Doenças causadas por fungos

 

Amauri de Oliveira, Édina Starck, Gabriela Gonçalves de Oliveira

 

Introdução

 

Fungos são organismos eucariotas, classificados em seu próprio reino, o reino Fungi. De forma geral, apresentam uma parede celular rígida composta de quitina, glicana e uma membrana plasmática em que o ergosterol (esterol) é o principal componente que substitui o

colesterol, como se observa na Figura 1. (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2014).

Figura 1: Estrutura da parede celular comum a fungos

patogênicos

 

Fonte: Gow; Latge; Munro (2017) – adaptada.

* Componentes estruturais presentes em diversos fungos

patogênicos.

A Micologia Médica é o ramo da Microbiologia que estuda os fungos, geralmente microscópicos, agentes de infecções conhecidas como micoses, expressão utilizada pela primeira vez, em 1856, por Rudolf Virchow (1821-1902) (Lacaz; Porto; Martins, 1991).

Fungos são organismos ubíquos, os quais degradam matéria orgânica e podem existir como saprófitos, simbiontes, comensais ou parasitas. O interesse em seu estudo emergiu nas últimas décadas devido ao grande contingente de indivíduos imunossuprimidos ou hospitalizados com doenças de bases graves (Lacaz; Porto; Martins, 1991).

Os fungos e seus metabólitos interessam à Medicina sob vários aspectos, por exemplo: a) como agentes relacionados a micoses, com quadros clínicos que variam de assintomáticos a graves; b) como agentes de hipersensibilidade imediata ou tardia; c) como agentes de micetismo (intoxicação provocada pela ingestão de fungos macroscópicos); e d) como agentes de micotoxicoses, ou seja, a ingestão contínua e prolongada de alimentos que contenham micotoxinas como as aflatoxinas, cujas ações carcinogênicas e nefrotóxicas têm sido descritas na literatura (Lacaz; Porto; Martins, 1991).

A classificação taxonômica de fungos é baseada em sua morfologia e formação de esporos, além de outras características estruturais, bioquímicas e moleculares, cada vez mais compreendidas e consideradas. Fungos podem ser uni ou multicelulares e de forma mais simplificada, em termos de identificação morfológica, se apresentam como leveduras e fungos filamentosos. Sua forma de reprodução pode ser sexuada ou assexuada. Leveduras reproduzem-se por brotamento ou fissão, caracterizadas por formato redondo/oval ou estruturas alongadas – pseudohifas. Elas são unicelulares e produzem colônias redondas e mucoides em meios de cultura. Fungos filamentosos são organismos multicelulares, caracterizados por formas de hifas, as quais podem ser septadas, apresentar poucos septos ou ser asseptadas. A reunião de diversas hifas constitui o micélio, e suas colônias são descritas como filamentosas, aveludadas ou algodonosas. Hifas podem produzir estruturas conhecidas como conídios (estrutura de reprodução assexuada), os quais são facilmente dispersos pelo ar, funcionando inclusive como forma infectante (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2014).

Uma característica importante tanto do ponto de vista de patogenicidade como de identificação é a presença do dimorfismo que alguns fungos apresentam, podendo ser inclusive ligado a alterações de temperatura (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2014).

Os fungos podem apresentar respiração aeróbia, anaerobiose facultativa ou serem estritamente anaeróbios. Seu metabolismo é heterotrófico e os mesmos são bioquimicamente versáteis na produção de vários compostos, como por exemplo: ácido cítrico, etanol e glicerol (metabólitos primários) e metabólitos secundários, como: antibióticos amanitenos e aflatoxinas. Seu crescimento pode ser lento e dentre milhares de espécies, poucas centenas podem efetivamente causar doença em humanos, como se apresenta na

Tabela 1 (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2014).

