Parte III – Esquistossomose

 

18 - A Patologia da Esquistossomose Humana

Zilton de Araújo Andrade

 

Molde de vinilite indicando um segmento da veia porta na

esquistossomose avançada (em branco) e os ramos hiperplasiados

da artéria hepática ao redor (em vermelho).

A situação da esquistossomose humana no Brasil vem sofrendo

considerável mudança no seu padrão de apresentação clínico-

patológica nos últimos vinte anos. Este problema foi claramente

percebido quando Andrade & Bina (1985) compararam a

patologia da esquistossomose avançada observada nas

necropsias realizadas no Hospital das Clínicas da Universidade

Federal da Bahia em dois períodos: 1957-1975 e 1976-1980.

Verificaram então que as lesões encontradas foram

qualitativamente as mesmas para os dois períodos, mas a

percentagem de necropsias realizadas em casos de

esquistossomose hepatoesplênica estava a mostrar um

decréscimo progressivo entre os anos de 1976 a 1980. Também

foi verificado que os casos que ocorriam entre os jovens

estavam se tornando mais raros com o passar do tempo. Este

padrão sugeria que algo novo estava acontecendo. As

suspeitas sobre as causas do fenômeno recaíam em dois

acontecimentos principais: a introdução de novas drogas

curativas, simples de serem administradas e muito eficazes,

que estavam tendo uso intensivo; e a ocorrência de algumas

melhorias ambientais, sobretudo a instalação de água tratada e

encanada, em zonas endêmicas (Carmo & Barreto, 1994).

Os dados indicativos de uma mudança no padrão de

apresentação da patologia da esquistossomose, observados

em 1985, foram, mais recentemente, revistos e consolidados

(Andrade, 1998). Não parecem restar dúvidas de que as formas

graves da esquistossomose, que por sinal são as de maior

interesse para o estudo da patologia, estão se tornando uma

raridade entre nós. Tal é particularmente verdadeiro para as

formas complicadas da esquistossomose hepatoesplênica,

como a arterite pulmonar com cor pulmonale crônico ou a

glomerulopatia esquistossomótica.

A diminuição real do número de casos de esquistossomose

grave, associada com o desinteresse que hoje em dia existe

para a realização de necropsias em nossos hospitais tornam o

apelo para o estudo do tema da patologia da esquistossomose

humana avançada muito menor do que costumava ser,

resultando daí não ter havido uma maior renovação dos

conhecimentos nessa área nos últimos anos.

Levando em consideração o que foi exposto, este capítulo

tentará uma abordagem sobre a patologia humana da

esquistossomose um pouco diferente da usual, dando ênfase

aos aspectos fisiopatológicos e às correlações clínico-

patológicas. Os aspectos puramente morfológicos, que não

deixaram de ser importantes, podem ser facilmente consultados

em várias revisões existentes (Bogliolo, 1957; Andrade, 1965,

1991), havendo inclusive um estudo baseado numa análise de

232 necropsias completas e consecutivas (Andrade & Bina,

1983).

 

Formas anatomoclínicas da esquistossomose

A esquistossomose se apresenta no homem sob uma forma aguda e duas formas crônicas, polares. Destas, uma forma é leve, geralmente assintomática, atingindo a maioria absoluta dos indivíduos infectados que vivem nas áreas endêmicas. Esta forma é chamada por vezes de forma hepatointestinal. A outra forma crônica é rara, e se manifesta geralmente com hepatoesplenomegalia e outros sinais de hipertensão porta, sendo usualmente designada como forma avançada ou hepatoesplênica.

Esquistossomose Aguda

Esta forma pode ser caracterizada, quanto à patologia, pela presença, em vários órgãos, especialmente no fígado, nos intestinos e no pulmão, de numerosos granulomas periovulares, ditos ‘hiperérgicos’, isto é, granulomas grandes, com predominante componente exudativo, com muitos eosinófilos, periferia pouco delimitada e freqüente necrose central ou halo de necrose periovular

(Raso & Neves, 1965) (Figura 1 A). Esta necrose pode assumir o aspecto hialino do chamado ‘fenômeno de Hoeppli’, aí ocorrendo um precipitado resultante da interação antígeno-anticorpo (Kephart, Andrade & Gleich, 1988). Há também um componente reacional bem nítido, com mobilização linfomacrofágica em vários órgãos, especialmente no fígado (hepatite reacional), mas podendo configurar no baço as alterações de um ‘tumor esplênico agudo’, comumente visto em processos septicêmicos. O quadro reflete uma infeção de instalação recente, com produção de grande número de ovos, num organismo sensível, geralmente infectado pela primeira vez. Tem sido visto mais comumente em indivíduos que visitam as áreas endêmicas que em moradores destas áreas, o que sugere que estes últimos podem ter sido expostos muito cedo na vida aos antígenos do parasita e estejam, assim, de certo modo ‘dessensibilizados’ face aos antígenos parasitários. O surgimento de vários casos da forma aguda num pequeno intervalo de tempo serve para denunciar focos de instalação recente de transmissão, quando até mesmo pequenos surtos epidêmicos podem ocorrer, numa população sem contacto prévio com a parasitose.

