício físico e para a saúde.

A hipertrofia muscular, que ocorre principalmente após exercício físico contra resistência, é uma consequência de sucessivos estímulos agudos que desencadeiam o aumento da síntese proteica intracelular e em longo prazo um aumento da área de seção transversa do músculo (Mcglory; Devries; Phillips, 2017). Ao realizar a contração muscular em um exercício físico, ocorre a liberação de ATP dos músculos pelos hemicanais da panexina 1 (Pnx1) (Bustamante et al., 2014). Além disso, os nucleotídeos extracelulares podem ser liberados de diferentes células em torno do músculo, como neurônio motor, células endoteliais e ósseas, que podem atuar diretamente em células musculares (Burnstock; Arnett; Orriss, 2013). Jiménez et al. (2018) mostraram que o ATP extracelular promove o aumento da síntese proteica no músculo esquelético de roedores por meio da ativação de receptores P2Ys e da via de sinalização Akt-mTOR. Apesar de não especificado pelos autores, acredita-se que o receptor P2Y2, um dos mais abundantes no músculo de roedores, seja o principal responsável pela sinalização. Em outro estudo, in vitro, a ativação do receptor P2Y2 pelo ATP induz a produção de inositol trifosfato (IP ) por meio da ativação de fosfolipase 3 C (PLC), causando liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático (RS) mediado pelo receptor de inositol trifosfato (IP3R). Esse aumento da concentração de Ca2+ intracelular é responsável pela ativação de mTOR, uma proteína chave na síntese proteica. Os autores constataram também que a administração diária de ATP por via intramuscular em roedores, durante 1 semana, levou à hipertrofia de uma maneira dependente de mTOR e Ca2+ (ITO et al., 2018). Ainda não está claro como o Ca 2+ 2+ ativa mTOR, mas sugere-se que o Ca

promova uma interação com a calmodulina (CaM) e o complexo Ca2+/CaM formado se ligue a proteína hVps34 que é necessária para a atividade da lipase quinase e, consequentemente, aumento da sinalização de mTOR (Gulati et al., 2008).

Os mecanismos responsáveis pela hipertrofia muscular durante o exercício físico, principalmente o exercício contra resistência, ainda não estão completamente elucidados (Wackerhage et al., 2019). Entretanto, as evidências anteriores sugerem um possível papel do sistema purinérgico nesse processo, uma vez que o ATP liberado da fibra muscular em contração e/ou de outras células adjacentes, como neurônio motor, pode desencadear sinalizações intracelulares por meio dos receptores P2Ys e promover o aumento da síntese proteica e,

consequentemente, hipertrofia (Figura 2). Além disso, a concentração de ATP intersticial, que foi liberado do meio intracelular, apresenta uma relação direta com a tensão aplicada no músculo durante a contração (Li; King; Sinoway, 2003). Sendo assim, as altas tensões musculares proporcionadas pelo exercício físico contra resistência podem ser um estímulo ideal para a sinalização purinérgica.

Figura 2: Exercício físico contra resistência: um estímulo ideal

para sinalização purinérgica na indução da hipertrofia

 

Fonte: autores (2019).

* Por aplicar altas tensões musculares durante a contração

muscular, o exercício físico contra resistência, pode ser um

estímulo ideal para sianlização purinérgica a indução da

hipertrofia. O ATP (pontos em verde) liberado pelos hemicanais da

panexina 1 (Pnx1) se liga aos receptores P2Ys, que estão acoplados à proteína G, e induz sinalizações intracelulares para o aumento da síntese proteica e promoção da hipertrofia. Inositol trifosfato (IP3); fosfolipase C (PLC); retículo sarcoplasmático (RS); receptor de inositol trifosfato (IP3R); alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR); síntese de proteína muscular (SPM); pontos em verde: ATP.

Ainda em relação ao receptor P2Y2, foi mostrado que o exercício físico de extensão de perna realizado durante 5 semanas aumentou sua expressão no vasto lateral de homens jovens (Mortensen et al., 2012a). Além disso, idosos fisicamente ativos apresentam maior número do receptor no músculo em relação aos sedentários e acumulam maior quantidade de ATP no interstício muscular com a prática de exercício (Mortensen et al., 2012b). Esses resultados sugerem um maior potencial anabólico, uma vez que um músculo com maior expressão de P2Y2 pode ser mais sensível ao ATP extracelular e induzir maior nível de sinalização intracelular para síntese proteica. Esse papel do sistema purinérgico na indução da síntese proteica e, consequentemente, hipertrofia muscular é fundamental para atenuar quadros de resistência anabólica muscular em idosos, sarcopenia e caquexia.