 

Tabela 1: Gêneros de fungos mais prevalentes e de importância

clínica

Taxonomia Gêneros Doenças em humanos

Classe: Zigomicetos

Ordem: Rhizopus, Mucor, Mucormicose: oportunista em

Mucorales, Absidia, Saksenaea, pacientes imunossuprimidos

Entomophtorales Basidiobolus, inclusive por desnutrição.

Conidiobolus Infecções subcutâneas e

gastrointestinais

Classe: Teleomorfos de Criptococose e numerosas

Basidiomicetos Cryptococcus, micoses

Malassezia e

espécies de

Trichosporon

Classe: Pneumocystis Pneumonia/imunossuprimidos

Arquiascomicetos jirovecci

Classe: Teleomorfos Numerosas micoses

Hemiascomicetos espécies de

Candida;

Saccharomyces

Taxonomia Gêneros Doenças em humanos

Classe: Euascomicetos

Ordem: Arthroderma Dermatofitoses; micoses

Onygenales (teleomorfos de sistêmicas

Trichophyton e

Microsporum);

Ajellomyces

(teleomorfos de

espécies de

Blastomyces e

Histoplasma)

Ordem: Teleomorfos de Aspergilose

Eurotiales espécies de

Arpergillus

Ordem: Teleomorfos de Ceratite e outras micoses

Hypocrealues espécies de invasivas

Fusarium

Ordem: Pseudallescheria Pneumonia, micetoma e

Microascales (teleomorfo de micoses invasivas

espécies de

Scedosporium)

 

Outra forma didática de classificação para o estudo de micoses é sua divisão em locais anatômicos afetados, como micoses superficiais, micoses cutâneas, micoses sistêmicas e micoses oportunistas (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2014).

A resposta imune contra fungos envolve neutrófilos e macrófagos, os principais mediadores da imunidade inata. Pacientes com imunodeficiência inata são suscetíveis a infecções por fungos oportunistas. O reconhecimento fúngico pelas células imunes ocorre por meio de receptores TLRs (Toll like) e do tipo lectina. Os fagócitos produzem inúmeros peptídeos fungicidas além da liberação clássica de enzimas lisossomais e morte por meio de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Mais recentemente, tem-se compreendido o papel do ATP na modulação da resposta inflamatória como uma alarmina em diversas doenças infecciosas e não infecciosas. (Abbas; Lichtman; Pillai, 2015).

A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade adaptativa contra infecções fúngicas. Muitos fungos extracelulares provocam fortes reações T 17, impulsionadas em parte pela ativação H

de células dendríticas, pela ligação de glucanas fúngicas à dectina-1, um receptor para este polissacarídeo fúngico. As células dendríticas ativadas produzem citocinas indutoras de T 17, como IL-6 e IL-23. As H células T 17 estimulam a inflamação e recrutamento de fagócitos. Os H

indivíduos imunodeficientes, com respostas T 17 defeituosas, são H suscetíveis a infecções, como candidíase mucocutânea crônica. As respostas T 1 são protetoras em infecções fúngicas intracelulares, H

como a histoplasmose, mas essas respostas podem provocar a inflamação granulomatosa, que é uma importante causa de lesão tecidual no hospedeiro. Fungos também induzem respostas específicas de anticorpos que podem ser protetoras (Abbas; Lichtman; Pillai, 2015).

Mesmo fungos superficiais, os quais são pouco patogênicos, podem inibir a ativação do sistema imune por meio de indução de liberação da citocina IL-10, como é o caso das propriedades imunossupressoras de mananas como responsáveis pela cronicidade da dermatofitose por Trichophyton rubrum (Criado et al., 2011). Já cepas mais patogênicas de Cryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas, tais como o TNF e a IL-12 por macrófagos, estimulam a produção de IL-10, inibindo a ativação dos macrófagos (Abbas; Lichtman; Pillai, 2015).

Pessoas com o sistema imune em bom funcionamento apresentam resistência e resposta imune inata e adaptativa às infecções fúngicas, mesmo ao serem constantemente expostos às formas infecciosas de diversos fungos presentes como parte da microbiota normal ou no ambiente externo (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2014).

