Doença de Alzheimer

 

Fernanda Cardoso Teixeira, Roselia Maria Spanevello

 

Introdução

 

A doença de Alzheimer (DA) é considerada a causa mais comum de demência. É uma patologia neurodegenerativa crônica caracterizada pela presença de placas senis extracelulares compostas de agregados da proteína beta amiloide (Aβ), emaranhados neurofibrilares, neuroinflamação e morte neuronal em regiões cerebrais envolvidas com aprendizagem e memória.

Considerando que a sinalização purinérgica pode modular processos relacionados à patogênese e à progressão da DA, este capítulo tem como foco demonstrar os principais achados relacionados as alterações nas enzimas purinérgicas (NTPDase, 5´-nucleotidase e adenosina desaminase), bem como em receptores para nucleotídeos (P2X e P2Y) e adenosina (A1, A2A, A2B, A3) em estudos pré-clínicos e clínicos relacionados com a DA.

A partir dos dados descritos na literatura, entende-se que a modulação terapêutica de componentes envolvidos com a sinalização purinérgica pode ser uma estratégia promissora capaz de influenciar na progressão desta doença neurodegenerativa.

 

Doença de Alzheimer (DA)

 

Memória refere-se ao processo de aquisição, formação, conservação e evocação de informações (Izquierdo et al., 1999; 2006). A memória pode ser classificada de acordo com a função, o conteúdo e tempo de duração. Dessa forma, tem-se a memória de trabalho, as memórias declarativas e procedurais e, por fim, a memória de curta e longa duração, respectivamente (Izquierdo; Mcgaugh, 2000; Júnior; Faria, 2015).

A DA é uma patologia neurodegenerativa caracterizada por um declínio progressivo na função cognitiva, que afeta principalmente a memória de curto prazo (Chen, 2018). Essa doença é considerada a principal causa de demência entre a população no mundo, sendo que sua prevalência aumenta significativamente em indivíduos após os 65 anos de idade (Mayeux; Stern, 2012).

Essa patologia vem sendo considerada uma pandemia em decorrência do crescimento acelerado no número de casos – aumento de 244% entre 1990 e 2010 (Grill et al., 2015). Estima-se que, em 2030, 67,5 milhões de pessoas no mundo apresentarão DA, sendo que este número poderá atingir 115,4 milhões até 2050 (Nowrangi et al., 2015). Esses dados são impactantes, e refletem a repercussão desta doença para a saúde pública, em função do grande número de acometidos e ainda em relação aos prejuízos acarretados no cotidiano do indivíduo portador e nas suas relações interpessoais (Qui et al., 2009).

A DA é clinicamente classificada em dois tipos de acordo com o seu tempo de início: a do tipo familiar e a do tipo esporádica. Ambas as formas possuem as mesmas características patológicas, principalmente relacionadas ao decréscimo das funções cognitivas as quais incluem a memória recente, a linguagem, a capacidade de julgamento e a atenção, dentre outros. A DA do tipo familiar, também chamada de DA de início precoce pela sua ocorrência antes dos 60 anos, caracteriza-se por um declínio rápido das funções cognitivas (Mayeux; Stern, 2012). Esse tipo representa 1 a 5% dos casos de DA e apresenta um padrão de transmissão autossômica dominante que envolve mutações nos genes da proteína precursora amilóide e das presenilinas 1 e 2 (Mayeux; Stern, 2012; Grimm et al., 2016). A DA do tipo esporádica ou de início tardio é mais frequente em indivíduos após os 60 anos, compreendendo mais de 95% dos casos de DA. Esse tipo de DA apresenta componentes genéticos e não genéticos, como idade avançada, sexo feminino, estilo de vida e comorbidades (doença cerebrovascular, traumatismo craniano, diabetes tipo II, obesidade) (Mcdowell, 2001; Bekris et al., 2010; Mayeux; Stern, 2012; Reitz; Mayeux, 2014; Grimm et al., 2016; Scheltens et al., 2016).

Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento e na progressão da DA ainda não foram totalmente esclarecidos, o que demonstra a complexidade do seu estudo. A DA é uma patologia neurodegenerativa resultante de falha sináptica e morte celular em áreas específicas do cérebro, as quais são essenciais para o processamento da memória (Scheltens et al., 2016).

Há décadas, a teoria dominante para a sua patogênese é a hipótese da cascata amilóide (Selkoe; Hardy, 2016). De acordo com essa teoria, a deposição extracelular de placas formadas pelo peptídeo beta amilóide (Aβ) e o acúmulo intracelular de emaranhados neurofibrilares compostos pela proteína tau hiperfosforilada são responsáveis pela perda de sinapses e morte neuronal (Raskin et al., 2015). Entretanto, outros mecanismos também têm sido associados à patogênese da DA, como estresse oxidativo, neuroinflamação, resistência à insulina no cérebro e alterações no sistema colinérgico (Agostinho et al., 2010; Correia et al., 2013; De la Monte; Tong, 2014; Grimm et al., 2016; Cervellati et al., 2016). Nos últimos anos, o papel da sinalização purinérgica também tem sido avaliado nesta condição patológica. Considerando a relevância das alterações encontradas nos componentes do sistema purinérgico associado à DA, a modulação dos receptores e das enzimas que compõem este sistema tem sido apontada como uma via promissora para a pesquisa de novas alternativas terapêuticas para essa doença neurodegenerativa.

