4. Triagem do Câncer de Mama

Triagem do Câncer de 4

 

 

Mama

 

INTRODUÇÃO

Estatísticas sobre incidência e mortalidade do câncer de mama começaram a ser reunidas pelo Connecticut Tumor Registry em 1940. Em 1973, o National Cancer Institute (NCI), autorizado pelo National Cancer Act, lançou o programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) para monitorar atentamente a incidência e a taxa de mortalidade de cânceres em vários estados e cidades representativas dos Estados Unidos. O câncer de mama foi um dos tipos monitorados com atenção.

Entre 1940 e 1990, a taxa de mortalidade do câncer de mama manteve-se estável. Em 1990, começou uma queda súbita e contínua nos Estados

Unidos. No ano 2000, já havia diminuído quase 20% (1) e, em 2005, 25%. Como a taxa de mortalidade é o número de mulheres que morrem por câncer de mama a cada ano, apresentado na forma de um percentual do número total de mulheres na população (ajustado para mudanças na distribuição de mulheres com diferentes idades que ocorrem com o tempo), ela não é influenciada pela freqüência ou pelos tipos de cânceres detectados. A taxa de mortalidade, que é a razão entre o número de mulheres que morrem com câncer de mama dividido pelo número total de mulheres na população, é a melhor forma de avaliar nossos resultados na luta contra o câncer de mama. Como descrito adiante, é provável que a triagem mamográfica tenha grande influência na diminuição de mortes por câncer de mama nos Estados Unidos. Oncologistas clínicos afirmam que

boa parte da redução se deve ao melhor tratamento. Peto et al. (2) afirmaram que a diminuição da mortalidade por câncer de mama ocorreu graças aos avanços do tratamento, mas Peto, que é mais conhecido pela aplicação da metanálise aos dados de estudos de quimioterapia, admitiu para mim que sua análise nem mesmo levou em conta a contribuição da triagem e da detecção precoce (Richard Peto, comunicação pessoal). Uma análise cuidadosa dos dados sugere que o melhor tratamento provavelmente contribuiu para alguns pontos percentuais de redução, mas a triagem deve ter sido o principal responsável pela diminuição da taxa de mortalidade nos

Estados Unidos (3). Além disso, hoje há estudos realizados na Suécia, na Holanda e na Dinamarca que atribuem à triagem a maior parte da diminuição da mortalidade, sendo apenas uma pequena parte dessa redução decorrente dos avanços terapêuticos (4–7).

A interpretação do provável papel da triagem na diminuição da taxa de mortalidade por câncer de mama pode ser encontrada em uma revisão das estatísticas nacionais de câncer nos Estados Unidos. A incidência (novos casos descobertos a cada ano) de câncer de mama invasivo aumentou continuamente durante o período dos registros. Em 1940 (o primeiro ano do Connecticut Tumor Registry), houve cerca de 60 novos casos de câncer de

mama por 100.000 mulheres na população (8). Essa taxa aumentou em 1% a 2% a cada ano, de modo que em 1980 foram diagnosticados cerca de 90 novos casos de câncer de mama invasivo por 100.000 mulheres. Este aumento contínuo nunca foi explicado por completo, mas foi atribuído a alterações no estilo de vida e a fatores ambientais. No período de 1983 a 1984, porém, houve um aumento súbito do número de cânceres de mama invasivos diagnosticados nos Estados Unidos, acima da alteração básica contínua. Embora na época tenha havido grande preocupação (alguns acreditavam que havia uma epidemia de câncer de mama), logo se percebeu que não houve modificação real na incidência de câncer de mama, mas que o aumento súbito adicional fora ocasionado pelo início da triagem mamográfica ampla e pela detecção antecipada (em vários anos) dos cânceres, elevando a incidência em um determinado ano. A demonstração da mudança nas estatísticas nacionais indicou que a triagem nos Estados Unidos havia começado em escala grande o suficiente para que os resultados fossem refletidos nas estatísticas nacionais. Talvez uma indicação ainda maior do início da triagem ampla tenha sido o aumento súbito e contínuo na detecção de carcinoma ductal in situ (CDIS) nos Estados Unidos. Essa alteração também foi grande o bastante para refletir-

se nos números nacionais (9). Como o CDIS quase só é detectado por mamografia, a modificação abrupta na incidência dessas lesões precoces é um indicador claro de que a triagem mamográfica ampla nos Estados Unidos começara em número suficiente para influenciar as estatísticas nacionais a partir de 1983 a 1984 (Fig. 4.1).

 

Fig. 4.1 (parte superior) Este gráfico mostra o aumento contínuo da incidência de câncer de mama desde pelo menos 1940. Os dados levam em conta a população que está envelhecendo. No período de 1983 a 1984, houve aumento súbito e rápido da incidência causado pelo início da triagem nos Estados Unidos em número suficiente para ser refletido nas estatísticas nacionais. (parte inferior) Como seria esperado se cânceres de crescimento moderado e lento estivessem sendo detectados mais cedo, a taxa de mortalidade iniciou uma queda súbita semelhante alguns anos mais tarde, em 1990, refletindo a diminuição da mortalidade graças à triagem mamográfica. (Adaptado de Miller BA, Feuer EJ, Hankey BF. Trends in invasive breast câncer incidence among American women. J Natl Cancer Inst 1991;83:678.)

Para compreender o que pode ter ocorrido, é importante entender que é improvável que a triagem periódica interrompa cânceres de mama de crescimento acelerado (e rapidamente letais) antes que surjam metástases. Em conseqüência > da amostragem com viés de duração (ver adiante), é mais provável que a triagem periódica interrompa cânceres de crescimento moderado e lento. Cânceres de crescimento moderado, se não tiverem sua detecção antecipada, causam morte 5 a 10 anos após o período em que poderiam ser curados se diagnosticados. Assim, quando começou a diminuir subitamente em 1990, a taxa de mortalidade espelhava o aumento repentino da incidência em 1983 a 1984, e a época foi compatível com o fato da triagem ser uma importante causa do início da queda da taxa de

mortalidade (3). Na Holanda, a triagem foi introduzida aos poucos em várias partes do país. Em uma análise cuidadosa, demonstrou-se que a taxa de mortalidade por câncer de mama permaneceu bastante constante (e até mesmo aumentou um pouco) antes da abertura dos centros de triagem. As mortes por câncer de mama diminuíram nas regiões atendidas pelos centros