Algumas infecções fúngicas podem causar doença mesmo em hospedeiros saudáveis, como a micose sistêmica paracoccidioidomicose, mas, mesmo nestes casos, existem polos de apresentações clínicas, as quais variam em função do padrão de resposta imune celular, representada por linfócitos TCD4+ T 1, T 2,

H H

T 9 e T 17 (Shikanai-Yakuda et al., 2017). H H

Também existe interesse no estudo dos fungos em relação à agricultura, aquicultura entre outros. Economicamente, podem existir perdas significativas em alimentos contaminados com teores altos de micotoxinas. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), por meio da RDC 07, de 2011, regulamenta, baseado em padrões internacionais, os níveis máximos dessas toxinas, sobretudo, em grãos e em uma grande variedade de alimentos destinados ao consumo humano e animal, como aflatoxina M1, aflatoxina B1, B2, G1, G2, Ocratoxina A, Desoxinivalenol, Fumonisinas (B1 + B2), Zearalenona e Patulina (ANVISA, 2011).

Como observado, a importância da interação fungo-hospedeiro é significativa e justifica que novas pesquisas clareiem os mecanismos de patogenicidade, evasão, diagnóstico, cultivo entre outros. Com este intuito, apresentam-se, neste capítulo, algumas informações acerca da sinalização purinérgica em fungos.

 

Fungos e sistema purinérgico: sinalização

purinérgica em infecções fúngicas

 

O ATP apresenta um importante papel na transferência de energia química, o qual direciona inúmeros processos biológicos. Além disso, funciona como molécula de sinalização extracelular em muitos processos presentes em células eucarióticas de maneira conservada, conhecido com sinalização purinérgica (Lee; Yilmaz, 2018).

Em diversas infecções microbianas, tem sido demonstrado o que também é válido para infecções fúngicas: a liberação do ATP extracelular, que também pode ser considerado uma alarmina, ou DAMP (padrão molecular associado ao dano), sofre hidrólise por enzimas de superfície do hospedeiro, como a ENTPD1 (ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1), ou CD39 e da CD73 (ecto-50-nucleotidase; NT5E) em adenosina monofosfato e adenosina respectivamente, a qual pode ser transportada por famílias de transportadores entre o meio intracelular e extracelular, e que sofre modulação em eventos inflamatórios e por isquemia por exemplo. A adenosina ativa receptores, como A1, A2A, A2B e A3, e a resposta resultante dependerá da concentração extracelular destes receptores, e a modulação inclusive por patógenos envolvidos em processos de doenças (Lee; Yilmaz, 2018).

Após a ativação da adenilato ciclase, a adenosina é capturada para o meio intracelular, processo orquestrado por ENT1 e 2 (equilibrative

nucleoside transporter), como mostra a Figura 2 (Lee; Yilmaz, 2018).

Figura 2: Relação do ATP como DAMP e resposta do

hospedeiro perante infecções microbianas, incluindo as

fúngicas

 

Fonte: Lee; Ylmaz (2018) – adaptada.

* Hidrólise sucessiva do ATP e ativação de eventos

intracelulares com ativação de proteína quinase A (PKA),

elementos de resposta à CAMP (CRE), produção de mediadores

inflamatórios e modulação da inflamação.

A inibição de ENT por dipiridamol demonstrou uma reduzida produção de ROS por neutrófilos, o que pode constituir um alvo para minimização de danos em alguns tipos de doenças inflamatórias não infecciosas (Lee; Yilmaz, 2018).

