Parte IX – Desafios para o Controle das Leishmanioses

Parte IX - Desafios para o controle das

Leishmanioses

24. A questão do controle das Leishmanioses

no Brasil

Mauro C. A. Marzochi, Keyla B. Feldman Marzochi, Aline Fagundes, Fátima Conceição-Silva

O controle de endemia de ocorrência nacional, atingindo regiões de características diferentes,

embora implique principalmente o conhecimento de suas formas de transmissão nos diferentes contextos, além de frequência, distribuição e outros aspectos ecoepidemiológicos pertinentes, requer também informações que vão desde as manifestações clínicas e os diagnósticos de suspeição e confirmatórios, ao acesso à atenção e resposta à terapêutica. Apesar da abordagem delicada ou difícil das leishmanioses, sob qualquer desses aspectos, a complexidade do controle destaca-se pela grande multiplicidade de elementos envolvidos na transmissão e a consequente produção de infecção e doença.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) inclui as leishmanioses entre as seis enfermidades

consideradas prioritárias ao controle, em escala mundial, sendo que o Brasil contribui com 90% dos casos que ocorrem nas Américas (WHO, 1990, 2010).

Representadas pela leishmaniose tegumentar americana (LT) e leishmaniose visceral (LV), ocorrem

em todas as regiões geográficas do Brasil, tendo sido registrados 320.885 casos entre 2000 e 2010, com média anual de 29.171 casos. No período, somaram-se 2.422 óbitos, todos por LV, mas 88% dos casos corresponderam à LT (Brasil, 2010b, 2010c).

As leishmanioses, tegumentar e visceral, são duas entidades nosológicas inteiramente distintas

clinicamente, exceto quanto às drogas terapêuticas indicadas. Também no aspecto etiológico, embora os agentes biológicos sejam do mesmo gênero Leishmania, as espécies causais se diferenciam. Na LT, conquanto estejam ligadas a grande número de espécies dermotrópicas, explicando a denominação plural de leishmanioses tegumentares pela tendência a padrões clínicos variados a que são associadas, na LV apenas uma espécie viscerotrópica está, de regra, envolvida. Contudo, em relação ao diagnóstico laboratorial, as metodologias são similares. Quanto à distribuição geográfica no país, embora tendam a se superpor na Região Sudeste, o mesmo não ocorre nas demais regiões. Porém, no processo de transmissão, podem envolver elementos epidemiológicos comuns: reservatórios silvestres, sinantrópicos e domésticos – com ênfase ao cão –, a mesma família de insetos vetores e o hospedeiro humano, adulto ou criança de ambos os sexos. Mas, ainda que elementos essenciais sejam comuns na transmissão da LT e LV, eles não participam, igualmente, no contexto de produção de infecção e doença, em forma ou intensidade, implicando diferentes abordagens de combate e perspectivas de controle das duas entidades. Ambas definem-se genericamente como zoonoses, doenças primariamente de animais que afetam o homem, mas que também podem se comportar como antropozoonoses – quando é transmitida do animal para o homem; zooantroponose – transmitida do homem para o animal; e anfixenose – quando se transmite indiferenciadamente entre animais e homens; daí que o termo zoonose comporta os demais, em oposição ao termo antroponose, como doença transmitida entre humanos.

A LT compreende um conjunto de enfermidades zoonóticas causadas por várias espécies de

protozoários digenéticos da ordem Kinetoplastida, família Trypanosomatidae, do gênero Leishmania, que acometem a pele e/ou mucosas do homem e diferentes espécies de animais silvestres, sinantrópicos e domésticos das regiões quentes e menos desenvolvidas do Velho e do Novo Mundo. A infecção, que se dá a partir da picada no hospedeiro vertebrado suscetível por insetos vetores da família Psychodidae, subfamília Phlebotominae, com a inoculação da Leishmania, caracteriza-se pelo parasitismo das células do sistema fagocítico mononuclear (SFM) da derme – monócitos, histiócitos e macrófagos – do sistema celular de defesa, de cuja interação parasito-hospedeiro decorrerão padrões clínicos variáveis, de ulcerações de pele, únicas ou múltiplas, leves ou graves e, eventualmente, de mucosas com lesões destrutivas, principalmente de vias aéreas superiores, ou nenhuma manifestação clínica aparente, infecção subclínica (Marzochi, Marzochi & Schubach, 1999). Clinicamente, predomina a forma cutânea ulcerada da LT (97%) e a doença, em geral, é mais frequente em adultos do sexo masculino (Brasil, 2010b). A LT está distribuída em todas as unidades federadas, mas com magnitudes distintas e diversidades locais relacionadas às variadas espécies do agente etiológico, de vetores e reservatórios, além de diversos determinantes ambientais e socioeconômicos.