de triagem, mostrando relação direta com a sua abertura (6). Nos municípios de Ostergotland e Dalarma, na Suécia, foram comparadas as taxas de mortalidade por câncer de mama antes da triagem, durante o Estudo Sueco de Triagem de Dois Municípios (Swedish Two-County Screening Trial) quando o exame foi oferecido a metade das mulheres e após o estudo quando foi oferecido a todas as mulheres entre 40 e 74 anos. Houve redução de até 63% da mortalidade por câncer de mama nas mulheres participantes entre o período anterior à triagem e os anos mais

recentes (4). Uma segunda revisão sueca abrangendo quase 30% da população mostrou diminuição de 44% de mortes por câncer de mama no período, refletindo a quantidade de exames de triagem realizados. Os autores estimaram que 16% (da diminuição de 44% da mortalidade) poderiam ser atribuídos a melhora da saúde e dos recursos terapêuticos no período, mas os demais 28% de redução da mortalidade por câncer de

mama provavelmente advieram de triagem mamográfica (5). Estudo realizado em Copenhague, Dinamarca, também mostrou diminuição de

mortes associada ao início da triagem mamográfica (7). Esses estudos populacionais não comprovam que a mamografia salva vidas, mas são a “cereja do bolo”. A mamografia foi estudada com mais detalhes e rigor científico do que qualquer outro exame de triagem. Foi validada em todos os níveis necessários para comprovar sua eficácia. O Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) e outros estudos mostraram que a mamografia poderia detectar cânceres em tamanho menor e estágio anterior ao habitual. Estudos controlados randomizados (ECR) altamente científicos demonstraram redução estatisticamente significativa da mortalidade, e agora os resultados foram confirmados com a introdução da triagem mamográfica na população geral. Foram atendidos todos os critérios objetivos necessários para validar a mamografia como exame de triagem para câncer de mama.

 

TRIAGEM DO CÂNCER: CONCEITOS FUNDAMENTAIS E SUA APLICAÇÃO À MAMOGRAFIA

Para que sejam considerados eficazes, a maioria dos exames de triagem de câncer, e certamente um exame para triagem de câncer de mama, deve salvar vidas. Na verdade, não é uma tarefa simples comprovar que um exame de triagem salva vidas. Por isso, houve tamanha controvérsia e discussão a respeito da eficácia da mamografia. Contudo, acredito que a controvérsia persistiu por mais tempo do que o justificável, tendo em vista as evidências científicas, porque a maioria dos médicos, e decerto a maioria dos radiologistas, não teve tempo ou treinamento para compreender as questões epidemiológicas e estatísticas envolvidas no processo. Eles conheciam o tratamento da paciente, mas confiaram em outras pessoas para analisar os dados de triagem e tirar conclusões por eles. Isso resultou em um pequeno grupo de “campeões” nos dois lados das controvérsias, com indivíduos demais dispostos a adotar uma posição com base na opinião de outra pessoa, e não em seu conhecimento dos dados. Não é tão difícil entender os conceitos, e seria muito proveitoso para as mulheres se os profissionais envolvidos na detecção e no diagnóstico de câncer de mama conhecessem melhor as questões e os resultados dos estudos de triagem. Por isso, este capítulo é extenso. Aborda muitos conceitos que têm pequena relação com os cuidados diários à mulher, mas são temas fundamentais. As discussões a seguir aplicam-se não apenas à mamografia, mas também a qualquer outro exame de triagem de câncer e, na verdade, à maioria dos exames de triagem em geral. É surpreendente que pesquisadores interessados na triagem de cânceres de pulmão, cólon e próstata não tenham aproveitado a enorme base de conhecimento desenvolvida a partir das controvérsias envolvendo a triagem do câncer de mama. Se não aprendermos com o passado, estamos condenados a repetir os mesmos erros

(10). É compreensível que pesquisadores de outros campos desconheçam os dados sobre mamografia, mas é indesculpável que pesquisadores na área de avaliação da mama tenham ignorado as lições do passado. Aqueles que apóiam a ultra-sonografia (US), a ressonância magnética (RM) ou outros exames novos para triagem do câncer de mama devem compreender por que a validação da mamografia demorou tanto. Todos nós desejamos salvar vidas, mas precisamos comprovar que nossas intervenções são eficazes e que os danos não serão maiores que os benefícios.

Fig. 4.2 Estes diagramas mostram por que a simples detecção antecipada de um câncer pode não ter efeito sobre o resultado. (A) Com o limiar de detecção padrão, o câncer já produziu metástases, de modo que o resultado não é afetado pela descoberta do tumor primário. A paciente morrerá. Pode-se criar um novo exame de triagem que detecte o câncer mais cedo (B), mas, se ainda assim já houve disseminação metastática, o resultado não será alterado e a paciente ainda morrerá. Sem dúvida, se o câncer nunca produzir metástases, a detecção antecipada também não será útil. A única forma de um novo exame de triagem ser eficaz é se o câncer for detectado antes da disseminação metastática (C). Nessa situação, a vida da paciente será salva.

 

A Intuição Nem Sempre Acerta: a Detecção Antecipada do Câncer Pode Não Ser Benéfica

O benefício da detecção antecipada do câncer parece evidente. No caso do câncer de mama, porém, isso não é claro. Mesmo na ausência de triagem, a morte da maioria das mulheres com câncer de mama não é causada por ele. Estudos de necropsia mostraram que algumas mulheres que morrem por outra causa tiveram cânceres de mama que jamais as afetaram e foram

achados casuais à necropsia (11,12). No outro extremo estão mulheres que morrem por câncer de mama metastático mas que possuem tumores primários tão pequenos que sua detecção é difícil mesmo quando se realiza seção histológica completa das mamas (Fig. 4.2). Essas duas categorias de mulheres não serão beneficiadas pela triagem. Nas primeiras, a detecção dos cânceres será prejudicial, porque sofrerão todos os efeitos psicológicos de um diagnóstico de câncer de mama e serão submetidas a tratamentos que causam morbidade (e talvez até mesmo mortalidade prematura) em razão de um câncer que, se não tivesse sido encontrado, nunca teria causado danos. No caso das últimas, que já têm doença metastática, a triagem apenas as tornará cientes de seus cânceres mais cedo (com toda a ansiedade e trauma emocional associados, além do trauma físico do tratamento), mas esse conhecimento não trará nenhum benefício. Se a triagem só detectasse esses cânceres, com certeza causaria apenas danos e não proporcionaria benefício. Assim, a maior parte do esforço despendido no estudo da triagem do câncer de mama visava a determinar seu benefício. O propósito da comprovação primária do benefício é determinar se a detecção precoce resulta em diminuição da mortalidade por câncer de mama que possa ser diretamente atribuída a triagem.