 

Ectoenzimas e a Doença de Alzheimer

 

Nucleotídeos e nucleosídeos extracelulares de adenina, como ATP, ADP e adenosina, são moléculas que possuem importantes ações no sistema nervoso central (SNC), tais como neurotransmissão, neuromodulação, extensão neurítica, proliferação, diferenciação e morte celular (Rathbone et al., 1999). Além disso, estudos têm demonstrado que o ATP e a adenosina também podem modular processos relacionados à memória (Düster et al., 2014).

A sinalização induzida por esses nucleotídeos e nucleosídeos e sua concentração no meio extracelular são reguladas pela ação de enzimas, como as ecto-nucleosídeo-trifosfo-difosfoidrolases (E-NTPDases), 5’- nucleotidase e a adenosina desaminase (ADA) (Robson et al., 2006). Essas enzimas constituem uma cascata enzimática altamente organizada que tem início com a ação da NTPDase, a qual hidrolisa ATP e ADP até AMP. O AMP gerado é hidrolisado pela enzima 5´- nucleotidase formando a adenosina, subsequentemente degradada a inosina pela ação da ADA (Robson et al., 2006).

Uma diminuição na atividade das enzimas NTPDase, 5´-nucleotidase e ADA já foi observada em sinaptossomas de córtex cerebral e hipocampo de ratos submetidos a um modelo experimental de demência esporádica do tipo Alzheimer (De Oliveira et al., 2019). Resultados similares também foram observados em um modelo de déficit de memória induzido por escopolamina. A administração intraperitoneal de escopolamina após o treino da esquiva inibitória foi capaz de reduzir a atividade da NTPDase, 5´-nucleotidase e ADA em hipocampo e córtex cerebral de ratos (Marisco et al., 2013). Por outro lado, Gutierres e colaboradores (2012), utilizando este protocolo da escopolamina, demonstraram um aumento na atividade da NTPDase e da ADA e uma diminuição na atividade de enzima 5´-nucleotidase bem como nos níveis de ATP em hipocampo de ratos. Embora o efeito amnésico da escopolamina seja atribuído à diminuição da transmissão colinérgica no SNC, esses achados evidenciam que alterações nas enzimas purinérgicas também podem contribuir para o déficit de memória observado nestes estudos (Gutierres et al., 2012; Marisco et al., 2013).

Considerando o papel do ATP e da adenosina no SNC, uma diminuição na atividade da NTPDase pode favorecer o aumento nos níveis de ATP extracelular, o qual, em altas concentrações, pode contribuir para danos neuronais através da ativação do receptor P2X7 (Bonan, 2012; Volonte et al., 2015; De Oliveira et al., 2019). Além disso, alterações na atividade das enzimas 5´-nucleotidase e ADA podem levar à diminuição dos níveis de adenosina, uma molécula que, além de modular processos de memória, também exerce várias outras ações neuroprotetoras e neuromoduladoras (Bonan, 2012; Stone, 2015; De Oliveira et al., 2019).

Existem poucos estudos avaliando a atividade de enzimas do sistema purinérgico em pacientes com DA. Em estudo post mortem, realizado por Alonso-Andrés e colaboradores (2018), primeiramente, demonstrou-se que os níveis de adenosina estão diminuídos em córtex frontal de pacientes com DA em relação ao grupo controle, já que esses níveis foram mais baixos no estágio inicial quando comparados ao estágio intermediário e avançado da doença. Essa diminuição nos níveis de adenosina foi acompanhada por uma diminuição na atividade das enzimas 5´-nucleotidase citosólica e ADA. Em relação a esse estudo, os dados permitiram concluir que: ocorrem alterações no metabolismo de purinas nos estágios iniciais da doença independente da presença de emaranhados neurofibrilares e placas de peptídeo Aβ; as alterações purinérgicas encontradas são diferentes em relação à região do SNC analisada (córtex frontal, parietal e temporal) e ao estágio da DA; e o metabolismo do nucleosídeo adenosina é um dos mais afetados com alterações significativas nas enzimas relacionadas à sua síntese (5´-nucleotidase) e degradação (ADA) (Alonso-Andrés et al., 2018).

Embora o estudo das enzimas purinérgicas e a relação com a DA ainda sejam limitados, cabe destacar que modulação da atividade dessas enzimas tem sido foco de estudos na busca de estratégias terapêuticas promissoras para patologias neurodegenerativas (Roszeck; Czarnecka, 2015). Entretanto, é importante ressaltar que a presença de vários membros da família das ectoenzimas com alto grau de similaridade entre si torna o desenvolvimento de um inibidor/modulador específico difícil, sendo essa uma limitação a ser superada (Bonan, 2012). Assim, a maioria dos estudos em relação à sinalização purinérgica e a DA tem focado principalmente na busca e/ou efeitos de antagonistas ou agonistas para os receptores purinérgicos (Diaz-Hernandes et al., 2011; Lee et al., 2012; Delekate et al., 2014; Woods et al., 2016).

