Câncer de colo uterino

 

Marta Schmidt Pfaffenzeller, Maria Luiza Mukai Franciosi, Andréia Machado Cardoso

 

Introdução

 

O câncer de colo uterino (CCU) caracteriza-se como o quarto tipo de câncer mais incidente e fatal na população mundial do sexo feminino. Fator que, em números, representa 569.847 novos casos e 311.365 mortes apenas no ano de 2018 (Globocan, 2018). Ademais, a mortalidade desse tipo de câncer em países em desenvolvimento é o dobro quando comparada a um país desenvolvido (Siegel; Miller; Jemal, 2019). Esse dado relaciona-se com o tempo de diagnóstico e o acesso ao tratamento oferecido por tais países (Campion; Canfell, 2015).

O CCU desenvolve-se, necessariamente, a partir da infecção persistente de um dos tipos carcinogênicos do papillomavírus humano (HPV) (Chen et al., 2018). A transmissão desse vírus ocorre por meio do contato físico e sexual, infectando as regiões da pele e da mucosa (Schiffman et al., 2016). No CCU, especificamente, a persistência da infecção pelo HPV pode gerar neoplasias intraepiteliais (NICs), lesões pré-cancerígenas que apontam a potencialidade da lesão tornar-se um câncer invasivo (Campion; Canfell, 2015).

O microambiente tumoral do CCU distingue-se, ainda, por apresentar concentrações elevadas de ATP e adenosina – além de outros nucleotídeos – no meio extracelular do microambiente tumoral. Há, dessa forma, a ligação entre o sistema purinérgico e a progressão e persistência das células tumorais (Maldonado et al., 2012). A explicação para esse fato está na importância dos nucleotídeos extracelulares na sinalização molecular de diversos processos biológicos, como a proliferação, a diferenciação e o crescimento celular, bem como a mediação de respostas do sistema imune (Lee et al., 2006). Assim, este capítulo abordará a relação entre os componentes do sistema purinérgico e o desenvolvimento de câncer no colo uterino. Lesão Intraepitelial e Carcinoma do Colo Uterino

 

A maioria das infecções associadas ao HPV é tratada espontaneamente pelo sistema imunológico (Zhang et al., 2018). Tal afirmação sustenta-se na característica imunogênica dos tumores induzidos por vírus oncogênicos, ou seja, o aparato imunológico reconhece os peptídeos virais presentes no tumor como antígenos estranhos (Abbas; Lichtman; Pillai, 2015). Caso o mecanismo de defesa celular seja inefetivo, haverá a possibilidade de a infecção persistir em um processo oncogênico (Zhang et al., 2018). A sinalização do sistema purinérgico age, desse modo, por meio do estímulo ou inibição da resposta imune, crescimento tumoral e metaplasia (Di Virgilio, 2012).

A classificação dos tipos de HPV é conduzida pelos diferentes graus carcinogênicos que esse vírus apresenta. Dessa forma, os tipos de baixo risco, como o HPV6 e HPV11, associam-se ao aparecimento do condiloma acuminado, tumor benigno presente na região genital (Schiffman et al., 2016). Quanto aos de alto risco, estabeleceram-se 12 tipos principais: HPVs 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59. O HPV68, particularmente, é considerado um provável oncogênico em raros casos (Bouvard et al., 2009).

Os tipos de HPV de alto risco geram instabilidade genética através da integração ao genoma celular. Essa instabilidade relaciona-se com a ação das oncoproteínas E6 e E7, que participam da danificação do DNA celular e do processo mitótico (Krump; You, 2018). Em estudo de coorte, identificou-se a porcentagem dos tipos de HPV carcinogênicos mais comuns. Dentre eles, o HPV16 esteve presente em 60% dos casos analisados, seguido pelo HPV18 (19%) e HPV45 (7%) (Lagheden et al., 2018).

Assim como os demais vírus oncogênicos, o HPV é capaz de inibir, por meio dos oncogenes, as principais vias de supressão tumoral que as células possuem. Eles permitem a degradação, desse modo, da p53 e da proteína retinoblastoma, as quais seriam fundamentais na indução do processo de apoptose das células cervicais danificadas. Com isso, há um aumento do acúmulo de mutações e da capacidade proliferativa do HPV, que infectará novas células (Chen et al., 2018). Ademais, no processo oncogênico, a concentração de adenosina atinge níveis altos, o que estimularia a vasculogênese e promoveria a infiltração de células tumorais no tecido do colo uterino (Maldonado et al., 2012).

