2A. Anatomia e Histologia, Fisiologia e Patologia Básicas da Mama

Fig. 2A.27 A densidade tecidual da mama reflete a gordura corporal da paciente. Esta paciente tinha grande quantidade de gordura na mama (A). Quando ela emagreceu, as mamas tornaram-se bem mais densas (B).

 

 

Fig. 2A.28 Nesta vista de perto, a superfície do mamilo tem aspecto de pedras de calçamento. Podem ser encontrados resíduos celulares nas fendas, e as aberturas ductais costumam estar nessas fendas.

Ramos de diferentes ductos primários provavelmente se superpõem a ramos de outros ductos segmentares e se interdigitam com eles. Embora originalmente se acreditasse que os ductos em um segmento fossem isolados dos ductos de outro, trabalho realizado por Ohtake et al. (25), em seus estudos tridimensionais dos ductos, sugere a existência de anastomoses entre redes segmentares, e esta pode ser outra forma pela qual o câncer, disseminando-se através do sistema de ductos, envolve outros segmentos e quadrantes da mama. Alguns são céticos acerca desta observação.

 

Fig. 2A.29 O complexo mamilo-aréola inclui estruturas elevadas na superfície areolar conhecidas como tubérculos de Montgomery. Observe a superfície verrucóide do mamilo. As aberturas dos ductos geralmente estão na base das fendas da superfície mamilar.

 

É provável que o mecanismo de algumas recorrências de câncer de mama seja causado por transecção do ducto que contém o tumor, e, como o patologista avalia apenas uma pequena parte de todo o tecido excisado, a extensão do tumor para outra parte da mama pode passar despercebida. Desse modo, o tumor, não detectado e insuspeito, permanece após a cirurgia. A radioterapia adjuvante tem por objetivo destruir qualquer tumor residual; no entanto, se a carga tumoral residual for alta demais, a radiação pode não erradicar a doença residual. Câncer disseminado ao longo dos ramos que não foi eliminado por radiação é a origem provável de alguns casos de doença recorrente. Se for possível planejar técnicas para delimitar com precisão um segmento ou eliminar o erro de amostragem da avaliação patológica do tecido, o tratamento pode ser individualizado com mais precisão para permitir destruição completa do tumor.

A compreensão do desenvolvimento de um câncer em relação ao sistema ductal pode ter implicações etiológicas importantes. Atualmente, parece que a maioria dos cânceres de mama é unifocal e se origina de uma única célula. A presença de câncer multifocal verdadeiro levantaria dúvida sobre essa teoria. As pesquisas, porém, indicam que cânceres multifocais estão na verdade conectados através de pontes intraductais de tumor, e isto sugere que múltiplos focos provavelmente representam áreas onde células cancerosas intraductais que se disseminaram para várias partes do ducto envolvido desenvolveram capacidade invasiva.

Os ductos mamários são revestidos por uma camada interna de células epiteliais circundada por uma camada mais fina, e com freqüência descontínua, de células mioepiteliais (Fig. 2A.32). Supõe-se que células mioepiteliais participem na propulsão e na ejeção do leite durante a lactação. A presença de ambos os tipos celulares em uma lesão como papiloma é usada pelo patologista para determinar benignidade, pois apenas as células epiteliais participam na formação do câncer. Como ramos terminais não são encontrados apenas no tecido mamário profundo, mas podem também formar-se imediatamente de um ducto principal em qualquer parte da mama, os cânceres podem ocorrer logo abaixo do mamilo ou em qualquer outro lugar na mama.

 

A Unidade Ductolobular Terminal

A ramificação continua até que o ducto distal termine em um grupo de dúctulos cegos (como os dedos de uma luva) que formam uma coleção de ácinos glandulares definida como lóbulo alinhados na extremidade e ao redor de um ducto terminal (Fig. 2A.33) como uvas ocas em um cacho. Parte do ducto terminal e seus dúctulos (ácinos) são circundados pelo tecido conjuntivo intralobular, especializado e mais frouxamente organizado.

O ramo final do ducto segmentar quando entra no lóbulo denomina-se ducto terminal extralobular. A parte do ducto terminal no lóbulo é chamada de ducto terminal intralobular. Os tubos cegos, ou dúctulos, que se estendem como dedos para dentro do lóbulo, formam 10 a 100 ácinos que drenam para o ducto terminal intralobular. Seguindo o trabalho realizado por Wellings et al. (26), histologistas denominaram o ducto terminal extralobular e seu lóbulo de unidade ductolobular terminal (UDLT). A UDLT é a estrutura mais importante da mama. É a unidade glandular que produz leite, e supõe-se que a maioria dos cânceres tenha origem no ducto terminal (Fig. 2A.34), dentro ou logo proximal ao lóbulo (27). Pode ser significativo o fato de que este é o local onde termina o tecido elástico que circunda o ducto terminal extralobular, mas ainda não se determinou nenhuma relação. Em geral, mas nem sempre, o lóbulo é claramente distinguível do estroma e dos ductos maiores adjacentes. Sua própria matriz do estroma (tecido conjuntivo intralobular), que alguns acreditam ser derivada da derme, contém fibras colágenas muito finas e retículo e é mais celular do que o tecido conjuntivo extralobular. Também é muito vascularizada. Embora não haja membrana limitante, o estroma intralobular exibe coloração muito diferente do estroma extralobular no corte histológico. Há comunicações químicas provavelmente importantes que ocorrem entre os ácinos e o tecido conjuntivo especializado circundante.

Fig. 2A.30 (A) A mama é formada por lobos ou segmentos definidos pelos principais ductos lactíferos que se abrem no mamilo. Isto é evidente nesta reprodução da pintura feita pelo artista de Cooper após a injeção de parafina nos ductos. (B) Muitas vezes, um segmento ocupa uma área triangular de tecido mamário, como observado nessa injeção ductal visualizada por xerorradiografia em incidência craniocaudal. (C) Alguns segmentos são muito pequenos, o que é observado neste galactograma na incidência craniocaudal.