Durante o exercício físico, a captação de glicose pelas células musculares é aumentada devido à demanda energética imposta, podendo ser independente da insulina (Stanford; Goodyear, 2014). Presume-se ainda que o ATP e os receptores purinérgicos podem estar envolvidos na captação de glicose atuando na translocação dos transportadores de glicose. Em um estudo, o ATP estimulou o transporte de glicose por meio da ativação de receptores purinérgicos em cultura de células musculares esqueléticas C2C12, o que facilitou a translocação de GLUT4 para a membrana plasmática (Suk Kim et al., 2002). Osorio-Fuentealba et al. (2012) verificaram que os receptores P2Ys e a via PI3Kγ-Akt-AS160 estão envolvidas neste processo, no entanto, ainda são desconhecidos os receptores específicos que atuam na translocação do GLUT4. A captação de glicose é fundamental para posterior glicólise e produção de ATP intramuscular durante o exercício físico e importante no controle glicêmico, principalmente em pacientes com diabetes mellitus (DM) (Codella et al., 2018).

Nos últimos anos, foi verificado que o ATP extracelular é um mediador relevante na despolarização da membrana e do aumento da concentração intracelular de Ca2+ (Casas; Buvinic; Jaimovich, 2014). Buchthal e Folkow (1944) inicialmente constataram que a injeção de ATP na artéria isquiática, que supre o músculo gastrocnêmio da rã, induziu leves contrações musculares. O ATP pode aumentar a excitabilidade do músculo esquelético, tornando-o mais sensível a ação da acetilcolina (ACh) (May et al., 2006). A sinalização via receptores P2Y1 aumenta a atividade da bomba de Na+/K+ e pode participar desse aumento da excitabilidade muscular a fim de promover a contração muscular (Broch-Lips; Pedersen; Nielsen, 2010).

Sandonà et al. (2005) demonstraram que a sinalização de ATP extracelular no receptor P2X4 aumenta o influxo de Ca2+ no músculo esquelético e a liberação do íon do RS, favorecendo as propriedades contráteis do músculo. In vitro, o aumento do influxo de Ca2+ no músculo esquelético e das concentrações intracelulares mostrou elevar significativamente tanto o número de pontes cruzadas entre filamentos contráteis quanto a velocidade na qual os filamentos deslizam (Homsher et al., 1996). Esses achados fornecem provas do papel da sinalização purinérgica em promover melhoras na contração muscular, favorecendo a capacidade de produzir força muscular e potência muscular no esporte e reduzir a perda dessas capacidades advinda com a idade.

Ainda é incerto se o ATP liberada pelo tecido muscular em condições de exercício pode atuar em outros tecidos, pois a meia-vida das moléculas de purinas não passam de poucos segundos e são rapidamente metabolizados por diversas enzimas presentes em células sanguíneas (Burnstock; Arnett; Orriss, 2013; Casas; Buvinic; Jaimovich, 2014). Portanto, é improvável que as purinas liberadas no interstício muscular alcancem os vasos sanguíneos e promovam efeitos em outros tecidos. No entanto, a expressão e liberação de IL-6, uma miocina de ação sistêmica, em células musculares esqueléticas é estimulada por receptores P2Ys, que explicam o aumento da IL-6 plasmática em até 10 vezes durante o exercício (Bustamante et al., 2014; Fernández-Verdejo et al., 2013).

A despolarização da membrana do músculo esquelético responsável pela contração muscular, que ocorre durante o exercício físico, induz a liberação de ATP através dos canais Pnx1. Após a ligação aos receptores purinérgicos P2Ys, principalmente P2Y1, P2Y2 e P2Y14, de forma parácrina e autócrina, a ATP provoca um aumento na concentração intracelular de Ca2+, ativando a cascata de sinalização Gβγ-PI3K-PLC que, por consequência, induz a expressão da IL-6. A IL-6 formada e liberada da fibra muscular alcança os vasos sanguíneos para desempenhar diversas funções (Bustamante et al., 2014; Fernández-Verdejo et al., 2013).