Durante a carcinogênese, ocorrerá na zona de transformação – local onde mais de 90% das infecções desenvolvem-se – a substituição do epitélio colunar pelo epitélio escamoso em um processo chamado metaplasia escamosa (Deng et al., 2018). Os tumores que se proliferam na porção escamosa são os carcinomas, que correspondem a 80-90% dos casos. A princípio, são assintomáticos, mas, no decorrer da patologia, podem causar sangramento, dor na região pélvica e dor após relação sexual. Os adenocarcinomas, por sua vez, são tumores que atingem células glandulares da endocérvix, promovendo um rápido crescimento celular (Brianti; Flammineis; Mercuri, 2017).

Dentre os principais fatores que aumentam o risco do desenvolvimento do CCU, destacam-se a utilização de contraceptivo oral por longo período, o número elevado de parceiros sexuais e o hábito de fumar (Su et al., 2018). A primeira medida profilática do CCU é a vacinação (Schiffman et al., 2016). A vacina contra o HPV é composta por proteínas recombinantes presentes nos capsídeos virais (Abbas; Lichtman; Pillai, 2015). Atualmente, existem três tipos de vacina, dos quais a bivalente Cervarix protege contra o HPV16 e o HPV18, e a tetravalente Gardasil também fornece proteção contra o HPV6 e o HPV11 – responsáveis pelo condiloma acuminado. A nonavalente Gardasil9, por sua vez, é eficaz contra as cepas anteriormente citadas e outros HPVs carcinogênicos: 31, 33, 45, 52 e 58 (Harper; Demars, 2017).

Outra profilaxia adotada é o exame citológico, conhecido popularmente como Papanicolau, que realiza o rastreamento de possíveis displasias das células cervicais (Lagheden et al., 2018). Dentre os benefícios desse exame, está a identificação precoce da lesão intraepitelial, minimizando a mortalidade do CCU. Para diagnosticar a infecção, também há a possibilidade de realizar o PCR – reação em cadeia da polimerase – e exame de detecção do DNA viral (Schiffman et al., 2016).

Caso haja a confirmação da infecção, outros exames podem ser indicados, como histológico (padrão ouro), colposcopia, inspeção visual, expressão da p16, captura híbrida e marcadores de metilação (Schiffman et al., 2016). O tratamento dependerá do grau de displasia apresentado pela lesão intraepitelial, cuja classificação e nomenclatura

dependerá do sistema utilizado (Quadro 1). Desse modo, são tratamentos disponíveis a ablação, por meio de crioterapia e laser, e a excisão, através de cirurgia de alta frequência e conização (Wang; Huang; Zhang, 2018).

 

Quadro 1. Sistema de Nomenclatura das Lesões Intraepiteliais

Classificação Citológica Classificação Classificação

Histológica Molecular

Papanicolau Bethesda NIC -

I Negativo para Normal Cérvix normal

lesão intraepitelial

e malignidade

II - Células escamosas -

atípicas de significância

indeterminada

III Lesão intraepitelial NIC I Infecção pelo

escamosa de HPV baixo grau

Lesão intraepitelial NIC II Pré-câncer

escamosa de alto

grau

IV NIC III

V Câncer Câncer Câncer

Fonte: SCHIFFMAN et al., 2016.

O câncer de colo uterino em seu estágio precoce é geralmente assintomático. No estágio avançado, entretanto, a paciente pode apresentar sangramento vaginal, ciclo menstrual irregular e dor abaixo do ventre (Dos Reis et al., 2011). O tratamento do CCU depende do grau de estadiamento, que se fundamenta na Federação Internacional

de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) (Quadro 2) (Matsuo et al., 2019). Dessa forma, são possibilidades a histerectomia, quimioterapia, radioterapia, utilização de antiangiogênicos (como o fármaco bevacizumab) e cirurgia (Schiffman et al., 2016).