 

Fig. 2A.31 Um ducto principal pode ramificar-se em duas direções e envolver dois quadrantes separados. Este ducto ramifica-se medial e lateralmente. Na incidência craniocaudal, o ducto injetado tem ramos que se disseminam por toda a parte superior da mama, de modo que, se esta paciente tivesse câncer e fosse um processo segmentar, uma ressecção do quadrante provavelmente perderia os ramos e um possível câncer espalhado nos ductos. Por isso, a quadrantectomia provavelmente não previne o câncer recorrente. (Cortesia de Norman Sadowsky, MD.)

 

Fig. 2A.32 Esquema de um corte transversal de um ducto revestido por células epiteliais e células mioepiteliais circundantes.

Fig. 2A.33 (A) Este é um corte espesso de tecido cuja gordura foi retirada de modo que os ductos terminais e lóbulos tridimensionais podem ser vistos em ampliação de 40×. (B) O aspecto das UDLT é observado neste galactograma craniocaudal com ampliação óptica (C) no qual os lóbulos (as pequenas densidades “algodoadas” nas extremidades dos ductos) foram preenchidos por contraste. (D) Este corte histológico mostra o ducto terminal e os ácinos lobulares de uma UDLT. A seta grande aponta para o ducto terminal intralobular. A UDLT é formada pelo ducto terminal (porções extra- e intralobular), pelos dúctulos, ou ácinos, do lóbulo e pelo tecido conjuntivo especializado que circunda os ácinos e é distinto da gordura adjacente e do tecido conjuntivo interlobular. (E) Múltiplos lóbulos e seu tecido conjuntivo especializado, bem como os tecidos conjuntivos interlobulares não especializados, são visíveis neste corte em menor aumento.

Fig. 2A.34 Acredita-se que cânceres se originem na parte intralobular do ducto terminal na região sugerida por este esquema.

 

Ao contrário dos ductos maiores, o lóbulo não contém tecido elástico. Embora a maioria dos tumores malignos na mama tenha origem epitelial, o interesse foi concentrado no papel dos elementos não-epiteliais contíguos do estroma de sustentação. Alguns acreditam que as complexas interações estroma-epitélio e os micronutrientes que banham o ducto terminal influenciam a transformação celular e a promoção do câncer.

Além de câncer, a maioria das lesões benignas, como cistos e fibroadenomas, que surgem na mama, desenvolve-se na UDLT.

 

Células-tronco na Mama?

Há algumas afirmações de que células-tronco na mama sejam responsáveis por seu desenvolvimento. Se presentes, as células-tronco provavelmente estariam concentradas na UDLT, pois essa unidade é a parte da mama que cresce durante a puberdade, “diferenciação terminal”, bem como no período de proliferação e apoptose. Embora ainda não tenham sido isoladas, tais células indiferenciadas seriam mais suscetíveis a transformação maligna, o que poderia explicar por que a maioria dos cânceres de mama parece originar-se na UDLT. Se a mama não-desenvolvida e em desenvolvimento tiver um grande número de células-tronco, esta é uma razão pela qual a mama imatura é mais suscetível a carcinogênese por radiação do que a mama adulta plenamente diferenciada.

 

A Mama Normal: Variação Menstrual, Lactação e Involução Senil O câncer é o processo patológico mais importante que acomete a mama. Sua detecção precoce é a razão principal para realizar-se avaliação da mama. Outras anormalidades da mama são importantes principalmente porque preocupam a paciente ou o médico e devem ser diferenciadas de neoplasia maligna. Teve menor significado clínico, mas utilidade epidemiológica possivelmente maior, a tentativa por parte de pesquisadores de prever quais mulheres são mais propensas a desenvolver câncer de mama mediante identificação de alterações histológicas que indicassem alto risco de neoplasia maligna subseqüente (28). Esses esforços foram complicados pela dificuldade em distinguir processos patológicos da grande variedade de processos fisiológicos. Em nível celular, a mama é um órgão dinâmico que está sempre se modificando em função de flutuações hormonais cíclicas. Embora essas alterações basicamente microscópicas não costumem ser visíveis por nenhuma técnica de imagem disponível, elas se refletem clinicamente em muitas mulheres por dor cíclica e edema. Do ponto de vista histológico, a mama involui com a idade, e as variações periódicas superpõem-se às alterações involutivas de longo prazo. Não há compreensão clara do que constitui a mama “normal”, e isto se refletiu na terminologia quase sempre insatisfatória cunhada para descrever várias alterações, provavelmente fisiológicas, que fazem parte de um espectro de variação normal. Termos como “mastopatia”, “mastite cística”, “displasia” e o abrangente “doença fibrocística” são sinônimos da falta de real conhecimento de onde termina a fisiologia normal e onde começa a patologia verdadeira. Estudos de necropsia mostraram que até 50% das mulheres exibem alterações que a maioria dos patologistas caracterizaria como doença fibrocística (29). Observaram-se alterações semelhantes em tecido de mamoplasia redutora e mastectomias subcutâneas realizadas em mulheres sadias (30). Como é discutido na seção sobre a mama normal, também não há definição satisfatória da mama normal por critérios radiológicos.

A mama é um órgão heterogêneo. Complicando ainda mais o exame da mama, há a resposta variável do “órgão-alvo” de seus constituintes celulares a flutuações dos níveis hormonais. Uma parte do tecido mamário pode ser muito sensível a variações hormonais, enquanto outras partes da mesma mama e da mama contralateral mostram pouca, ou nenhuma, reação. Essa resposta heterogênea pode resultar em “massas” clinicamente aparentes que podem refletir apenas estimulação desproporcional de um volume do tecido mamário, resultando em proeminência que distingue o tecido específico dos tecidos adjacentes menos afetados. A distribuição dos elementos fibroglandulares não é uniforme; tampouco a distribuição de gordura. Ilhas desses vários tecidos podem apresentar-se, ao exame clínico da mama, como áreas espessadas ou até mesmo massas, ao passo que na mamografia a distribuição heterogênea dos elementos normais do tecido mamário pode produzir densidades suspeitas.