 

Purinoreceptores e a DA

 

Os nucleotídeos e nucleosídeos de adenina podem mediar suas ações através de receptores purinérgicos localizados na superfície de células (Yegutkin, 2008; Burnstock et al., 2011). Os receptores aos quais os ATP e o ADP podem se ligar, dividem-se em dois grupos: P2X e P2Y. Os receptores de adenosina também são transmembrana acoplados à proteína G e são denominados A1, A2A, A2B e A3 (Robson et al., 2006; Yegutkin, 2008).

O receptor P2X7 é um importante membro da família P2X, uma vez que sua ativação pode levar à abertura de poros na membrana da célula que permite a passagem de moléculas de até 1 kDa. A ativação desse receptor pode levar à liberação de mediadores inflamatórios, como a interleucina 1β (IL-1β) e o fator de necrose tumoral α (TNF-α), além de estimular a produção de superóxido e óxido nítrico de células microgliais (Parvathenani et al., 2003; Takenouchi et al., 2010). Portanto, o P2X7 tem sido um dos componentes do sistema purinérgico mais investigado dentro do contexto da DA, devido ao fato de desempenhar um papel crucial nos processos de neuroinflamação e neurodegeneração (Parvathenani et al., 2003; Diaz-Hernandez et al., 2011; Illes et al., 2019; Martin et al., 2019).

Em um estudo post mortem, McLarnon e colaboradores (2006) demonstraram um aumento da expressão de receptores P2X7 em microglia de portadores de DA. Considerando que o P2X7 é ativado na presença de altas concentrações de ATP, o aumento na expressão desse receptor pode estar associado a mecanismos patológicos característicos da DA como ativação glial e morte celular, os quais são processos que levam a um aumento na concentração extracelular de ATP (McLarnon et al., 2006).

Dados da literatura têm demonstrado também que o P2X7 é capaz de regular a atividade de α-secretases, enzimas envolvidas na formação do peptídeo beta amilóide (Aβ). Diaz-Hernandez e colaboradores (2011) demonstraram que a inibição do receptor P2X7 em um modelo experimental transgênico de DA foi capaz de reduzir a quantidade de placas amilóides no hipocampo, sendo que os mecanismos envolvidos nestes efeitos foram atribuídos a inibição da atividade do glicogênio sintase cinase 3 (GSK3) e aumento da atividade da enzima α-secretase. Em outro modelo experimental de DA, utilizando a injeção hipocampal de peptídeo Aβ, observou-se que o tratamento com um antagonista do P2X7 foi capaz de reduzir a expressão desse receptor, melhorar a integridade da barreira hematoencefálica, aumentar a viabilidade neuronal e diminuir a ativação de células gliais nesta condição experimental (Ryu; Mclarnon, 2008). Esses dados sugerem que a neuroproteção conferida pela modulação farmacológica do P2X7 pode ter um grande potencial terapêutico para controlar a neuroinflamação e morte celular associada a DA.

Outro receptor da classe P2X que tem ganhado destaque dentro do contexto da DA é o receptor P2X4. Uma diminuição nos níveis desse receptor já foi relatada no giro frontal medial e temporal de pacientes com DA (Varma et al., 2009). Além disso, foi demonstrado que em cultura de neurônios de hipocampo, expostas ao peptídeo Aβ, ocorreu um aumento da expressão do P2X4 antes da morte celular (Varma et al., 2009). O peptídeo Aβ é capaz de induzir uma clivagem mediada pela caspase-3 levando a alterações na expressão, diminuindo o tempo de fechamento do canal, além de afetar a cinética e de impedir a internalização induzida por agonista deste receptor. Assim, esses dados apontam que as alterações no P2X4 são um importante mecanismo associado à disfunção sináptica e morte neuronal induzida pelo peptídeo Aβ (Varma et al., 2009).

Os receptores do tipo P2Y estão amplamente expressos no SNC e são responsáveis por regular a atividade neuronal, a função do sistema neurovascular processos neuroinflamatórios, dentre outros (Idzko et al., 2014). Tem sido demonstrado que o P2Y1 exerce um efeito protetor na DA, pois seu bloqueio foi capaz de reduzir a hiperatividade astrocítica e as alterações de cálcio presentes ao redor das placas beta amilóides (Delekate et al., 2014). Em portadores de DA, a expressão de P2Y2 é significativamente aumentada nos neurônios no início da doença, sendo que essa expressão vai diminuindo conforme o curso clínico da mesma. De acordo com Kong et al. (2009), a ativação de P2Y2 nos neurônios causa o aumento da degradação proteína precursora amiloide (APP) pelas α-secretases, o que resulta na formação de peptídeos solúveis ao invés de peptídeos β neurotóxicos. Além disso, em um estudo com cultura primária de microglia também foi observado que a ativação do receptor P2Y2 com trifosfato de uridina (UTP) levou a uma maior absorção e degradação do peptídeo Aβ nessas células, ressaltando que esse receptor pode ser um alvo importante para prevenir a acumulação de placas Aβ no SNC e evitar a neurodegeneração associada a esse mecanismo (Erb et al., 2012).