As manifestações clínicas são dominadas por prostração, febre e eosinofilia, que podem surgir alguns dias após a exposição cercariana ou, mais freqüentemente, cerca de um mês depois, coincidindo com o começo da eliminação de ovos nas fezes, o que pode provocar dores abdominais e diarréia acompanhada de muco e sangue. Daí se dizer que a forma aguda pode ser pré ou pós-postural (Hyatt et al., 1979). O agente sensibilizante por excelência está relacionado com o ovo maduro (miracídio) e, em menor grau, com os produtos de desagregação dos esquistossômulos e de vermes adultos jovens. Dados experimentais obtidos com o modelo murino ajudam a compreender a patogenia da forma aguda (Andrade & Azevedo, 1987). Animais infectados, sacrificados em seqüência, diariamente, exibiram o fígado e o baço histologicamente sem qualquer alteração até o momento em que os ovos maduros se fizeram presentes. A partir daí surgiram as alterações de hepatite e esplenite reacionais. Pode-se presumir que houve o desencadeamento de uma reação imune de tipo Th2, que tipicamente é induzida por ovos de Schistosoma mansoni (Pearce et al., 1991). Sabe-se que, em infecções maciças experimentais, os esquistossômulos e vermes imaturos podem formar emaranhados ou êmbolos. Estes parasitos costumam então se desintegrar, dando lugar ao surgimento de trombose, necrose e inflamação. É possível que os raros casos de esquistossomose aguda pré-postural que estão registrados na literatura tenham resultado de infecções maciças, acompanhadas da desintegração de muitas formas imaturas do parasita. Todavia, no comum dos casos, o aparecimento da sintomatologia coincide com o início da eliminação dos ovos nas fezes.

Figura 1 – (A) Lesão focal, centrada por necrose, circundada por um halo mais claro, com muitos eosinófilos e macrófagos, observada no

fígado de uma paciente jovem que faleceu com o quadro de esquistossomose aguda. H & E, X200; (B) Típico granuloma

periovular encontrado na forma crônica leve da esquistossomose. A

lesão aparece situada em pleno parênquima hepático e está

centrada por uma área de acúmulo de macrófagos em torno do ovo

do Schistosoma mansoni. Na periferia se observa um halo de

laminações concêntricas do colágeno. H & E, X200; (C) Lesão de

fibrose portal esquistossomótica vista em paciente com a forma

hépato-esplênica da esquistossomose. O espaço porta está

ampliado por fibrose e exibe angiectasia e um granuloma periovular

(seta). H & E, X100; (D) Aspecto freqüentemente observado nas

formas avançadas da esquistossomose humana. Extensa fibrose

portal, onde se identificam as estruturas biliares (seta longa e fina),

os ramos da artéria hepática (setas curtas e grossas), mas com os

ramos da veia porta correspondente aparecem substituídos por

muitos vasos de paredes finas e luzes dilatadas (setas pequenas)

Em casos muito graves a forma aguda pode evoluir, em tempo relativamente rápido, para a forma hepatoesplênica (Neves & Raso, 1965).

Esquistossomose Crônica

No que pese o aparecimento de casos agudos, a esquistossomose é de fato uma doença crônica, com uma tendência impressionante a exibir um padrão bipolar, com cerca de 90% de formas leves, sendo os pacientes muitas vezes assintomáticos, e de 4% a 10% de formas graves ou avançadas, com correlação positiva com o grau de transmissibilidade de uma determinada área geográfica endêmica.

Forma crônica habitual ou leve A forma crônica habitual ou leve é a forma em que se encontra a maioria das pessoas infectadas nas áreas endêmicas, ou eventualmente fora delas, eliminando ovos viáveis nas fezes, mas assintomáticas ou com queixas vagas, geralmente discretas, inespecíficas. Pode-se supor que algumas manifestações intestinais podem ocorrer por conta de uma infecção de instalação recente, mas que tendem a desaparecer, com ou sem tratamento. Alguns clínicos sugerem a existência, entre os casos leves, de uma forma hepática e outra hepatointestinal, mas não há uma base anatômica que justifique tal classificação. Na realidade, em qualquer infecção esquistossomática o fígado está sempre lesado. Por outro lado, o intestino, mesmo sendo sede da eliminação dos ovos, é encontrado geralmente pouco lesado nos casos de esquistossomose mansoni no Brasil. Ao contrário do que acontece no Egito, são raríssimos entre nós os casos sintomáticos ou assintomáticos de polipose esquistossomática. Em estudo de necropsias em que foram comparadas as lesões intestinais presentes em 502 infectados e 933 controles (não infectados), não foram notadas diferenças estatisticamente significativas entre a freqüência de colites, enterocolites, pólipos ou fibroses intestinais nos dois grupos (Cheever & Andrade, 1967).

O que se vê no fígado, e eventualmente em outros órgãos, são granulomas periovulares isolados, em várias fases de evolução para a cicatrização. O número destes granulomas habitualmente fica dentro de certo limite, entre um e quatro por secção histológica. Isto denota um estado de equilíbrio, que faz com que as lesões causadas pela chegada de novos ovos viáveis sejam contrabalançadas pela reabsorção daquelas mais antigas. Além de aparecerem isolados, os granulomas periovulares da forma leve da esquistossomose se formam nas mais finas ramificações terminais da veia porta (Andrade & Prata, 1963); por isso, dão a impressão de

estarem situados em pleno parênquima hepático (Figura 1 B). Este é um detalhe interessante a ser notado pelo patologista que examina material de biópsia hepática. Se o granuloma periovular se forma em espaço porta maior, onde aparecem bem nítidos os outros elementos da tríade portal, o significado é diferente. Denota uma infecção mais grave, já com ovos sendo depositados em posição

periportal, o que é próprio das formas avançadas (Figura 1 C).

As biópsias hepáticas de agulha, realizadas em indivíduos com a forma leve da infecção, revelaram a presença de granulomas centrados por ovos de S. mansoni em 16% dos casos, além da presença de granulomas sem ovos em 17,3% (Andrade & Prata, 1963).

