29 – Terapêutica Clínica na Esquistossomose Mansoni Naftale Katz

29 - Terapêutica Clínica na

Esquistossomose Mansoni

 

Naftale Katz

 

Pacientes aguardando para serem atendidos e tratados no posto de

saúde de Água Branca, distrito de Comercinho, Minas Gerais.

Há quase um século, o tártaro emético (tartarato de antimônio e

potássio) foi introduzido como primeiro agente terapêutico da

esquistossomose (Christopherson, 1918). Em seguida, vários

sais de antimônio foram introduzidos em uso clínico, a saber,

tartarato de antimônio e sódio, disulfonato-bis-pirocatecol de

sódio e antimônio (Stibofen®), tiomalato de antimônio e sódio

(Anthiomaline®) e gluconato de antimônio e sódio (Tiostam®)

administrados por via intramuscular ou intravenosa. Essas

drogas produziam um grande número de efeitos colaterais e

tóxicos, não raramente levando os pacientes a morte súbita por

fragmentatio cordis. Por conta disso, tiveram o seu uso proscrito

(Dias, 1949).

Durante a Segunda Guerra Mundial, cientistas da indústria

farmacêutica Bayer, na Alemanha, desenvolveram o lucanthone

(miracil D), mantido em sigilo até o fim da guerra. Com a vitória

dos Aliados, essa descoberta foi incorporada pela indústria

farmacêutica americana (Sterling Winthrop), passando a ser o

primeiro agente esquistossomicida conhecido de uso oral.

Todavia, de maior importância foram os estudos posteriores, já

na década de 1960, quando a hidrometilação do lucanthone

(miracil D) deu origem a uma droga ativa tanto por via muscular

como por via oral, em dose única, denominada hycantone

(Archer & Yarinsky, 1972). Infelizmente, efeitos tóxicos graves

apareceram com o uso do hycantone, causando óbitos (muitos

no Brasil) por atrofia amarela aguda do fígado (Andrade et al.,

1974), levando novamente a que a terapêutica da

esquistossomose ficasse sem opção, a não ser o uso do

niridazol (AmbiharR), que, embora de uso oral, exigia

administração da droga por cinco a sete dias, com tolerância

baixa, especialmente causando convulsão e alucinação, além

de apresentar mutagenicidade, carcinogenicidade e de ser

embriotóxica e imunossupressora (Katz, 1977).

Na década de 1970, iniciam-se os estudos com a oxamniquine

(Pfizer, Inglaterra), droga de tolerância boa e percentual de cura

alto, especialmente no Brasil e em outros países do continente

americano, mas sem os mesmos bons resultados terapêuticos

no Egito e no lado oriental e central da África. No fim daquela

década, aparece o praziquantel (descoberta alemã da indústria

Merck, desenvolvida em conjunto com a Bayer), que, por

apresentar tolerância boa e ação terapêutica marcante, ser

ativo contra todas as espécies de Schistosoma que parasitam o

homem, pode ser usado em larga escala, em dose única oral e

com preço baixo. É atualmente considerada a droga de escolha

para o tratamento clínico e uso em saúde pública nas áreas

endêmicas da esquistossomose.

Neste capítulo serão revistos os estudos clínicos na

esquistossomose mansoni com oxamniquine e praziquantel,

bem como os derivados da artemisina (drogas desenvolvidas

na República Popular da China, inicialmente para tratamento da

malária), os problemas recentemente encontrados de

resistência dos parasitos às drogas esquistossomicidas, a

associação de drogas e, finalmente, os resultados obtidos com

o uso desses agentes visando o controle da esquistossomose

em zonas endêmicas.

Para conhecimento das outras drogas utilizadas previamente no

tratamento da esquistossomose, bem como para

conhecimentos mais extensos e detalhados das drogas

utilizadas atualmente, existem várias revisões que devem ser

consultadas, entre as quais estão as de Werbel (1970), Archer

& Yarinsky (1972), Katz & Pellegrino (1974), Katz (1977), Davis

(1993), Cioli, Pica-Mattoccia & Archer (1995). Recomenda-se

especialmente o excelente livro de John Farley (1991) sobre a

história da esquistossomose desde sua descoberta, passando

por fatos pitorescos sobre a terapêutica.

 

Oxamniquine

Em 1964, a indústria farmacêutica Pfizer (Sandwich, Inglaterra) iniciou um programa específico para o desenvolvimento de um novo agente esquistossomicida. Esses estudos tiveram como base inicial a análise de um grupo químico, aminoalquiltolueno. Este grupo havia sido investigado inicialmente nos Laboratórios Bayer (Eberfeld, Alemanha) durante a Segunda Guerra Mundial, e se tornou objeto de publicações após o fim da Guerra (Kikuth & Gönnert, 1948), quando as patentes (e todo o acervo de pesquisas) já estavam nas mãos dos vencedores (Estados Unidos, Inglaterra e União Soviética).

O composto mais ativo desse grupo, com estrutura semelhante ao lucanthone (miracil D), foi denominado mirasan. Seguindo processo semelhante ao observado com o lucanthone, que após hidroximetilação deu origem a um novo composto, muito mais ativo, o hycanthone (Etrenol R), a oxidação do UK-3883, pelo fungo Aspergillus sclerotiorium, deu origem ao UK-4271, posteriormente denominado oxamniquine (Foster, 1973).

Esse novo agente esquistossomicida recebeu o nome comercial de MansilR, que é uma mistura das palavras ‘mansoni’ e ‘Brasil’, onde foram realizados os primeiros ensaios clínicos com essa droga.

A oxamniquine é uma droga de cor amarelada, pouco solúvel em água. As cápsulas contêm 250 mg e a suspensão, 250 mg em 5 ml. Por ser um produto que necessita de uma etapa de fermentação, continuaram a ser fabricadas unicamente pela Pfizer. A falta de concorrência manteve o alto preço dessa droga, o que nos últimos anos fez com que seu uso diminuísse muito. Seguramente mais de 13 milhões de tratamentos já foram feitos no Brasil, não havendo relato de óbito relacionado ao uso do medicamento.