 

Quadro 2 – Sistema de Estadiamento do Câncer de Colo Uterino Estádio

0 NIC III (carcinoma in situ) Estádio Carcinoma confinado ao colo uterino I

Estádio Invasão estromal de no máximo 5 mm de profundidade e 7 mm IA de extensão

Estádio Invasão estromal de 3 mm com, no máximo, 7 mm de extensão IA1

Estádio Invasão estromal de 3 a 5 mm com, no máximo, 7 mm de

IA2 extensão

Estádio Lesão clínica confinada ao colo uterino IB

Estádio Lesão clínica <2 cm IB1

Estádio Lesão clínica de 2 a 3.9 cm IB2

Estádio Lesão clínica ≥4 cm IB3

Estádio Envolvimento do terço superior e médio da vagina ou infiltração II no paramétrio, não chegando à parede pélvica

Estádio Envolvimento da vagina, sem evidência de envolvimento

IIA parametrial

Estádio Lesão clínica <4 cm IIA1

Estádio Lesão clínica >4 cm IIA2

Estádio Infiltração do paramétrio não chegando à parede pélvica

IIB

Estádio Envolvimento do terço inferior da vagina ou infiltração do

III paramétrio até a parede pélvica Fonte: Dos Reis et al., 2011 (adaptado).

Estádio Envolvimento do terço inferior da vagina, não chegando à

 

IIIA parede pélvica

Estádio Extensão parametrial até a parede pélvica IIIB

Estádio Metástase em linfonodo pélvico IIIC1

Estádio Metástase em linfonodo para-aórtico IIIC2

Estádio Extensão além do trato genital IV

Estádio Envolvimento da mucosa da bexiga ou reto IVA

Estádio Metástase à distância IVB

Fonte: Dos Reis et al., 2011 (adaptado).

 

Sistema Purinérgico e Câncer de Colo Uterino

 

O processo de crescimento, progressão e invasão de células cancerosas no organismo envolve uma sucessão de eventos que dizem respeito: à proliferação celular rápida e desordenada; à falha nos mecanismos que controlam a morte celular programada; ao aumento da angiogênese; e à capacidade de evitar que células anormais sejam percebidas pelo sistema imune (Gao; Dong; Zhang, 2014). Recentemente, o sistema purinérgico vem sendo associado como uma via de sinalização importante no que diz respeito à progressão de células tumorais (Di Virgilio et al., 2018), isso porque, em ambientes tumorais existe um desbalanço nos nucleotídeos ATP/ADP, AMP e adenosina e a superexpressão ou, em alguns casos, a diminuição da expressão de receptores P2 (Ferrari; Malavasi; Antonioli, 2017). Em relação ao microambiente tumoral do CCU, ele se caracteriza por ser rico em ATP e adenosina, o que sugere que a sinalização e a via purinérgica desempenham um importante papel em relações a mecanismos que controlam o crescimento e morte celular no câncer

(Figura 1) (Mello et al., 2014).

Figura 1: Ilustração da visão geral do sistema purinérgico e sua

sinalização de uma célula de CCU

 

Fonte: autores (2019).

* Mecanismos diferentes são acionados quando estimulados

pelos distintos nucleotídeos no microambiente tumoral do CCU. O receptor P2X7, ao ser ativado, promove um aumento na produção de ATP intracelular e, pela via PI3K-AKT, através da sinalização dependente de HIF1α, aciona vias mitogênicas e angiogênicas, estimulando a progressão tumoral.

Os receptores do tipo P2Y são acoplados à proteína G e ativam a via da PLC. A PLC leva a formação de InsP3, que, por sua vez, leva a liberação de Ca+2 intracelular – com maior ou menos intensidade, dependendo do nucleotídeo e do receptor estimulado. A via da PLC, ao ser ativada, também provoca a geração de DAG, que, por sua vez, é um ativador de PKCs. Ao ser ativado, o receptor P2Y2, por meio da ativação de PKCs, participa da inibição da Na+/K+ ATPase e, através da via MAPK, no aumento da proliferação celular, enquanto o receptor P2Y6, via PLC, por meio da via MAPK/EK1,2, participa igualmente de processos que levam à proliferação celular.

A adenosina, também presente em altas quantidades no microambiente tumoral, leva a ativação do receptor A2A em células de linfócitos T, o que promove a diminuição da proliferação, ativação e da função efetora dessas células.