A carga parasitária nos portadores da forma leve geralmente é baixa e tende a assim permanecer, pois mesmo expostos à fonte de contaminação, eles exibem fortes indícios de imunidade protetora (Cheever, 1968).

Forma grave ou avançada da esquistossomose

A forma grave ou avançada da esquistossomose é caracterizada morfologicamente pela fibrose hepática periportal, dita pipestem, descrita por Symmers (1904). Esta é uma lesão representada por expansão fibrosa sistematizada dos espaços porta, acompanhada de lesões destrutivas e obstrutivas do sistema da veia porta intra-hepático, mas com preservação da arquitetura normal do parênquima. Este quadro pode aparecer em indivíduos sem sinais de hipertensão do sistema porta, sem esplenomegalia, portanto. No caso, esta seria uma forma hepática avançada. Em muitos outros casos a repercussão clínica se traduz nos sinais de hipertensão porta: esplenomegalia e circulação colateral (varizes do esôfago). Daí a designação de forma hepatoesplênica, associada com altas cargas parasitárias e geralmente desenvolvida na infância. O indivíduo infectado que passa a morar fora da área endêmica, se ainda não tiver desenvolvido a forma avançada da doença, não virá mais a desenvolvê-la. Tem sido dito que, mesmo vivendo na área endêmica, o indivíduo que, aos 15 anos, não desenvolveu a forma grave da esquistossomose, não mais a desenvolverá. Estes dados reforçam o conceito sobre a importância da infecção na infância e também o papel das reinfecções subseqüentes (Prata, 1991).

Forma Hepática Avançada A forma hepática avançada apareceu descrita pela primeira vez em um artigo de Prata & Andrade (1963). Durante uma colecistectomia praticada em um morador de uma área hiperendêmica de esquistossomose foi notado que o fígado exibia um quadro macro e microscópico típico da forma hepatoesplênica, mas sem esplenomegalia. Uma pesquisa retrospectiva feita nos arquivos do Serviço de Patologia do Hospital Universitário revelou mais seis casos semelhantes. Nestes casos deve ter havido um processo de ajuste vascular, impedindo a manutenção de um processo de hipertensão porta. O interessante é que este trabalho, que revelou a presença de fibrose periportal (pipestem) esquistossomática na ausência de esplenomegalia, permaneceu sem maior repercussão durante muito tempo, até que a técnica da ultra-sonografia viesse a ser empregada no diagnóstico das formas avançadas da esquistossomose (Homeida et al., 1988; Coutinho, 1990). Constatou-se então ser a fibrose de Symmers sem esplenomegalia uma forma relativamente freqüente, mas que habitualmente passa desapercebida, podendo ser detectada nos inquéritos de campo com o emprego das técnicas de imagens (Coutinho, 1990). A análise dos protocolos clínicos dos casos estudados por Prata & Andrade (1963) revelou que não houve, da parte dos pacientes, referências a queixas ou manifestações atribuíveis à esquistossomose, não havendo participação desta doença no mecanismo determinante da morte.

Forma Hepatoesplênica

A forma hepatoesplênica costumava representar de 4% a 12% dos pacientes encontrados em áreas endêmicas de alta transmissibilidade. Hoje em dia, se tornou uma forma rara e sua real prevalência ainda necessita ser determinada. Ela permanece importante pela sua gravidade, embora possa sofrer regressão, sobretudo em indivíduos jovens, especialmente após o tratamento curativo da parasitose (Bina & Prata, 1983; Richter, 2003; Mohamed-Ali et al., 1991). Seu interesse anatomopatológico reside no fato de representar uma hepatopatia crônica peculiar e característica (Andrade, 2004). O aspecto macroscópico da lesão hepática representa um dos poucos quadros que podem ser considerados como patognomônicos, em patologia, e foi magistralmente descrito, há um pouco mais de um século atrás, por Symmers (1904). É representado na superfície de corte do fígado pela presença de um espessamento fibroso periportal sistematizado, sob a forma de placas, estrelares ou irregulares, tendo no fundo um parênquima de aspecto normal, com veias hepáticas sem alterações

(Figura 2). A fibrose portal é o resultado da deposição de numerosos ovos de S. mansoni, com conseqüente reação inflamatória crônica granulomatosa, destruição vascular e fibrose. Este quadro microscópico florido é encontrado em jovens, pois a presença de ovos nas lesões diminui progressivamente com o passar do tempo, embora a fibrose, as alterações vasculares e um certo grau de inflamação persistam por um tempo mais longo. Desta maneira, em jovens abaixo dos 17 anos com síndrome clínica de hipertensão porta e fibrose portal, mas com ausência de ovos de S. mansoni em material de biópsia cirúrgica, a possibilidade de a esquistossomose como etiologia deve ser excluída. Ao contrário, nos pacientes mais idosos, tal diagnóstico histológico pode vir a ser feito exclusivamente com base nas lesões fibróticas e vasculares encontradas. Estas são representadas por espaços porta ampliados por fibrose, com lesões destrutivas ou obstrutivas da veia porta, com dispersão de leiomiocitos a partir da dissociação da camada média da veia e com preservação das estruturas arteriais e biliares, embora ambas possam se apresentar com variáveis graus de hiperplasia e/ou

hipertrofia (Figura 1 D). A dissociação dos leiomiócitos é um aspecto importante do quadro microscópico. Esta dissociação a partir das paredes musculares da veia porta pode ser encontrada eventualmente na cirrose hepática e, provavelmente, em outras condições acompanhadas de fibrose portal. Todavia, na esquistossomose avançada ela é constante e pode ser um achado