A LV, também chamada ainda de calazar, decorre de uma infeção generalizada do SFM de

linfonodos, fígado, baço, medula óssea e intestino delgado, causada pela L. (L.) chagasi, um protozoário pertencente ao complexo L. infantum, subgênero e gênero Leishmania, da família Trypanosomatidae (WHO, 1990). Esse parasito apresenta elevado viscerotropismo e a transmissão ocorre pela picada de restritas espécies de flebotomíneos, infectados após repasto sanguíneo em hospedeiro animal, notadamente o cão, ou humano, portadores de Leishmania na pele. Sua maior importância reside na gravidade clínica como doença sistêmica de evolução crônica e altíssima letalidade em casos não tratados. A doença ocorre em regiões subdesenvolvidas intertropicais, subtropicais e temperadas tanto no Velho como no Novo Mundo (Marzochi, Marzochi & Schubach, 1999). No Brasil, já foi identificada em todas as regiões geográficas.

O diagnóstico das leishmanioses, tegumentar e visceral, baseia-se nas avaliações clínica e

epidemiológica associadas a provas imunológicas como: reação de imunofluorescência indireta (Rifi) e ensaio imunoenzimático (Elisa), disponíveis para o diagnóstico humano e canino; teste rápido imunocromatográfico-Dual-Path Platform (DPP) para diagnóstico canino (Grimaldi et al., 2012; Alves et al., 2012), além do Kalazar Detect (humano e canino) e o Optleish (humano), em validação; e o teste intradérmico de hipersensibilidade cutânea tardia intradermorreação de Montenegro (IDRM), este utilizado somente para pacientes de LT, ou para estudos epidemiológicos em áreas endêmicas de LT e LV (Marzochi, Schubach & Marzochi, 1999). Porém, exames de confirmação etiológica de ambas as endemias são feitos pela demonstração do parasito por exame direto e indireto – por isolamento em meio de cultura e inoculação em animais (Brasil, 2006, 2010a).

A confirmação etiológica deve ser buscada sempre que possível. O exame direto permite a

visualização da Leishmania sp. Na LT, pode ser feito em material obtido por punção, escarificação e/ou biopsia com impressão em lâmina da lesão de pele ou mucosa, aposto em lâmina, corado pelo Giemsa e observado em microscópio, bem como pelo exame histopatológico por hematoxilina-eosina ou métodos imuno-histoquímicos. Na LV, o material para tais testes pode ser obtido a partir de punção de medula óssea, sangue, ou eventualmente, de linfonodos ou baço. O isolamento por cultivo, em meio NNN (ágar-sangue enriquecido) e LIT (infusão de fígado e triptose), além da observação da Leishmania, permite a identificação da espécie quando submetida aos métodos isoenzimáticos, por anticorpos monoclonais ou PCR (Brasil, 2010a), nos mesmos materiais referidos, respectivamente para os pacientes suspeitos de LT e LV. A inoculação em animais pode ser feita em hamster, principalmente, mas demanda tempo e complexidade, embora seja técnica muito sensível, indicada em situações particulares. A utilização da PCR, além do material de cultura, pode ser feita em biopsia, sangue e outros espécimes clínicos. Tais exames podem ser utilizados no diagnóstico da LT e LV humana e canina, além de em outros reservatórios. Em vetores, a partir de material do tubo digestivo dos insetos, os mesmos exames podem ser realizados para observação, isolamento e identificação da Leishmania utilizados em pesquisa.

O tratamento humano de ambas as endemias é feito com o antimonial pentavalente, como a droga

de escolha, estando indicadas como drogas alternativas a pentamidina na LT e a anfotericina B lipossomal na LV mais grave ou diante de falha terapêutica. Os efeitos adversos frequentes de todos esses medicamentos implicam cuidados clínicos no acompanhamento dos pacientes desde a indicação até a aplicação terapêutica, principalmente com LV.

Tradicionalmente, a abordagem dessas endemias no país se realiza sob a coordenação ativa do

Ministério da Saúde e grande envolvimento dos profissionais da saúde, frequentemente associando serviço e pesquisa multidisciplinares em setores de referência nas diferentes regiões. Continua sendo um desafio o diagnóstico clínico precoce, a facilidade de acesso à confirmação laboratorial e a redução continuada do número de casos e de óbitos na LV.