A descrição do sistema purinérgico em leveduras e fungos em geral vem ocorrendo há décadas, a exemplo da levedura não patogênica Saccharomyces cerevisiae, a qual apresenta NTPDases ligadas a membrana e todos os ACRs (apyrase conserved regions) que são capazes de hidrolisar NTPs e NDPs (nucleosídeos trifosfatados e difosfatados respectivamente). Essas enzimas estão envolvidas nos processos de glicosilação associados ao sistema de Golgi. Evolucionariamente são mais relacionadas às NTPDases 4, 5, 6 e 7 dos mamíferos, as quais estão localizadas no citoplasma. A atividade NTPDase de superfície foi mais recentemente descrita para leveduras patogênicas de Cryptococcus neoformans. A atividade de NTPDase foi estimulada pelo Mg2+ e mostrou altas taxas de hidrólise de ATP, ITP, GTP, CTP e UTP, mas não de ADP. Contudo, mais estudos são necessários para predizer a localização exata dos complexos enzimáticos, como a família CD39/NTPDase 1. A atividade ectoATPase também foi demonstrada recentemente para o patógeno Fosecaea pedrosoi, o qual causa cromoblastomicose crônica, uma micose subcutânea (Sansom; Robson; Hartland, 2008).

Para elucidar os mecanismos de efluxo de ATP, modelos experimentais utilizam fungos como Saccharomyces cerevisiae, pela conveniência e facilidade de manipulação. Um estudo com S. cerevisiae e seus mutantes ou cepas manipuladas geneticamente identificou diversos processos que regulam os níveis de ATP extracelular, incluindo translação mitocondrial e formação de endossomos. O trabalho relacionou vias de sinalização as quais incluem o complexo TOR (TORC1), aminoácidos entre outros necessários para a regulação do efluxo de ATP, o que pode abrir perspectivas no entendimento do mesmo mecanismo em células eucariotas superiores (Junior et al., 2008; Peters et al., 2016).

 

Resposta purinérgica em infecções oportunistas

 

A elucidação de mecanismos moleculares referentes à resposta imune é extremamente importante, sobretudo, quando se trata do manejo de infecções por micoses oportunistas, como o caso da candidíase por Candida glabrata, agente de alta prevalência em infecções hospitalares, e, em conjunto com outras espécies de Candida spp., representa índices de mortalidade próximos a 50% em pacientes com sepse (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2014). Linhagens de macrófagos J774 infectados com patógenos comuns, tais como Staphylococcus aureus e Escherichia coli e Candida glabrata, foram analisados em relação à ativação de receptores P2X7 e sua relação com o fluxo de cálcio e ATP. Os resultados demonstraram que o receptor P2X7 atua como scavenger na fagocitose das bactérias, mas não de Candida glabrata, mediado por cálcio. A fagocitose do fungo é mediada pelas adesinas Epa1, Epa6 e Epa7. Sob o ponto de vista terapêutico, é fundamental o conhecimento da ativação de tais receptores para o desenvolvimento de futuros fármacos (Perez-Flores et al., 2016).

Candida albicans, apesar de fazer parte da microbiota normal do ser humano, pode causar doença e é um importante problema de saúde pública, principalmente, em pacientes imunossuprimidos e submetidos a procedimentos invasivos. No caso da invasão deste micro-organismo, sabe-se que o ATP é liberado para o meio extracelular, atuando como uma alarmina, enquanto a adenosina tem um efeito contrário, funcionando como um sinal regulador do sistema imune. Cardoso (2013), com o objetivo de avaliar a dinâmica da infecção por C. albicans e por meio da linhagem de macrófagos de ratos (RAW 264.7), procedeu a infecção experimental e observou que o ATP não interfere no processo de internalização fúngica, pois esta é igual tanto na presença como na ausência de ATP extracelular (adição de apirase). Foi demonstrado que existe um aumento de ATP extracelular em resposta à presença de C. albicans, podendo iniciar uma resposta inflamatória pelos macrófagos, no entanto estes não dependem do ATP para iniciar a defesa contra C. albicans, o que pode ser ativada por outras vias.

