Sinalização purinérgica nas doenças renais

Sinalização purinérgica nas

 

doenças renais

 

Laura Nyland Jost, Matheus Ribeiro Bizuti, Débora Tavares de Resende e Silva

 

Introdução

 

O metabolismo renal deve-se diretamente ao consumo de oxigênio, o qual está intimamente relacionado à Na/K ATPase (bomba de sódio potássio). Assim, a capacidade restante do metabolismo mitocondrial é dividida entre a produção de energia via trifosfato de adenosina (ATP) e o mecanismo de respiração celular não fosforilativo. Desse modo, a garantia de um adequado funcionamento renal relaciona-se à molécula de ATP e a seus processos metabólicos (Avesani et al., 2004).

Nos rins, a adenosina (ADO) tem um papel fundamental como regulador de feedback túbulo-glomerular, além de controlar a liberação da renina, o ritmo de filtração glomerular e o tônus vascular renal. Quando se observam níveis elevados da taxa de hidrólise de ATP em relação à sua síntese, possivelmente têm-se níveis aumentados de adenosina durante os balanços de energia negativa, sendo que o aumento do consumo de ATP, uma perfusão renal comprometida e hipóxia, aumentam a formação de adenosina no rim. Quando se tem níveis aumentados de adenosina, observam-se diferentes insultos renais (Regateiro, Cobbold, Waldmann, 2012).

Quando há um determinado insulto celular, devido a um quadro inflamatório ou dano tecidual, há liberação de ATP para o meio extracelular. Este ATP pode sinalizar receptores purinérgicos, como os receptorores P2 e, com isso, ativar vias pró-inflamatórias. No entanto, a presença das denominadas ectoenzimas na superfície celular pode contribuir para auxiliar a regulação e o metabolismo de ATP e ADO presente no espaço extracelular. No ambiente inflamatório, a ADO extracelular é derivada da conversão enzimática dos precursores nucleotídeos ATP e ADP, através da ectonucleotidase difosfohidrolase1 (CD39) e da subsequente conversão de AMP em adenosina pela ecto5’nucleotidase (CD73), podendo sinalizar através de 4 receptores de ADO distintos: Adora1, Adora2a, Adora2b, Adora3 (Resta, Yamashita, Thompson, 1998).

Sendo assim, neste capítulo, serão abordados tópicos relacionados à fisiopatologia renal, assim como a relação do sistema purinérgico com as doenças renais.

 

Fisiopatologia renal

 

Os rins são os órgãos fundamentais para a manutenção da homeostase do corpo humano. Anatomicamente, os rins são divididos em compartimentos corticais e medulares. A porção cortical consiste em uma área contínua que compreende as bases das pirâmides renais e a cápsula renal. É composta por vasos sanguíneos, glomérulos, túbulos proximais e distais de todos os néfrons. Já a porção medular compõe-se por pirâmides de Malpighi, papilas renais, ureter, cálices maiores, cálices menores, raios medulares, alça de Henle, tubos coletores e vasos sanguíneos. As pirâmides renais são responsáveis por coletar a urina formada nos néfrons. Suas bases são voltadas para a periferia, e seus ápices são convergentes ao seio renal. As papilas renais, envolvidas pelo ureter, convergem para os ductos coletores, formando os cálices menores, que se unem e formam os cálices maiores. A partir da base das pirâmides renais, tem-se raios medulares, alça de Henle, tubos coletores e vasos sanguíneos (Drake, Vogl, Mitchel, 2015).

Desse modo, a diminuição progressiva da função renal implica comprometimento de, essencialmente, todos os outros órgãos. Contudo, independentemente da etiologia da doença de base, os principais desfechos em pacientes com doença renal crônica (DRC) são as suas complicações (Bastos, Bregman, Kirsztajn, 2010). Diante do exposto, a DRC é considerada um problema de saúde pública mundial e, por conta disso, merece nossa atenção. As doenças renais possuem prevalência considerável na população. A DRC apresenta-se em uma a cada dez pessoas na população mundial, contudo, 90% dos acometidos não sabem que apresentam a disfunção renal. É importante salientar que a DRC pode ser desencadeada por diabetes, obesidade, hipertensão arterial, tabagismo, dentre outras comorbidades (Associação Brasileira dos Centros de Diálise de Transplantes, 2017).