 

Níveis de Evidências Necessários para Validar um Exame de Triagem

Grande parte da assistência médica baseia-se em observações não controladas. Em geral, há poucos argumentos quando uma pessoa está enferma, e muitas vezes são usados exames e tratamentos cujo benefício se baseia em observações casuais para salvar uma vida ou tentar reverter um processo debilitante. A conduta “Já vi um caso parecido” na assistência médica pode ser a única justificativa para intervenção quando alguém já está enfermo. Múltiplos exames de imagem que podem empregar doses muito altas de radiação são justificados com freqüência porque, sem eles, a morbidade poderia persistir muito mais tempo e, se não fosse interrompida, a doença poderia matar a pessoa. A triagem, porém, é muito diferente. Na maioria das vezes, os indivíduos submetidos ao exame são sadios e não têm a doença pesquisada. Se uma triagem falso-positiva não tivesse conseqüências, haveria poucos motivos para não realizar o exame. Mas, como praticamente todo exame de triagem tem resultados falso-positivos e essas pessoas são submetidas, sem necessidade, a ansiedade e mesmo a trauma físico de procedimentos diagnósticos supérfluos e até de tratamentos desnecessários, a triagem pode causar danos. Ademais, a maior parte das pessoas submetidas à maioria dos exames de triagem não terá proveito direto, visto que nunca terão a doença que o exame busca (o que se aplica à triagem do câncer de mama). Por fim, a triagem também tem custos econômicos. Isto não se refere apenas ao preço do exame, mas também ao custo para o indivíduo que precisa ausentar-se do lar, do ambiente familiar ou do trabalho. Além disso, há os custos induzidos por exames falso-positivos que resultam em intervenção, bem como os custos do tratamento de indivíduos que não serão beneficiados.

A mamografia é uma tecnologia de triagem. Seu único valor real é a detecção precoce do câncer de mama para reduzir a taxa de mortalidade por essas neoplasias malignas. Como a triagem também possui conseqüências negativas, é fundamental determinar se ela pode mesmo alterar a história natural do câncer de mama e interromper seu crescimento antes que haja disseminação metastática. Além disso, como o benefício pode não ser uniforme, é importante verificar se está relacionado com a idade e, em caso afirmativo, quando deve ser iniciada a triagem e quando ela deixa de ser útil.

 

A Motivação da Triagem

Há não muito tempo, foi sugerido que o câncer de mama disseminava-se para outras partes do corpo e tornava-se uma doença sistêmica e incurável antes que fosse possível detectá-lo. No entanto, por meio de ECR, agora está claro que isto não ocorre em muitas mulheres. Estudos demonstraram que a evolução natural do câncer de mama pode ser interrompida e que as pessoas podem ser curadas ou que a morte por câncer de mama pode ser adiada se as neoplasias forem detectadas e tratadas antes da geração de metástases.

Não foi fácil comprovar isso. Embora o câncer de mama seja a segunda maior causa de morte por câncer em mulheres (o câncer de pulmão é a primeira), ele é menos letal do que muitas outras formas de câncer. Por sorte, o câncer de mama não é a causa de morte da maioria das mulheres afetadas por ele. Isso ocorre em parte porque é uma neoplasia maligna diretamente associada ao envelhecimento, e muitas mulheres acometidas têm idade suficiente para que outras doenças sejam letais antes dele. A

chance de disseminação metastática é probabilística (13). Na verdade, alguns cânceres de mama nunca desenvolvem capacidade metastática. Outros são diagnosticados como tumores grandes, palpáveis e limitados à mama e são curados antes que possa haver metástases. A detecção precoce desses cânceres não salvará nenhuma vida, mas parecerá que sim. Logo, em qualquer estudo sobre detecção de câncer de mama e sua influência sobre o resultado, é muito difícil determinar quais cânceres são realmente afetados pela intervenção.

 

O Exame Deve Detectar Cânceres Mais Cedo

Antes do início de triagem ampla, a maioria dos cânceres de mama atingia tamanho suficiente para ser palpado pela mulher e pelo médico, porém a maioria das mulheres ainda não morria em razão do câncer de mama. É verdade que alguns cânceres de mama podem ser muito grandes e ainda não enviar metástases e que seu tratamento curará a paciente, mas também está claro que, na maioria das mulheres, a probabilidade de cura é inversamente proporcional ao tamanho do câncer primário, e o prognóstico tem relação

direta com o tamanho (14,15). Por certo, uma exigência básica para que um exame de triagem de câncer de mama tenha chance de reduzir a taxa de mortalidade é que seja capaz de detectar neoplasias malignas menores e em estágio anterior ao que seria encontrado na ausência do exame. Isto requer avaliação da mama antes que haja sinais ou sintomas sugestivos da presença de câncer. A mamografia é o único exame capaz de fazer isto e de detectar uma grande percentagem de cânceres antes que o tumor seja encontrado

mediante palpação pela paciente ou por seu médico (15,16).

 

A Definição de Triagem

A triagem do câncer de mama pode ser definida como a avaliação de uma população de mulheres assintomáticas, sem sinais ou sintomas evidentes de câncer de mama, na tentativa de detectar doença insuspeita numa etapa anterior do seu crescimento que não seria detectada sem a aplicação do exame de triagem. Subentende-se que isto pode ocorrer quando a cura ainda é possível.

A principal razão para realização de exames médicos de imagem da mama é a triagem do câncer. Assim como uma tela na janela permite a passagem de ar mas impede a entrada de insetos, a triagem do câncer de mama é um filtro que deve permitir a passagem da maioria das mulheres sem câncer de mama enquanto tenta peneirar a população na tentativa de reter aquelas com câncer incipiente. A triagem do câncer de mama tenta permitir que a maioria das mulheres sem câncer atravesse a tela enquanto seleciona para avaliação adicional aquelas mulheres com anormalidades que podem indicar câncer. Assim como um filtro de água pode interceptar minerais benéficos na tentativa de eliminar contaminantes prejudiciais, a triagem do câncer de mama também pode encontrar alterações benignas que não são imediatamente distinguíveis das malignas. Os limiares para intervenção são como os espaços na tela da janela. Se a tela tiver aberturas mínimas para evitar a passagem dos menores insetos, também prejudicará mais a entrada de luz e ar. Isto se assemelha aos poros do filtro de água. Quanto menores os poros do filtro, maior é a quantidade de material benigno retida com o material indesejado. Se os poros do filtro forem alargados para reduzir a retenção de partículas benignas, algumas partículas prejudiciais também passarão. Como a maioria dos exames de triagem não consegue fazer distinção precisa entre lesões benignas e câncer, se os limiares de interesse forem mantidos baixos, a maioria dos cânceres ficará retida na tela, mas muitas lesões benignas também serão detectadas e deverão ser diferenciadas de malignas. Se não for tolerada uma alta taxa de resultados falso-positivos, deve-se elevar o limiar para intervenção, e isto significa que alguns cânceres atravessarão o filtro.