O primeiro ensaio clínico realizado no Brasil revelou que a oxamniquine administrada por via intramuscular na dose única de 7,5 mg/kg foi bem tolerada e muito eficiente. De fato, o único efeito colateral observado foi dor no local da aplicação. Todos os nove pacientes tratados foram considerados curados, inclusive os quatro que se encontravam nos primeiros meses de infecção (cinco a nove meses após contágio) (Katz et al., 1973). Posteriormente, novos ensaios foram realizados, por diversos grupos de investigadores no país, sendo sempre obtidos resultados semelhantes, ou seja, poucos efeitos colaterais (a não ser dor no local da aplicação, às vezes muito intensa, na maioria dos tratados com persistência por três a sete dias) e atividade terapêutica com eficácia em torno de 90% (ver Katz, 1973b). No suplemento em questão foram apresentados ensaios realizados na África, e os resultados dos ensaios no Quênia foram semelhantes aos obtidos no Brasil; já na antiga Rodésia (Zimbábue), praticamente não houve cura, e na Tanzânia os resultados também foram parecidos com os vistos no Brasil, mas com a dose quatro vezes maior, ou seja, 30 mg/kg. Portanto, desde os primeiros ensaios pôde-se concluir que a oxamniquine por via intramuscular, na dose de 7,5 mg/kg, é bem tolerada (com exceção da dor local), com poucos efeitos tóxicos, e apresenta elevada atividade terapêutica; já na África oriental, embora a tolerância também tenha sido boa, o percentual de cura foi muito menor, mesmo com doses bem maiores que as ensaiadas no Brasil. Devido à dor local persistente, o laboratório produtor passou a fabricar a droga para uso oral. Ensaios clínicos no Brasil mostraram que a dose única oral de 15 mg/kg para adultos e 20 mg/kg para crianças apresentava boa tolerância, poucos efeitos tóxicos e índice de cura de 80% a 90% em adultos e de 65% a 90% em crianças (Silva et al., 1974; Katz et al., 1976; Katz, Zicker & Pereira, 1977). Os efeitos colaterais mais comumente observados após a administração da oxamniquine, nas doses acima preconizadas, são tonturas, náuseas, cefaléia e sonolência, menor freqüência nas dores abdominais e vômitos. Essa sintomatologia surge uma a duas horas após a administração da droga e persiste na maioria dos casos por 24 horas. Em cerca de 0,5% dos casos tratados se observou irritabilidade, excitabilidade, alucinação ou convulsão. Exames complementares revelaram elevação dos níveis de transaminases plasmáticas, leucopenia, hematúria e/ou proteinúria em alguns pacientes. Alterações nos traçados eletroencefalográficos e eletrocardiográficos também foram encontrados (Silva et al., 1974; Katz et al., 1976; Katz, Zicker & Pereira, 1977; Bina & Spinola, 1976; Domingues & Coutinho, 1975; Katz, 1980). Pela segunda vez, houve uma reunião internacional no Brasil para a apresentação dos dados clínicos com participação de cientistas nacionais, do Egito e de outros países africanos. Os trabalhos apresentados foram publicados na Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 22 (supl. 4): 1-116 (em inglês) ou 22 (supl. 4): 117-238 (em português). Destes, vale destacar a confirmação de que a posologia para o tratamento das crianças (até 15 anos) infectadas com esquistossomose no Brasil deve ser maior (20 a 25 mg/kg) do que a utilizada em adultos (15 mg/kg). Foi ainda relatado que em um paciente previamente tratado com hycanthone (2,5 mg/kg, por via im) e não curado foi administrada a oxamniquine na dose de 14 mg/kg, dose única oral. Esse paciente continuou eliminando ovos viáveis de S. mansoni nas fezes, tendo fechado o ciclo com esse isolado (denominado MAP). A primeira e a segunda geração dos vermes obtidos experimentalmente de camundongos mostraram-se resistentes ao tratamento com hycanthone e oxamniquine, embora susceptíveis ao niridazol (Pedro et al., 1980).

Biópsias hepáticas realizadas antes e após tratamentos de pacientes esquistossomóticos não revelaram alterações que pudessem estar relacionadas ao uso da droga (Pedro et al., 1980; Andrade, Santos & Grimaud, 1980). Também não houve exacerbação das condições clínicas, histológicas ou patofisiológicas em 92 pacientes com formas hepatoesplênicas da esquistossomose associadas ou não às formas cardiopulmonares, com ou sem cianose, nefropatia e com presença de salmonelose crônica ou hepatite viral crônica. Coutinho e Domingues sugerem que, naqueles casos em que possa haver manifestações de hipersensibilidade, particularmente naquelas com formas cardiopulmonares severas, devem ser associados corticoesteróides à oxamniquine (Coutinho & Domingues, 1980). É interessante relatar a existência, na literatura, de reações de broncoespasmo e outras manifestações pulmonares e renais quando se usa a oxamniquine, provavelmente relacionadas à hipersensibilidade do organismo à mortalidade dos vermes, causada pelo agente esquistossomicida (Coutinho et al., 1988; Silva, 1974; Silva et al., 1978; Pedroso, 1978).

A oxamniquine também revelou ser um agente útil no tratamento da esquistossomose recente, produzindo percentual de cura semelhante ao observado na fase crônica. Os bons resultados clínicos, laboratoriais e anatomopatológicos associados à ausência de efeitos mutagênicos importantes ou teratogênicos e/ou carcinogênicos em animais de laboratório indicavam a possibilidade do amplo uso da oxamniquine no corpo. De fato, os ensaios realizados por Coura et al. (1980), Katz, Rocha & Pereira (1980), Prata et al. (1980), entre outros, demonstraram boa aceitação pela população pesquisada e impacto imediato sobre as manifestações clínicas, proporcionando o bem-estar dos tratados, e sobre a prevalência da parasitose em áreas endêmicas. Também deve ser destacado o desaparecimento dos sinais e sintomas causados pela infecção esquistossomótica, com diminuição, inclusive, do tamanho do fígado e do baço, verificável alguns meses após o tratamento com os esquistossomicidas. Estes resultados tão favoráveis permitiram pela primeira vez que uma droga, em dose única e por via oral, pudesse ser aplicada a milhares de pessoas, sem grandes riscos, pelo ministério da Saúde do governo federal brasileiro por iniciativa do Programa Especial de Controle da Esquistossomose (Pece). De fato, nesse Programa foram tratados milhões de brasileiros, inicialmente nos estados nordestinos, posteriormente na Bahia e em Minas Gerais (Camargo, 1980).