De acordo com a hipótese de neuroinflamação associada a DA, a microglia é atraída pelas placas Aβ e ao serem ativadas podem levar a liberação de mediadores inflamatórios e radicais livres, os quais podem contribuir para a morte neuronal. Em um modelo experimental de DA, com depósito amilóide cerebral, foi observado uma perda significante na capacidade fagocítica da microglia (Whent et al., 2017). Essa disfunção microglial tem sido associada a alterações no receptor P2Y6, uma vez que dados da literatura tem demonstrado que a atividade fagocítica destas células está associada à ativação desse receptor purinérgico (Whent et al., 2017). Além disso, outro estudo também relatou que o receptor P2Y4 tem um papel importante em aumentar a eficiência de células microgliais na absorção de peptídeo Aβ (Li et al., 2013).

A adenosina ao interagir com os receptores A1, A2A, A2B e A3 exerce várias funções regulatórias no SNC, afetando diretamente processos cognitivos como memória e a aprendizagem (Sebastião; Ribeiro, 2009, Silva et al., 2018). Em relação a DA, os receptores A1 e A2A têm sido os mais estudados, entretanto, as suas implicações na neuroproteção parecem ser diferentes. Enquanto os agonistas dos receptores A1 vêm sendo considerados neuroprotetores, estudos têm relatado que o bloqueio farmacológico ou a interrupção do gene dos receptores da adenosina A2A estão associados à neuroproteção (Rosim et al., 2010; Silva et al., 2018).

Os receptores de adenosina estão acoplados a muitas vias de transdução de sinal. O receptor A1 é acoplado à proteína Gi/o inibitória e está principalmente distribuído no SNC nas regiões do hipocampo, córtex cerebral, cerebelo, medula espinhal, tálamo e no tronco encefálico (Sebastião; Ribeiro, 2009). Esse receptor, quando ativado, é responsável por inibir a adenilil ciclase e reduzir a produção de AMPc, além de ativar a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) bem como quinases reguladoras de sinais extracelulares ERK1, ERK2 e MEK (Boison et al., 2010). Os receptores do tipo A2A e A2B, quando ativados, se acoplam à proteína Gs estimulatória, possuindo como primeiro alvo a adenilil ciclase, com consequente aumento de AMPc e ativação da fosfolipase C (Ralevic et al.,1998). Os receptores A2A distribuem-se regularmente no sistema nervoso periférico (SNP) e no SNC, enquanto os A2B podem ser encontrados principalmente no intestino e bexiga, apresentando-se em baixas densidades no SNC (Stone et al., 2009). O receptor A3 está acoplado à proteína Gi/o inibitória ou à proteína Gq ativadora de fosfolipase C. Aparentemente apresenta o mesmo tipo de sinalização que os receptores A , inibindo a 1 adenil ciclase e reduzindo a produção de AMPc, no entanto, possui uma baixa expressão em quase todo o encéfalo (Sebastião; Ribeiro, 2009).

Dentre os mecanismos propostos envolvidos na neuroproteção pelo receptor A1, podem destacar-se alterações no influxo de cálcio, o que resulta na inibição da liberação de glutamato e redução de seus efeitos excitatórios (Albasanz et al., 2008). Trabalhos prévios realizados em pacientes com DA demonstraram um aumento na expressão do receptor A1 em hipocampo, sendo que a imunoreatividade desse receptor foi mais acentuada em neurônios com emaranhados neurofrilibares e neurites distróficas de placas senis do hipocampo (Angulo et al., 2003). Além disso, este mesmo estudo demonstrou que a ativação do receptor A em uma linhagem celular de neuroblastoma 1

humano foi capaz de influenciar a formação de formas solúveis do peptídeo Aβ, o que sugere que este receptor pode ser um potencial alvo terapêutico para a DA (Angulo et al., 2003). Outro estudo demonstrou, ainda, um aumento na expressão dos receptores A1 e A2A em amostras post mortem de córtex cerebral de portadores de DA tanto nos estágios iniciais quanto mais avançados da doença (Albasanz et al., 2008). Por outro lado, tem sido relatada uma diminuição da expressão do receptor A1 no hipocampo em amostras post mortem de cérebro de pacientes com DA (Ułas et al., 1993).