proeminente (Figura 3), pois tem a ver com a agressão que sofre a veia porta na esquistossomose. As células musculares dissociadas (leiomiócitos) se diferenciam em miofibroblastos, que podem aparecer abundantes sob o microscópio eletrônico. Foi na base do achado de miofibroblastos que se sugeriu ocorrer na esquistossomose uma fibrose de tipo peculiar, comparável à de um quelóide, na qual os miofibroblastos contribuem para a formação de uma fibrose retráctil (Grimaud & Borojevic, 1977). Nos espaços porta, tal fibrose, ao se retrair e comprimir os vasos, teria um papel essencial no mecanismo da hipertensão porta. Contudo, estudos mais recentes vieram a demonstrar que os miofibroblastos se originam da parede muscular da veia porta lesada e que são células meramente transicionais, uma parte se transformando em fibroblastos e outra desaparecendo, provavelmente por apoptose (Andrade, Guerret & Fernandes, 1999).

Figura 2 – Superfície de corte do fígado na forma hépato-esplênica

da esquistossomose. Os espaços porta se mostram ampliados em

placas fibrosas esbranquiçadas e isoladas no seio do parênquima

hepático, o qual conserva sua aparência habitual

Figura 3 – Dissociação de fibras musculares lisas (setas) no seio do

tecido fibroso portal, observada em caso de esquistossomose

hápato-esplênica. Estas fibras freqüentemente se transdiferenciam

em miofibroblastos, podendo daí se transformarem em fibroblastos

ou desaparecerem. H & E, X400

 

O parênquima conserva sua estrutura lobular ou acinar em sua maior parte. Todavia, ocorrem com freqüência lesões de atrofia, com fibrose perissinusoidal fina, podendo evoluir para a formação de finos e longos septos. Também aparecem focos de cicatrização pós-necrótica, representados por faixas ou septos fibrosos delimitando nódulos hepatocelulares de regeneração, de tamanhos variáveis. Estas áreas de ‘cirrose focal’ são vistas geralmente em zonas subcapsulares, mas podem aparecer também nas proximidades dos grandes espaços porta (Andrade, 1965). O seu caráter focal é melhor apreciado durante o exame de material de necropsia. Em biópsias cirúrgicas o diagnóstico diferencial com cirrose fica difícil. Este fato já tem dado origem a controvérsias sobre a possibilidade de a esquistossomose causar cirrose hepática (Andrade, 2004). Estas alterações parenquimatosas encontram sua explicação na peculiar patologia vascular da forma hepatoesplênica da esquistossomose, que será considerada a seguir.

Lesões vasculares

A melhor maneira para se apreciar as profundas alterações vasculares que ocorrem no fígado com fibrose periportal esquistossomática é pela análise de modelos plásticos da árvore vascular, após injeção simultânea, nos três setores – veia porta, artéria hepática e veia hepática –, de resina de cores diferentes (Andrade & Cheever, 1971). Pode-se ver então que a rede porta está consideravelmente reduzida, com desaparecimento dos seus ramos mais finos e mais periféricos, com amputações de ramos medianos, os quais podem ainda mostrar diminuição súbita de calibre, tortuosidades, desvios com curto-circuitos, terminações em pontas afiladas ou em forma de pincéis. Em torno dos ramos mais calibrosos por vezes se forma uma fina rede de vasos periportais

finos, à maneira de um manguito periportal (Figura 4). Em contraste, os ramos arteriais que, nos fígados normais, injetados sob a mesma técnica, aparecem escassos, surgem nos fígados esquistossomáticos como o elemento vascular predominante. Estes vasos arteriais aparecem abundantes, com muitos ramos finos e retilíneos ou ligeiramente ondulados, formando uma densa rede, especialmente em torno dos ramos mais calibrosos, provavelmente

representando vasos do plexo peribiliar hipertrofiados (Figuras 4A e

4D).Os ramos das veias hepáticas não exibem alterações evidentes quando comparados com o fígado normal, embora possam aparecer relativamente reduzidos nos modelos plásticos da esquistossomose, em virtude da considerável riqueza de vasos arteriais.

Figura 4 – Moldes plásticos obtidos em fígados com

esquistossomose avançada após injeção de vinilite na veia porta

(amarelo) e artéria hepática (vermelho) seguida de corrosão em

ácido forte. Vê-se a marcada hipertrofia da artéria hepática,

provavelmente representada pelos plexos peri-biliares, em (A) e (D);

o grau acentuado de distorção que podem sofrer os ramos da veia

porta, com o aparecimento de tortuosidades, diminuição súbita de

calibre e curto-circuitos (B) e a formação de um manguito colateral

de pequenos vasos periportais dilatados (C)

 

Fonte: Andrade & Cheever (1971).

A hipertrofia arterial provavelmente se estabelece como uma reação compensatória à destruição progressiva dos ramos porta. O fígado se torna essencialmente um órgão arterializado, com o passar do tempo. Sabe-se que o fígado pode viver sem o sangue portal. Em ratos, a ligadura progressiva (em dois tempos) do tronco da veia porta resulta em hipertrofia arterial, todavia com manutenção do padrão histológico e histoquímico do fígado normal (Almeida-Melo, Grimaud & Andrade, 1983). Porém, o exame ultra-estrutural revela a presença de hiperfibras colagenosas no espaço de Disse, revelando indícios de capilarização dos sinusóides.