No CCU, a infecção por HPV e a perturbação de mecanismos que envolvem a diferenciação e apoptose celular estão relacionadas com a progressão tumoral (Schiffman et al., 2011). Ao longo do ciclo de replicação viral e do processo de diferenciação celular, ocorrem alterações intraepiteliais, que, posteriormente, podem se caracterizar como um processo invasor (Schiffman et al., 2016). Essas lesões percursoras – as NICs – são classsificadas em diferentes graus cito-histopatológicos baseados na severidade de anomalias celulares conhecidos como NICI, NICII e NICIII e se caracterizam como um estágio pré-câncer (Maldonado et al., 2012). Em um estudo clínico realizado em plaquetas de pacientes, Maldonado et al. (2012) demonstraram que o balanço dos componentes da via purinérgica sofre alterações nos diferentes graus de NICs e no estágio de CCU propriamente dito. Verificou-se que o ADP e o AMP são mais sensíveis ao estágio de câncer quando comparados ao ATP, uma vez que as taxas de hidrólise desses dois nucleotídeos sofreram maiores alterações entre os grupos observados. Quanto ao ATP, resultados mostraram que houve uma diminuição gradual da atividade de hidrólise deste nucleotídeo entre os grupos de NICs até o estágio de câncer.

A baixa atividade enzimática da ectonucleosídeo trifosfato difosfohidrolase-1 (NTPDase1), em função da diminuição da taxa de hidrólise de ATP entre os grupos analisados, segundo os autores, funcionaria como uma estratégia de defesa contra uma agregação plaquetária descontrolada, à medida que o ADP – que é o produto imediato do ATP – atua como facilitador desta agregação (Maldonado et al., 2012). No entanto, apesar das conclusões dos autores de que o ATP funcionaria como um inibidor da interação do ADP com receptores presentes nas plaquetas, diversos estudos demonstraram que o ATP também desempenha um papel de agente agregador plaquetário (Nurden, 2007). Dessa forma, investigações adicionais tornam-se necessárias para esclarecer se declínio da hidrólise de ATP entre os grupos de NICs até o estágio de câncer, observadas no estudo clínico realizado por Maldonado et al. (2012), estão ou não relacionados com um mecanismo de defesa celular.

A presença de ATP extracelular – abundante no microambiente tumoral (Di Virgilio et al., 2018) – também ativa o receptor purinérgico P2X7, o que culmina, inicialmente, no fluxo de íons Ca+2 + + , K e Na. Situações em que o ATP extracelular interage com o P2X7 por longos períodos acarretam o surgimento de poros não seletivos e irreversíveis. Tais poros, possivelmente, levam a apoptose das células cervicais (Pevarello et al., 2017). Esse importante mecanismo celular, que se inicia a partir do estímulo de ATP extracelular, e é mediado pelo P2X7, ativa a 9-caspase mitocondrial por meio de uma cascata de sinalização (Wang et al., 2004). Além disso, ao ser ativado, o receptor P2X7 induz um aumento na concentração de Ca +2 mitocondrial, o que leva a uma maior geração de ATP intracelular e de metabólitos para a síntese de estruturas celulares – por meio do aumento da fosforilação oxidativa. A via PI3K-AKT, dependente da ativação de P2X7, atua na indução de quadros de fornecimento inadequado de oxigênio às células tumorais a partir da sinalização dependente de fator induzível por hipóxia-1α (HIF1α) que estimula vias mitogênicas e angiogênicas. Tais eventos favorecem a composição bioquímica do microambiente tumoral e a

progressão de células cancerosas, como ilustra a Figura 1 (Di Virgilio et al., 2018).

Células tumorais do colo uterino apresentam, ainda, uma variante do receptor P2X7, o qual é chamado de P2X7j, uma proteína de 258 aminoácidos que se caracteriza por não apresentar a parte C-terminal intracelular e não possuir o segundo domínio transmembrana, bem como o terço distal da alça extracelular, que estão presentes na estrutura do receptor P2X7 (Feng et al., 2006). Essa variante P2X7j, ao interagir com P2X7, não só prejudica a formação dos poros e perturba a permeabilidade das membranas celulares, como também afeta a indução da morte celular, que é mediada pelo P2X7, como mostra a

Figura 2 (Roger; Pelegrin, 2011). Acredita-se, assim, que a expressão de P2X7j em células tumorais cervicais do trato genital feminino favorece o crescimento celular desordenado, pois evita a apoptose (Feng et al., 2006).

Figura 2: Ilustração esquemática da interação do ATP

extracelular com o receptor P2X7 e sua variante P2X7j

 

Fonte: autores (2019).