 

“Doença Fibrocística” e “Displasia Mamária”

Fibrose e alterações císticas são muito comuns na mama. Como já observado, por ocasião de necropsia até 50% das mulheres têm elementos mamários que podem ser considerados fibrocísticos (31). A pergunta que nunca foi satisfatoriamente respondida é se tais alterações fazem parte de um espectro normal ou de um processo patológico. A ausência de definições uniformes apenas aumenta a confusão. Qualquer massa que seja excisada por qualquer motivo torna-se, por definição, tecido anormal. Patologistas diante dessas biopsias precisavam encontrar a patologia e assim desenvolveram categorias “abrangentes”. Infelizmente, os termos “doença fibrocística” e “displasia mamária” são usados para classificar formas histológicas que variam desde respostas fisiológicas normais até crescimento proliferativo pré-maligno verdadeiro. Na tentativa otimista de garantir a si próprios que poderiam prever a histopatologia, clínicos e radiologistas adotaram esses termos quase sem justificativa. Ao exame físico, os dedos percebem heterogeneidades do tecido que, na maioria das vezes, são variações normais de um órgão heterogêneo. A mamografia reflete a atenuação dos raios X pelos tecidos produzindo sombras que estão mais relacionadas com o conteúdo de água das estruturas do que com a histologia. Com exceção do diagnóstico ultra-sonográfico de um cisto, a calcificação de um fibroadenoma involutivo, ou as margens espiculadas de alguns cânceres, técnicas de imagem raramente são capazes de definir com precisão a histologia verdadeira devido ao aspecto similar de muitos processos. O normal e o neoplásico podem produzir alterações morfológicas idênticas e, na maioria dos casos, a dedução da histologia específica a partir de exame físico ou exame de imagem é adivinhação estatística. Termos como “doença fibrocística” e “displasia mamária” devem ser eliminados porque foram comprometidos pela inespecificidade. Dupont e Page mostraram que apenas a pequena subcategoria de histologias proliferativas dentro da categoria de doença fibrocística possui maior risco de degeneração maligna no futuro (32) e, dentre as alterações proliferativas, as alterações proliferativas atípicas são mais importantes; isto foi reconhecido pelo College of American Pathologists (28).

Os cistos, por exemplo, não têm conseqüências exceto em mulheres com história familiar de câncer de mama. Dupont e Page constataram que esta associação aumenta, por razões inexplicadas, o risco em duas ou três vezes. O fator de risco histológico mais importante entre alterações benignas parece ser hiperplasia epitelial típica (ductal e lobular). Mulheres cujas biopsias mostraram tais alterações proliferativas atípicas correm risco 5 vezes maior de desenvolver câncer de mama do que mulheres cujas biopsias não mostraram alterações proliferativas e, quando essas alterações são encontradas em mulheres com história familiar de câncer de mama, o risco relativo aumenta 11 vezes em relação àquelas sem alterações proliferativas. Afora essas exceções importantes, não há correlações úteis entre a ampla categoria de doença fibrocística e o risco de câncer de mama. Ademais, hiperplasia atípica só pode ser diagnosticada por biopsia da mama e ainda não pode ser prevista por mamografia, embora o processo possa causar calcificações que suscitam uma biopsia. Os termos “doença fibrocística” e “displasia mamária” causam medo desnecessário e têm conotação prejudicial não comprovada. Decerto não pertencem ao léxico dos exames de imagem e talvez devam ser eliminados por completo e substituídos por categorias histológicas específicas, conforme sugestão do College of American Pathologists (28).

 

Alterações do Tecido Mamário com o Ciclo Menstrual

A mama é um órgão dinâmico. Embora isto não seja evidente com o nível atual de imagens, a variação histológica durante o curto período do ciclo menstrual superpõe-se às alterações a longo prazo do processo de envelhecimento. Baseando-se em tecidos normais obtidos de mastectomias subcutâneas e mamoplastias redutoras, Vogel et al. (30) reconstruíram e detalharam as alterações celulares mensais durante o ciclo menstrual.

Durante a fase proliferativa do ciclo menstrual estimulada por estrogênio (3.º ao 7.º dia) (Fig. 2A.35), a taxa mitótica nas células acinares do lóbulo aumenta, indicando proliferação celular também na mama. Não há secreções, e os lóbulos são definidos por um manto celular denso. Durante a fase folicular, entre o 8.º e o 14.º dia, podem-se ver dois tipos celulares distintos, além de mais colágeno, nos ácinos, enquanto a atividade mitótica é reduzida. A fase lútea ocorre entre o 15.º e o 20.º dia, e o patologista reconhece três tipos celulares distintos na mama. As células do lóbulo desenvolvem vacúolos, e secreções são visíveis nos ductos. Vogel et al. observaram afrouxamento do estroma lobular, seguido por secreção apócrina verdadeira para a luz do ducto distendido, durante a fase secretora. Há edema e congestão venosa nos tecidos do lóbulo, o que provavelmente é responsável por parte do desconforto pré-menstrual de muitas mulheres. A secreção ativa parece terminar durante a fase menstrual entre o 28.º e o 2.º dia, e depois o ciclo se repete. Durante as fases posteriores, é provável que haja apoptose, ou morte celular programada. Alguns estimaram que até dois terços das células são reabsorvidas dessa forma. Este processo assegura que certa percentagem de células formadas mais cedo no ciclo seja removida em preparo para as alterações proliferativas do próximo ciclo hormonal. Ainda não foi determinado o papel da apoptose no câncer de mama. Porém suspeito que a cada ciclo de proliferação o DNA deve ser copiado com exatidão. Os erros na síntese de DNA são corrigidos se mecanismos de reparo celular funcionarem corretamente, e, se o reparo for impossível, em geral a célula morre. Suspeito que a falha de um desses dois mecanismos pode levar à preservação de secções do DNA contendo erro. Estas podem não ser importantes, mas suspeito que o acúmulo de erros seja um dos mecanismos implicados em transformação maligna. Este pode ser o motivo pelo qual o aumento da exposição de mulheres aos seus próprios ciclos hormonais (com a menarca precoce e a menopausa tardia) pode elevar o risco de câncer de mama.