Mas, este tipo de adaptação vascular que ocorre nos pacientes com esquistossomose hepatoesplênica não se faz sem conseqüências importantes. Uma delas decorre de o parênquima hepático ficar demasiadamente dependente da perfusão arterial, a qual pode atingir níveis críticos quando a pressão sistêmica cai, como costuma acontecer durante sangramentos digestivos maciços, um acontecimento não pouco freqüente naqueles pacientes. Estes acidentes costumam se acompanhar de necroses isquêmicas focais no fígado, que podem evoluir para zonas de cicatrização pós-necrótica nos sobreviventes. Estudos feitos com medidas diretas da pressão sinusoidal in vivo revelaram que a hipertrofia arterial é de fato a responsável pela hipertensão de tipo pós-sinusoidal que aparece na esquistossomose avançada (Alves et al., 1977). Também ela pode explicar os achados hemodinâmicos que mostram por que o fluxo sanguíneo hepático total se conserva nos hepatoesplênicos dentro dos níveis normais, a despeito do baixo fluxo portal (Ramos, Saad & Lesser, 1964).

Patogenia

Até o momento não ficou claramente demonstrado por que apenas uma pequena fração dos indivíduos infectados nas áreas de alta transmissibilidade desenvolve a forma hepatoesplênica da esquistossomose. Há consenso de que a carga parasitária é o fator primordial (Cheever, 1968). A redução da carga parasitária pelo tratamento específico evita ou cura a doença. Não há desenvolvimento de formas avançadas em indivíduos com carga leve, que, aliás, constituem a maioria absoluta dos infectados. Mas, há indivíduos com altas cargas parasitárias (que eliminam grande número de ovos viáveis nas fezes) e que não evoluem necessariamente para a forma hepatoesplênica. Parece que, além da carga parasitária, deve haver outros fatores coadjuvantes que são importantes. Entre estes, há fortes indícios clínicos (Prata, 1991; Coura, 1975) e experimentais (Santos, Souza & Andrade, 2000; Coelho et al., 1996) apontando para a importância das reinfecções.

A Tabela 1 demonstra com bastante clareza a influência das reinfecções na produção da fibrose periportal no modelo murino e revela que tal ocorre sem que haja um aumento da carga parasitária nos animais reinfectados. Outros fatores, como o padrão genético dos pacientes, a participação do sistema imune, influência da raça etc. não parecem decisivos, mas a possibilidade de os mesmos virem a desempenhar um papel na patogenia ainda não pode ser descartada.

Tabela 1 – Desenvolvimento de fibrose periportal “pipestem” (A) e

média dos ovos do Schistosoma mansoni em camundongos com

infecção simples e infecções múltiplas (B)

A

Grupos N c/ “pipestem” Gran. Isol. Mixtos

Inf. Múltiplas 26 18(69,2%) 06(23,0%) 02(7,6%)

Inf. Simples 18 02(11,1%) 13(72,25) 03(16,6%)

B

Grupos N Média ± DP

Inf. Múltiplas 26 12.139,03 ± 5.343,64

Inf. Simples 18 10.925,17 ± 5.124,63

Obs.: Teste não paramétrico de Mann-Witney – p> 0,05. Valor de

p=0,6819.

Fonte: Santos, Souza & Andrade (2000).

Os patologistas têm se preocupado mais com o mecanismo das lesões, isto é, com o curso do processo dinâmico que leva ao aparecimento da lesão de fibrose periportal sistematizada. Neste particular, os estudos com o modelo murino da fibrose pipestem têm dado uma contribuição fundamental (Andrade, 1987). Os moldes plásticos da árvore portal obtidos de camundongos infectados têm mostrado que a destruição progressiva dos ramos vasculares mais periféricos é acompanhada por uma dilatação das finas ramificações colaterais que saem dos grossos ramos e que, em condições normais, servem para nutrir os tecidos periportais. A dilatação destes ramos colaterais, com o estabelecimento provável de um fluxo sanguíneo mais intenso para o interior dos mesmos, cria as condições para que os ovos, continuamente carreados pelo sangue portal, sejam depositados e concentrados nos espaços periportais (Silva et al., 2006). Tem sido aventada a possibilidade de que um mecanismo em cadeia seja essencial para que a fibrose periportal sistematizada apareça. Presume-se que seja essencial uma embolização inicial maciça de ovos, o que vai resultar numa amputação de uma quantidade significativa de ramos periféricos, e que esta entrada expressiva de ovos no interior do sistema porta continue sendo mantida quando ocorrer a abertura das colaterais periportais. Uma falha na sincronia destas etapas, por queda na produção continuada dos ovos, por exemplo, poderia impedir o desenvolvimento da lesão pipestem. No desenvolvimento desta lesão, as reinfecções revelaram-se importantes, mas sem evidência de que tal ocorresse pelo aumento da carga parasitária ou pela atuação de fatores imunológicos (Silva et al., 2004).

Esplenomegalia

O baço aumentado de volume é o outro componente morfológico destacado da forma hepatoesplênica da esquistossomose. Este aumento resulta de uma combinação de proliferação dos seus elementos celulares, que ocorre em fases precoces da doença, com a congestão passiva crônica, que surge mais tardiamente. A congestão é uma conseqüência da hipertensão portal, mas, paradoxalmente, as alterações esplênicas acabam por ser um fator predominante na patogenia desta mesma hipertensão. Isto porque os cordões esplênicos espessados acabam se constituindo em zonas de conexão entre arteríolas e vênulas, formando assim como que numerosas fístulas arteriovenosas intra-esplênicas, que trazem para o sistema porta um aporte extra de sangue, sob alta pressão, vindo quase que diretamente da artéria esplênica (Freitas et al., 1999). Daí os efeitos benéficos da esplenectomia sobre o grau da hipertensão portal. A estes efeitos devem se somar as repercussões sobre as manifestações do hiperesplenismo, tais como a pancitopenia e o infantilismo esplênico, que ocorrem logo após a esplenectomia.