Após mais de 13 milhões de tratamentos realizados nas zonas endêmicas de esquistossomose no Brasil, sem relato de efeitos tóxicos ou adversos sérios, pode-se concluir que a oxamniquine é uma droga bem tolerada e com boa atividade terapêutica, para tratamento individual ou em larga escala, chamando a atenção que apenas o seu preço elevado é um fator limitante a sua maior disseminação, principalmente como medida de saúde pública.

É sugerida a leitura de duas revisões, para aqueles que querem mais detalhes a respeito da oxamniquine: a de Foster (1987), em que é revista a experiência clínica com a droga; e a de Cioli, Pica-Mattoccia & Archer (1995), para conhecimento de mecanismos de ação e farmacologia da oxamniquine.

 

Praziquantel

Essa droga descoberta na década 1970, nos laboratórios da indústria farmacêutica (Merck, Darmstad, Alemanha), teve seu desenvolvimento realizado em conjunto com os laboratórios Bayer. É curioso destacar que originalmente o grupo químico pirazino-isoquinolina (ao qual o praziquantel pertence) foi utilizado para encontro de novos tranqüilizantes (Groll, 1984). Por outro lado, mesmo após a comprovação no Brasil e em diferentes países do mundo de sua utilidade como esquistossomicida, em nosso país foi lançada comercialmente para tratamento de cestóides, daí o nome comercial de CestoxR R e Cisticide, ao contrário do que ocorreu na África e na Ásia, onde é conhecido como Biltricide R R ou Distocide. O

praziquantel (inicialmente Embay 8.440) foi selecionado após síntese de mais de quatrocentos compostos e apresenta ação anti-helmíntica polivalente.

O praziquantel produzido pela Bayer tem 600 mg por comprimido. Deve-se destacar que, menos de um ano após o registro da patente pelas indústrias farmacêuticas alemãs, a República Popular da China desenvolveu processo próprio de síntese do praziquantel e iniciou sua fabricação com o nome de PyquitonR. Posteriormente, Shim Poong Pharmaceutical Company na Coréia do Sul, Eipico no Egito e Farmanguinhos no Brasil também passaram a produzir essa droga, o que levou a uma queda substancial do preço do medicamento (atualmente sete centavos de dólar americano por comprimido). Destaque-se que Eipico, no Egito, desenvolveu uma formulação oral líquida, própria para administração em crianças.

A absorção do praziquantel é rápida, pois a concentração máxima no soro é observada de duas a quatro horas após a ingestão. Também o processo metabólico da droga é rápido, com meia vida no plasma de uma hora. A concentração plasmática é influenciada pela dose, pela quantidade e qualidade da refeição e pela formulação da droga (Leopold et al., 1978; Dayan, 2003). Uma dieta rica em carboidratos aumenta a absorção da droga no homem (Mandour et al., 1990). Até 80% do praziquantel ligam-se às proteínas plasmáticas (Steiner et al., 1976). A eliminação da droga ocorre principalmente pela urina (80%), sendo o restante encontrado nas fezes e na bile. O metabolismo nos pacientes portadores da esquistossomose e nos animais infectados é menor do que nos animais não infectados. Em indivíduos saudáveis, em 15 minutos após a ingestão oral de praziquantel marcado com carbono radioativo (C-14) já se encontram 80% de metabólitos. Os principais metabólitos são: mono e diidroxi derivados do praziquantel (Dollery, 1999).

O praziquantel pode ser detectado no leite humano, mas em quantidades muito pequenas (apenas 0,0008%) (Cioli, Pica-Mattoccia & Archer, 1995). A administração conjunta de cloroquina ou previamente de carbamazepina e fenitoína podem reduzir a biodisponibilidade do praziquantel (Bittencourt, Garcia & Martins, 1982; Masimirembwa & Hasler, 1994).

Desde o início dos ensaios clínicos com praziquantel, a indústria farmacêutica contou com o apoio da Organização Mundial da Saúde (OMS) para a realização dos ensaios, com protocolos padronizados. Os primeiros ensaios clínicos foram realizados no Brasil, em pacientes infectados por Schistosoma mansoni, por Katz, Rocha & Chaves (1979); no Zâmbia, em pacientes com S. haematobium, por Davis & Wegner (1979); e no Japão e nas Filipinas, em pacientes com S.japonicum, por Ishisaki, Kamo & Boehme (1979) e Santos et al. (1979).

As doses recomendadas foram de 30 a 40 mg/kg (dose única) para S. haematobium, 40-50 mg/kg (divididos em duas doses) para S. mansoni e 60 mg/kg para S.japonicum (divididos em duas doses). Com essas doses foram obtidos de 80% a 90% de cura parasitológica. Os efeitos adversos mais freqüentes foram dores abdominais, diarréia, náusea, vômito e anorexia. Quanto ao sistema nervoso central foram detectados: cefaléia, tonturas, cansaço e, menos freqüentemente, a sensação descrita pelos pacientes como ‘cabeça oca’ e a sensação de quente e frio; outras reações colaterais foram o aumento da temperatura corporal e manifestações na pele, como prurido e urticárias. Essas reações aparecem algumas horas após a ingestão da droga com duração, na quase totalidade dos casos, de 24 a 48 horas (Katz, Rocha & Chaves, 1979; Davis & Wegner, 1979; Ishizaki, Kamo & Boehme, 1979; Santos et al., 1979).

As manifestações cutâneas às vezes aparecem quatro a seis dias após o tratamento, o que leva alguns pesquisadores a acreditarem que se trata de uma reação do organismo à liberação de substâncias devido à morte dos vermes. Alterações laboratoriais observadas foram principalmente o aumento da eosinofilia, mas também discretas alterações eletrocardiográficas.

Uma comissão internacional que reviu os estudos de mutagenicidade com drogas esquistossomicidas concluiu que o praziquantel não apresentou genotoxicidade nos esquemas utilizados (Kramers et al., 1991).

Ensaios realizados em pacientes com forma hepatoesplênica apresentaram bons resultados (Coutinho et al., 1984; Bassily et al., 1985). Quando havia acometimento cerebral por S. mansoni, S. haematobium ou S. japonicum, o praziquantel isolado ou em associação com corticóides também apresentou bons resultados (Watt et al., 1986; Scrimgeour & Gajdusek, 1985). Na fase aguda da esquistossomose mansoni o praziquantel também revelou seu bom potencial curativo (Katz et al., 1980; Lambertucci, 1993; Farid et al., 1987).