Fig. 2A.35 A mama é muito sensível às alterações hormonais durante o ciclo menstrual. Assim como no endométrio, há proliferação celular na primeira parte do ciclo menstrual. Há dois tipos celulares visíveis no meio do ciclo (fase folicular); as células tornam-se vacuoladas e há acúmulo de secreções durante a fase lútea do ciclo, também associado a edema e congestão venosa na mama. O ciclo recomeça após a apoptose (morte celular programada) reduzir a população de células no fim do ciclo. (Reproduzido com permissão de Scott J, DiSaia PJ, Hammond C et al., eds. Danforth’s obstetrics and gynecology, 7.ª ed. Philadelphia: Lippincott, 1994:30.)

 

Tais alterações microscópicas jamais foram claramente documentadas no nível de imagens macroscópicas. Alguns estudos sugeriram, o que era previsível, possível aumento do conteúdo de água na mama na parte pré-menstrual do ciclo (33,34), mas não houve boa ratificação da importância dessas observações em relação ao diagnóstico por imagem. Alguns sugerem que mamografia deva ser realizada antes da ovulação. Isto se destina basicamente a reduzir o desconforto de algumas mulheres ao comprimir a mama edemaciada na fase pré-menstrual. Um estudo sugeriu que a sensibilidade da mamografia é menor quando realizada na fase lútea do ciclo menstrual; contudo, esse estudo utilizou dados do National Breast Screening Study of Canada, conhecido pelas mamografias de má qualidade, e não está claro se houve um problema verdadeiro ou se as mulheres apenas não permitiram compressão necessária das mamas doloridas (35). Não há dados adequados que determinem se há algum efeito — e nesse caso qual — do ciclo menstrual sobre a detecção de câncer por mamografia, mas faz sentido incentivar as mulheres a realizar o exame na primeira parte do ciclo, quando suas mamas podem ser comprimidas com menos desconforto. Há problemas claros na realização de RM com contraste na segunda parte do ciclo, e isto deve ser evitado sempre que possível em razão do grande aumento de captação de contraste por tecidos normais na fase lútea do ciclo (ver Cap. 20).

 

Lactação A gravidez exerce um efeito profundo sobre a mama. As células epiteliais começam a demonstrar alterações no primeiro trimestre. Durante o segundo trimestre, os lóbulos aumentam e há proliferação generalizada de ácinos lobulares, muitos dos quais passam a conter material secretado. O aumento contínuo do tamanho dos lóbulos no terceiro trimestre causa substituição (aglomeração) do tecido conjuntivo intra- e interlobular, até que no início da lactação apenas septos fibrosos finos separam os lóbulos aumentados e distendidos por secreção. As células mioepiteliais alongam-se. Acredita-se que estas sejam as células contráteis da mama que auxiliam na ejeção do leite. Quando a lactação ocorre, glóbulos de gordura encapsulados por membrana são secretados pelas células epiteliais. As membranas desses glóbulos de gordura do leite foram estudadas por seus componentes antigênicos na busca por marcadores tumorais em mulheres não-lactantes.

Quando a lactação cessa, a mama sofre um grau de involução, mas há persistência de grandes lóbulos. O retorno a um novo estado basal leva cerca de 3 meses após o fim da lactação. Como a lactação aumenta muito a densidade radiológica da mama (Fig. 2A.36), o que pode encobrir patologias, recomendamos que a mamografia de triagem rotineira não seja realizada durante pelo menos 3 meses após o fim da lactação. Se for preciso realizar mamografia diagnóstica quando a paciente estiver amamentando, recomendamos que a mulher amamente ou retire o leite com bomba antes da mamografia. A verdadeira involução ocorre com a idade.

 

Alterações e Involução Senis

Em geral, patologistas parecem concordar em que a mama sofre alterações involutivas à medida que as mulheres envelhecem, mas o momento dessa involução não está bem definido. Com base em nossos dados no Massachusetts General Hospital, está claro que muitas mulheres mostram pequena modificação em seus padrões mamográficos com o avançar da idade. Durante um longo período, e aparentemente sem relação com atividade ovariana, ocorrem alterações atróficas, mas o processo não é uniforme em toda a mama e há variação individual no momento de ocorrência das alterações. As células de revestimento acinar dos lóbulos diminuem, e os lóbulos encolhem de tamanho. O tecido conjuntivo no lóbulo torna-se densamente fibrótico ou é substituído por gordura. Pequenos cistos podem formar-se quando os ácinos coalescem, mas estes acabam por sofrer fibrose e desaparecer. O epitélio ductal também se atrofia, e isto pode causar obliteração de muitos ductos.

 

Fig. 2A.36 Os tecidos da mama lactante com freqüência exibem densidade extrema e heterogênea, o que é visto na incidência oblíqua mediolateral (A). A densidade costuma regredir com o fim da lactação, conforme observado na mesma paciente 1 ano após lactação (B).