Embora o papel do A2A na neuroproteção em relação a DA não é bem estabelecido, alguns mecanismos têm sido propostos através de estudos com antagonistas desse receptor. Tem sido documentado na literatura que a cafeína é um antagonista dos receptores de adenosina, sendo um dos mecanismos envolvidos no efeito neuroprotetor associada ao consumo desta xantina com a DA. Dall´Igna e colaboradores (2009) demonstraram que cafeína foi capaz de reduzir a neurotoxicidade induzida pelo peptídeo Aβ em cultura de neurônios cerebelares de rato, sendo esse efeito neuroprotetor atribuído ao bloqueio dos receptores de adenosina A e não dos receptores A . 2A 1 Corroborando esses achados, Arendash e colaboradores (2006) também demonstram que a administração de cafeína em um modelo animal transgênico para a DA foi capaz de melhorar a memória, diminuir os níveis peptídeo Aβ e diminuir a expressão de presenilina 1 e da enzima beta secretase. Entretanto, embora a densidade dos receptores A e A não tenha sido alterada em hipocampo e córtex 1 2A

cerebral, os níveis de adenosina foram restaurados pelo tratamento com cafeína nessa condição experimental (Arendask et al., 2006). Resultados similares também foram descritos por Cao e colaboradores (2009), que relataram que a administração de cafeína melhorou a função cognitiva e causou uma redução nos níveis de peptídeo Aβ no cérebro e no plasma, além de uma redução na deposição do peptídeo Aβ cerebral em um modelo de DA (Cao et al., 2009).

Além da cafeína, outros antagonistas do receptor A2A também têm sido avaliados em modelos experimentais de DA. Em um modelo triplo transgênico para a DA (3xTg-AD), o qual mimetiza várias características patológicas da doença, o bloqueio do receptor A pelo 2A

antagonista SCH58261 foi capaz de recuperar os déficits memória, a perda de proteínas sinápticas e a disfunção na plasticidade sináptica, comprovando, portanto, a hipótese da participação deste receptor de adenosina no desenvolvimento da DA (Silva et al., 2018).

 

Considerações finais

 

A DA é uma doença neurodegenerativa que afeta um número crescente de pessoas em todo mundo. A fisiopatologia da DA é complexa e até o presente momento ainda não tem cura. Muitos estudos vêm sendo exaustivamente realizados para esclarecer os mecanismos fisiopatogênicos envolvidos na DA. Nos últimos anos, foi demonstrado que alterações em componentes do sistema purinérgico se associam ao desenvolvimento e à progressão da DA. A compreensão desses mecanismos, bem como a contribuição cada receptor purinérgico na patogênese dessa patologia debilitante, torna-se de extrema relevância e pode servir de base para o desenvolvimento de novas vias de intervenção terapêutica para

retardar o início e a progressão da DA (Figura 1).

Figura 1: Receptores purinérgicos como alvos terapêuticos para

a Doença de Alzheimer

 

Fonte: Woods et al. (2005) e Wojtczak et al. (2018) – adaptada. Referências

 

ALBASANZ, J. L.; PEREZ, S.; BARRACHINA, M.; FERRER, I.; MARTIN, M. Up-regulation of adenosine receptors in the frontal cortex in Alzheimer’s disease. Brain Pathology, v. 18 (2), p. 211-210, 2008.

ALONSO ANDRÉS, P.; ALBASANZ, J., FERRER, I.; MARTIN, M. Purine related metabolites and their converting enzymes are altered in frontal, parietal and temporal cortex at early stages of Alzheimer’s disease pathology. Brain Pathology, v. 28 (6), p. 933-946, 2018.

AGOSTINHO, P.; CUNHA, R. A.; OLIVEIRA, C. Neuroinflammation, oxidative stress and pathogenesis of Alzheimer’s disease. Current Pharmaceutical Design, v. 16, p. 2766-2778, 2010.

ÂNGULO, E.; CASADO, V.; MALLOL, J.; CANELA, E.; VINALS, F.; FERRER, I.; LLUIS, C.; FRANCO, R. A1 adenosine receptors accumlate in neurodegenerative sctrutures in Alzheimer disease and mediated both amyloid precursor protein processing and tau phosphorylation and translocation. Brain Pathology, v. 13, p. 440-451, 2010.

ARENDASH, G. W.; SCHLEIF, W.; REZAI-ZADEH, H.; JACKON, E.; ZACHARIA, L.; CRACCHIOLO, J.; SHIPPY, J.; TAN, J. Caffeine protects Alzheimer’s mice against cognitive impairment and reduces brain β-amyloid production. Neuroscience, v. 142, n. 4, p. 941-952, 2006.

BEKRIS, L. M.; YU, C. E.; BIRD, T. D.; TSUANG, D. W. Genetics of Alzheimer disease. Journal Geriatric Psychiatry Neurology, v. 23(4), p. 213-227, 2010.

BOISON, D.; CHEN, J. F.; FREDHOLM, B. B. Adenosine signaling and function in glial cells. Cell Death Differentiation, v. 17 (7), p. 1071-1082, 2010.

BONAN, C. Ectonucleotidases and Nucleotide/Nucleoside Transporters as Pharmacological Targets for Neurological Disorders. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets, v. 11, p. 739-750, 2012. BURNSTOCK, G.; KRUGEL, U.; ABBRACHIO, M.; ILLES, P. Purinergic signalling: From normal behaviour to pathological brain function. Progress in Neurobiology, v. 95 (2), p. 229-274, 2011.