A IL-6 está envolvida durante o exercício na captação de glicose, na oxidação de ácido graxos do tecido muscular, na lipólise de tecido adiposo e na produção aumentada de glicose hepática (Pedersen et al., 2016; Whitham; Febbraio, 2016). Apesar de IL-6 ser uma citocina pró-inflamatória, quando liberada do tecido muscular, desempenha uma função anti-inflamatória, reduzindo os níveis de TNF-α enquanto aumenta os de IL-10 e IL-1RA, devido a sua atuação em monócitos e macrófagos (Pedersen, 2013). Esse papel anti-inflamatório confere proteção contra desordens cardiovasculares, câncer e diversas outras condições que apresentem a inflamação sistêmica crônica de baixo grau em sua etiologia (Fiuza-Luces et al., 2018; Gleeson et al., 2011). Ademais, ações momentâneas agudas da IL-6 estão envolvidas em processos de hipertrofia muscular e ativação/mobilização de células satélites (Belizário et al., 2016). Ratos knouckout para o gene IL-6 não respondem a hipertrofia induzida por sobrecarga (Serrano et al., 2008) e, portanto, além de atuar diretamente na hipertrofia muscular, como relatado anteriormente, o sistema purinérgico por meio da IL-6 também desempenha um papel no ganho de massa muscular mediado por exercício físico, principalmente exercício contra resistência.

Pedersen et al. (2016) verificaram que a IL-6 está envolvida na redistribuição de células natural killers (NK). Nesse estudo, roedores submetidos a corrida voluntária produziram a citocina e apresentaram maior infiltração de NK em tumores, reduzindo em até 60% a incidência e o crescimento tumoral. Recentemente, foi demonstrado que a perda do tecido adiposo visceral é dependente da IL-6. Após 12 semanas de exercício físico, o grupo que teve o receptor de IL-6 bloqueado por um anticorpo não reduziu a massa adiposa visceral (Wedell-Neergaard et al., 2018). Portanto, a modulação da expressão da IL-6 pelo sistema purinérgico parece ser crítica para as adaptações agudas e crônicas que ocorrem com o exercício físico.

 

Enzimas do sistema purinérgico no exercício físico

As enzimas do sistema purinérgico são compostas principalmente por E-NTPDases (isoformas 1, 2, 3, 5, 6 e 8), ecto-5’-nucleotidase (CD73) e adenosina desaminase (ADA). As E-NTPDases e CD73 são duas ectoenzimas da superfície celular que desfosforilam o ATP nos seus metabólitos, ADP, AMP e adenosina, em um processo rigorosamente regulado. A conversão de ATP em AMP é catalisada por E-NTPDases, enquanto CD73 catalisa desfosforilação de AMP em adenosina. A ADA catalisa a conversão de adenosina em inosina (Burnstock, 2017; Yegutkin, 2008). A enzima CD39, uma E-NTPDase, é expressa em células como músculo liso, linfócitos e endoteliais vasculares; CD37 está presente em tecido do rim, cérebro, pulmão, fígado, coração, linfócitos e no endotélio vascular; ADA é expressa em linfócitos, células dendríticas e no coração (Burnstock, 2017; Yegutkin, 2008). Além disso, foi constatado que o músculo esquelético pode induzir uma hidrólise atípica do ATP, sem mediação de enzimas, por meio do α-sarcoglicano, um membro de um subcomplexo dentro do complexo de proteínas associadas à distrofina (Sandonà et al., 2004). Essas enzimas e mediadores influenciam diretamente a proporção da concentração de nucleotídeos e como eles atuarão em seus respectivos receptores, podendo, portanto, apresentar implicações durante o exercício físico.

Roque et al. (2011) verificaram que, após 10 semanas de exercício aeróbico moderado, a atividade da CD39 e da CD73 aumentou no soro sanguíneo e no miocárdio de ratos. Segundo os autores, a atividade aumentada dessas enzimas nesses locais é responsável pela hidrólise extracelular de nucleotídeos, podendo aumentar a produção de adenosina, a qual contribui para o aumento do fluxo sanguíneo coronariano e angiogênese em ratos treinados (Roque et al., 2011). No entanto, em outro estudo, ratos submetidos a 20 minutos de exercício aeróbico moderado por duas semanas apresentaram redução da hidrólise de ATP e ADP em sinaptossomas hipocampais e soro sanguíneo, sugerindo menor atividade de E-NTPDases, como a CD39 (Siqueira et al., 2010). No mesmo estudo, 12 semanas de exercício aeróbico moderado de 20 minutos, três vezes por semana, não alteraram a hidrólise de nucleotídeos de adenina em sinaptossomas hipocampais, mas aumentaram a hidrólise de ATP no soro sanguíneo (Siqueira et al., 2010). Assim, a atividade de E-NTPDases pode responder de forma distinta para diferentes protocolos de exercício e tipos celulares.