Como muitas vezes é difícil diferenciar entre um achado benigno e câncer, uma conduta agressiva para triagem do câncer de mama detectará mais cânceres de mama precoces, mas também aumentará a preocupação de que haja mais lesões benignas, enquanto um limiar mais alto para intervenção reduz o número de lesões benignas mas permite que alguns cânceres escapem. Muitos fatores influenciam os limiares para intervenção, incluindo os custos decorrentes de falsos alarmes. A triagem é uma tentativa de encontrar todas as anormalidades que possam ser cânceres incipientes. Os exames diagnósticos servem para distinguir os dois. Infelizmente, assim como o melhor filtro de água não remove todas as impurezas, a triagem do câncer de mama não detecta todos os cânceres, e nem todos são detectados em uma fase na qual a cura seja possível.

 

O Que Determina a Eficácia de um Exame de Triagem?

Não existe definição absoluta de eficácia. Em geral, a triagem por uma nova técnica é eficaz se o estágio em que a doença é detectada for reduzido em relação aos métodos anteriores, mas em última análise, e de forma crítica, o uso do exame deve resultar diretamente em redução da mortalidade ou oferecer algum outro benefício, como a menor necessidade de tratamento perigoso ou adverso. Além disso, o grau de benefício deve ser avaliado em relação aos riscos e custos humanos, bem como aos custos econômicos do exame e das intervenções induzidas.

 

A Importância da Avaliação Cega de um Novo Exame Após se considerar a possibilidade de um exame ser útil como técnica de triagem, deve-se demonstrar que ele pode, de fato, detectar a doença em tamanho menor e estágio antecipado, sem necessidade de outros exames. Este também parece ser um conceito de difícil compreensão para muitos, quando propõem a adoção de um exame que seria associado a outro, como

o uso de US associada a mamografia (17). Apesar da possibilidade de associação do novo exame a outro já estabelecido, primeiro deve-se determinar sua capacidade de detectar cânceres. Esta é a única forma de verificar se o novo exame contribui para a detecção do câncer além do que já está disponível (o exame antigo). Para determinar se a US pode descobrir cânceres de mama não detectados por mamografia ou exame clínico, o estudo deve ser realizado e avaliado sem nenhuma outra informação sobre a paciente estudada. Do contrário, a realização e a interpretação da US podem sofrer viés em razão da orientação consciente, ou não, pelos achados da mamografia ou do exame clínico. A pessoa que realiza e/ou interpreta a US pode, mesmo inconscientemente, concentrar-se em uma área suspeita mostrada pela mamografia ou pelo exame clínico da mama (ECM) que pode ter sido ignorada de modo consciente, ou não, na mamografia ou no ECM. Logo, os achados da US que poderiam ser desconsiderados rotineiramente podem assumir maior importância em razão da suspeita levantada pela mamografia, apesar desta ter sido interpretada como negativa porque o achado não foi suficiente para causar preocupação ou porque o examinador ignorou inconscientemente o achado, fazendo parecer que a US detectou o câncer. Para evitar vieses, a forma apropriada de avaliar um novo exame é realizá-lo sem as informações adicionais, “fechar” a interpretação cega de modo que não possa ser alterada e depois reavaliar em conjunto com as informações do exame estabelecido. Isto permite avaliação da contribuição independente do novo exame apesar de que ele pode ser sempre usado em conjunto com outros dados. Os pesquisadores podem queixar-se, mas esta é uma exigência para a validação apropriada de um novo exame de triagem. Após demonstrar que o novo exame pode encontrar cânceres não detectados pelos exames regulares, deve-se comprovar que isto diminui o número de mortes antes que o exame de triagem seja considerado eficaz.

 

Os Benefícios da Triagem Devem Ser Analisados à Luz dos Danos Associados a Ela

Muitas vezes, a eficácia médica da triagem é confundida com a comparação entre risco versus o benefício e o custo. Além dos custos monetários e econômicos diretos da triagem, pode haver efeitos físicos e psicológicos negativos diretamente associados a ela. É importante lembrar que mulheres aparentemente sadias é que estão sendo examinadas. Muitas ficam ansiosas ao fazer uma mamografia, e a ansiedade é um dano. Elas ocupam seu tempo, incluindo afastamento da família ou do trabalho, e há ainda os custos de deslocamento entre o ambiente doméstico ou o local de trabalho e a clínica de triagem. Em muitas mulheres, o exame de triagem será anormal em algum momento, podendo causar mais ansiedade que, de outra forma, nunca ocorreria. Serão realizadas biopsias, e muitas delas mostrarão lesões benignas. Estes são eventos traumáticos que não ocorreriam sem a triagem. Existe a possibilidade de que a triagem descubra um câncer que não teria afetado a mulher se não tivesse sido encontrado (nem todos os cânceres de mama são letais). A ansiedade e o trauma físico que podem estar associados à detecção desses cânceres não-letais são possíveis danos da triagem. Algumas mulheres serão tratadas para eliminar cânceres que jamais as teriam afetado se não tivessem sido encontrados (pseudodoença), e outras serão submetidas a terapias tóxicas que não curarão os cânceres mas apenas as deixarão enfermas por um período maior antes de sua morte, visto que morrerão da mesma forma que teriam morrido se a detecção do câncer não fosse antecipada. Todos estes danos podem ser causados por um exame de triagem.

 

Os Benefícios da Triagem O principal benefício da triagem é a possibilidade de evitar a morte dolorosa prematura e freqüentemente prolongada. Os benefícios secundários incluem redução no trauma de tratamento de lesões precoces (menos cirurgias e exposições a quimioterapia), além dos benefícios sociais relativos à importância da mulher para sua família e à perda de produtividade e da contribuição para a sociedade decorrente de morte prematura.

Não há formas simples de comparar os riscos e os benefícios. Mulheres diferentes os percebem de maneira diferente. Cada mulher tem sua opinião e deve receber informações sobre os benefícios e os riscos de modo que ela possa decidir se deseja submeter-se a triagem.