Associações clínico-parasitárias e ecoepidemiológicas das leishmanioses

Nas leishmanioses, características clínicas costumam se associar às diferentes espécies de agentes

etiológicos e vetores; e ambos, às características ambientais, incluindo os reservatórios. Animais silvestres e domésticos atuam como reservatórios de leishmânias, admitindo-se que, potencialmente, o homem possa ser também fonte de infecção para esses vetores hematófagos.

O homem, como também o cão, é capaz de albergar a leishmânia durante longo tempo após a

infecção inicial, sem apresentar doença – a LT ou a LV. Considera-se que somente uma pequena parcela dos infectados desenvolva sinais e sintomas, que podem ocorrer após variável período de incubação e em quaisquer condições de imunossupressão. É indeterminado, na LT, o papel do homem doente ou infectado como fonte de infecção, assim como, na LV, do indivíduo assintomático. Porém, em menor proporção que o animal, o homem doente de LV pode ser fonte de infecção (Deane, 1956); já a condição do cão como reservatório de leishmânia se deve ao intenso parasitismo cutâneo animal, com isolamento do parasito desde a fase inicial, subclínica (Madeira et al., 2004; Marzochi et al., 1985). E esse mesmo fato, na LV, deve facilitar a infecção intercanina através de mordedura durante as brigas, do coito, por via transplacentária, e provavelmente também por ingestão de carrapatos que sugaram cães doentes (Sherlock, 1964).

Em ambiente rural, as raposas Lycalopex vetulus e Dusicyon thous são incriminadas como

reservatórios ‘silvestres’ da LV – infectadas na mata pelo vetor eventualmente ali circulante – sendo, porém, mais provável que sejam infectadas por sinantropia, ou seja, circulando à cata de alimentos em ambientes próximos a moradias, onde a endemia já esteja instalada – com presença de criadouros de vetores infectados em outros canídeos ou outros animais sinantrópicos – e então se infectando nesse ciclo peridoméstico (Courtenay et al., 2002a). Da mesma forma, poderia ser considerado o marsupial Didelphis albiventris e mesmo roedores encontrados infectados em algumas áreas endêmicas. As raposas, por seus hábitos migratórios, percorrendo grandes distâncias, também poderiam introduzir a L. (L.) chagasi em áreas distantes, com um significado epidemiológico maior que os marsupiais e roedores (Deane, 1956).

Existem no Brasil pelo menos oito espécies de Leishmania que causam doença humana

pertencentes aos subgêneros L. (Viannia), relacionadas às leishmanioses tegumentares, e subgênero L. (Leishmania), associada principalmente à leishmaniose cutâneo-difusa e à visceral (Lainson & Shaw, 1993). A infecção canina está associada mais frequentemente à L. (V.) braziliensis (dermotrópica) e à L. (L.) chagasi (viscerotrópica). Coincidentemente, essas são as que têm maior potencial de urbanização, enquanto L. (V.) guyanensis e L. (L.) amazonensis (dermotrópicas) tendem a atingir, respectivamente, populações humanas assentadas muito perto de matas primárias e populações rurais próximas a ambientes pouco modificados.

Enquanto as leishmânias dermotrópicas do Brasil são consideradas autóctones do continente

americano (desde o Texas ao norte da Argentina, excluídos Chile e Uruguai), a leishmânia viscerotrópica que ocorre no Brasil, L. (L.) chagasi, atualmente denominada Leishmania infantum chagasi – com a mesma identidade genética da Leishmania infantum do Mediterrâneo –, admite-se que tenha sido trazida durante o processo de colonização das Américas. No Velho Mundo, as diferentes variedades genéticas do agente da leishmaniose visceral pertencentes ao ‘complexo infantum’ distribuem-se predominantemente na região do Mediterâneo; e ao ‘complexo donovani’ nas regiões indiana, asiática e leste da África; este não inclui o reservatório canino em sua transmissão, constituindo uma antroponose. Até hoje não se encontrou Leishmania do ‘complexo donovani’ no Novo Mundo.

Os vetores das leishmânias no Brasil, flebotomíneos pertencentes à ordem Diptera, família

Psychodidae, subfamília Phlebotominae, gênero Lutzomyia, são pequenos insetos alados (dípteros) conhecidos popularmente pelos nomes de mosquito-palha, tatuquira, birigui e outros.