CAO, C.; CIRRITO, J.; LIN, X.; WANG, L.; VERGES, D.; DICKSON, A.; MAMCARZ, M.; ZHANG, C.; MORI, T.; ARENDASH, G.; HOLTZMAN, D.; POTTER, H. Caffeine suppresses amyloid-β levels in plasma and brain of alzheimer’s disease transgenic mice. Journal of Alzheimer’s Disease, v. 17, n. 3, p. 681-697, 2009.

CERVELLATI, C.; WOOD, P. L.; ROMANI, A.; VALACCHI, G.; SQUERZANTI, M.; SANZ, J. M.; ORTOLANI, B.; ZULIANI, G. Oxidative challenge in Alzheimer’s disease: state of knowledge and future needs. Journal Investigative Medicine, v. 64(1), p. 21-32, 2016.

CHEN, Y. G. Research Progress in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. Chinese Medical Journal, v. 131 (13), p. 1618-1624, 2018.

CORREIA, S. C.; SANTOS, R. X.; SANTOS, M. S.; CASADESUS, G.; LAMANNA, J. C.; PERRY, G.; SMITH, M. A.; MOREIRA, P. I. Mitochondrial abnormalities in a streptozotocin-induced rat model of sporadic Alzheimer’s disease. Current Alzheimer Research, v. 10 (4), p. 406-419, 2013.

DALL´-IGNA, O.; PORCIUNCULA, L.; SOUZA, D.; CUNHA, R.; LARA, D. Neuroprotection by caffeine and adenosine A2A receptor blockade of β – amyloid neurotoxicity. British Journal of Pharmacology, v. 138 (7), p. 1207-1209, 2009.

DE LA MONTE, S. M.; TONG, M. Brain metabolic dysfunction at the core of Alzheimer’s disease. Biochemical Pharmacology, v. 88 (4), p. 548-559, 2014.

DE OLIVEIRA, J.; ABDALLA, F., DORNELLES, G.; PALMA, T.; SIGNOR, C.; SILVA, B.; BALDISSARELLI, J.; DE OLIVEIRA, V.; CHITOLINA, M.; MORSCH, V.; RUBIN, M.; ANDRADE, C. Neuroprotective effects of berberine on recognition memory impairment, oxidative stress, and damage to the purinergic system in rats submitted to intracerebroventricular injection of streptozotocin. Psychopharmacology, v. 236 (2), p. 641-655, 2019.

DELEKATE, A.; FUCTEMEIER, M.; SCHUMACHER, T.; ULBRICH, C.; FODDIS, M.; PETZOLD, G.; Metabotropic P2Y1 receptor signalling mediates astrocytic hyperactivity in vivo in an Alzheimer’s disease mouse model. Nature Communications, v. 19 (5), 2014.

DIAZ-HERNANDEZ, J.; GOMEZVILLAFUERTES, R.; LÉON-OTEQUI, M., HONTECILHAS-PIETRO, L.; DEL PUERTO, A.; TREJO, L.; LUCAS, J.; GARRIDO, J.; GUALIX, J.; MIRASPORTUGAL, M.; DIAZ-HERNADEZ, M. In vivo P2X7 inhibition reduces amyloid plaques in Alzheimer’s disease through GSK3β and secretases. Neurobiology of Aging, v. 33 (8), p. 1816-1828, 2011.

DUSTER, R.; PROCKAERTS, J.; BLOKLAND, A. Purinergic signalling and hippocampal long-term potentiation. Current Neuropharmacology, v. 12 (1), p. 37-43, 2014.

ERB, L.; AJIT, D.; PETERSON, T.; WANG, Y.; CAMDEN, J.; GIBSON, W.; SUN, G.; ERB, L.; PERTIS, M.; WEISMANN, G. Nucleotides released from Aβ1-42-treated microglial cells increase cell migration and Aβ1-42 uptake through P2Y2 receptor activation. Journal of Neurochemistry, v. 121 (2), p. 228-238, 2012.

GRILL, J. D.; RAMAN, R.; ERNSTROM, K.; AISEN, P.; DOWSETT, S. A.; CHEN, Y.; LIU-SEIFERT, H.; HAKE, A. M.; MILLER, D. S.; DOODY, R. S.; HENLEY, D. B.; CUMMINGS, J. L. Comparing recruitment, retention, and safety reporting among geographic regions in multinational Alzheimer’s disease clinical trials. Alzheimers Research Therapy, v. 7(39), p. 1-15, 2015.

GRIMM, A.; FRIEDLAND, K.; ECKERT, A. Mitochondrial dysfunction: the missing link between aging and sporadic Alzheimer’s disease. Biogerontology, v. 17(2), p. 281-296, 2016.

GUTIERRES, J.; CARVALHO, F.; SCHETINGER, M.; RODRIGUES, M.; SCHMATZ, R.; PIMENTEL, V.; VIEIRA, J.; ROSA, M.; MARISCO, P.; RIBEIRO, D.; LEAL, C.; RUBIN, M.; MAZZANTI, C.; SPANEVELLO, R. Protective effects of anthocyanins on the ectonucleotidase activity in the impairment of memory induced by scopolamine in adult rats. Life Sciences, v. 91 (23-24), p.1221-1228, 2012.