Segundo a National Kidney Foundation - K/DOQI (2002), a DRC é definida como a presença de lesão renal ou diminuição do nível da função renal por três meses ou mais, bem como por anormalidades estruturais ou funcionais do rim, com ou sem diminuição da filtração glomerular (FG) (< 60mL/min/1,73m2). Além disso, a DRC é identificada por meio de anormalidades histopatológicas ou de marcadores de lesão renal, incluindo alterações sanguíneas ou urinárias. Dentre os tratamentos, as opções de escolha são diálise peritoneal, hemodiálise e transplante renal. Dessa forma, a escolha da melhor modalidade de tratamento deve contemplar a análise das condições clínicas, psicológicas e financeiras do paciente (Flores, Thomé, 2004).

A DRC acomete diferentes sistemas: sistema neurológico (sonolência, letargia, irritabilidade, tremores, câimbra, déficit cognitivo, soluço e fraqueza muscular); sistema gastrointestinal (náusea, vômito, anorexia, hemorragia, hálito urêmico, diarréia e gastrite); sistema cardiovascular (dispnéia, arritmia, hipertensão, edema e tosse); sistema endócrino (acidose metabólica, galactorreia, impotência, perda de peso, hiperuricemia, diminuição da libido e hipercalemia); sistema hematológico (sangramentos e anemias) e sistema urinário (oligúria e noctúria) (National Kidney Foundation, 2013).

A insuficiência renal não tratada é responsável por desencadear um milhão de mortes por ano na população mundial. Estimativas apontam que esse valor tende a aumentar, uma vez que o tabagismo, a ingestão excessiva de sódio e a pouca hidratação farão parte da cultura hodierna (Associação Brasileira dos Centros de Diálise de Transplantes, 2017). Já a insuficiência renal aguda (IRA) é responsável por uma incidência de 2147 a 4085 casos por milhão de habitantes em países desenvolvidos. Estudos apontam que, a cada ano, por volta de dois milhões de pessoas morrem de IRA. Além disso, os pacientes sobreviventes a IRA possuem maior predisposição a desenvolver DRC (Li; Burdmann; Mehta, 2013).

A insuficiência renal consiste em alterações na capacidade de filtração dos rins, e substâncias, como a ureia e a creatinina, acumulam-se no organismo do paciente. A IRA é caracterizada pela diminuição da capacidade de filtração renal por horas ou dias (Yu et al., 2007). A IRA pode ser classificada em: IRA pré-renal – que contempla IRA renal, necrose tubular aguda (NTA) séptica, NTA nefrotóxica, IRA por glomerulopatias, IRA por nefrite intersticial aguda, IRA vascular, embolização por colesterol e IRA hepatorenal; e IRA pós-renal (Wald, 2014). Diferentemente da IRA, a DRC consiste em múltiplas alterações laboratoriais e clínicas de caráter persistente e irreversível ao rim (Rosenberg, 2003).

A IRA manifesta-se em diferentes sistemas orgânicos, desencadeando manifestações clínicas distintas no sistema digestório (inapetência, náuseas, vômitos incoercíveis e sangramento digestivo), no sistema cardiorrespiratório (dispneia, edema, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, edema agudo de pulmão, arritmias, pericardite e pleurite), no sistema neurológico (sonolência, tremores, agitação, torpor, convulsão e coma), no sistema hematológico (sangramentos, anemias e distúrbios plaquetários), no sistema imunológico (imunossupressão e predisposição a infecções), no sistema nutricional (aumento do catabolismo e perda de massa muscular) e no sistema cutâneo (prurido) (Costa, 1997; Yu et al., 2007).

Existem diferentes mecanismos para o tratamento clínico da IRA. Faz-se necessário garantir um volume intravascular expandido, bem como pressão arterial média acima de 80 mmHg (Mehta et al., 2007). Ademais, deve-se evitar o excesso de hidratação do paciente, pois, assim, se diminui o risco de formação de edemas. O controle nutricional do paciente com IRA é fator imprescindível para manutenção de um quadro clínico controlável, haja vista que a elevação do nível de creatinina pode predispor a necessidade de tratamento por diálise. Além disso, a subnutrição está associada a maior incidência de complicações, como maior tempo de internação e maiores índices de mortalidade (Palevsky, 2007).