Alguns autores têm preconizado o aumento da dosagem do praziquantel, visando melhorar o índice de cura, propondo esquemas de duração prolongada de até cinco dias (Cunha, Cançado & Rezende, 1987; Ferrari et al., 2003). É evidente que, quando o objetivo é o tratamento em larga escala em zonas endêmicas, este último esquema revela-se inviável. Mesmo para o tratamento individual, o aumento do percentual de cura observada não o justifica. Para os pacientes não curados é melhor repetir o tratamento com a mesma droga inicial e, se mesmo assim não houver cura, usar outra droga (Katz et al., 1991).

Uma questão que tem surgido freqüentemente é se mulheres grávidas (ou com idade apropriada para engravidar) e aquelas que estão amamentando deveriam ser tratadas especificamente. Como, até o presente, não foram realizados ensaios clínicos controlados em mulheres nessas condições, o Food and Drug Administration (FDA), agência que controla e libera os medicamentos nos Estados Unidos da América, classificou o praziquantel na categoria B no que se refere à gravidez, isto é, ‘droga presumidamente segura baseado em estudos animais’. Isso levou a maioria dos programas de controle a excluírem as mulheres grávidas e aquelas que estão amamentando. Em trabalho recente, fundamentado nos casos existentes na literatura, Olds (2003) propõe que as mulheres grávidas sejam tratadas. Por outro lado, para aquelas que estejam amamentando, recomenda-se que seja feita a interrupção da amamentação materna por 48 horas, para poderem também ser submetidas ao tratamento com praziquantel.

A administração da cimetidina bloqueia o metabolismo do praziquantel em ratos, aumentando significativamente a concentração do esquistossomicida no soro dos animais. A mesma ação também foi revelada para o cetoconazol e o miconazol no metabolismo do praziquantel (Diekmann, Schneidereit & Overbosch, 1989). Foi mostrado que o uso conjugado do praziquantel (200 mg/kg por dois dias seguidos) e da cimetidina (mesma dosagem) produziu 100% de mortalidade dos vermes (Ebeid et al., 1994). Posteriormente, a associação praziquantel (25 mg/kg x três, com intervalos de duas horas entre as doses) e cimetidina (400 mg, antes de cada dose) foi utilizada com resultados bons para o tratamento da neurocisticercose em apenas um dia (Overbosch, 1992; Corona et al., 1996; Lópes-Gomes et al., 2001). Também foram obtidos resultados semelhantes quando a cimetidina foi substituída por uma dieta rica em carboidratos (650 calorias), administrada trinta minutos antes do praziquantel (Lópes-Gomes et al., 2001). Infelizmente, os autores não detalharam a dieta utilizada. Todavia, os dados desses autores concordam com os de Mandour et al. (1990), quando utilizaram dieta constituída de óleo, feijão e pão de trigo, mas deve-se chamar a atenção para o trabalho de Metwally et al. (1995), que encontraram diminuição da concentração do praziquantel em soros de pacientes quando essa droga foi administrada conjuntamente com 50 g de glicose ou 2 g de bicarbonato. Assim, parece não ser a glicose (ou ela isoladamente) a responsável pelo aumento do nível de praziquantel no plasma. O uso concomitante da cimetidina com o praziquantel aumenta significativamente, em até duas vezes e meia, a biodisponibilidade dessa última droga (Overbosch, 1992; Corona et al., 1996).

A cimetidina é um inibidor do citocromo P e antagonista do 450 receptor H da histamina, e é essa inibição que deve ser a 2

responsável pelo aumento da concentração do praziquantel no plasma, mediante inibição da degradação metabólica dessa droga pelo fígado, quando as duas drogas são administradas conjuntamente em animais de laboratório ou no homem (Overbosch, 1992). O mesmo efeito foi revelado pela cimetidina quando em administração conjunta com anticoagulantes orais, teofilina e mebendazol (Brosen, 1990; Bekhti & Piroti, 1987). O uso concomitante de corticoesteróides e praziquantel diminui a biodisponibilidade deste último (Vásquez, Jung & Sotelo, 1987); mesmo assim, essa associação tem sido recomendada para diminuição das reações inflamatórias, seja na neurocisticercose ou na forma toxêmica da esquistossomose aguda, mas as drogas devem ser administradas com algumas horas de intervalo entre elas.

Ensaio multicêntrico, duplo-cego, foi realizado por quatro grupos de pesquisadores brasileiros. Esse estudo, patrocinado pela Merck, foi desenhado para comparar a tolerância e atividade do praziquantel com a oxamniquine (Rezende, 1985). Ambos os medicamentos foram administrados por via oral em dose única, na média de 55 mg/kg de peso corporal para praziquantel e 16 mg/ kg para a oxamniquine. A idade dos indivíduos variou de oito a 65 anos, com uma média de 20,6 anos, sendo 25% abaixo de 15 anos e 9% acima de trinta; 7% eram pacientes com forma aguda, 70% com forma intestinal ou hepatointestinal e 5%, forma hepatoesplênica. Em torno de 80% apresentaram carga parasitária (medida pelo número de ovos de S. mansoni nas fezes, pelo método de Kato-Katz) de baixa ou média intensidade, isto é, até 500 ovos/ grama (Katz, Chaves & Pellegrino, 1972). Foram tratados em torno de 270 pacientes com cada uma das drogas. A incidência e gravidade dos efeitos colaterais foram semelhantes nos dois grupos tratados, porém desconforto abdominal e diarréia foram significativamente mais freqüentes com praziquantel e tontura, com oxamniquine. Também no grupo tratado com praziquantel foram observados, como efeitos colaterais importantes, reação urticariforme em dois casos, prurido e febre em quatro casos e, no grupo com oxamniquine, um caso de convulsão. Outros efeitos colaterais observados com maior freqüência foram tonturas, cefaléia, náusea, vômito e diarréia. A cura parasitológica (revelada por pelo menos três exames de fezes no sexto mês pós-tratamento) foi de 75,5% para o praziquantel e de 69,8% para a oxamniquine, não havendo, portanto, relevante diferença estatística entre os dois grupos. Nos pacientes não curados houve redução significativa de 88,6% e 74,6% na média do número de ovos eliminados por grama de fezes, respectivamente para o praziquantel e a oxamniquine (Rezende, 1985). Esse ensaio foi importante para concluir que no Brasil as duas drogas equivalem-se em efeitos adversos e atividade de cura e ambas podem ser consideradas bons esquistossomicidas, seja para o tratamento na clínica médica, seja para o uso em programas de saúde pública.