 

Evidências de Benefício versus Comprovação de Benefício: Muitos Fatores Influenciam as Observações

Grande parte da controvérsia sobre quais mulheres devem ser submetidas à triagem girou em torno dos conceitos de evidência de benefício versus comprovação de benefício. As evidências de benefícios podem ter muitas origens. Quando um exame de triagem pode reduzir o tamanho e o estágio de cânceres no momento do diagnóstico, isto indica que é benéfico. O aumento da sobrevida em pacientes submetidas a triagem também é evidência de benefício. Nenhum desses, porém, comprova benefício, pois ambos estão sujeitos a vieses que podem induzir a erro. A comprovação deve eliminar os muitos vieses que fazem parecer que existe um benefício real quando há, na verdade, uma ilusão resultante da não-avaliação de fatores que podem interferir na aquisição e interpretação dos dados. Talvez eu tenha esquecido alguns fatores sutis que podem influenciar a aquisição e a análise dos dados de triagem, mas estes parecem ser os mais importantes: 1. Viés de antecipação do diagnóstico: O câncer é detectado mais cedo de

modo que a sobrevida parece maior, mas a data da morte não é alterada.

2. Amostragem com viés de duração: É mais provável que a triagem

periódica detecte cânceres de crescimento mais lento.

3. Viés de seleção: É mais provável que as mulheres participantes da

triagem ou de estudos de triagem sejam sadias.

4. Viés de pseudodoença (viés de diagnóstico excessivo): A triagem pode

detectar cânceres não-letais, o que pode fazer parecer que houve um

benefício.

5. Viés de atribuição da causa de morte: Como é determinada a causa de

morte se a paciente tiver mais de uma doença (p. ex., câncer e

cardiopatia)?

6. Viés de randomização: É alocado um maior número de mulheres cujo

prognóstico é melhor (ou pior) no grupo de triagem.

7. Deformação pela idade: Na análise, considera-se a idade no início do

estudo, mas o benefício pode ocorrer somente em idade mais avançada.

Todos estes fatores serão discutidos em detalhes adiante.

Em razão desses problemas, a simples observação do tempo de sobrevida das mulheres após o diagnóstico de câncer (dados referentes à sobrevida), com e sem triagem, pode induzir a erro. É por isso que se exige que ECR comprovem o benefício de um exame de triagem. A comprovação da eficácia de um exame é ainda mais complicada porque não há consenso universal de que critérios de avaliação indiretos (características que prevêem a mortalidade futura precisamente) podem ser usados para predizer o benefício, e a maioria ainda exigiria que o exame mostrasse diminuição das mortes (a mortalidade é o critério de avaliação, ou desfecho, utilizado). Mesmo a demonstração de redução de mortes por câncer de mama entre as mulheres examinadas em um ECR pode não ser evidência suficiente de benefício, porque a diferença pode ser casual. A maioria dos analistas só aceita comprovação do benefício se a diferença no número de mortes no grupo examinado em comparação com o número de mortes no grupo controle em um ECR for estatisticamente significativa — portanto, improvável de ser aleatória.

 

Significância Estatística Significância estatística é uma forma matemática de determinar se um achado pode ser casual ou se provavelmente é um achado verdadeiro. A matemática é pouco mais do que um método para determinar o que muitas vezes é óbvio. Se, por exemplo, entre mulheres submetidas a triagem com nosso novo exame, 7 morressem por câncer de mama enquanto 10 mulheres morressem no grupo não examinado, provavelmente concordaríamos que 7 contra 10 não é uma grande diferença. Em razão dos pequenos números, essa diferença poderia ser facilmente casual (uma moeda pode cair com a face “cara” voltada para cima por algumas vezes seguidas, mas, se for jogada mais vezes, a chance é de 50%) e, com certeza, não é comprovação de benefício. Porém, se houvesse apenas 70 mortes entre as mulheres submetidas a triagem e 100 mortes no grupo não examinado, nossa reação instintiva ao comparar 70 com 100 (a mesma razão observada em 7 versus 10, mas a diferença absoluta é muito maior) seria de considerar muito menos provável que seja casual e deduzir que o exame fez diferença real. A significância estatística é apenas um método matemático usado para calcular a chance de que as diferenças nos resultados sejam casuais ou ocasionadas por diferenças verdadeiras. Isso torna as comparações mais objetivas e menos subjetivas.

 

O Valor de p

Até mesmo a determinação da significância estatística é arbitrária, porque o acaso sempre está presente mesmo quando estão incluídos grandes números. Não existe medida absoluta de benefício. A significância estatística é escolhida com base em probabilidades. Em geral, aceita-se que o resultado seja estatisticamente significativo se a probabilidade do resultado ser casual for igual ou inferior a 5%. Simplificando, o termo “estatisticamente significativo” indica que os resultados têm probabilidade igual ou inferior a 5% de ser casuais, ou seja, eles têm probabilidade igual ou superior a 95% de representar uma relação verdadeira. A maioria considera significativo um valor de p igual ou inferior a 5%. Este é expresso como um valor de p igual ou inferior a 0,05 (5%) na análise estatística.

A significância estatística não é trivial. Em mulheres entre 40 e 49 anos, a questão da significância estatística causou grande discórdia na discussão sobre triagem. Havia indicações de benefício para essas mulheres no início da discussão, mas só houve comprovação quando o número de mortes aumentou, com a passagem do tempo, de modo que o benefício se tornou estatisticamente significativo.

 

Risco Absoluto versus Relativo: Benefício Absoluto versus Relativo Se um grupo de mulheres for examinado para detecção de câncer de mama e algumas apresentarem câncer enquanto outras não, e algumas forem salvas por detecção precoce e outras não, as razões usadas para explicar os riscos e benefícios podem gerar confusão. Suponha que haja 100.000 mulheres em nosso estudo e 400 (400 por 100.000 é igual a 4 por 1.000) tenham câncer de mama e 200 das 400 (2 por 1.000 das 100.000 originais) morram em razão desses cânceres. Isto significa que o risco absoluto de desenvolver câncer de mama entre as 100.000 mulheres é de 400/100.000 5 0,004 ou 0,4%. No entanto, o risco de morrer por câncer de mama tem uma medida absoluta quando distribuído por toda a população e um risco relativo quando se inquire qual a percentagem das mulheres com câncer de mama que morre em razão dele. O risco absoluto de morte por câncer de mama para as 100.000 mulheres da população é de 200/100.000 5 0,002 ou 0,2%, mas o risco relativo de morte entre as mulheres com câncer de mama é de 200/400 5 0,5 ou 50%. Assim, se nosso novo exame de triagem puder salvar metade das vidas que seriam perdidas sem triagem (100 mulheres são salvas), a diminuição relativa das mortes é de 100/200 5 50%. No entanto, o benefício absoluto deve ser considerado em relação a todas as mulheres examinadas para salvar as 100 vidas (isto é, 100.000 mulheres). O benefício absoluto para todas as 100.000 mulheres é de apenas 100/100.000 5 0,001 ou 0,1%. Assim, embora o benefício relativo para as mulheres destinadas a morrer por câncer de mama na ausência de triagem seja alto (redução de 50% das mortes), o benefício absoluto para todas as mulheres que tiveram que realizar a triagem para salvar as 100 vidas é uma percentagem bem menor.