Em situações em que o comprometimento renal está muito avançado, faz-se mister o tratamento com hemodiálise ou diálise peritoneal. Recomenda-se o tratamento dialítico sobre os seguintes aspectos: hiperpotassemia (acima de 5,5 mE/L com alterações ao eletrocardiograma (ECG); hipervolemia (edema periférico, derrame pleural e pericárdico, hipertensão arterial, ascite e insuficiência cardíaca congestiva); uremia, ocasionando danos ao sistema nervoso central, como sonolência, coma, convulsões e tremores; acidose metabólica grave e outras situações (Yu et al., 2007). Receptores purinérgicos e envolvimento renal

 

O ATP é uma molécula responsável por fornecer energia para os mais variados processos do metabolismo celular. Existente em todas as células, o ATP é uma molécula sinalizadora do sistema purinérgico, o qual atua como regulador dos mecanismos fisiopatológicos no ambiente extracelular (Burnstock, 2007). O sistema purinérgico está envolvido em diversos processos no organismo humano, como secreção endócrina e exócrina, processo inflamatório, mecanismo de dor, agregação plaquetária, resposta imune e diferenciação celular (North, 2002). Existem dois tipos de receptores purinérgicos, classificados em P1 e P2. Os receptores P1 promovem respostas celulares através da ação da ADO; já os receptores P2, do ATP.

Sabe-se que as células renais possuem ectonucleotidases, que são responsáveis pela hidrólise de nucleotídeos extracelulares, interagindo com receptores purinérgicos através da liberação de interleucina 1 beta (IL-1b) e interleucina-18 (IL-18). Assim, a estimulação dessas células pode acontecer concomitantemente a processos inflamatórios e anti-inflamatórios, bem como pode estar ligada à necrose e apoptose celular (Menzies et al., 2017).

Na região onde se localiza o túbulo proximal, observa-se o receptor P2Y1 inibindo a reabsorção de bicarbonato e, nesse mesmo local, o ATP possui o efeito contrário. Dessa forma, ocorre a diminuição da concentração plasmática de bicarbonato e, consequentemente, do pH sanguíneo. Já em relação aos receptores P2Y2, localizados apicalmente, observa-se um comportamento de inibição da condução de íons potássio. Além disso, linhas de células de tecido nativas, geralmente apicais, inibem a reabsorção de sódio. Consequentemente, o processo de filtração renal fica comprometido, acentuando o quadro de insuficiência renal. Logo, P2Y e P2X possuem funções inibitórias e excitatórias (Turner; Elliott; Tam, 2009).

No receptor P2X1, localizado na arteríola aferente, local de entrada

sanguínea para o glomérulo, conforme apresentado na Figura 1, ocorre o processo de promoção da vasoconstrição, contribuindo, assim, com o mecanismo de feedback túbulo glomerular, o qual consiste na regulação do fluxo sanguíneo, nesta arteríola, a partir da concentração de cloreto de sódio fora da alça de Henle. Assim, esse receptor atua como modulador do feedback túbulo glomerular (Unwin; Bailey; Burnstock, 2003).

Figura 1: Receptores purinérgicos em toda extensão do néfron

 

Fonte: autores (2019).

Observou-se que, no ducto coletor, os receptores P2 atuam na inibição do transporte de água. Isso ocorre em concentrações baixas de ATP, devido à inibição da arginina vasopressina, referida também como hormônio antidiurético humano e secretada pela neuroipófise. Dessa forma, a excreção de líquidos fica diminuída. Esse quadro pode ser favorável no início da DRC, no qual há frequentemente filtração glomerular aumentada. Contudo, com o avanço da doença, a filtração torna-se diminuída, fazendo com que a ação dos receptores P2 agravem o quadro da doença (Unwin; Bailey; Burnstock, 2003; Bastos; Bregman; Kirsztajn, 2009).

Em alguns estudos, verificou-se que o ATP das células renais é liberado no epitélio do túbulo renal, bem como na mácula densa, o que permite a regulação da taxa de filtração glomerular e, consequentemente, do volume celular (Hillman; Burnstock; Unwin, 2005).