Já foram administrados mais de 53 milhões de doses de praziquantel, especialmente no Egito, Brasil, China e Filipinas, sem registro de nenhum caso fatal (Fenwick et al., 2003).

 

Derivados da artemisina

A artemisina é o princípio ativo das folhas de Arthemisia annua, planta utilizada há mais de dois mil anos para tratamento de febre na China. A partir da década de 1970, a artemisina e seus derivados (arteméter e artesunato) foram estudados e desenvolvidos pelos cientistas chineses, inicialmente, para o tratamento da malária. A atividade esquistossomicida foi descrita, também pelos chineses, com base em animais experimentalmente infectados por S.japonicum (Le et al., 1982) e posteriormente por S. mansoni e S. haematobium (Araújo, Kohn & Katz, 1991; Xiao et al., 2002).

Ensaios clínicos já foram realizados em mais de três mil indivíduos, especialmente visando reduzir a incidência e intensidade da infecção em residentes de zonas endêmicas. De fato, Utzinger et al. (2000) ensaiaram o arteméter na Costa do Marfim, África, por via oral, na dose de 6 mg/kg, administrada a cada três semanas, por seis vezes. Antes, os escolares haviam sido tratados por duas vezes com praziquantel, com intervalos de quatro semanas. A avaliação final foi feita três semanas após o término do tratamento. Não foram relatados efeitos colaterais graves com o uso do arteméter. O grupo que recebeu o arteméter teve incidência de infecção por S. mansoni significativamente menor que a do grupo-controle de 128 tratados; 31 (24,2%) se infectaram, enquanto no outro grupo dos 140 pacientes, 68 (48,6%). Também a média geométrica do número de ovos de S. mansoni foi menor no grupo tratado com arteméter quando comparado ao de controle (19 e 32 ovos/grama de fezes). Resultados similares já haviam sido descritos antes em trabalhos realizados na República Popular da China, em área endêmica de S.japonicum (Xiao, Booth & Tanner, 2000).

Deve-se chamar a atenção para o potencial perigo do uso continuado e prolongado da artemisina e seus derivados em área endêmica para malária, pois teoricamente existe a possibilidade do aparecimento de resistência a essas drogas, que atualmente são muito importantes para o tratamento dos indivíduos infectados por Plasmodim falciparum, especialmente devido ao rápido e eficaz efeito que apresentam nos casos de envolvimento cerebral causado por esse parasito. Embora exista a possibilidade do uso em população residente em zona endêmica para que esta não se infecte por Schistosoma, as formulações atuais da artemisina e/ou seus derivados não parecem ter indicação do ponto de vista prático, seja pela necessidade do tratamento repetido e constante nessas áreas, seja pela possibilidade do aparecimento de formas resistentes a essas drogas na malária. Todavia, é possível indicá-las para o tratamento de curto prazo de pessoas que obrigatoriamente têm que entrar em contato com águas contaminadas em zonas endêmicas, como o pessoal das Forças Armadas ou limpadores de canais de sistema de irrigação.

 

Resistência às drogas esquistossomicidas

Foram Rogers & Bueding (1971) que pela primeira vez demonstraram a existência de uma cepa de S. mansoni resistente a um agente esquistossomicida. De fato, camundongos infectados com uma cepa de S. mansoni de Porto Rico foram tratados com hycanthone, por via intramuscular, e, nestes, foi vista parada temporária da eliminação de ovos nas fezes. Quando os ovos voltaram a ser encontrados nas fezes, 12 meses após o tratamento, estavam viáveis, dando origem a miracídios capazes de infectar caramujos. As cercárias provenientes destes foram utilizadas para infecção de camundongos, cujos vermes adultos mostraram estar resistentes ao tratamento com hycanthone (Rogers & Bueding 1971). Logo em seguida, Katz, Dias & Araújo (1973) isolaram, também pela primeira vez, cepas de S. mansoni provenientes de dois pacientes menores que haviam sido tratados por duas vezes com hycanthone e uma vez com niridazol e mesmo assim continuavam eliminando ovos viáveis nas fezes. Fechando o ciclo em laboratório, os camundongos infectados por essa cepa (WW) mostraram resistência ao tratamento com hycanthone e também com oxamniquine (Katz, Dias & Araújo, 1973). Vários estudos posteriores confirmaram a existência de cepas resistentes a esses agentes esquistossomicidas (Campos et al., 1973; Dias et al., 1978; Dias, Pedro & Debelardini, 1982; Coles et al., 1987; Araújo & Souza, 1991; Coelho, Lima e Silva & Nogueira- Machado, 1997; Conceição, Argento & Correa, 2000). Em 1991, Katz et al. trataram dois grupos de crianças: o primeiro constituído de noventa pacientes, com oxamniquine (dose única, oral, de 20 mg/kg; e o segundo, de 110 pacientes, com praziquantel (dose única oral, de 60 mg/kg). O percentual de cura foi semelhante em ambos os grupos (85%). Em seguida, os não curados com a droga utilizada receberam a outra medicação. No total, para o segundo tratamento, foram tratados 12 pacientes com oxamniquine ou com praziquantel. Destes, apenas um continuou eliminando ovos viáveis de S. mansoni. Esse ensaio mostrou que indivíduos não curados com oxamniquine foram curados com praziquantel e vice-versa. Destaque-se ainda que foram obtidos cinco isolados dessas crianças antes do primeiro tratamento. Não foi detectada correlação entre a resposta à droga utilizada nas crianças e as obtidas em animais de experimentação, permitindo a conclusão de que a falha terapêutica clínica nem sempre está associada à resistência da cepa de S. mansoni e que a resposta ao tratamento é droga específica (Katz et al., 1991). Fallon & Doenhoff (1994) utilizaram um pool de cercárias provenientes de quatro isolados de S. mansoni oriundos de regiões geográficas diferentes. Após sete tratamentos com doses subcurativas de praziquantel, que foram sendo aumentadas a cada tratamento, obtiveram uma cepa da qual 93% dos vermes sobreviveram a três doses de 300 mg/kg, enquanto apenas 10% dos vermes sobreviveram, no grupo-controle. Essa cepa demonstrou ser resistente ao praziquantel, mas sensível ao uso da oxamniquine, isto é, trata-se de cepa resistente a uma droga específica.