A histopatologia do baço é dominada pelas alterações que atingem a polpa vermelha:

espessamento dos cordões venosos por aumento da celularidade e

depósito de matriz extracelular e dilatação e congestão

dos seios venosos (Figura 5).

Em um estudo de 34 casos foi verificado que o espessamento da matriz extracelular dos cordões esplênicos não contém colágenos fibrilares (tipos I e III), mas sim elementos de membrana basal (colágeno tipo IV e laminina) (Freitas et al., 1999). A fibrose foi vista em áreas focais esparsas da polpa vermelha, em nódulos sidérico-escleróticos, em traves e trabéculas esplênicas e em folículos linfóides da polpa branca. Estes resultados desaconselham o uso do termo ‘esclerocongestiva’, com que se costuma designar a esplenomegalia da esquistossomose, pois o grau de esclerose verdadeira é mínimo.

Figura 5 – Aspecto do baço na esplenomegalia congestiva da

esquistossomose. Há dilatação dos seios venosos e espessamento

dos cordões esplênicos, além de um certo grau de atrofia da polpa

branca (folículo linfóide). H & E, X400

 

Complicações

Três condições graves e bastante diferentes entre si podem ser consideradas como complicações da forma hepatoesplênica da esquistossomose no homem: a pneumopatia esquistossomática com cor pulmonale, a glomerulopatia esquistossomática e o linfoma esplênico de tipo nodular, não-Hodgkin. Todas estas condições se tornaram de extrema raridade nos dias atuais, quando até a própria forma hepatoesplênica da esquistossomose vem se tornando rara.

Pneumopatia Esquistossomótica com Cor Pulmonale

A pneumopatia esquistossomática com cor pulmonale chegou a representar 17.9% dos casos hepatoesplênicos necropsiados no Hospital das Clínicas da UFBA, em Salvador, BA (Andrade & Andrade, 1970). Trata-se de uma complicação de prognóstico grave e que tem uma patogenia semelhante àquela que leva à fibrose periportal esquistossomática. O estudo sistemático dos pulmões de 78 necropsias realizadas em portadores da forma hepatoesplênica da esquistossomose permitiu observar que os ovos do parasita, ao serem embolizados para o pulmão, vão se alojar em pré-capilares alveolares. Somente quando ocorre embolização maciça, com amputação de numerosos pré-capilares, é que os ovos podem aparecer em colaterais que saem dos médios e grossos ramos arteriais. Quando este aspecto é surpreendido no exame histológico, já se pode notar no coração espessamento significativo do cone de ejeção da artéria pulmonar (cor pulmonale) (Sadigursky & Andrade, 1982). As lesões das arteríolas que emergem em ângulo reto dos médios e grossos ramos da artéria pulmonar costumam apresentar um aspecto angiomatóide (lesão plexiforme). Embora tenha sido sugerido que estas lesões representam os locais em que se formavam fístulas arteriovenosas, os estudos com moldes plásticos

vieram a mostrar que elas são, de fato, puramente arteriais (Figura

6). Pelo seu aspecto enovelado visto nos moldes plásticos, foi sugerida a designação de ‘lesão glomerulóide’ para a lesão plexiforme arteriolar (Sadigursky & Andrade, 1982).

Figura 6 – Alterações vasculares observadas em portadores de cor

pulmonale crônico esquistossomótico. Em (A) vêm-se lesões

granulomatosas periovulares fomadas na saída de colaterais de

ramos de uma artéria pulmonar de médio calibre. H & E, X100; Em

(B) uma lesão plexiforme ou angiomatóide, observada

histologicamente. Orceína, X200; (C) e (D) representam moldes

plásticos de lesões angiomatóides (setas). Estas lesões vasculares

são puramente arteriais e têm uma conformação glomerular, porisso

deveriam ser melhor designadas como “Lesões glomerulóides”

 

Glomerulopatía Esquistossomótica

A glomerulopatía esquistossomática constitui-se num exemplo de nefropatia parasitária induzida por complexos imunes (Andrade & Rocha, 1979; Andrade & Van Marck, 1984). Há indicações de que a sua prevalência nos casos de esquistossomose hepatoesplênica continua a mesma de uns trinta anos atrás, mas como os casos dessa última condição diminuíram, os exemplos da nefropatia se tornaram raros hoje em dia (Correia, Martinelli & Rocha, 1997),

como indica a Tabela 2.

O interessante é que tal tipo de glomerulopatia parasitária foi um dos raros casos em que foi possível se demonstrar os antígenos e anticorpos envolvidos, bem como o mecanismo da produção da lesão glomerular e seus aspectos ultra-estruturais (Andrade & Rocha, 1979; Andrade & Van Marck, 1984). O antígeno principal parece ser um polissacarídeo de alto peso molecular, oriundo do revestimento do tubo digestivo do verme adulto. Este antígeno é quase totalmente seqüestrado pelas células de Kupffer na sua passagem pelos sinusóides hepáticos e assim não aparece na circulação nos casos de infecção leve. Na presença de infecção maciça este antígeno pode ser detectado na circulação. Na presença de hipertensão porta, a circulação colateral desvia o antígeno gerado pelos vermes na circulação mesentérica para a circulação geral, e assim ele chega aos rins e é depositado na região mesangial dos glomérulos. A técnica de imunofluorescência permite acompanhar a presença do antígeno polissacarídeo de alto peso molecular, desde sua origem no tubo digestivo do verme adulto

até o seu depósito na região mesangial do glomérulo renal (Figura

7). Vários tipos morfológicos de glomerulonefrite crônica podem daí resultar, mas os principais são a glomerulonefrite mesângio-proliferativa e a esclerose glomerular focal, formas que geralmente se acompanham de síndrome nefrótica (Ramos & Andrade, 1987).