 

Intuitivamente, seria mais provável que a involução estivesse associada a alterações hormonais na época da menopausa, mas pelo menos um estudo contesta essa cronologia. Estudos sobre envelhecimento devem, necessariamente, relacionar diferentes mulheres de diferentes idades, pois é impossível acompanhar uma mulher em nível microscópico. Uma investigação britânica realizada por Huston et al. (36) sugere que a involução começa antes dos anos considerados perimenopausa. Com base em estudos de toda a mama, tais pesquisadores concluíram que a involução provavelmente começa já na terceira ou quarta década de vida e esteja bem avançada na época da menopausa. Isto está de acordo com o trabalho de Prechtel (37), citado em muitos tratados de patologia (38), segundo o qual a percentagem de tecido fibroglandular diminui continuamente com a idade, mas que a diminuição varia de acordo com os indivíduos, sem alteração abrupta em qualquer idade (Fig. 2A.37). Em um único estudo longitudinal de padrões do parênquima por ocasião de mamografia, Wolfe (39) sugeriu que há substituição gordurosa notável por volta da menopausa. Não está claro o grau de alteração observado que era decorrente de artefato técnico (Wolfe comparou estudos filme-écran com melhor contraste da década de 1960 com imagens xerorradiográficas de baixo contraste da década de 1970) e se de fato há alteração radiograficamente visível; nem está claro qual percentual de substituição por gordura é função do ganho de peso geral em vez de refletir alteração histológica verdadeira. Nossa própria experiência sugere que o aspecto mamográfico da mama se modifica de forma gradual em algumas mulheres, mas não em todas, com a idade e que as alterações mais visíveis ocorrem quando há variação no peso da paciente. Nossos dados sugerem que cerca de 90% das mulheres têm tecido mamário denso (glândulas e tecido conjuntivo) demonstrado por mamografia aos 30 anos de idade, com alteração gradual da percentagem de tecido denso versus adiposo com o passar do tempo. Parece haver alguma aceleração do processo entre 45 e 60 anos, mas esta se superpõe à alteração gradual que ocorre dos 30 aos 70 anos. De acordo com padrões mamográficos, parece que muitas mulheres jamais sofrem involução adiposa em nenhuma idade.

A ausência de uma definição uniforme sobre o que é a mama normal complica a determinação de anormalidade. Além disso, é muito provável que as respostas do hospedeiro sejam importantes no desenvolvimento de patologia. A avaliação da mama é ainda mais complicada pela resposta variável do órgão-alvo. Essa variação é sugerida não apenas pelas alterações mensais heterogêneas observadas por ocasião de exame histológico, mas também pela taxa variada com que diferentes partes da mama sofrem alteração involutiva. A mama é um órgão relativamente desordenado que não possui pontos de referência arquitetônicos uniformes. As heterogeneidades encontradas em vários graus em todas as mamas comprometem a capacidade dos exames de imagem de detectar as alterações epiteliais precoces que podem indicar câncer.

 

Fig. 2A.37 A percentagem de colágeno na mama diminui com a idade, enquanto a percentagem de gordura aumenta com a idade, como observado neste esquema adaptado de Prechtel. (Adaptado de Prechtel K. Mastopathic und altersabbangige brustdrusen verandernagen. Fortschr Med 1971;89:1312-1315.)

 

HISTOLOGIA E PATOLOGIA

A compreensão das alterações benignas e malignas que se desenvolvem na mama é facilitada por divisão da mama em seus principais componentes e avaliação das alterações de cada um, conforme resumido no Quadro 2A.1.

 

Relação da Patologia com o Ducto e o Lóbulo

As lesões benignas e malignas da mama podem ser classificadas pelo nível na rede ductal em que ocorrem. Alguns processos são classificados como se surgissem a partir das células ductais, enquanto outros parecem ter origem nos componentes dos lóbulos. Existem apenas algumas lesões significativas que começam no estroma interlobular. Fibroadenomas e tumores filóides parecem originar-se do tecido conjuntivo especializado intralobular.

 

QUADRO 2A.1

AS LESÕES BENIGNAS E MALIGNAS MAIS COMUNS DO SISTEMA DUCTAL

Lesões dos ductos principais

Ectasia ductal

Dilatação cística do ducto principal

(cisto do ducto principal)

Papiloma do ducto principal

Carcinoma intraductal com origem no ducto terminal

Lesões dos ductos menores e terminais

Hiperplasia

Papilomas de ductos periféricos

Carcinoma ductal

Lesões do lóbulo

Cisto

Fibroadenoma Adenose

Tumor lóide

Carcinoma lobular

Lesões do tecido conjuntivo interlobular

Sarcoma

 

A seguir, um resumo das alterações histológicas e patológicas que podem ocorrer na mama. O Cap. 2B apresenta descrição mais detalhada das alterações patológicas.

 

Lesões dos Ductos Principais

 

Ectasia Ductal Ectasia inespecífica dos principais ductos coletores pode ser observada por mamografia e ultra-sonografia como estruturas tubulares sob o mamilo. Também podem ser encontrados ductos dilatados na parte mais profunda da mama. A etiologia de ectasia ductal não está bem esclarecida. Inflamação periductal é conseqüência de dilatação do ducto e da extrusão de substâncias irritantes para o estroma adjacente ou a causa de enfraquecimento e dilatação da parede ductal. Ectasia ductal é um processo que costuma envolver os ductos coletores principais.

 

Papiloma do Ducto Principal

Papilomas benignos solitários ocorrem nos ductos principais. São proliferações epiteliais sobre um pedículo fibrovascular (Fig. 2A.38). Em geral, encontram-se a poucos centímetros do mamilo, crescendo dentro do ducto e às vezes distendendo-o. Podem produzir uma secreção mamilar serosa ou sanguínea. Os papilomas intraductais podem estar associados a aumento solitário de um ducto. Alguns acreditam que isso é causado por obstrução do ducto. Como a dilatação muitas vezes se situa proximal e distal ao papiloma e como os ductos normais costumam ser bloqueados por ceratina nos orifícios do mamilo, é provável que obstrução não seja a causa da dilatação. Como na formação de cisto, é provável que o papiloma seja conseqüente ou esteja associado a aumento da secreção de líquido não compensada pelos mecanismos normais de reabsorção do ducto, e o desequilíbrio de líquido cause distensão ductal. Embora antigamente se acreditasse que papiloma de ductos principais não representasse um fator de risco para câncer de mama, alguns estudos sugeriram que mulheres com papilomas ductais solitários têm um aumento muito pequeno do risco de câncer de mama (40,41).