Os resultados dos exames coproparasitológicos realizados em populações residentes em Richard Toll (Senegal) após o tratamento com praziquantel (dose única, oral, de 40 mg/kg) revelaram uma baixa porcentagem de cura, de apenas 18% nos infectados por S. mansoni (Gryseels et al., 1994). A divulgação desses resultados causou grande comoção na opinião pública, bem como na comunidade científica, exigindo várias manifestações da OMS, temerosa de o praziquantel ser contestado como esquistossomicida na África.

Muitos estudos e ensaios clínicos foram realizados para explicar este mau resultado do praziquantel, discordante dos outros inúmeros ensaios realizados nas mais diferentes regiões geográficas em três continentes, que apresentaram boa eficácia terapêutica. Ensaio clínico utilizando-se duas doses de 30 mg/kg foi realizado em trinta crianças infectadas, com carga parasitária alta, que foram alocadas em diferentes grupos e tratadas com a dose usual e com a dose maior. Os resultados dos exames coprológicos e também da pesquisa de antígeno circulante não mostraram diferença significativa do percentual de cura entre os dois grupos (44% e 34%, seis semanas após o tratamento) (Gryseels et al., 1994; Stelma et al., 1995). É interessante destacar que foi observado (em ambos os grupos) um decréscimo de 99% na contagem de ovos de S. mansoni nas fezes. Outro estudo comparando praziquantel (40 mg/kg) com oxamniquine (20 mg/kg) foi realizado em 138 pacientes (5-75 anos de idade) provenientes do mesmo foco (Ndombo, Richard Toll). Seis semanas após o tratamento, o percentual de cura foi de 79% nos tratados com oxamniquine e de 36%, com praziquantel (Stelma et al., 1997). Várias hipóteses foram levantadas para explicar essa baixa atividade da droga nesse importante foco esquistossomótico: transmissão alta com reinfecções precoces, presença de vermes imaturos, resposta imune deficiente dos pacientes por se tratar de um foco recente, uso de droga com baixa qualidade e susceptibilidade baixa ou mesmo resistência de cepas na área (Gryseels et al., 2001).

Experimentalmente, foi demonstrado em camundongos tratados com praziquantel e infectados com isolados de Richard Toll que os animais apresentaram resposta terapêutica bem menor do que com a cepa de S. mansoni mantida rotineiramente no laboratório (Fallon et al., 1995). As diferentes partidas de praziquantel utilizadas nos ensaios clínicos mostraram-se igualmente eficazes nos ensaios experimentais em camundongos (Katz & Araújo, dados não publicados; Stelma et al., 1995). Gryseels et al. (2001) revisaram os vários estudos e ensaios clínicos realizados com praziquantel e discutiram em extensão as várias possibilidades, concluindo que o baixo índice de cura pode ser explicado pela alta carga parasitária e intensa transmissão na área e que não é possível afirmar se existe ou não resistência na cepa senegalense. Todavia, a metanálise realizada por Denso-Appiah & De Vlas (2002), com base em vários ensaios clínicos efetuados em diferentes países da África (Sudão, Burundi, Zaire, Egito e Senegal) mostrou que a alta intensidade da carga parasitária nos pacientes tratados, bem como a técnica utilizada no diagnóstico e avaliação podem explicar parcialmente o percentual baixo de cura, mas o que foi chamado de ‘fator Senegal’, isto é, a resistência ou tolerância da cepa de S. mansoni ao praziquantel, não pode ser excluído.

Ismail et al. (1996) relataram que no Egito, de 1988 a 1991, foram tratados com praziquantel mais de dez milhões de pessoas infectadas pela esquistossomose (Ismail et al., 1996). Em 1991, observaram no Delta do Nilo que 2,3% dos infectados não haviam sido curados, embora houvessem sido tratados com três doses sucessivas de praziquantel (duas de 40 mg/kg e a terceira de 60 mg/kg). Quando os ovos de S. mansoni provenientes desses pacientes foram utilizados para fechar o ciclo, os camundongos infectados e tratados com praziquantel mostraram, 80% deles, uma baixa resposta à droga. Também in vitro a resposta estava diminuída, seja em relação à contração dos vermes (Ismail et al., 1999), seja quanto à ruptura do tegumento dos vermes (William et al., 2001), quando em contato com o praziquantel.

Observação muito interessante foi vista numa cepa resistente (R1), oriunda de um paciente que havia sido tratado com praziquantel e oxamniquine e que não havia sido curado (Coelho et al., 1998). Essa cepa (R1), comparada com a cepa LE (mantida rotineiramente no laboratório), apresentava a mesma susceptibilidade à oxamniquine (200 mg/kg, dose única oral, em camundongos), quando o tratamento foi feito na fase da infecção na pele (um dia) ou na fase pulmonar (seis dias). A resistência à droga manifestou-se no início da maturidade dos vermes (25 dias após a infecção) (Coelho et al., 1998). Também Pica-Mattoccia & Cioli (2004) observaram que, para o tratamento da infecção aos 28 dias, em camundongos infectados com a cepa de Porto Rico, foi necessária dose trinta vezes maior de praziquantel do que a usada para a infecção com 49 dias.

Três conclusões importantes podem ser tiradas dos estudos discutidos:

é possível selecionar (ou induzir) cepas resistentes ao praziquantel e à oxamniquine em laboratório;

existem cepas, em diferentes regiões endêmicas, que apresentam naturalmente diferente susceptibilidade (ou mesmo tolerância) aos agentes esquistossomicidas;

tendo em vista a possibilidade teórica de encontro de cepas resistentes a oxamniquine e praziquantel (o que ainda não foi demonstrado em um mesmo isolado) e considerando que, para muitas regiões na África e em toda

a Ásia, apenas o praziquantel tem sido usado (pois a oxamniquine não apresenta atividade contra S. haematobium ou S.japonicum ou mesmo S. mansoni em muitas regiões do continente africano), é necessário e urgente o encontro de novos agentes esquistossomicidas.

 

Associação de drogas

A associação de drogas para o tratamento da esquistossomose na clínica médica ou em programas de saúde pública tem como objetivos:

uso de menor quantidade de cada uma, visando diminuir a freqüência dos efeitos adversos (e/ou tóxicos) e aumentar o índice de eficiência terapêutica;

dificultar (ou impedir) o aparecimento de cepa resistente ao agente esquistossomicida;

curar os pacientes que tenham concomitância de infecção crônica e reinfecção recente (vermes maduros e imaturos);

obter, de preferência, ação sinérgica entre as drogas e não apenas ação aditiva.