Em um estudo conduzido em ratos hipertensos, uma única sessão de exercício moderado aeróbico aumentou a hidrólise de ATP, ADP e AMP em plaquetas, sugerindo uma maior atividade de CD39 (Cardoso et al., 2012). No entanto, cronicamente, o exercício aeróbico moderado de uma hora, cinco vezes por semana, reduziu a hidrólise dos nucleotídeos nas plaquetas, sugerindo menor atividade da CD39 em relação aos sedentários (Cardoso et al., 2012). Sendo assim, os ratos hipertensos retiveram maiores níveis de hidrólise de nucleotídeos nas plaquetas podendo ser uma medida profilática para evitar complicações advindas da hipertensão, como a agregação plaquetária (Cardoso et al., 2012). Em relação à ADA, Rutkiewicz e Górski (1992) foram os primeiros a mostrar que a atividade da enzima diminui nas células musculares no início de um exercício moderado, contribuindo, assim, para a vasodilatação. Depois, Laxson; Homans e Bache (1993) administraram ADA exógena em ratos durante o exercício e mostraram que a isquemia miocárdica foi exacerbada, comprovando a importância da atividade da ADA na regulação da vasodilatação coronária mediada por aumento da adenosina. Entretanto, no exercício aeróbico agudo, a maioria dos estudos mostrou um aumento da atividade da ADA em locais como no plasma (Bassini-Cameron et al., 2007; Belviranli et al., 2012) e no coração (Langfort et al., 1996). Além disso, cronicamente, a maioria dos trabalhos não observou alterações na atividade da ADA (Belviranli et al., 2012; Cardoso et al., 2012, 2015; Newsholme et al., 1985).

Recentemente, em atletas semiprofissionais de futsal, o exercício intermitente de alta intensidade (HIIT) por 40 minutos induziu uma diminuição na hidrólise de ATP e ADP nas plaquetas, um aumento na hidrólise da adenosina e um aumento na agregação plaquetária imediatamente após o exercício (Miron et al., 2018). No entanto, após 30 minutos do fim do exercício, a atividade enzimática e a agregação plaquetária retornaram aos níveis basais (Miron et al., 2018). Dessa forma, o HIIT agudo desencadeia um status pró-agregante transitório que é revertido após 30 minutos de recuperação. Nos linfócitos, a hidrólise da adenosina (atividade da ADA) foi aumentada imediatamente após o exercício e permaneceu elevada mesmo após 30 min de recuperação sem uma alteração significativa na atividade de CD39 (Miron et al., 2018). Uma vez que a adenosina apresenta uma ação imunossupressora e anti-inflamatória, atuando em células como neutrófilos, macrófagos e linfócitos por meio de receptores A2A e A2B (Haskó; Cronstein, 2013), uma hidrólise aumentada desse nucleotídeo em células imunológicas, como linfócitos, pode sugerir um potencial inflamatório acentuado durante e após o exercício. Além disso, o quadro de linfocitose, que ocorre imediatamente após esse tipo de exercício, contribui ainda mais para a ação linfocitária (Nieman et al., 1994). Esse estado inflamatório agudo é importante na mobilização e atuação do sistema imune a fim de equilibrar as demandas energéticas e reparar os danos teciduais advindos do exercício físico (Gleeson, 2007; Peake et al., 2017).

 

Adenosina: papel e funções no exercício

 

Durante uma sessão aguda de exercício, a adenosina tem um importante papel vasodilatador por meio do relaxamento da musculatura lisa vascular (Ballard, 2014). Esse papel da adenosina é dependente da duração e intensidade do exercício. A adenosina não contribuiu para a resposta vasodilatadora em contrações que duraram menos de um minuto e quando a intensidade do exercício foi menor que a moderada (Klabunde, 1986; Schwartz; Mckenzie, 1990), mas é responsável por 20% a 40% da hiperemia mantida em exercício com cargas submáximas e máximas (Marshall, 2007). Em humanos, a concentração de adenosina no plasma parece não aumentar durante o exercício, o que provavelmente está relacionado a uma rápida meia-vida (Hellsten; Nyberg, 2015). No entanto, no interstício muscular, a concentração de adenosina aumenta com exercício (Hellsten et al.,

1998), sugerindo uma contribuição local para a hiperemia (Figura 1), uma vez que a infusão intravascular de adenosina mostrou um papel mínimo na resposta hiperêmica em humanos (Sushant et al., 2016).

Apesar de provocar efeitos potenciais vasodilatadores durante o exercício, a adenosina pode ter efeitos prejudiciais tanto para a saúde quanto para o desempenho esportivo, dependendo do local de ação. Verificou-se que o exercício aeróbico moderado foi capaz de prevenir o aumento na expressão de receptores A2A, das enzimas CD39 e CD73 no córtex e no hipocampo de ratos hipertensos, sugerindo uma menor hidrólise de ATP e produção de adenosina (Cardoso et al., 2018). Além disso, os autores constataram que esses efeitos são responsáveis por prevenir a perda de memória nos ratos hipertensos, uma vez que a ligação da adenosina ao receptor A2A faz parte da etiologia de algumas disfunções cerebrais responsáveis pela perda de memória (Cardoso et al., 2018).