Fig. 2A.38 Corte transversal histológico de papiloma intraductal.

 

Doença de Paget

Paget descreveu uma forma de câncer ductal com envolvimento dos ductos principais. Embora haja discordância em relação a sua progressão exata, a doença de Paget provavelmente é um carcinoma ductal que se dissemina descendo pelo ducto e para fora no mamilo, onde as típicas células de Paget são encontradas na derme, associadas a lesão eczematóide e crostosa do mamilo. Com freqüência, essa forma de carcinoma ductal tem prognóstico favorável em razão da apresentação clínica muitas vezes precoce, embora possa ser encontrada em conjunto com uma lesão invasiva mais avançada profundamente na mama.

 

Lesões dos Ductos Menores e Terminais

 

Hiperplasia

Hiperplasia tende a ocorrer em todos os níveis no sistema ductal, mas o ducto terminal parece ser a estrutura mamária mais importante. Wellings afirmou, e a maioria concorda, que o ducto terminal é o local onde surge a maioria dos cânceres. Hiperplasia epitelial nesse segmento é relativamente comum. Formam-se no ducto várias camadas de células epiteliais com aspecto normal sob outros aspectos. A freqüente associação entre hiperplasia e cistos pode ser a relação de causa-e-efeito de uma obliteração benigna do ducto bloqueando a drenagem lobular e causando a formação de cisto, embora eu não acredite que seja necessário haver obstrução do ducto para formação de cisto. Gallager e Martin (42) propuseram que a hiperplasia representa uma etapa preliminar não-obrigatória em direção à neoplasia. Mesmo quando surgem alterações atípicas, a hiperplasia parece representar um processo reversível, mas em uma grande proporção de mulheres a hiperplasia epitelial ductal atípica tende a evoluir para carcinoma intraductal. Alguns estudos sugerem que essa hiperplasia também pode ser uma etapa na progressão para câncer de mama (43). É provável que hiperplasia atípica seja a manifestação fenotípica de alterações genéticas entre um grupo de células que colocam aquelas células mais próximas das alterações essenciais à malignidade. Como tais células provavelmente contêm diversas alterações genéticas na progressão para malignidade e tendem a ser “geneticamente instáveis”, a probabilidade de uma delas desenvolver todas as alterações necessárias para se tornar uma neoplasia maligna verdadeira é maior do que nas células normais – daí, o aumento do risco.

 

Papilomas Periféricos Múltiplos

Descreveu-se um segundo tipo de proliferação nos ductos distais. Podem ser encontrados múltiplos crescimentos papilomatosos microscópicos nessa região (44). Patologistas acreditam que representam um processo diferente dos papilomas solitários dos ductos principais. Podem representar parte de uma sucessão de lesões hiperplásicas, e pode ser que múltiplos papilomas desse tipo sejam uma alteração pré-maligna indicativa de alto risco de câncer no futuro (45).

 

Carcinoma Ductal In Situ

O significado do carcinoma ductal in situ (CDIS) ainda causa grande controvérsia. Do ponto de vista teleológico, pode-se prever que esta seja a próxima etapa em uma seqüência que abrange de hiperplasia ou hiperplasia atípica até carcinoma intraductal que prossegue para invasão franca (carcinoma ductal infiltrativo). Alguns não acreditam nessa progressão, mas há evidências crescentes de que muitos, senão todos os cânceres invasivos, originem-se do CDIS. É provável que alguns cânceres invasivos desenvolvam-se rapidamente com pequena ou nenhuma fase intraductal, enquanto alguns cânceres in situ cresçam durante muitos anos dentro dos ductos, talvez nunca desenvolvendo um clone invasivo. É provável, porém, que muitos cânceres de mama desenvolvam-se em uma sucessão que acaba por resultar em um clone de células invasivas. É bem possível que haja variação individual da duração de cada etapa. Em algumas mulheres, todas as alterações necessárias para invasão e geração de metástases podem ocorrer rapidamente, enquanto em outras, como é sugerido pelos resultados dos estudos de triagem, há tempo suficiente em cada etapa para interromper a história natural da doença. Hoje são reconhecidos diferentes padrões de CDIS. Os tipos cribriformes mais bem diferenciados (Fig. 2A.39A) parecem ter evolução mais lenta para invasão, enquanto o padrão comedocarcinoma menos diferenciado (Fig. 2A.39B) parece ser mais agressivo.

Fig. 2A.39 (A) Nesta forma de CDIS, os ductos estão repletos de células alinhadas que definem espaços cribriformes. (B) O ducto está tão cheio de células que aquelas situadas no centro morreram, talvez porque os nutrientes não as alcançaram. Este tipo de comedocarcinoma intraductal parece desenvolver células invasivas mais rapidamente do que as formas de CDIS mais bem diferenciadas. (C) As células cancerosas saíram do ducto e formam uma massa de carcinoma ductal invasivo ou infiltrativo. A margem da lesão está na parte superior da figura. (D) O componente invasivo (IN) está à esquerda, enquanto o câncer continua a crescer no ducto como o componente intraductal (ID) in situ nesta lesão mista.