IDZKO, M.; FERRARI, D.; ELTZSCHIG, H. K. Nucleotide signalling during inflammation. Nature, v. 509 (7500), p. 310-317, 2014.

ILLES, P.; RUBINI, P.; HUANG, L.; TANG, Y. The P2X7 receptor: a new therapeutic target in Alzheimer’s disease. Expert Opinion on Therapeutic Targets, v. 23, p. 165-176, 2019.

IZQUIERDO, I., BEVILAQUA, L.; ROSSATO, J.; BONINI, J.; DA SILVA, W., MEDINA, J.; CAMMAROTA, M. The connection between the hippocampal and the striatal memory systems of the brain: A review of recent findings. Neurotoxicity Research, v. 10 (2), p. 113-121, 2009.

IZQUIERDO, I.; MCGAUGH, J. L. Behavioural pharmacology and its contribution to the molecular basis of memory consolidation. Behavioural Pharmacology, v. 11 (7-8), p. 517-534, 2000.

IZQUIERDO, I.; MEDINA, J. H.; VIANNA, M. R.; IZQUIERDO, L. A.; BARROS, D.. Separate mechanisms for short- and long-term memory. Behavioural Brain Research, v. 103, p. 1-11, 1999.

JUNIOR, C.; FARIA, N. Memória. Psiciologia: reflexão e crítica, v. 28 (4), p. 780-789, 2015.

KONG, Q.; PETERSON, T.; BAKER, O.; STANLEY, E.; CAMDEN, J.; SEYE, C.; ERB, L.; SIMONYI, A.; WOOD, W.; SUN, G. Y.; WEISMAN, G. Interleukin-1beta enhances nucleotide-induced and alphasecretase-dependent amyloid precursor protein processing in rat primary cortical neurons via up-regulation of the P2Y (2) receptor. Journal of Neurochemistry, v. 109 (5), p. 1300-1310, 2009.

LEE, H.; WON, S.; GWAG, B.; LEE, Y. Microglial P2X7 receptor expression is accompanied by neuronal damage in the cerebral cortex of the APPswe/PS1dE9 mouse model of alzheimer’s disease. Experimental and Molecular Medicine, v. 43 (1) p. 7-14, 2011.

LI, H.; CHEN, C.; DOU, Y.; WU, H.; LIU, Y.; LOU, H.; ZHANG, J.; LI, X.; WHANG, H.; DUAN., S. P2Y4 receptormediated pinocytosis contributes to amyloid beta-induced self-uptake by microglia. Molecular and Cellular Biology, v. 33 (21), p. 4282-4293, 2013.

MARISCO, P.; CARVALHO, F.; ROSA, M.; GIRADI, B.; GUTIERRES, J.; JAQUES, J.; SALLA, A.; PIMENTEL, V.; SCHETINGER, M.; LEAL, D.; MELLO, C.; RUBIN, M. Piracetam prevents scopolamine-induced memory impairment and decrease of NTPDase, 5’-nucleotidase and adenosine deaminase activities. Neurochemical Research, v. 38 (8), p. 1704-1714, 2013.

MARTIN, E.; AMAR, M.; DALLE, C.; YOUSSEF, I.; BOUCHER, C.; LE DUIGOU, C.; BRUCKNER, M.; PROGENT, A.; SAZDOVITCH, V.; HALLE, A.; KANELLOPOULOS, J.; FONTAINE, B.; DELATOUR, B.; DELARASSE, C. New role of P2X7 receptor in an Alzheimer’s disease mouse model. Molecular Psychiatry, v. 24 (1), p. 108-125, 2018.

MAYEUX, R.; STERN, Y. Epidemiology of Alzheimer disease. Cold Spring Harbor Perspectives Medicine, v. 2(8), p. 1-18, 2012.

MCDOWELL, I. Alzheimer’s disease: insights from epidemiology. Aging, v. 13(3), p. 143-162, 2001.

NOWRANGI, A.; LYKETSOS, C. G.; ROSENBERG, P. B. Principles and management of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s dementia. Alzheimer’s Research Therapy, v. 7(1):12, 2015.

PARVATHENANI, L.; TERTYSHNIKOVA, S.; GRECCO, R.; ROBERTS, S.; ROBERTSON, B.; POSMANTUR, R. P2X7 mediates superoxide production in primary microglia and is up-regulated in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Journal of Biological Chemistry, v. 278 (15), p. 13309-13317, 2003.

QIU, C.; KIVIPELTO, M.; VON STRAUSS, E. Epidemiology of Alzheimer’s disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues in Clinical Neuroscience, v. 11. p. 111-128, 2009.

RALEVIC, V; BURNSTOCK, G. Receptors for purines and pyrimidines. Pharmacological Reviews, v. 50 (3) p. 413-492, 1998.

RASKIN, J.; CUMMINGS, J.; HARDY, J.; SCHUH, K.; DEAN, R. A. Neurobiology of Alzheimer’s disease: integrated molecular, physiological, anatomical, biomarker, and cognitive dimensions. Current Alzheimer Research, v. 12(8), p. 712-722, 2015.