A associação de drogas tem seguido dois caminhos:

uso de duas drogas esquistossomicidas (exemplo: praziquantel e oxamniquine, praziquantel e arteméter);

uso de um agente esquistossomicida associado a uma droga que tenha atividade sobre o metabolismo da primeira (por exemplo: praziquantel e cimetidina).

Não se devem esquecer as incompatibilidades farmacológicas entre drogas, que podem interferir na ação isolada de cada uma (por exemplo: praziquantel e corticoesteróides).

Serão discutidos aqui os ensaios clínicos, especialmente os resultados obtidos no uso da associação da oxamniquine e do praziquantel e da oxamniquine com arteméter.

Em 1983, Pugh & Teesdale ensaiaram a combinação praziquantel (de 8 a 20 mg/kg) e oxamniquine (4 a 10 mg/kg) em escolares de seis a vinte anos, no Malaui. Estes estavam infectados com S. mansoni e/ ou S. haematobium. Mesmo com as doses maiores, os efeitos colaterais foram poucos, mostrando ser essa associação bem tolerada. Os autores concluíram que houve ação sinérgica entre as duas drogas (Pugh & Teesdale, 1983). Todavia, na análise dos resultados foram levantadas algumas objeções, tais como: os grupos de escolares tratados eram constituídos por número pequeno de casos (22 a trinta por grupo); metade dos pacientes apresentava infecção mista; só foi considerada a redução do número de ovos, não sendo mencionado o percentual de cura; a intensidade da infecção era alta antes do tratamento; e apenas um único exame de fezes ou urina foi realizado, um mês após o tratamento (Utzinger et al., 2003). Outro ensaio clínico utilizando-se da associação de praziquantel (20 mg/kg) e oxamniquine (4 a 10 mg/kg) foi realizado no Zimbábue, em crianças de sete a 16 anos infectadas com S. mansoni e/ou S. haematobium. Os autores concluíram que essa associação não foi superior ao uso do praziquantel sozinho (Creasey, Taylor & Thomas, 1986).

No Brasil, os ensaios clínicos realizados apresentaram resultados contraditórios. De fato, Campos et al. (1985), utilizando a associação praziquantel (15 mg/kg/oral) e oxamniquine (7,5 mg/kg/oral) obtiveram evidências de que essa associação fosse vantajosa. O mesmo não foi confirmado por outros pesquisadores, em ensaios no Brasil, que concluíram pela falta de ação sinérgica de tal associação (Dietze & Prata, 1986; Zwingenberger et al., 1987; Grysche, Carvalho & Amato Neto, 2004).

Recentemente, foram realizados dois ensaios na África. O primeiro ocorreu no Senegal, em uma área onde a transmissão de S. mansoni é muito intensa (Richard Toll) e que já foi citada neste capítulo, no que diz respeito à resistência ao praziquantel. O ensaio clínico incluiu 110 pacientes infectados com S. mansoni, com idade de um a sessenta anos. Os pacientes foram divididos em três grupos e tratados com praziquantel (40 mg/kg, dose única) e artesunato (dose total de 12 mg/kg, distribuída em cinco dias). A avaliação de cura foi feita com uso de duas lâminas de uma mesma amostra fecal, pelo método de Kato-Katz (Katz, Chaves & Pellegrino, 1972), nas semanas cinco, 12 e 24. O índice de cura na primeira avaliação foi de respectivamente 69% e 44%, para a associação ou praziquantel isoladamente. Já a redução de número de ovos de S. mansoni nas fezes foi semelhante nos dois grupos tratados (em torno de 86%) (De Clercq et al., 2000).

O segundo ensaio clínico foi realizado no Gabão (África) em 296 crianças infectadas por S. haematobium e tratadas com praziquantel mais placebo ou praziquantel e artesunato nas mesmas doses do primeiro ensaio antes relatado. Os percentuais de cura observados não foram significativamente diferentes, sendo respectivamente de 73% e 81% (Borrmann et al., 2001). A associação do praziquantel com os derivados da artemisina vem sendo estudada com mais freqüência na China (Xiao et al., 2002; Utzinger et al., 2000, 2003; Xiao, Booth & Tanner, 2000).

Os resultados, embora não muito animadores, indicam a necessidade de novos ensaios com outras posologias com essa associação, evitando-se, todavia, fazê-lo em áreas endêmicas, onde coexistam a malária e a esquistossomose.

A segunda abordagem que pode ser sugerida é a administração de praziquantel e cimetidina. Os ensaios clínicos realizados em portadores de neurocisticercose, que proporcionaram a transição de esquemas terapêuticos de longa duração para tratamentos com duração de um único dia, quando ao praziquantel foi acrescentada a cimetidina, indicam um bom modelo a ser experimentado nos casos de esquistossomose. O aumento da biodisponibilidade e da concentração do praziquantel no plasma em até duas vezes e meia, quando essa associação foi utilizada, permite que se tenha perspectiva de alcançar bons resultados na terapêutica clínica. Também outras drogas podem ser associadas com o mesmo desiderato, uma vez que, por exemplo, a administração simultânea de miconazol e praziquantel em estudos experimentais em ratos mostrou aumento de até cinco vezes na concentração plasmática do praziquantel (Diekmann, Schneidereit & Overbosch, 1989).

 

Tratamento como medida de controle

Trabalho pioneiro, na década de 1950, foi realizado por Sette (1953) quando, examinando a população de uma região endêmica de esquistossomose, em Pernambuco, que havia sido tratada com antimoniais, demonstrou diminuição significativa do número de casos de cirrose hepática após o tratamento de milhares de pacientes com esquistossomose. Esse achado levou Kloetzel (1970) a estudar em área endêmica semelhante o resultado do tratamento especifico na evolução das formas graves em crianças e a sugerir, como conclusão do observado, que estas deveriam ser tratadas independentemente da possibilidade de serem reinfectadas (Kloetzel, 1962, 1967). Em trabalho posterior e decisivo, realizado na Bahia por Bina (1977), os resultados demonstraram claramente que as crianças residentes em zona endêmica de S. mansoni tinham tendência a adquirir a forma hepatoesplênica com o passar dos anos. De fato, no grupo examinado (controle) havia onze portadores de forma hepatoesplênica e após seis anos foram encontrados 33 casos. Em um segundo grupo examinado na área, havia 14 crianças com forma hepatoesplênica em um grupo de crianças infectadas, que foram tratadas com hycanthone. Após seis anos, quatro crianças apresentaram redução do tamanho do fígado e do baço, passando a ser consideradas portadoras de forma intestinal ou hepatointestinal, e nenhum novo caso de forma hepatoesplênica foi encontrado no grupo tratado, embora praticamente todos estivessem novamente eliminando ovos de S. mansoni nas fezes devido a reinfecções (Bina, 1977).