Tabela 2 – Observações sobre a glomerulopatía esquistossomótica

em Salvador, Bahia, Brasil

Períodos N. Necrópsias N. Casos % 1960/1970 140 16 11,4 1980/1990 14 4 12,9

Fonte: Correia, Martinelli & Rocha (1997).

Figura 7 – O principal antígeno encontrado no tubo digestivo do Schistosoma mansoni, um polissacáride de alto peso molecular, aparece identificado na sua localização no verme adulto (A), em

células de Kupffer (B) e na região mesangial do glomérulo renal (C),

o qual revela, quando examinado por microscopia eletrônica, a

presença de depósitos osmiofílicos no interior da região mesangial

(D). Tecidos de camundongo infectado. Imunofluorescência indireta,

com anticorpo específico produzido em coelhos. A X100; B e C

X200; D, eletromicrografia X7.000

 

Linfomas Esplênicos

Os linfomas esplênicos foram vistos complicando a esquistossomose hepatoesplênica observada em oito portadores de esquistossomose avançada, o que corresponde a um índice de 0,9%, num grupo de 863 esplenectomias pesquisadas (Andrade & Abreu, 1971). Todos os casos, exceto um, ocorreram em mulheres, a maioria com mais de quarenta anos de idade. Os linfomas foram de tipo nodular, não-Hodgkin, mas necessitariam ser reclassificados de acordo com critérios mais precisos e com tecnologia atual.

Outras séries de casos semelhantes, inclusive com a predominância do sexo feminino foram publicadas, mas não ficou determinado de que maneira a esquistossomose concorre no determinismo da neoplasia (Paes & Marigo, 1981). Sabe-se que a possibilidade de um linfoma surgir em outras condições de esplenomegalia parasitária crônica não é rara, como tem sido visto em casos de malária crônica na África (Schmauz, Mugerwa & Wright, 1990).

 

Associação com outras doenças

A associação com outras doenças tem sido estudada com interesse na esquistossomose avançada. O exemplo mais destacado é o da associação com salmoneloses septicêmicas prolongadas ou mesmo com septicemias prolongadas em geral (Teixeira, 1991; Neves & Lobo Martins, 1967). As observações iniciais se fizeram com casos de febre tifóide que exibiam em hepatoesplênicos um quadro febril prolongado, com acentuada esplenomegalia, emagrecimento e disproteinemia, muito semelhante ao da leishmaniose visceral (calazar) (Teixeira, 1991). O interessante é que todo o quadro regredia com a cura da esquistossomose, mais do que com o tratamento direto da salmonelose pelo cloranfenicol. A sugestão de que as bactérias escapavam da resposta imune do hospedeiro e, até um certo ponto, da ação dos medicamentos, por estarem abrigadas nos vermes, foi apoiada por alguns estudos experimentais (Young et al., 1973).

Outra associação mórbida que desperta muita atenção é aquela com a hepatite viral. A princípio se descobriu que a presença do vírus da hepatite B ocorria sete vezes mais freqüentemente em hepatoesplênicos do que em controles, representados por doadores de sangue, ou em indivíduos com a forma leve da esquistossomose (Guimarães et al., 1981). Vários estudos feitos em pacientes hospitalizados confirmaram estes resultados (Lyra, Rebouças & Andrade, 1976; Gaffar et al., 1991), mas não quando foram consideradas as populações das áreas endêmicas (Chen et al., 1993; Eltoum et al., 1991; Rocha, 1998). Neste último caso, a associação da hepatite viral com a esquistossomose apareceu como fortuita, não diferindo com o que acontece com a população em geral. Por outro lado, entre os indivíduos com esquistossomose hepatoesplênica e co-infecção pelo vírus B, podem ser encontrados desde portadores sem sinais histológicos de hepatite até portadores de vários estádios de hepatite crônica, cirrose e mesmo hepatocarcinoma (Rocha, 1998).

Um estudo experimental feito em marmota, um animal susceptível tanto à esquistossomose como à hepatite viral de tipo B, não mostrou qualquer interação entre as duas etiologias, nem com a evolução das alterações histopatológicas ou da carga viral (Andrade et al., 2001).

Assim sendo, a alta incidência de hepatite viral B (e por vezes também C) registrada em hepatoesplênicos hospitalizados deve estar relacionada com as freqüentes intervenções que estes pacientes sofrem no meio hospitalar, sobretudo as cirurgias e as transfusões de sangue.

Formas Tumorais

Alguns pacientes, na vigência de qualquer forma clínica de esquistossomose, podem apresentar lesões tumorais, às vezes confundíveis com neoplasias malignas, geralmente situadas no interior da cavidade abdominal, causadas por uma deposição

maciça e focal de ovos de S. mansoni (Figura 8). Estes casos têm sido relativamente bem divulgados em várias revisões da literatura (Andrade & Rodrigues, 1954; Bicalho, 1978; Armbrust et al., 1963), o que pode deixar a impressão de que eles sejam bem freqüentes. Na realidade são raros, embora tal raridade não diminua sua importância.