RATHBONE M. P., MIDDLEMISS P. J., GYSBERS J. W., CRAIG A., HERMAN M. A. R., REED J. K., CICCARELLI R., DI IORIO P., CACIAGLI F. Trophic effects of purines in neurons and glial cells. Progress Neurobiology, v. 59, p. 663-690, 1999.

REITZ, C.; MAYEUX, R. Alzheimer disease: epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers. Biochemistry Pharmacology, v. 88 (4), p. 640-651, 2014.

ROBSON, S.; SÉVIGNY, J.; ZIMMERMANN, H. The E-NTPDase family of ectonucleotidases: structure function relationships and pathophysiological significance. Purinergic Signalling, v. 2 (2), p. 409-430, 2006.

ROSIM, E.; SILVA, I.; PERSIKE, D.; VIGNOLI, T.; FERENANDES, M. Adenosine and neuroprotection in the temporal lobe epilepsy: from A1 receptor activation to A2A receptor blockade. Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology, v.16 (2), p. 64-67, 2010.

ROSZEK, K.; CZARNECKA, J. Is Ecto-nucleoside Triphosphate Diphosphohydrolase (NTPDase)-based Therapy of Central Nervous System Disorders Possible? Mini Reviewers in Medicinal Chemistry, v.15, p.5-20, 2015.

RYU, J. K.; MCLARNON, J. G. Block of purinergic P2X7 receptor is neuroprotective in an animal model of Alzheimer’s disease. NeuroReport, v.19, n. 17, p.1715-1719, 2008.

SCHELTENS, P., BLENNOW, K.; BRETELER, M.; DE STROOPER, B.; FRISONI, G.; SALLOWAY, S.; VAN DER FLIER. W. Alzheimer’s disease. Lancet, v.30 (388), p. 505-517, 2016.

SEBASTIÃO, A. M.; RIBEIRO, J. A. Adenosine receptors and the central nervous system. Handbook Experimental Pharmacology, v. 193, p. 471-534, 2009.

SELKOE, D. J.; HARDY, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Molecular Medicine, v.8(6), p. 595-608, 2016.

SILVA, A.; LEMOS, C.; GONÇALVES, F.; PLIÁSSOVA, A.; MACHADO, N.; SILVA, H.; CANAS, P.; CUNHA, R.; LOPES, J.; AGOSTINHO, P. Blockade of adenosine A2A receptors recovers early deficits of memory and plasticity in the triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiology of Disease, v. 117, p. 72-81, 2018.

STONE, T. Adenosine, neurodegeneration and neuroproctetion. Neurological Resarch, v. 27 (2), p. 161-168, 2005.

STONE, T. W.; CERUTI, S.; ABBRACCHIO, M. P. Adenosine receptors and neurological disease: neuroprotection and neurodegeneration. Handbook of Experimental Pharmacology, v. 193, p. 535-87, 2009.

TAKENOUCHI, T.; SEKIYAMA, K.; SEKYGAWA, A.; FUJITA, M.; WARAGAY, M.; SUGAMA, S.; IWAMARU, Y.; KITANI, H.; HASHIMOTO, M. P2X7 receptor signaling pathway as a therapeutic target for neurodegenerative diseases. Archives Immunology Therapy Experimental, v. 58 (2), p. 91-96, 2010.

UŁAS, J.; BRUNNER, L.; NGUYEN, L.; COTMAN, C. Reduced density of adenosine A1 receptors and preserved coupling of adenosine A1 receptors to G proteins in alzheimer Hippocampus: A quantitative autoradiographic study. Neuroscience, v. 52 (4) p. 843-854, 1993.

VARMA, R.; CHAY, Y.; TRONCOSO, J.; GU, J.; XING, H.; STOJILKOVIC, S.; MATTSON, M.; HAUGHEY, N. l. Amyloid-β induces a caspasemediated cleavage of P2X4 to promote purinotoxicity. Neuromolecular Medicine, v. 11, n. 2, p. 63-75, 2009.

VOLONTE, C.; APOLLONI, S.; SKAPER, S.; BURSNSTOCK, G. P2X7 receptors: channels, pores and more. CNS & Neurological Disorders and Drug Target, v. 11 (6), p.705-721, 2012.

WENDT, S.; MARICOS, M.; VANA, N.; MEYER, N.; GUNEYKAYA, D.; SEMTNER, M.; KETTENMANN, H. Changes in phagocytosis and potassium channel activity in microglia of 5xFAD mice indicate alterations in purinergic signaling in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging, v.58, p.41-53, 2017.

WOODS, L.; AJIT, D.; CAMDEN, J.; ERB, L.; WEISMAN, G. Purinergic receptors as potential therapeutic targets in Alzheimer’s disease. Neuropharmacology, v.104, p.169-179, 2016.

YEGUTKIN, G. Nucleotide- and nucleoside-converting ectoenzymes: Important modulators of purinergic signalling cascade. Biochimia et Biophysica Acta, v. 1783 (5), p. 673-694, 2008.