As diferenças entre os benefícios absoluto e relativo são importantes ao se comparar intervenções para doenças com diferentes incidências e diferentes taxas de mortalidade. Se, por exemplo, há 400 casos de câncer por 100.000 mulheres em uma população, mas apenas 40 delas morrem em razão do câncer a cada ano e é desenvolvido um exame que reduza o risco à metade de modo que apenas 20 mulheres morrerão, a modificação do risco relativo de morrer é marcante, mas o risco absoluto para todas as 100.000 mulheres apenas passa de 40/100.000 (0,0004) para 20/100.000 (0,0002), uma diminuição relativa de 50% mas uma redução absoluta mínima das mortes. Se, na mesma população, 400 mulheres apresentarem outro tipo de câncer, 200 das 400 morrerem em razão do câncer e o novo exame reduzir o número de mortes em 25% (para 150 em vez de 200), a diminuição relativa de 25% é menor que no primeiro exame, mas a diminuição absoluta de 50 versus 20 significa que o segundo exame tem maior potencial de salvar vidas que o primeiro, embora a diminuição relativa das mortes seja menor no segundo caso (25% versus 50%). A diminuição absoluta (total de vidas salvas) foi maior com o segundo exame. Ao determinar a eficácia de um exame de triagem, deve-se compreender as diferenças entre riscos e benefícios relativos e absolutos.

 

Critérios de Avaliação Indiretos

Pelas razões apresentadas antes, está claro que a simples demonstração de que mulheres cujos cânceres são detectados mais cedo vivem mais não é suficiente para afirmar que há benefício verdadeiro (viés de antecipação do diagnóstico). O benefício real só pode ser demonstrado conclusivamente através de ECR nos quais um grande grupo é dividido aleatoriamente, sendo oferecida triagem a um grupo, enquanto o outro atua como grupo controle não examinado. Tais estudos nem sempre são viáveis, porque são muito dispendiosos e pode haver razões éticas e práticas para que não sejam realizados (negação de intervenção ao grupo controle). Além disso, se for preciso acompanhar as mulheres até a morte, podem ser necessários muitos anos até que os resultados estejam disponíveis. Nesse ínterim, pode surgir uma nova tecnologia.

No esforço de obter respostas mais rápidas, especialistas tentaram idealizar estudos que não necessitem de um ECR. Eles procuraram determinar outros fatores mensuráveis diretamente relacionados com a medida final, que é a redução de mortes por câncer de mama. Se fosse possível determinar os fatores que predizem se uma pessoa morrerá de câncer de mama ou sobreviverá a ele, não seria necessário realizar longos estudos. A análise de dados dos ECR sobre a triagem de câncer de mama identificou parâmetros que se correlacionam muito bem com o menor número de mortes. Estes incluem o tamanho dos cânceres, seu grau histológico e a presença de envolvimento dos linfonodos axilares ou doença metastática distante. Eles poderiam ser usados como critérios de avaliação indiretos (em lugar da monitoração das mortes). A utilidade dos critérios de avaliação indiretos é a possibilidade de avaliação bem antes que haja morte e de validação mais rápida do exame se os critérios forem diretamente preditivos de morte.

Apesar da identificação de critérios de avaliação indiretos para câncer de mama, eles não são perfeitamente preditivos. Mulheres com cânceres de mama muito pequenos podem morrer em razão do câncer, e isto pode não acontecer em algumas com cânceres muito grandes. O fato é que o benefício só pode ser realmente determinado por meio de ECR. Isto dificultou mais a demonstração da eficácia. Embora se tenha demonstrado que a detecção de cânceres menores e em estágio anterior está diretamente

relacionada com prolongamento da vida (18), como a previsão não é perfeita, isto ainda não é aceito de forma universal como medida precisa do benefício.

Em razão da dificuldade para realizar ECR e do grande custo associado, é necessário algum meio-termo. Estudos repetidos mostraram que a triagem reduz o tamanho e o estágio em que os cânceres são detectados, e, com base estatística (não exatamente de um por um), há redução das mortes. Acredito que poderiam ser realizados ECR que não exigissem a morte como desfecho. Se os cânceres examinados forem menores e estiverem em estágio anterior e os números absolutos de cânceres diagnosticados no grupo de triagem e controle forem iguais, pode-se concluir que há redução da mortalidade. A presença do mesmo número de cânceres nos dois grupos (supondo-se que o número de participantes seja igual nos dois grupos) seria fundamental. É possível que a triagem detecte cânceres de mama que nunca seriam clinicamente relevantes, nunca seriam letais e nunca seriam encontrados no grupo não examinado. É possível que a triagem detecte esses cânceres adicionais em um tamanho menor e em estágio anterior em relação aos outros cânceres. Isto faria parecer que houve detecção com menor tamanho e estágio anterior quando, na verdade, foram encontrados apenas outros cânceres não letais. Assim, não haveria benefício. O problema pode ser visto no seguinte exemplo. Suponha que sejam encontrados 200 cânceres no grupo controle não submetido à triagem e que entre estes haja 100 que serão letais (taxa de mortalidade de 50%). Agora, suponha que a triagem detecta esses mesmos cânceres com o mesmo tamanho e estágio que nas mulheres controles e encontra outros 50 cânceres menores e em estágio anterior, mas que na verdade são cânceres não-letais. Parecerá que a triagem permite a detecção em estágio anterior (uma maior percentagem de cânceres será detectada em tamanho menor e estágio anterior em relação ao grupo controle), mas, se as pacientes forem acompanhadas durante muitos anos, será verificado que não houve benefício adicional. Porém, se fosse encontrado igual número de cânceres nos dois grupos e os cânceres no grupo examinado estivessem em tamanho menor e em estágio anterior, seria mais provável que essa detecção em estágio anterior resultasse em diminuição verdadeira de mortes por câncer. Parece-me que essa é a única forma de evitar estudos prolongados e dispendiosos. Triagem e Saúde Pública

As principais controvérsias sobre triagem mamográfica são, na verdade, questões de saúde pública, e não científicas. Embora oponentes da mamografia neguem, é bastante certo que a maioria dos argumentos contra a triagem mamográfica tenha surgido em razão dos custos associados (financeiros e humanos). Como o custo é uma questão controversa, oponentes da triagem tentaram evitar as discussões usando a interpretação imperfeita dos dados e concentrando-se nos danos da triagem.