Por fim, o exercício físico extenuante ou uma recuperação inadequada durante sessões de treino levam ao quadro de fadiga mental e comprometem a performance esportiva. O acúmulo de adenosina no sistema nervoso central, principalmente no córtex cingulado anterior, pode ser o principal responsável por essa exaustão, uma vez que inibe vias dopaminérgicas trazendo como consequências um aumento da percepção de esforço e redução no desempenho físico e cognitivo (Martin et al., 2018; Smith et al., 2018). O papel antagonista de adenosina explica o efeito ergogênico comprovado da cafeína e seu uso no meio esportivo (Grgic et al., 2018).

 

Considerações finais

 

Ao longo do capítulo, foram evidenciadas várias adaptações agudas, como regulação do fluxo sanguíneo e captação de glicose, e adaptações crônicas, como hipertrofia muscular e aumento da expressão de receptores musculares. Além disso, muitas adaptações do sistema purinérgico podem divergir entre agudas e crônicas, como atividade da CD39 em plaquetas que aumenta de forma aguda, entretanto, reduz cronicamente.

Ainda é necessário destacar que muitas adaptações crônicas advindas do exercício surgem após sucessivos estímulos agudos com participação pontual e momentânea do sistema purinérgico. Um exemplo é a captação de glicose no músculo, mediado pelo ATP e os receptores P2Ys. Essa é uma adaptação aguda, porém, em longo prazo, sucessivos estímulos de captação de glicose podem proporcionar o controle glicêmico, sem, no entanto, ocorrer qualquer adaptação crônica no que diz respeito ao sistema purinérgico.

Espera-se que novas evidências possam elucidar ainda mais o papel do sistema purinérgico no exercício, com uma especificação mais precisa dos receptores, uma vez que podem desencadear ações antagônicas e diferentes expressões entre espécies. O mesmo pode ocorrer com as enzimas, que podem variar sua expressão entre espécies e entre tipos celulares.

Além disso, aspectos nutricionais e farmacológicos podem influenciar diretamente o sistema purinérgico e causar impactos significativos no campo esportivo, necessitando, portanto, maior esclarecimento sobre os mecanismos de ação. Um exemplo está no papel ergogênico esportivo da suplementação de ATP.

Por fim, é incontestável o papel das purinas nas adaptações do exercício físico, no entanto, estudos futuros devem ampliar e detalhar seus mecanismos de ação, uma vez que o exercício físico se apresenta como uma medida profilática e terapêutica para diversos quadros clínicos.

 

Referências

 

BALLARD, H. J. ATP and adenosine in the regulation of skeletal muscle blood flow during exercise. Sheng li xue bao: [Acta physiologica Sinica], v. 66, n. 1, p. 67-78, fev. 2014.

BASSINI-CAMERON, A. et al. Effect of caffeine supplementation on haematological and biochemical variables in elite soccer players under physical stress conditions. British Journal of Sports Medicine, v. 41, n. 8, p. 523-530, mar. 2007.

BELIZÁRIO, J. E. et al. Skeletal muscle wasting and renewal: a pivotal role of myokine IL-6. SpringerPlus, v. 5, n. 1, p. 619, dez. 2016.

BELVIRANLI, M. et al. Effects of grape seed extract supplementation on exercise-induced oxidative stress in rats. British Journal of Nutrition, v. 108, n. 02, p. 249-256, jul. 2012.

BERNE, R. M. Regulation of coronary blood flow. Physiological reviews, v. 44, n. 1, p. 1-29, jan. 1964.

BIAGGIONI, I. Autonomic/metabolic interactions modulating the exercise pressor reflex: the purinergic hypothesis. The Journal of physiology, v. 578, n. 1, p. 5-6, jan. 2007.

BOOTH, F. W.; ROBERTS, C. K.; LAYE, M. J. Lack of exercise is a major cause of chronic diseases. Comprehensive Physiology, v. 2, n. 2, p. 1143-1211, 2012.

BORNØ, A. et al. Purinergic receptors expressed in human skeletal muscle fibres. Purinergic signalling, v. 8, n. 2, p. 255-64, jun. 2012. BROCH-LIPS, M.; PEDERSEN, T. H.; NIELSEN, O. B. Effect of purinergic receptor activation on Na + -K + pump activity, excitability, and function in depolarized skeletal muscle. American Journal of Physiology-Cell Physiology, v. 298, n. 6, p. C1438-C1444, jun. 2010.