No compartimento cortical, mais diretamente no glomérulo, a expressão de P2X é escassa no rim normal, mas na inflamação crônica – que, muitas vezes, está presente na DRC – ocorre uma regulação positiva. Além disso, ele também atua nas respostas imunes, na ativação da fosfolipase D e na liberação de L-selectina. A liberação de citocinas é expressiva, proporcionando, assim, um quadro inflamatório (Hillman, Burnstock, Unwin, 2005). Foi observado que quando o tecido renal é lesado, por qualquer doença ou de outra forma, ocorre o aumento da concentração de ATP, provocando a ativação dos receptores P2, que podem desencadear uma lesão glomerular, além de danos às células vasculares renais, desencadeando uma condição inflamatória (Menzies et al., 2017).

Dessa forma, quando há um processo de lesão renal, o ATP extracelular liberado sinaliza os receptores P2, os quais ativam vias pró-inflamatórias. Todavia, as ectoenzimas presentes na superfície celular são capazes de modular e metabolizar o ATP e a adenosina no ambiente extracelular. Para mais, a sinalização celular mediante CD39, por meio do receptor de ADO Adora2, é responsável por proteger as células renais após lesão renal isquêmica. Os receptores Adora2 estão presentes no epitélio tubular e nas células mesangiais. Estudos indicam que a ativação dos receptores Adora2 é fator de redução de injúria renal provocada pela síndrome da isquemia e reperfusão, uma vez que tais receptores modulam a atuação de células do sistema imunitário (Yap; Lee, 2012). A adenosina e a enzima heme oxigenase 1 (HO-1) possuem ação regulatória do sistema imune em casos de injúria renal, haja vista que atuam na inibição do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e na estimulação da produção de interleucina-10 (IL-10). Para mais, em condições de hipóxia, o fator induzido por hipóxia (HIF-1α) permite alterações significativas nas células e nos tecidos lesados, a saber: aumento da angiogênese. Assim, HIF-1α atua eficazmente em casos de choque hemorrágico, lesão por hipóxia e estresse oxidativo (Okusa, 2002).

Sendo assim, os receptores P2 são de fundamental importância para a função vascular renal, pois regulam a resistência pré-glomerular e se autorregulam. Além disso, o receptor P2Y é o responsável por mediar o processo de vasodilatação via óxido nítrico. Diferentemente, os receptores P2X são responsáveis pelo processo de vasoconstrição (Inscho, 2009). Outrossim, o receptor P2Y12 atua na formação de eventos aterotrombóticos. Estudos indicam que a inibição de P2Y12 atua na prevenção secundária de eventos aterotrombóticos após síndrome coronariana aguda em pacientes com doença renal crônica (Desai et al., 2017). A resistência vascular renal é regulada pelo ajuste da arteríola aferente, que é diretamente influenciada pelo ATP, principalmente nos receptores P2X, desencadeando um processo de vasoconstrição, dificultando o processo de filtração glomerular (Inscho, 2009).

Outro fator importante para o processo de vasoconstrição das arteríolas aferentes é o influxo de cálcio, que se deve, entre outros fatores, à ativação dos receptores P2X (Inscho, 2009). A liberação de IL-1b e ativação de NFkapaB e do fator nuclear de células T ativadas (NFAT) possuem relação com o processo de apoptose e morte celular, que ocorrem nas células que expressam o P2X7 endógeno – células dendríticas, linfócitos, macrófagos, células microgliais e células mesangiais renais. A ativação de P2X7 pode causar proliferação de linfócitos. Outrossim, a importância da função do P2X7 não é clara (Hillman; Burnstock; Unwin, 2005). Além disso, o P2X7 é a subunidade responsável pelas citocinas pró-inflamatórias que promovem a apoptose (Turner; Elliott; Tam, 2009).

 

Considerações finais

 

Considerando que a DRC promove um estado constante de inflamação, o sistema purinérgico atua expandindo-a. Além disso, ao promover apoptose, proporciona maior liberação de ATP pelas células lesadas. Isso leva a um ciclo de degradação em um tecido já comprometido, acentuando a deficiência no processo de filtração renal (Nahas; Bello, 2005). Estudos também demonstram que a prática de exercícios físicos de resistência em pacientes com DRC auxilia na redução da hidrólise do ATP, o que propicia uma redução no processo inflamatório das células renais, atenuando a expressão do sistema purinérgico (Silveira et al., 2018).