A criptococose é causada pelo fungo encapsulado, Cryptococcus neoformans. A sintomatologia clínica varia desde infecção assintomática, broncopneumonia leve até infecção do sistema nervoso central. A forma mais grave e comum é a criptococose pulmonar. Caso os macrófagos alveolares não consigam conter a infecção, esta pode evoluir para meningite ou encefalite. O espectro clínico da doença, o qual implica resistência ou suscetibilidade, depende também do envolvimento do sistema purinérgico. A infecção experimental de ratos com C. neoformans demonstrou uma resposta característica do sistema purinérgico frente a infecção, com aumento de níveis de ATP extracelular, caracterizando uma resposta pró inflamatória, seguido de episódios de modulação anti-inflamatória com alterações dos níveis de adenosina, redução de ácido úrico e aumentos dos níveis de inosina e xantina (Azevedo et al., 2016).

 

Mecanismo de morte celular via modulação de

ATP

 

Um mecanismo de lise microbiana envolvendo o sistema purinérgico associado à imunidade inata bem-estabelecida ocorre por meio de moléculas chamadas histatinas. Esses peptídeos catiônicos se ligam a sítios específicos na membrana de patógenos o que resulta em perda seletiva de íons e pequenas moléculas, principalmente o ATP. Um exemplo é o peptídeo salivar histatina 5 (Hst 5). Ele se liga às proteínas da parede celular de Candida albicans, identificadas como Ssa1/2, as quais são da família das proteínas de choque térmico 70 (Hsp70). Esta ligação promove um rápido efluxo de ATP, NAD+, AMP, ADP e íons, promovendo a morte desse fungo (Vylkova; Sun; Edgerton, 2007).

 

Envolvimento do sistema purinérgico em

respostas mediadas por alérgenos

 

A resposta alérgica a alérgenos respiratórios é um tipo de resposta complexa. Os modelos de hipersensibilidade I e II perpassam esse processo, além de descobertas sempre atuais de novas células e moléculas descritas desde a classificação inicial por Coombs e Gell (Abbas; Lichtman; Pillai, 2015).

A IL-33, membro da família de citocinas IL-1, foi descrita recentemente como participante das respostas TH2, as quais estão envolvidas na asma. Experimento em camundongos, com utilização de antígenos ambientais comuns, como o fungo Alternaria alternata, demonstrou aumento da liberação de IL-33 no lúmen das vias aéreas seguida por resposta de linfócitos inatos polarizados para a resposta TH2. A exposição a alérgenos também induz a liberação de ATP, o que sustenta o aumento intracelular de cálcio e liberação de IL-33 por meio da ativação de receptores purinérgicos P2 (P2Y2 e P2X7). A inibição farmacológica dos receptores P2 ou a deficiência do gene P2Y2 suspendeu a liberação de IL-33 neste modelo experimental, demonstrando a importância da sinalização purinérgica no trato respiratório e a criação de possíveis fármacos no sentido de minimizar as respostas TH2 na asma (Kouzaki et al., 2011).

Posteriormente, O’Grady e colaboradores (2013) realizaram experimentos semelhantes com células epiteliais brônquicas de doadores humanos. Neste trabalho, as células foram tratadas previamente com um composto quelante de cálcio, o qual significativamente inibiu a liberação de ATP, demonstrando dependência. Comparativamente, a exposição das células ao fungo Alternaria, provocou uma liberação maior de ATP em pacientes asmáticos e a utilização de bloqueadores como BAPTA-AM e bafilomicina reduziram não somente o aumento de ATP, mas também sua exocitose.