BUCHTHAL, F.; FOLKOW, B. Close Arterial Injection of Adenosine Triphosphate and Inorganic Triphosphate into Frog Muscle. Acta Physiologica Scandinavica, v. 8, n. 4, p. 312-316, dez. 1944.

BUCKWALTER, J. B.; CLIFFORD, P. S. The paradox of sympathetic vasoconstriction in exercising skeletal muscle. Exercise and Sport Sciences Reviews, v. 29, n. 4, p. 159-163, 2001.

BURNSTOCK, G. Purinergic Signaling in the Cardiovascular System. Circulation Research, v. 120, n. 1, p. 207-228, jan. 2017.

BURNSTOCK, G.; ARNETT, T. R.; ORRISS, I. R. Purinergic signalling in the musculoskeletal system. Purinergic signalling, v. 9, n. 4, p. 541-72, dez. 2013.

BUSTAMANTE, M. et al. Electrical stimulation induces IL-6 in skeletal muscle through extracellular ATP by activating Ca(2+) signals and an IL-6 autocrine loop. American journal of physiology. Endocrinology and metabolism, v. 306, n. 8, p. E869-82, abr. 2014.

CARDOSO, A. M. et al. Exercise training prevents ecto-nucleotidases alterations in platelets of hypertensive rats. Molecular and Cellular Biochemistry, v. 371, n. 1-2, p. 147-156, dez. 2012.

CARDOSO, A. M. et al. Swimming training prevents alterations in ecto-NTPDase and adenosine deaminase activities in lymphocytes from Nω-nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride induced hypertension rats. Journal of Hypertension, v. 33, n. 4, p. 763-772, abr. 2015.

CARDOSO, A. M. et al. Physical exercise prevents memory impairment in an animal model of hypertension through modulation of CD39 and CD73 activities and A2A receptor expression. Journal of Hypertension, v. 37, n. 1, p. 135-143, jul. 2018.

CASAS, M.; BUVINIC, S.; JAIMOVICH, E. ATP Signaling in Skeletal Muscle. Exercise and Sport Sciences Reviews, v. 42, n. 3, p. 110-116, jul. 2014.

CASPERSEN, C. J.; POWELL, K. E.; CHRISTENSON, G. M. Physical activity, exercise, and physical fitness: definitions and distinctions for health-related research. Public health reports, v. 100, n. 2, p. 126-31, 1985.

CODELLA, R. et al. May the force be with you: why resistance training is essential for subjects with type 2 diabetes mellitus without complications. Endocrine, v. 62, n. 1, p. 14-25, 2018.

CRECELIUS, A. R.; KIRBY, B. S.; DINENNO, F. A. Intravascular ATP and the Regulation of Blood Flow and Oxygen Delivery in Humans. Exercise and Sport Sciences Reviews, v. 43, n. 1, p. 5-13, jan. 2015.

FERNÁNDEZ-VERDEJO, R. et al. Exercise Sensitizes Skeletal Muscle to Extracellular ATP for IL-6 Expression in Mice. International Journal of Sports Medicine, v. 35, n. 04, p. 273-279, set. 2013.

FIUZA-LUCES, C. et al. Exercise benefits in cardiovascular disease: beyond attenuation of traditional risk factors. Nature Reviews Cardiology, v. 15, n. 12, p. 731-743, 2018.

GLEESON, M. Immune function in sport and exercise. Journal of applied physiology, v. 103, n. 2, p. 693-9, 2007.

GLEESON, M. et al. The antiinflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nature reviews Immunology, v. 11, n. 9, p. 607-615, 2011.

GRGIC, J. et al. Effects of caffeine intake on muscle strength and power: a systematic review and meta-analysis. Journal of the International Society of Sports Nutrition, v. 15, n. 1, p. 11, dez. 2018.

GULATI, P. et al. Amino Acids Activate mTOR Complex 1 via Ca2+/CaM Signaling to hVps34. Cell Metabolism, v. 7, n. 5, p. 456-465, may 2008.

HASKÓ, G.; CRONSTEIN, B. Regulation of inflammation by adenosine. Frontiers in immunology, v. 4, p. 85, 2013.

HAWLEY, J. A. et al. Integrative biology of exercise. Cell, v. 159, n. 4, p. 738-749, 2014.

HELLSTEN, Y. et al. Adenosine concentrations in the interstitium of resting and contracting human skeletal muscle. Circulation, v. 98, n. 1, p. 6-8, jul. 1998.

HELLSTEN, Y.; NYBERG, M. Cardiovascular Adaptations to Exercise Training. In: Comprehensive Physiology. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2015. v. 6, p. 1-32.