Esses trabalhos, entre outros realizados no Brasil (Katz, Zicker & Pereira, 1977; Coura et al., 1980; Prata et al., 1980), foram decisivos para que a OMS, em 1985, após reunião de ‘peritos’ na área da esquistossomose, em que havia três pesquisadores brasileiros e a coordenação de um pesquisador americano que também havia residido e pesquisado esquistossomose no Brasil (especificamente na Bahia) durante muitos anos, passasse a indicar o controle da morbidade por tratamento específico dos portadores de esquistossomose em zonas endêmicas (WHO, 1985). Com o aparecimento de drogas esquistossomicidas que podiam ser administradas em dose única oral, com atividade terapêutica boa e com efeitos adversos e tóxicos de baixa intensidade, foi possível iniciar em várias áreas endêmicas projetos-piloto que visavam ao controle da morbidade (medido pela diminuição da incidência ou pelo não aparecimento das formas graves, isto é, das formas hepatoesplênicas). Estes projetos-piloto realizados em diferentes estados brasileiros mostraram claramente que o uso da droga (mesmo que isoladamente) permitia uma baixa rápida do número de ocorrências e da intensidade da infecção na população tratada (embora em caso de interrupção do tratamento a tendência fosse de a incidência e a intensidade voltarem aos índices anteriores). O mais importante, porém, é que, embora houvesse reinfecções, não havia aparecimento de novos casos da forma hepatoesplênica (Katz, 1992). Com a introdução do Pece, no Brasil, em 1976, foram examinados e tratados com oxamniquine milhões de brasileiros. Embora haja discussão e discordância do que esse Programa produziu em relação à prevalência no país, parece unânime a conclusão de que houve uma significativa baixa da incidência e da prevalência das formas hepatoesplênicas entre os registros de casos de esquistossomose no Brasil (Coura et al., 1983; Lima & Costa et al., 1996; Carmo & Barreto, 1994; Favre et al., 2001).

Em relação a outras manifestações mórbidas causadas pela esquistossomose, como: renal, genital, cutânea, cerebral, medular etc., faltam avaliações do efeito dos agentes esquistossomicidas na sua incidência e evolução dessas outras formas, quando populações são tratadas. Estudos realizados em diferentes países têm também mostrado os benefícios causados pelo tratamento das populações residentes em zonas endêmicas: baixa da intensidade e da prevalência foi notada em países da África, além de resolução da anemia e interrupção da eliminação de sangue nas fezes, reversão do aumento do volume do fígado e baço e reversão da fibrose hepática (El Sayed et al., 1997; Boisier et al., 1998; Domingues & Coutinho, 1990; Sukwa, 1993; Mohamed et al., 1991; Homeida et al., 1991). A esse respeito, vale ler revisão sobre o impacto da quimioterapia sobre a morbidade causada pelas esquistossomoses em diferentes áreas geográficas (Richter, 2003).

 

Perspectivas

Não é conveniente que haja apenas uma droga para o tratamento de uma doença endêmica como a esquistossomose. De fato, considerando o uso da oxamniquine, cada vez menor quando comparado com o do praziquantel, este último passará a ser brevemente o único utilizado. Aliás, isso já vem acontecendo na África e na Ásia, pelos motivos anteriormente discutidos. Assim, é urgente que novos esforços sejam feitos para descobrimento de novos agentes esquistossomicidas, especialmente nos países endêmicos para a esquistossomose. Nesse caso o Brasil destaca-se, seja por ter massa crítica de pesquisadores dedicados ao assunto, ou mesmo pela aplicação de soma de recursos apreciáveis nas investigações (embora, no total, esse montante ainda seja inferior às necessidades). Os pesquisadores brasileiros, junto com órgãos internacionais, a OMS em primeiro lugar, mas também associados a indústrias farmacêuticas que contam com expertise e fazem síntese de moléculas novas e mesmo modificação de algumas já estudadas, poderiam em conjunto proporcionar o aparecimento de novos agentes esquistossomicidas. É claro que não se pode esperar que a indústria farmacêutica, isoladamente, vá investir a soma de oitocentos milhões de dólares americanos para o descobrimento de um novo agente – essa solução não é prática nem realista, tampouco viável.

O esquema de cooperação aqui proposto talvez possa custar um décimo dessa verba orçada empiricamente, mas citada como argumento para que não haja ensaios experimentais e clínicos com um novo esquistossomicida. Por outro lado, o reconhecido efeito benéfico do tratamento específico da esquistossomose indica que seu uso deva ser continuado e ampliado nos países endêmicos, mesmo sabendo que apenas o controle da morbidade poderá ser alcançado com essa medida, isoladamente. Aliás, a OMS, na sua Resolução WHA 5.419, de maio de 2001, recomendou aos estados-membros que garantissem o acesso às drogas essenciais contra a esquistossomose (e geoelmintos) nos serviços de saúde instalados em zonas endêmicas. O objetivo é de tratar especificamente pelo menos 75% das crianças em idade escolar, regularmente, até o ano de 2010 (OMS, 2005).

Todos os esforços dos pesquisadores, dos formadores de opinião pública e dos agentes do governo deverão ser canalizados no sentido de convencer as autoridades responsáveis da necessidade imediata do aumento de investimentos no fornecimento de água potável e sistema de esgoto, tecnicamente corretos, para as cidades e aglomerados humanos, onde, associados a medidas de educação para a saúde e tratamento clínico em larga escala, poderão ser a resposta adequada para o controle da transmissão da endemia esquistossomótica, bem como de várias outras doenças relacionadas à precariedade do saneamento básico.

É importante para o Brasil, onde há quase cem anos foram descritos os primeiros casos de esquistossomose, que não seja necessário esperar mais um século para se considerar a esquistossomose uma endemia controlada.

 

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