Na IRA, a inflamação pode ser benéfica no combate a alguns patógenos, por exemplo. No entanto, isso ainda causa morte celular e, portanto, suas vantagens devem ser ponderadas (Eddy, 2005; Cheung; Paik; Mak, 2010). Como o sistema purinérgico causa inflamação, há envolvimento do sistema imunológico. Quando isso provoca uma resposta imune exacerbada, o processo inflamatório pode levar à perda da tolerância periférica às moléculas liberadas pelo próprio tecido, sendo reconhecidas como antígenos. Esse processo leva a um quadro inflamatório crônico que causa dano celular (Moss et al., 2004).

Destarte, tanto na IRA quanto na DRC, a atuação do sistema purinérgico pode favorecer o curso inflamatório, o qual elevaria os danos às células renais, haja vista que P2X7 é responsável pela quimiotaxia de linfócitos e, consequentemente, indução da produção de citocinas pró-inflamatórias. Em contrapartida, os receptores Adora2 atuam na supressão da resposta imune, uma vez que a adenosina e a HO-1 estimulam a liberação de IL-10, bem como a inibição de TNF-α, fator benéfico em casos de lesões por isquemia (Nahas; Bello; 2005; Turner; Elliott; Tam, 2009).

 

Referências

 

ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DOS CENTROS DE DIÁLISE DE TRANSPLANTES (Brasília) (org.), 2017. Sociedade Internacional de Nefrologia Alerta Para Epidemia “Silenciosa” de Doença Renal Crônica.

Disponível em: http://www.abcdt.org.br/sociedade-internacional-de-

nefrologia-alerta-para-epidemia-silenciosa-de-doenca-renal-cronica/. Acesso em: 18 mar. 2019.

AVESANI, C. M.; DRAIBE, S. A.; KAMIMURA, M. A.; DALBONI, M. A.; COLUGNATI, F. A.; CUPPARI, L. Decreased resting energy expenditure in non-dialysed chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19:3091-7.

BASTOS, M. G.; BREGMAN, R; KIRSZTAJN, G. M. Doença renal crônica: frequente e grave, mas também prevenível e tratável. Associação Médica Brasileira, São Paulo, v. 56, n. 2, p. 248-253, 08 nov. 2009.

BURNSTOCK, G. Purine and pyrimidine receptors. Cell Mol. Life Sci., v. 64, n. 12, p. 1471-1483, 2007.

CHEUNG, W. W.; PAIK, K. H.; MAK, R. H. Inflammation and cachexia in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2010; 25:711-24.

COSTA M. C.; YU L. Insuficiência Renal Aguda. Ars Curandi 30(2): 115-121, 1997.

DESAI, R. J.; SPOENDLIN, J; MOGUN, H; GAGNE, J. J. Contemporary Time Trends in Use of Antiplatelet Agents Among Patients with Acute Coronary Syndrome and Comorbid Diabetes Mellitus or Chronic Kidney Disease. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, [s.l.], v. 37, n. 10, p.1322-1327, 19 set. 2017. Wiley.

http://dx.doi.org/10.1002/phar.2018.

DRAKE, R. L.; VOGL, A. W.; MITCHEL, A. W. M. Gray’s anatomia clínica para estudantes. 3. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.

EDDY A. A. Progression in chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2005;12:353-65.

FLORES, R. V.; THOMÉ, E. G. da R. Percepções do paciente em lista de espera para o transplante renal. Revista Brasileira de Enfermagem, [s.l.], v. 57, n. 6, p. 687-690, dez. 2004. FapUNIFESP (SciELO).

HILLMAN, K. A.; BURNSTOCK, G; UNWIN, R. J. The P2X7 ATP Receptor in the Kidney: A Matter of Life or Death?. Nephron Experimental Nephrology, [s.l.], v. 101, n. 1, p. 24-30, 30 maio 2005. S.

Karger AG. http://dx.doi.org/10.1159/000086036.

INSCHO, E. W. ATP, P2 receptors and the renal microcirculation. Purinergic Signalling, [s.l.], v. 5, n. 4, p. 447-460, 18 mar. 2009. Springer

Nature. http://dx.doi.org/10.1007/s11302-009-9147-1

K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis. 2002; 39: (Suppl 2): S1-S246.