Figura 8 – Forma pseudo-neoplásica da esquistossomose. Presença

de vários nódulos observados no mesentério e epiplon de um

paciente jovem durante uma laparotomia exploratória. A observação

macroscópica sugeria uma neoplasia maligna, mas as secções

obtidas após congelamento revelaram apenas lesões causadas por

numerosos granulomas periovulares esquistossomóticos

 

Sabe-se que os casais de S. mansoni têm uma atividade migratória bem marcada, o que faz com que eles depositem os ovos espalhados por vários lugares diferentes. Mas, se por qualquer circunstância, geralmente na vigência de lesão vascular, eles se virem impedidos de mudar de lugar, os ovos são produzidos continuamente numa pequena área e ali se acumulam em grande número. Surge então uma lesão focal, tumoral, com extensa fibrose. Alguns têm se referido a esse tipo de lesão como sendo ‘lesão pseudotumoral’. Esta é uma designação equivocada, influenciada pelo termo inglês tumour, que tem uma conotação de neoplasia. Em português o correto seria a designação ‘lesão pseudoneoplásica’.

Os casos descritos aparecem como pólipos intestinais, lesões colônicas ou pericolônicas, estenosantes ou não, e massas tumorais localizadas no mesentério, no epíplon, onde podem simular carcinomatoses ou linfomas, bem como a presença de massas em órgãos genitais internos femininos ou no testículo e epidídimo.

Uma lesão fibrosante pericolônica esquistossomática, que pode simular a fibrose retroperitoneal idiopática ou uma neoplasia infiltrante, foi descrita em 15% dos casos de necropsias em portadores da forma hepatoesplênica da esquistossomose (Andrade & Melo, 1974). A lesão consiste numa fibrose densa que envolve o tecido adiposo e o torna esbranquiçado e muito duro, formando massas ao longo das bordas do cólon ou em torno do reto, não comprometendo as paredes musculares, nem a mucosa intestinal

(Figura 9). Porque não causa obstrução, nem causa uma forte interferência na motricidade intestinal, a lesão não parece ter uma evidente sintomatologia associada. O seu interesse maior se restringe aos cirurgiões e aos patologistas.

Figura 9 – Fibrose peri-colônica esquistossomose. A lesão consiste

num espessamento fibroso do tecido adiposo peri-colônico, causado

por intensa deposição de ovos do Schistosoma mansoni, mas não

compromete a luz intestinal, nem as camadas musculares do

intestino

 

A lesão resulta da deposição maciça de ovos no tecido adiposo pericolônico e de uma forte reação inflamatória fibrosante, decorrente dos granulomas periovulares e dos focos de necrose no tecido adiposo (granuloma lipofágico).

Formas Ectópicas

Granulomas centrados por ovos de S. mansoni podem ser encontrados em locais os mais imprevisíveis, fora da circulação mesentérica ou pulmonar, como no sistema nervoso central, nos órgãos genitais, na pele, na tireóide, no coração, na supra-renal etc. Estas lesões são consideradas ectópicas. Por hábito, os granulomas no pâncreas são considerados também como lesões ectópicas, embora o órgão esteja dentro da circulação mesentérica. Tais lesões podem ser causadas pela embolização de ovos que entraram

fortuitamente na circulação sistêmica arterial (Tabela 3).

Assim, os granulomas aparecem esparsos, e constituem mais uma curiosidade para o microscopista do que um problema para o clínico ou o paciente. Todavia, quando há migração de casais de vermes para sítios ectópicos, uma quantidade apreciável de ovos pode vir a ser depositada em locais restritos, e assim provocar lesões focais, expansivas, com importantes repercussões clínicas, a depender do local ou do órgão atingido. De todas as lesões ectópicas, as que se destacam pela sua importância são aquelas que afetam o sistema nervoso central ou, mais precisamente, a medula espinhal. A chamada neuroesquistossomose pode resultar em paralisias e paresias dos membros inferiores, em distúrbios esfincterianos, com manifestações indistinguíveis daquelas de uma neoplasia medular expansiva.

Tabela 3 – Lesões ectópicas observadas durante exame de rotina

em 232 necrópsias em portadores de esquistossomose

hepatoesplênica

Localização N. %

Pâncreas 28 12,0 Rim 13 5,6

Linfonodos abdominais 10 4,3 Testículos 9 3,9

Coração 9 3,9 Cérebro 8 3,4

Tireóide 5 2,2 Supra-renais 2 0,9

Obs: esôfago, medula espinhal, cerebelo, plexo coróide, timo,

hipófise, útero, bexiga, baço e ovário: uma vez cada.

Fonte: Andrade & Bina (1983).

Neuroesquistossomose

Os ovos de S. mansoni podem atingir qualquer parte do sistema nervoso central do homem por uma eventual embolização arterial, causando lesões granulomatosas esparsas, isoladas, geralmente sem maiores repercussões clínicas. Mas, em casos mais raros, pode ocorrer uma migração anômala de casal ou casais de vermes, através do plexo paravertebral de Batson, e aí pode a medula espinhal, e mesmo o encéfalo serem atingidos por uma deposição focal e intensa de ovos, daí resultando lesões graves (Ferrari, 1999; Ferrari et al., 1993).

 

Perspectivas

A patologia da esquistossomose humana, no que pese as transformações que resultaram numa nítida diminuição da morbidade e mortalidade desta doença parasitária, mercê dos progressos terapêuticos e de melhorias ambientais, ainda contém muitos aspectos que desafiam e estimulam os estudos. Um deles diz respeito ao fenômeno da regressão da forma hépato-esplênica, que passou a ser muito bem documentado quando novas e eficazes drogas surgiram para a quimioterapia da parasitose. Espera-se que os estudos em torno deste assunto ainda podem trazer um aporte considerável de dados tanto para o campo da medicina tropical, como para a biologia geral. Tomado a princípio como um assunto relacionado com a degradação e desaparecimento da fibrose periportal, o assunto envolve o campo da remodelação do tecido fibrose e das suas estruturas vasculares, abrindo espaço para os estudos sobre re-organização de tecidos lesados em geral.

 

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