Oponentes da triagem de mulheres entre 40 e 49 anos afirmavam que estavam realizando análises científicas quando, na verdade, ignoraram as questões científicas. Se tivessem dito às mulheres que a triagem era eficaz mas muito dispendiosa, teria havido uma discussão em que os planejadores de saúde teriam perdido. Eles evitaram a discussão dizendo às mulheres que não havia benefícios e que, portanto, a triagem de mulheres jovens resultaria apenas em danos. As mulheres não tinham como argumentar contra “a ciência”. Isto é mais visível na Europa onde, em muitos países, a triagem não é oferecida a mulheres abaixo de 50 anos de idade. Os administradores de saúde europeus não se dispõem nem mesmo a discutir a questão. Solicitaram-me que fizesse um resumo de uma palestra que apresentei no Summit on Breast Cancer Screening, em Milão, em 2002, garantindo que seria publicado juntamente com o material de outros palestrantes. Para minha surpresa, a publicação foi rejeitada no European Journal of Oncology sem nenhuma explicação. Meu artigo apresentava os argumentos científicos favoráveis a triagem de mulheres entre 40 e 49 anos. Os países europeus não desejavam expor esses argumentos, porque não queriam pagar pela triagem dessas mulheres, e assim o artigo não foi publicado.

Sem dúvida, é legítimo perguntar se o benefício proporcionado à pequena percentagem de mulheres cujas vidas podem ser salvas por triagem justifica a ansiedade causada pelos exames falso-positivos e pelo trauma em razão de biopsias de lesões benignas em muitas mulheres submetidas a triagem, mulheres sadias que podem jamais desenvolver câncer de mama. Além disso, se a triagem for oferecida pelo governo ou por seguradora, também se devem considerar os custos econômicos. No entanto, é injusto evitar a discussão verdadeira por meio de análises não confirmadas cientificamente.

Infelizmente, as questões de saúde pública encobriram as questões científicas e médicas básicas relativas à possibilidade da triagem reduzir mortes por câncer nas mulheres participantes. A despeito do fato de que a triagem se tornou uma questão de saúde pública, a triagem do câncer de mama não é principalmente uma preocupação de saúde pública. É diferente dos problemas habituais de saúde pública, como triagem da tuberculose ou vacinação contra doenças contagiosas. Estes últimos são interesses legítimos de saúde pública porque sua implementação beneficia toda a sociedade. O benefício real da triagem do câncer de mama é importante sobretudo para a mulher interessada em reduzir o risco de morte por câncer de mama. Somente o acesso à triagem e a alocação de recursos (quem arcará com os custos) são assuntos de saúde pública.

Aspectos econômicos e políticos influenciaram a interpretação dos dados científicos acerca da triagem de mulheres entre 40 e 49 anos. O médico tem a responsabilidade de determinar os benefícios médicos da triagem e a mulher tem direito de ser informada sobre os riscos para que possa decidir se quer aproveitar o possível benefício. Muitas vezes, esses conceitos foram esquecidos no planejamento de ações em saúde pública, e as mulheres e seus médicos não receberam todas as informações relativas à triagem. A ciência e a orientação médica foram comprometidas no passado por tentativas de reduzir o custo da assistência médica por meio de análises sem fundamento dos dados disponíveis. Isto deve ser evitado no futuro. A ciência e a medicina devem oferecer a melhor orientação. A sociedade decidirá como distribuir os recursos.

PRINCIPAIS FATORES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO DA EFICÁCIA DE UM EXAME DE TRIAGEM

Conforme descrito anteriormente, embora pareça simples determinar a

eficácia de um exame de triagem, na verdade é muito difícil (10). Como muitos cânceres de mama, se não a maioria, não são letais e há até mesmo

cânceres encontrados em necropsia que jamais afetaram a mulher (19,20), não se trata apenas de verificar se mulheres examinadas vivem mais. Há muitas formas de viés na análise.

 

A Linha de Tempo do Câncer: Intervalo de Triagem e Limiares para Intervenção

O sucesso ou o fracasso da triagem depende apenas da detecção do câncer de mama quando ainda é possível obter cura ou pelo menos adiar a morte. Como doença metastática é a causa das mortes por câncer de mama, não se trata apenas da detecção de cânceres, mas de encontrá-los antes que haja disseminação para outros órgãos. Esse esforço sofre pressões conflitantes. Do ponto de vista médico, o objetivo é detectar o maior número possível de cânceres em estágio mais precoce possível. Do ponto de vista de saúde pública, o objetivo é manter o custo no mínimo possível. O intervalo entre as triagens é fundamental, bem como o limiar para intervenção. Para encontrar muitos cânceres ainda curáveis, o tempo entre as triagens deve ser curto e o limiar para intervenção deve ser baixo e agressivo (isso aumenta o número de pequenos cânceres detectados e também o número de resultados falso-positivos). Como cada exame e cada intervenção custam dinheiro, a pressão pública para reduzir os gastos com assistência médica fez aumentar o tempo recomendado entre os exames de triagem, e também há pressão para elevar o limiar para intervenção a fim de reduzir resultados falso-positivos.

Tempo de Permanência

Acredita-se que o câncer de mama se origine de uma única célula. Uma se divide em duas, duas se dividem em quatro, quatro se tornam oito etc. Só é possível detectar o câncer de mama quando há bem mais de um milhão de células cancerosas. Esta é a verdadeira fase oculta do tumor. Em seguida, inicia-se um período de crescimento pré-clínico durante o qual ele é inaparente em um exame clínico da mama ou auto-exame (AEM) mas pode ser detectado por mamografia. Por fim, torna-se grande o suficiente para ser detectado pela mulher e/ou pelo médico. O período da fase pré-clínica de um câncer, em que ele é detectável por mamografia mas ainda não é evidente clinicamente, foi denominado tempo de permanência (Fig. 4.3A). Se o objetivo da triagem for antecipar a detecção dos cânceres, eles devem ser encontrados nesse período. Se o intervalo entre os exames de triagem for igual ou superior ao tempo de permanência, apenas cânceres detectados durante o tempo de permanência podem ser beneficiados por detecção precoce, pois este é o período em que a descoberta pode ser antecipada (Fig. 4.3B). Pode-se notar que a forma de maximizar a detecção de cânceres precoces é fazer com que o tempo decorrido entre os exames de triagem não ultrapasse metade do tempo de permanência.