 

Carcinoma Ductal Invasivo

Quer o câncer infiltrativo (ver Fig. 2A.39C) se desenvolva a partir de câncer in situ, quer de forma direta, carcinoma ductal invasivo é a forma mais comum de câncer de mama invasivo e o principal câncer de mama letal. As características citológicas do tumor e seu padrão de crescimento sugerem origem no epitélio ductal. Quando não pode ser subclassificada, a lesão é denominada “carcinoma ductal invasivo SOE” (“sem outra especificação”). Outros subtipos de câncer que parecem originar-se do epitélio ductal incluem os cânceres papilar, mucinoso (ou colóide), medular e cístico adenóide. Muitos cânceres invasivos tendem a encobrir qualquer componente in situ residual, mas, como observado antes, os clones in situ que não são destruídos pelas células invasivas podem continuar a crescer para dentro e para baixo dos ductos, o que resulta em câncer invasivo e in situ na mesma lesão (ver Fig. 2A.39D).

 

Lesões do Lóbulo

As lesões benignas mais comuns originam-se no lóbulo.

 

Cistos

Ao que tudo indica, os cistos, desde os microscópicos àqueles que contêm muitos centímetros cúbicos de líquido, resultam de metaplasia apócrina idiopática do epitélio acinar lobular. Essas células parecem ser hipersecretoras. A secreção aumentada não é compensada por aumento da reabsorção, e há dilatação do lóbulo (Fig. 2A.40). A freqüente sugestão de obstrução associada do ducto terminal pode ser parte do processo ou um efeito da dilatação lobular que causa compressão do ducto.

 

Fig. 2A.40 Formação inicial de microcisto. Neste corte histológico, há alguns lóbulos normais e um cujos ácinos apresentam dilatação cística. É provável que esta seja a fase inicial na formação da maioria dos cistos.

 

Fibroadenoma

Fibroadenomas resultam de hipercrescimento idiopático dos tecidos conjuntivos especializados que circundam os ácinos lobulares. Os ácinos estendem-se para espaços semelhantes a fendas (Fig. 2A.41). Foram descritas subcategorias de fibroadenomas (intra- e extracanaliculares), mas não parecem ter nenhum significado prático.

A maioria dos estudos sugere que os fibroadenomas encerram pequeno ou nenhum risco de desenvolvimento subseqüente de câncer de mama. Como essas lesões contêm epitélio revestindo ácinos distendidos, cânceres podem surgir em fibroadenomas assim como em qualquer epitélio da mama.

Um estudo sugeriu que mulheres com fibroadenomas complexos, definidos como aqueles que contêm cistos, adenose esclerosante, calcificações epiteliais ou alterações apócrinas papilares, estão em risco três vezes mais alto de desenvolver câncer subseqüente do que grupos controles (46). Mulheres com doença proliferativa adjacente, bem como aquelas com fibroadenomas e história familiar de câncer de mama, também correm risco um pouco mais alto (3,9 e 3,7 vezes, respectivamente). Se Dupont et al. estiverem certos, esses riscos duram muitas décadas.

 

Fig. 2A.41 O tecido conjuntivo especializado cresceu demais, e os ácinos agora são espaços alongados, em forma de fenda, neste fibroadenoma. Observam-se lóbulos normais na margem direita da imagem.

 

Adenose

Adenose é uma proliferação benigna dos elementos do estroma e do epitélio do lóbulo que aumenta o número de estruturas acinares (Fig. 2A.42). Em vez de haver alguns a 100 ácinos, a adenose resulta em inúmeros ácinos em um lóbulo. Os ácinos são alongados. Visto em três dimensões, o lóbulo parece um porco-espinho. A adenose pode estar associada a um processo de fibrose que pode distorcer a arquitetura (adenose esclerosante) e às vezes pode ser confundida com alteração maligna. Freqüentemente, encontram-se calcificações nos ácinos.

 

Fig. 2A.42 Os ácinos deste lóbulo proliferaram tanto que há centenas deles. A adenose faz o lóbulo tridimensional parecer um porco-espinho.

 

Tumor Filóide

É provável que o tumor filóide esteja relacionado ao fibroadenoma, e às vezes é confundido com ele (Fig. 2A.43). Também são lesões do tecido conjuntivo especializado do lóbulo. Em geral, crescem rapidamente. Cerca de 25% apresentam recorrência local se não for realizada excisão total e até 10% enviam metástases. O patologista pesquisa pleomorfismo celular e bordas invasivas, e não compressivas, que sugiram potencial maligno. Muitas dessas lesões têm características semelhantes às de fibrossarcomas ou lipossarcomas.

 

Neoplasia Lobular (Hiperplasia Lobular Atípica e Carcinoma Lobular In Situ)

A diferenciação dessas lesões tornou-se um dos aspectos mais confusos da histologia da mama. Embora a maioria dos cânceres pareça originar-se nos ductos terminais extralobulares, há aqueles que parecem advir das células epiteliais no lóbulo e são correspondentemente denominados neoplasias lobulares (Fig. 2A.44). Embora não esteja claro que representam lesões precursoras diretas, muitos patologistas exigem a existência de carcinoma lobular in situ (CLIS) para diagnosticar um câncer invasivo como carcinoma lobular invasivo. O CLIS parece ser uma lesão de alto risco, a exemplo da hiperplasia atípica. Embora o patologista encontre diferentes aspectos citológicos e padrões de invasão que distinguem o carcinoma lobular invasivo do carcinoma ductal invasivo, ambos representam cânceres com igual potencial de letalidade.

O CLIS é um processo difuso que costuma atingir grandes partes do tecido mamário. Mulheres com CLIS correm maior risco de câncer de mama invasivo em uma das mamas. No estudo original de Rosen et al. (47), observou-se que, quando CLIS é descoberto por biopsia, as duas mamas parecem ter risco semelhante (15%) de câncer de mama invasivo nos próximos 20 a 30 anos (o risco total é de 30%). Embora o carcinoma lobular invasivo não seja encontrado sem CLIS, mulheres com CLIS podem desenvolver câncer ductal invasivo. Isto foi ratificado em um estudo de Bodian et al. (48). Eles constataram que havia uma chance em três de desenvolver câncer de mama em uma das mamas após biopsia que continha CLIS; esta estimativa foi 5,4 vezes mais alta que a taxa na população geral. O risco diminuiu com o aumento da idade no momento do diagnóstico. O risco de câncer de mama permaneceu elevado durante pelo menos 20 anos após a biopsia.