* O P2X7 é expresso tanto em células normais, quanto em

células cancerosas de CCU. No entanto, em condições normais,

atua na permeabilidade celular e na formação de poros não

seletivos, interferindo na permeabilidade celular e desencadeando

processos que levam à apoptose celular. Células cancerosas do

colo uterino, por sua vez, expressam uma variante P2X7j, que

interfere na formação de poros não seletivos, diminuindo a

permeabilidade celular e na morte celular, facilitando a proliferação

generalizada de células.

O ATP extracelular pode, ainda, ativar alguns receptores purinérgicos P2Y, como P2Y2 e P2Y11, que, diferentemente de receptores P2X, são metabotrópicos e estão acoplados à proteína G (North; Barnard, 1997). Em estudo conduzido em linhagens de células cancerosas do colo uterino (CXT cell lines), constatou-se que a interação desse nucleotídeo com receptores P2Y específicos permeabiliza a membrana plasmática destes tipos celulares a substâncias citotóxicas catiônicas poliatômicas – como a Hoechst 33258 (Pibenzimol). A hipótese inicial do estudo era que o Hoechst 33258 adentraria nas células por meio dos receptores P2X7, que são permeáveis a substâncias catiônicas de maior dimensão. Contudo, evidenciou-se que, em células cancerosas do colo uterino, citotoxinas catiônicas não são transferidas ao meio intracelular por esse processo (Bukhari et al., 2015), dado que, como previamente exposto, células tumorais cervicais apresentam uma variante P2X7j que interage com o receptor P2X7 e interfere na permeabilidade da membrana celular (Di Virgilio et al., 2018). No entanto, essas substâncias ainda conseguem penetrar a membrana plasmática das células epiteliais cervicais cancerosas a partir dos receptores P2Y ativados pelo ATP extracelular (Bukhari et al., 2015).

Receptores P2Y acoplados à proteína G ativam a via fosfolipase C (PLC), responsável por formar inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3) (Von Kügelgen; Wetter, 2000) e, por meio da formação de diacilglicerol (DAG), um ativador endógeno de proteínas quinases C (PKCs) (Erb; Weisman, 2012; Muscella et al., 2003a). A formação de InsP3, através da ativação da PLC, acontece a partir da ligação de nucleotídeos extracelulares com receptores P2Y, os quais, subsequentemente, de maneira mais ou menos intensa, aumentam a concentração de cálcio citoplasmático de células adjacentes e não adjacentes àquelas inicialmente estimuladas (Okuda; Furuya; Kiyohara, 2003; Locovei; Wang; Dahl, 2006).

Células HeLa – primeira linhagem de células cultivadas em laboratório e originadas de um adenocarcinoma do colo uterino (Landecker, 2000) – apresentam oscilações na concentração de íons Ca+2 intracelular quando submetidas a determinadas concentrações de ATP, UTP, UDP e ADP. Essas variações na concentração expressam-se com intensidades diferentes em relação ao tipo de nucleotídeo e dosagem utilizados (Okuda; Furuya; Kiyohara, 2003). Os nucleotídeos ATP e UTP, por exemplo, apresentaram potencial semelhante na promoção do íon Ca+2, por meio da ativação do P2Y2 (Muscella et al., 2003b), além de também possuírem efeito inibitório na atividade da Na+/K+ ATPase via ativação de PKC-α, -β e ε. (Muscella et al., 2003a). A Na+ + /K ATPase participa, fundamentalmente, na regulação do gradiente eletroquímico através da membrana plasmática; no entanto, estudos recentes vêm associando-a também como um importante fator de iniciação, crescimento e desenvolvimento de células cancerosas através de inúmeras vias regulatória de manutenção e morte celular (Durlacher + + et al ., 2015). A inibição da atividade da Na /K ATPase pelo ATP e UTP, via P2Y2, consequentemente, corrobora a progressão tumoral (Blok et al., 1999). Ademais, quando ativado, o receptor P2Y2 participa do processo de proliferação celular por meio de vias que envolvem proteíno-quinases ativadas por mitógenos (MAPK), como

ilustra a Figura 1 (Muscella et al., 2003b).