Isto pode ser compreendido simplificando-se a situação. Suponha que todos os cânceres surjam simultaneamente e tenham iguais tempos de permanência pré-clínica. Se a primeira triagem for realizada antes da fase detectável e a segunda após o início da fase clinicamente aparente (Fig. 4.3C), é evidente que a triagem terá pouca utilidade na detecção precoce, porque na época da segunda triagem eles já serão clinicamente evidentes. A única forma de detectar esses cânceres sincronizados é repetir a triagem antes que eles se tornem clinicamente evidentes.

No entanto, os cânceres não têm crescimentos iguais. Mesmo se todos os cânceres tivessem os mesmos tempos de permanência, o que não é verdade, as triagens atingiriam momentos diferentes do tempo de permanência (Fig. 4.3D). Alguns serão detectados antes pelo primeiro exame, mas, se o intervalo entre os exames for longo demais, a maioria alcançará a detectabilidade clínica antes do próximo exame. Para maximizar o número de cânceres detectados durante o período pré-clínico, o intervalo de triagem deve ser menor que a metade do tempo de permanência (Fig. 4.3E). Mesmo a triagem mais freqüente pode não beneficiar todas as mulheres. Se o tempo de permanência for curto demais ou se surgirem metástases durante esse tempo, pode ser impossível realizar a triagem com freqüência suficiente para antecipar a detecção desses cânceres. Na verdade, mais importante do que o tempo de permanência deve ser a capacidade de detecção antes que haja metástases. Provavelmente, alguns cânceres produzem metástases bem antes de serem detectáveis por exame clínico ou até mesmo por mamografia. Eis um forte argumento para a triagem ser realizada em intervalos curtos.

 

O Intervalo Entre Triagens Não É Trivial Nem o São os Limiares para Intervenção

Michaelson et al. (21) construíram um modelo computadorizado detalhado para mostrar que o intervalo entre triagens e o comparecimento pontual das pacientes para mamografia anual são muito importantes. A fim de compreender melhor a importância do intervalo de triagem e dos limiares para intervenção, é proveitoso pensar no câncer como uma série de balões ascendendo a partir das profundezas do oceano e flutuando durante vários anos em diferentes velocidades rumo à superfície. À medida que os balões ascendem, eles se tornam maiores (Fig. 4.4A). Após um dado período, atingem a superfície. Todos os anos surgem novos balões (Fig. 4.4B). O momento em que atingem a superfície pode ser considerado aquele em que a paciente descobre o câncer e procura auxílio.

Fig. 4.3 A linha do tempo do câncer. (A) Um câncer cresce por um período durante o qual é indetectável. Em seguida, entra em um período de seu crescimento durante o qual pode ser detectado por mamografia mas é clinicamente oculto. Isto foi denominado tempo de permanência. Por fim, torna-se visível clinicamente. (B) Se o período entre triagens for longo demais, apenas cânceres detectados por acaso durante o tempo de permanência podem ser tratados. (C) Se o intervalo entre triagens for longo demais, não haverá benefício. Por exemplo, se os cânceres forem sincronizados e a primeira triagem for realizada antes do início do tempo de permanência e o próximo após esse tempo, a triagem não será benéfica.

(D) Mesmo que os cânceres não sejam sincronizados, se o intervalo de triagem for longo demais, o benefício é reduzido. (E) A detecção de cânceres durante o tempo de permanência é maximizada por triagem em um intervalo que não seja superior à metade do tempo de permanência.

 

A triagem do câncer é semelhante a um mergulhador que desce tentando encontrar os balões mais cedo, em tamanho menor, antes que atinjam a superfície. A profundidade até onde o mergulhador desce é semelhante à sensibilidade do exame (o número de cânceres que podem ser detectados dividido pelo número de cânceres existentes). O exame físico é como o mergulhador em apnéia. Ele atinge certa profundidade e intercepta alguns balões mais cedo e em menor tamanho. Isto pode salvar a vida de algumas mulheres. A mamografia é como um mergulhador com garrafa de ar comprimido que pode ir mais fundo e encontrar os balões enquanto estão menores. A profundidade que o mergulhador alcança é análoga à qualidade da mamografia. Se, por exemplo, a preocupação com a dose acarretar imagens mamográficas de má qualidade, alguns cânceres escaparão à detecção quando forem muito pequenos e, como os balões, estarão maiores quando forem detectados. Estão sendo envidados esforços com o objetivo de desenvolver técnicas melhores, como RM ou US, para detecção antecipada de maior número de cânceres (mergulhos mais profundos). Outros esforços visam, em primeiro lugar, a evitar sua ascensão (tamoxifeno e raloxifeno).

 

Fig. 4.4 (A) O câncer é como um balão ascendendo do fundo do oceano, aumentando de tamanho com o tempo. (B) A cada ano, os balões atingem um novo nível e tamanho, enquanto novos balões começam a ascender. Isto é comparável a cânceres que crescem com o tempo e a novos cânceres que surgem todos os anos.

 

A profundidade que o mergulhador alcança é o limiar que determinará o tamanho com que os balões são detectáveis. Como os balões ascendem em velocidade específica, um determinado número atinge a superfície todos os anos. Isto corresponde à incidência de cânceres diagnosticados na ausência de triagem.

Para compreender melhor os fatores associados à triagem, o problema pode ser simplificado. Suponha que dois balões cheguem a um novo nível a cada ano e que dois balões cheguem à superfície todos os anos antes do início dos mergulhos (Fig. 4.4). Quando os mergulhos começam, o número de balões encontrados é determinado pela profundidade que o mergulhador alcança e pelo seu êxito na descoberta dos balões. Se supusermos que o mergulhador pode atingir profundidade suficiente para alcançar o terceiro nível, sabemos que ele pode encontrar oito balões (Fig. 4.5): ele encontrará os dois balões que chegam à superfície; eliminará dois balões que, se não fosse o mergulho, teriam chegado à superfície no ano seguinte; encontrará dois balões que só atingiriam a superfície 2 anos depois; e ainda encontrará os dois que só alcançariam a superfície 3 anos depois.