HOMSHER, E. et al. Calcium regulation of thin filament movement in an in vitro motility assay. Biophysical Journal, v. 70, n. 4, p. 1881-1892, abr. 1996.

ITO, N. et al. ATP-Induced Increase in Intracellular Calcium Levels and Subsequent Activation of mTOR as Regulators of Skeletal Muscle Hypertrophy. International Journal of Molecular Sciences, v. 19, n. 9, p. 2804, set. 2018.

JÄGER, R. et al. Oral adenosine-5’-triphosphate (ATP) administration increases blood flow following exercise in animals and humans. Journal of the International Society of Sports Nutrition, v. 11, n. 1, p. 28, jun. 2014.

JIMÉNEZ, C. M. et al. Extracellular ATP promotes protein synthesis in skeletal muscle through activation of the AktmTOR signaling pathway. The FASEB Journal, v. 32, n. 1_supplement, p. 856.29, 2018.

KLABUNDE, R. E. Conditions for dipyridamole potentiation of skeletal muscle active hyperemia. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, v. 250, n. 1, p. H62-H67, jan. 1986.

LANGFORT, J. et al. Effect of Various Types of Exercise Training on 5’-Nucleotidase and Adenosine Deaminase Activities in Rat Heart: Influence of a Single Bout of Endurance Exercise. Biochemical and Molecular Medicine, v. 59, n. 1, p. 28-32, out. 1996.

LAXSON, D. D.; HOMANS, D. C.; BACHE, R. J. Inhibition of adenosinemediated coronary vasodilation exacerbates myocardial ischemia during exercise. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, v. 265, n. 5, p. H1471-H1477, nov. 1993.

LI, J.; KING, N. C.; SINOWAY, L. I. ATP concentrations and muscle tension increase linearly with muscle contraction. Journal of Applied Physiology, v. 95, n. 2, p. 577-583, ago. 2003.

MARSHALL, J. M. The roles of adenosine and related substances in exercise hyperaemia. The Journal of physiology, v. 583, n. Pt 3, p. 835-45, set. 2007.

MARTIN, K. et al. Mental Fatigue Impairs Endurance Performance: A Physiological Explanation. Sports Medicine, v. 48, n. 9, p. 2041-2051, set. 2018.

MAY, C. et al. Extracellular ATP activates ERK1/ERK2 via a metabotropic P2Y1 receptor in a Ca2+ independent manner in differentiated human skeletal muscle cells. Biochemical Pharmacology, v. 71, n. 10, p. 1497-1509, may 2006.

MCCORD, J. L.; TSUCHIMOCHI, H.; KAUFMAN, M. P. P2X2/3 and P2X3 receptors contribute to the metaboreceptor component of the exercise pressor reflex. Journal of Applied Physiology, v. 109, n. 5, p. 1416-1423, 2010.

MCGLORY, C.; DEVRIES, M. C.; PHILLIPS, S. M. Skeletal muscle and resistance exercise training; the role of protein synthesis in recovery and remodeling. Journal of Applied Physiology, v. 122, n. 3, p. 541-548, 2017.

MIRON, V. V. et al. High-intensity intermittent exercise increases adenosine hydrolysis in platelets and lymphocytes and promotes platelet aggregation in futsal athletes. Platelets, p. 1-8, out. 2018.

MORTENSEN, S. P. et al. Two weeks of muscle immobilization impairs functional sympatholysis but increases exercise hyperemia and the vasodilatory responsiveness to infused ATP. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, v. 302, n. 10, p. H2074-H2082, may 2012a.

MORTENSEN, S. P. et al. Lifelong physical activity preserves functional sympatholysis and purinergic signalling in the ageing human leg. The Journal of physiology, v. 590, n. 23, p. 6227-36, 1 dez. 2012b.

MORTENSEN, S. P.; SALTIN, B. Regulation of the skeletal muscle blood flow in humans. Experimental Physiology, v. 99, n. 12, p. 1552-1558, dez. 2014.

NEWSHOLME, E. A. et al. Maximal activities of enzymes involved in adenosine metabolism in muscle and adipose tissue of rats under conditions of variations in insulin sensitivity. FEBS letters, v. 181, n. 1, p. 189-92, fev. 1985.

NIEMAN, D. et al. Effect of High-Versus Moderate-Intensity Exercise on Lymphocyte Subpopulations and Proliferative Response. International Journal of Sports Medicine, v. 15, n. 04, p. 199-206, may 1994.