Ao longo do processo de proliferação, verifica-se o aumento na expressão dos receptores P2Y4 e P2Y6 (Burnstock, 2017), ativados, respectivamente, por UTP e UDP (Von Kügelgen; Wetter, 2000). No que se refere aos receptores P2Y6, presentes em células HeLa, eles possuem sua ativação por UDP ou por moléculas análogas à timina 5’-O-monofosforotioato (Gendaszewska-Darmach; Szustak, 2016) e estão relacionados com o estímulo à proliferação celular envolvendo vias de fosforilação de quinases reguladas por sinais extracelulares (EKS) 1 e 2, através da via MAPK/EKS e a expressão da proteína c-Fos, como se

verifica na Figura 1 (Muscella et al., 2004).

A hipóxia decorrente do crescimento de células tumorais no colo uterino, em consequência da vascularização inadequada, promove a degradação dos nucleotídeos de adenina, resultando na liberação de adenosina extracelular em excesso (Merighi et al., 2003). Com isso, há o aumento da atividade das enzimas pirofosfatase/fofodiesterase (E-NPP), adenosina desaminase (ADA) (Beckenkamp et al., 2014), NTPDase1 e ecto-5’-nucleotidase (Bahreyni et al., 2018). Como consequência dessa via adrenérgica, forma-se um microambiente imunossupressor favorável ao crescimento do tumoral (Rocha-García et al., 2019).

A concentração elevada de adenosina, dessa forma, promove a ativação do receptor A2A em linfócitos T regulatórios (Treg cells), fator que ocasiona a diminuição da proliferação, ativação e função efetora

dos linfócitos T citotóxicos, como demonstra a Figura 1 (De Lourdes Mora-García et al., 2016). Nesse sentido, Bahreyni et al. (2018) descrevem que a ativação de moléculas adenosinérgicas, incluindo as enzimas NTPDase1, ecto-5’-nucleotidase e os receptores A2A e A2B, tem ação redutora nas respostas imunes do organismo ao longo do desenvolvimento do CCU. O comprometimento da resposta imune ocorre, principalmente, devido à superexpressão da interleucina 10 (IL-10) e da baixa regulação do sistema de antígenos leucocitários humanos de classse I (HLAI) (Bahreyni et al., 2018). Além disso, ao interagir com esses dois receptores, a adenosina extracelular induz a produção do fator de crescimento transformador-β (TGF-β) (Rocha-García et al., 2018), que também suprime as respostas imunes antitumorais (Karunagaran; Jinesh, 2008).

Adenosina extracelular em altas concentrações também está associada à indução da apoptose de células de uma variedade de células cancerosas (Bahreyni et al., 2018). Em estudo realizado em culturas de células SheLa, linhagem celular de carcinoma cervical humano infectada por HPV-16, constatou-se que tais células, quando expostas a quantidades expressivas de AMP extracelular – que não é ligante de nenhum tipo de receptor purinérgico P2 – apresentam a capacidade de promover morte celular. Isso porque a AMP, posteriormente, seria degradado a adenosina pela ecto-5’-nucleotidase. Tal fato, portanto, demonstra o importante papel desempenhado pela adenosina na indução da morte celular de células cancerosas do colo uterino (Mello et al., 2014).

 

Considerações finais

 

Sob os aspectos gerais do câncer de colo uterino, conclui-se que a subjetividade do sistema de classsificação das lesões intraepiteliais é um obstáculo na definição de tratamentos adequados, sendo que a particularidade da paciente também deve ser levada em consideração. Ademais, há a importância de a vacina atuar como forma de prevenir, além da infecção pelo HPV, a persistência desta infecção e uma possível evolução para a lesão intraepitelial e, consequentemente, ao processo carcinogênico.

Além disso, em relação à interação do CCU com o sistema purinérgico, células tumorais cervicais caracterizam-se por apresentar uma rede purinérgica anormal, à medida que expressam uma maior atividade de ectoenzimas, como a E-NPP, ADA, NTPDase1 e a ecto-5’-nucleotidase, e a superexpressão ou não de receptores específicos. Tal fato ocorre devido às altas concentrações de nucleotídeos extracelulares no microambiente tumoral. Esses nucleotídeos (purinas e pirimidinas) agem e interferem na regulação, proliferação, diferenciação e apoptose de células cancerígenas do colo uterino, por meio de diferentes subtipos de receptores P2. Isso posto, é importante ressaltar que o conhecimento da sinalização purinérgica em células tumorais do CCU pode contribuir para futuros tratamentos terapêuticos e estudos que auxiliem na melhor compreensão do avanço e da proliferação da doença.

 

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