LI, P. K. T.; BURDMANN, E. A.; MEHTA, R. L. Injúria renal aguda: um alerta global. 2013. Disponível em:

http://www.scielo.br/pdf/jbn/v35n1/v35n1a01.pdf. Acesso em: 14 mar. 2019.

MEHTA, R. L.; KELLUM, J. A.; SHAH, S. V.; MOLITORIS, B. A.; RONCO, C; WARNOCK, D. G.; LEVIN, A. Acute Kidney Injury Network (AKIN): report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007; 11: R31-38.

MENZIES, R. I.; TAM, F. W.; UNWIN, R. J.; BAILEY, M. A. Purinergic signaling in kidney disease. Kidney International, [s.l.], v. 91, n. 2, p. 315-323, fev. 2017. Elsevier BV.

http://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2016.08.029.

MOSS, R. B.; MOLL, T.; EL-KALAY, M.; KOHNE, C.; SOO HOO W., ENCINAS J. et al. Th1/Th2 cells in inflammatory disease states: therapeutic implications. Expert Opin Biol Ther. 2004;4:1887-96.

NAHAS, A. M.; BELLO, A. K. Chronic Kidney Disease: The Global Challenge. The Lancet, 365 (22): 331-340, 2005.

National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney International Supplements (2013), v3.

NORTH, R. A. Molecular physiology of P2X receptors. Physiol. Rev., v. 82, n. 4, p. 1013-1067, 2002.

OKUSA, M. D. A. Adenosine receptor: a novel therapeutic target in renal disease. Am. J. Physiol. Renal Physiol., v. 282, n.1, p. F10-18, 2002.

PALEVSKY P. M. Clinical Review: Timing and dose of continuous renal replacement therapy in acute kidney injury. Critical Care 2007; 11:232-237

REGATEIRO, F. S.; COBBOLD, S. P.: WALDMANN, H. CD73 and adenosine generation in the creation of regulatory microenvironments. Clin. Exp. Imunnol., v. 171, n. 1, p. 1-7, 2012.

RESTA, R.; YAMASHITA, Y.; THOMPSON, L. F. Ecto-enzyme and signaling functions of lymphocyte CD73. Imunnol. Rev., vol. 161, n. p. 95-109, 1998

ROSENBERG, M. Overview of the management of chronic kidney disease in adults. [Internet]. Waltham (MA): UpToDate, Inc., 2014. [atualizada em 31 jan 2013; acesso em 02 mar. 2019].

SILVEIRA, M. P.; MÂNICA, A.; SOUZA, J. V. G.; KRILOW, C.; AMBROSI, P. A. C.; SIEPKO, C. M.; BONADIMAN, B. S. R.; BAGATINI, M. G.; SILVA, D. T. R. Exercise Changes Oxidative Profile and Purinergic Enzymes Activity in Kidney Disease. American Journal of Sports Science. Vol. 6, No. 4, 2018, p. 175-181. Doi:

10.11648/j.ajss.20180604.17.

TURNER, C. M.; ELLIOTT, J. I.; TAM, F. W. K. P2 receptors in renal pathophysiology. Purinergic Signalling, [s.l.], v. 5, n. 4, p. 513-520, 9 jun.

2009. Springer Nature. http://dx.doi.org/10.1007/s11302-009-9153-3.

UNWIN, R. J.; BAILEY, M. A.; BURNSTOCK, G. Purinergic Signaling Along the Renal Tubule: The Current State of Play. Physiology, [s.l.], v. 18, n. 6, p. 237-241, dez. 2003. American Physiological Society.

http://dx.doi.org/10.1152/nips.01436.2003.

WALD, R. Urinalysis in the diagnosis of kidney disease. [Internet]. Waltham (MA): UpToDate, Inc., 2014. Acesso em: 02 mar. 2019.

YAP, S. C.; LEE, H. T. Adenosine and protection from acute kidney injury. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., v. 21, n.1, p. 24-32, 2012.

YU, L; SANTOS, B. F. C.; BURDMANN, E. A.; SUASSUNA, J. H. R; BATISTA, P. B. P. Diretrizes da AMB Sociedade Brasileira de Nefrologia: insuficiência renal aguda. 2007. Disponível em:

https://arquivos.sbn.org.br/uploads/Diretrizes_Insuficiencia_Renal_Agu

da.pdf. Acesso em: 02 mar. 2019.