 

Inibição de transportadores de purinas como alvo

farmacológico

 

O entendimento do mecanismo de transporte de purinas pode ser útil no planejamento racional de novos alvos farmacológicos contra fungos patogênicos. Gavriil e colaboradores (2018), a partir de estudos genéticos e bioquímicos a respeito da presença de transportadores altamente específicos de nucleotídeos, descrevem a presença de quatro tipos: NAT (Nucleobase cation symporters 2), UapA/C – transportadores específicos de ácido úrico e xantina, em que AzgA são específicos para adenina-hipoxantina-guanina e o NSC1 (Nucleobase cation symporters), contendo subtipos como Fcy ou específico para adenina-hipoxantina-guanina-citosina e o Fur-like, específico para uracila, alantoína. A aspergilose é causada por membros do gênero Aspergillus, os quais podem causar reações alérgicas em hospedeiros hipersensíveis, doença pulmonar invasiva e formas disseminadas em indivíduos com imunossupressão. A maioria das infecções em humanos é causada por: A. fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terréus externo (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2014).

Todos os fungos filamentosos incluindo a maioria dos patógenos, como Aspergillus fumigatus e Aspergillus flavus, possuem todos os quatro subgrupos, além de vários tipos de leveduras. Foram identificados sete novos compostos com alta afinidade para o sítio de ligação FcyB. De forma significativa, três destes também demonstraram inibir o transportador AzgA. Este trabalho demonstrou que a inibição farmacológica específica de alvos de purinas pode ser interessante do ponto de vista terapêutico (Gavriil et al. 2018).

 

Relação entre a ação das micotoxinas e o sistema

purinérgico

 

A indústria da aquicultura envolve grandes gastos com a alimentação de peixes, o que pode chegar a 40-50% do custo total de produção. Durante este processo, os peixes podem ser expostos a aflatoxina B1, metabólito secundário de Aspergillus flavus e A. parasiticus, o que pode exercer grande impacto na saúde animal e humana. Realizou-se um estudo com peixes de água doce, da espécie Rhamdia quelen, ou mais conhecido como Jundiá de água doce, com o objetivo de avaliar a ação do sistema purinérgico mediante dieta contaminada com AFB1. Verificou-se um decréscimo na atividade das NTPDases e aumento da atividade da adenosina deaminase em linfócitos esplênicos dos animais expostos. Logo, a participação do sistema purinérgico no processo de imunotoxicidade foi verificado e deve ser levado em conta quando se pensa em avaliação de toxicidade (Baldissera et al., 2018).

 

Utilização de produtos à base de fungos e

sinalização purinérgica

 

A utilização de produtos naturais é amplamente difundida. Extratos medicinais do fungo Antrodia cinnamomea têm sido utilizados como tônicos por tribos e população de Taiwan e outras localidades na Ásia. O extrato alcóolico demonstra propriedades anti-hipertensivas, antioxidativas, anti-inflamatórias, imunomodulatórias e anticancerígenas em culturas de células de mamíferos. Estudos in vitro com macrófagos humanos estimulados com LPS e extrato alcóolico do fungo demonstraram inibição da secreção de IL1-ß induzida por ATP; inibição de IL-18, TNF-α, transcrição de genes para ativação de caspase-1, NLRP3 e do receptor purinérgico P2X7R, além de inibir também a produção de ROS mediada por caspase-1. Outras vias investigadas foram a MAPK e NF-Kb. Os estudos sugeriram que este fungo representa um grande potencial como medicamento anti-inflamatório (Huang et al. 2014).

 

Considerações finais

 

Estudos acerca da presença de receptores do sistema purinérgico e ectonucleotidases em fungos vêm sendo realizado há cerca de três décadas. No entanto, a compreensão da ativação deste sistema e a complexa relação fungo-hospedeiro, seja em animais ou homens, ainda está no início de sua trajetória. O envolvimento do sistema purinérgico na resposta imune tem sido elucidado aos poucos e hoje se sabe que o delicado balanço entre resistência e suscetibilidade às infecções por fungos oportunistas, por exemplo, depende da ativação e modulação do sistema purinérgico por ambos os atores deste processo. A importância do estudo do sistema purinérgico não se restringe apenas a processos patogênicos e criação de novos fármacos com potencial terapêutico, mas também tem sua relevância econômica para alimentação humana e animal e potencial nutracêutico a ser melhor explorado.

 

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