Fig. 2A.43 O tumor filóide está relacionado com o fibroadenoma e é basicamente uma proliferação anormal do tecido conjuntivo intralobular. Observe o estroma muito celular (numerosos núcleos). Os espaços revestidos por epitélio podem ser císticos; isto explica a terminologia prévia do cistossarcoma.

 

Mais recentemente, o National Surgical Breast Project relatou acompanhamento por 12 anos de mulheres que tiveram CLIS detectado durante a participação em um de seus protocolos (49). Cento e oitenta pacientes com diagnóstico de CLIS não haviam sido submetidas a nenhum outro tratamento além de excisões locais. Os pesquisadores acompanharam as mulheres e avaliaram o risco de recorrência de tumor de mama ipsilateral (RTMI) e recorrência de tumor de mama contralateral (RTMC) bem como as taxas de mortalidade nessas mulheres. Durante os 12 anos de acompanhamento, houve 26 (14,4%) RTMI e 14 (7,8%) RTMC. Dentre estas, 9 mulheres com RTMI (5,0% das 180) e 10 mulheres com RTMC (5,6% do total) tiveram cânceres invasivos. Oito dos nove cânceres invasivos que recorreram na mama ipsilateral (88,9%) e seis dos oito cânceres invasivos que surgiram na mama contralateral (75%) em mulheres com histologia que os autores puderam rever eram cânceres lobulares invasivos. Os pesquisadores também observaram que 96% de todas as RTMI e 100% das RTMI invasivas desenvolveram-se no mesmo local do CLIS original. Felizmente, apenas 2 mulheres entre as 180 (1,1%) morreram de câncer de mama: ambas tinham cânceres invasivos, uma RTMI e a outra RTMC. Os autores concluíram que o CLIS representa uma forma mais indolente de carcinoma de mama in situ do que o CDIS. Embora possa ser um precursor direto de câncer invasivo, as taxas de recorrência são tão baixas que não foi possível encontrar “razões persuasivas para tratar cirurgicamente o CLIS de outra forma além da conservadora”. Esses dados diferem de alguns dos resultados antigos, com taxas de recorrência de tumor invasivo menores do que o previsto por análises anteriores. Isto pode decorrer do menor período de acompanhamento.

 

Fig. 2A.44 Este lóbulo é preenchido e distendido por células redondas monomorfas. Este é o aspecto do CLIS. Como esta não parece ser uma lesão precursora direta, alguns preferem o termo “neoplasia lobular”.

 

Muitos patologistas atualmente subdividem essas lesões e distinguem entre hiperplasia lobular atípica e CLIS. As formas atípicas parecem estar relacionadas com maior taxa de desenvolvimento ipsilateral de câncer de mama (50), enquanto o CLIS representa um risco mais bilateral. Page et al. (50) constataram que 50 (20%) de 252 mulheres tratadas apenas por biopsia desenvolveram câncer de mama invasivo. O risco relativo de câncer de mama em mulheres com hiperplasia lobular atípica foi de 3,1 (95% IC 2,3-4,3, p < 0,0001). Em 34 dessas 50 mulheres (68%), o câncer invasivo desenvolveu-se na mesma mama (ipsilateral) que havia sido diagnosticada com hiperplasia lobular atípica; o câncer acometeu a mama contralateral em apenas 12 (24%). Eles concluíram que um carcinoma invasivo que se desenvolve após diagnóstico prévio de hiperplasia lobular atípica é cerca de três vezes mais propenso a originar-se na mesma mama que continha a hiperplasia lobular atípica do que na mama oposta: “Nossos achados sugerem um modelo de pré-malignidade para hiperplasia lobular atípica intermediário entre um precursor local e um risco generalizado para ambas as mamas”.

 

Lesões do Estroma Extralobular

 

Sarcomas

Lesões significativas do tecido conjuntivo extralobular são muito raras. Sarcomas tais como lipossarcomas e fibrossarcomas ocorrem, mas são muito raros. Angiossarcomas também podem ocorrer e estão entre os mais letais dentre todos os tumores da mama.

 

Lesões Não-classificadas

Embora seja uma lesão muito comum histologicamente, a cicatriz radial tornou-se uma lesão mais importante por causa de sua visibilidade em mamografias e porque seu aspecto nas imagens é indistinguível do câncer de mama. Sua etiologia e origem são idiopáticas. As lesões podem ser muito pequenas ou medir alguns centímetros. Page prefere chamar as lesões maiores de “lesões esclerosantes complexas”. As lesões, que parecem originar-se em um ponto de ramificação na rede ductal, muitas vezes mostram alterações hiperplásicas (em geral de aspecto papilar), adenose, formação de cisto e um componente fibrótico e elástico proeminente, além de causar distorção espiculada do tecido (Fig. 2A.45). Embora sejam um processo de cicatrização, essas lesões não estão relacionadas com cirurgia anterior e não devem ser confundidas com alterações pós-cirúrgicas. Há discussões constantes sobre a relação entre essas lesões e o aparecimento subseqüente de câncer de mama, mas não há consenso. Jacobs et al. (51) sugeriram que cicatrizes radiais muito grandes eram um fator de risco, mas isto não foi confirmado, e o aumento do risco naquele estudo pode estar relacionado com as alterações atípicas associadas (coincidência?), e não com a cicatriz radial propriamente dita.

 

Fig. 2A.45 A arquitetura é distorcida por um processo cicatricial idiopático com um componente elástico proeminente que recebeu vários nomes (“cicatriz radial” é o mais comum). Trata-se de uma lesão benigna cujo aspecto pode simular câncer.

 

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