OSORIO-FUENTEALBA, C. et al. Electrical Stimuli Release ATP to Increase GLUT4 Translocation and Glucose Uptake via PI3K -Akt-AS160 in Skeletal Muscle Cells. Diabetes, v. 62, n. 5, p. 1519-1526, 2012.

PEAKE, J. M. et al. Muscle damage and inflammation during recovery from exercise. Journal of Applied Physiology, v. 122, n. 3, p. 559-570, 2017.

PEDERSEN, B. K. Muscle as a secretory organ. Comprehensive Physiology, v. 3, n. 3, p. 1337-1362, 2013.

PEDERSEN, L. et al. Voluntary running suppresses tumor growth through epinephrine- and IL-6-dependent NK cell mobilization and redistribution. Cell Metabolism, v. 23, n. 3, p. 554-562, 2016.

PESCATELLO, L. S. et al. ACSM’s guidelines for exercise testing and prescription. 9th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2014. 456 p.

ROQUE, F. R. et al. Moderate exercise training promotes adaptations in coronary blood flow and adenosine production in normotensive rats. Clinics, v. 66, n. 12, p. 2105-2111, 2011.

RUTKIEWICZ, J.; GÓRSKI, J. Effect of exercise on adenosine deaminase activity in rat skeletal muscles. Journal of physiology and pharmacology: an official journal of the Polish Physiological Society, v. 43, n. 3, p. 219-22, set. 1992.

SALTIN, B.; MORTENSEN, S. P. Inefficient functional sympatholysis is an overlooked cause of malperfusion in contracting skeletal muscle. The Journal of Physiology, v. 590, n. 24, p. 6269-6275, dez. 2012.

SANDONÀ, D. et al. Characterization of the ATP-hydrolysing activity of alphasarcoglycan. The Biochemical journal, v. 381, n. Pt 1, p. 105-12, jul. 2004.

SANDONÀ, D. et al. The T-tubule membrane ATP-operated P2X 4 receptor influences contractility of skeletal muscle. The FASEB Journal, v. 19, n. 9, p. 1184-1186, jul. 2005.

SCHWARTZ, L. M.; MCKENZIE, J. E. Adenosine and active hyperemia in soleus and gracilis muscle of cats. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, v. 259, n. 4, p. H1295–H1304, out. 1990.

SERRANO, A. L. et al. Interleukin-6 Is an Essential Regulator of Satellite Cell-Mediated Skeletal Muscle Hypertrophy. Cell Metabolism, v. 7, n. 1, p. 33-44, 1 jan. 2008.

SIQUEIRA, I. R. et al. A neuroprotective exercise protocol reduces the adenine nucleotide hydrolysis in hippocampal synaptosomes and serum of rats. Brain Research, v. 1316, p. 173-180, fev. 2010.

SMITH, M. R. et al. Mental Fatigue and Soccer: Current Knowledge and Future Directions. Sports Medicine, v. 48, n. 7, p. 1525-1532, jul. 2018.

SPRAGUE, R. S. et al. Erythrocytes as controllers of perfusion distribution in the microvasculature of skeletal muscle. Acta Physiologica, v. 202, n. 3, p. 285-292, jul. 2011.

STANFORD, K. I.; GOODYEAR, L. J. Exercise and type 2 diabetes: molecular mechanisms regulating glucose uptake in skeletal muscle. Advances in Physiology Education, v. 38, n. 4, p. 308-314, dez. 2014.

SUK KIM, M. et al. ATP stimulates glucose transport through activation of P2 purinergic receptors in C2C12 skeletal muscle cells. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 401, n. 2, p. 205–214, may 2002.

SUSHANT, R. et al. Effect of Prolonged Adenosine Infusion on Resting Forearm Vasodilatory Responses and Exercise Hyperemia. The FASEB Journal, v. 30, n. 1_supplemen, p. 763.6, 2016.

WACKERHAGE, H. et al. Stimuli and sensors that initiate skeletal muscle hypertrophy following resistance exercise. Journal of Applied Physiology, v. 126, n. 1, p. 30-43, 2019.

WEDELL-NEERGAARD, A.-S. et al. Exercise-Induced Changes in Visceral Adipose Tissue Mass are Regulated by IL-6 Signaling: A Randomized Controlled Trial. Cell Metabolism (In Press), p. 1–12, 2018.

WHITHAM, M.; FEBBRAIO, M. A. The ever-expanding myokinome: discovery challenges and therapeutic implications. Nature Reviews Drug Discovery, v. 15, n. 10, p. 719-729, 2016.

YEGUTKIN, G. G. Nucleotide- and nucleoside-converting ectoenzymes: Important modulators of purinergic signalling cascade. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research, v. 1783, n. 5, p. 673-694, may 2008.