Na grande maioria os flebotomíneos são de hábitos essencialmente florestais, que, nas Américas,

incluem mais de quinhentas espécies distribuídas dos Estados Unidos ao norte da Argentina. A maior parte é encontrada na bacia amazônica. Dessas espécies, quatrocentas pertencem ao gênero Lutzomyia. Porém, apenas vinte estão associadas à transmissão das leishmanioses no país (Rangel & Lainson, 2003).

No Brasil, os principais vetores da LT tendem a se distribuir conforme os diferentes ambientes

silvestre, rural, periurbano e urbano (Quadro 1). Na Região Norte, são incriminadas notadamente Lu. umbratilis, Lu. flaviscutellata, Lu. welcomei, Lu. whitmani. Nas demais regiões predominam Lu. whitmani, Lu. migonei, Lu flaviscutellata, Lu. intermedia, Lu.nevai, Lu. pessoai, Lu. fisheri (Brasil, 2010a).

Quadro 1 – A transmissão das leishmanioses no Brasil em diferentes ambientes e perspectivas de

controle

AMBIENTE SITUAÇÃO AGENTES TRANSMISSÃO ANIMAIS/FONTE EPIDEMIOLOGIA P

(Regiões) Vetores*/Acidental DE INFECÇÃO D

SILVESTRE Florestal L. Lu. umbratilis e Silvestres Casos eventuais em Tr

(amazônica) guyanensis Lu. anduzei colonizadores e V

L. Lu. flaviscutellata militares adultos (L amazonensis masculinos mais Lu. wellcomei e

L. atingidos Lu. complexa braziliensis (zoonose) “Lu. whitmani” L. shawi Lu… L. naiffi squamiventris

Lu. paraensis e Lu. ayrozai

Periflorestal L. lainsoni Lu. ubiquitalis Silvestres e surtos em Tr (amazônica) L. comensais assentamentos Lu. antunesi C

lindenbergui humanos Lu. umbratilis V L. (zoonose) Lu. flaviscuteliata (L guyanensis

L.

amazonensis

RURAL Periflorestal L. Lu. whitmani, Lu. Silvestres, Surtos em Tr

(Nordeste, braziliensis migonei, homem (?) assentamentos C Sudeste e Lu. umbratilis (?) humanos V

Centro- (zoonose/antroponose) (L

Oeste)

L. Lu. flaviscutellata, Silvestres e Ocorrência Tr amazonensis Lu. Reducta e Lu. comensais esporádica, em V

olmeca nociva adultos masculinos (L

(zoonose)

Peridomiciliar L. Lu. whitmani, Lu. Comensais, Ocorrência Tr

(Nordeste e braziliensis migonei e Lu. domésticos e esporádica, em C

Sudeste) intermedia homem (?) adultos masculinos C

(zoonose/antroponose V

L. chagasi (L Lu. longipalpis ,

Lu. cruzi V

(L

PERIURBANA Peridomiciliar L. Lu. whitmani, Lu. Comensais, Surtos em todas as Tr

(Nordeste, braziliensis intermedia, Lu. domésticos e idades e gêneros S

Sudeste e migonei, Lu. homem (zoonose/antroponose) C Centro- neivai, Lu pessoal C Oeste) C

L. chagasi ór Lu. longipalpis

Acidental V

(L

URBANA Domiciliar L. Lu. intermedia Domésticos e Ocorrência em todas Tr

(Nordeste e braziliensis homem as idades e gêneros S

Sudeste) (antroponose/zoonose) C

L. chagasi Lu. longipalpis ór

Acidental V

(L

Fonte: adaptado de Marzochi & Marzochi (1997).

(*) Os vetores apresentam grande plasticidade genética (Rangel & Lainson, 2003).

(**) Vigilância epidemiológica, Tratamento e Notificação são recomendadas pela OMS como as

mínimas medidas de controle a serem adotadas.

A transmissão da LV (do México ao norte da Argentina) está associada, quase que integralmente, a

apenas uma espécie do gênero Lutzomyia, à Lu. longipalpis. Outras duas espécies, Lu. evanzi na Colômbia e, mais recentemente, Lu. cruzi no Brasil, estado do Mato Grosso do Sul, foram incriminadas na transmissão (Brasil, 2010b). Em áreas onde Lu. longipalpis é pouco representativa ou ausente no Sudeste, além de Lu. cruzi, cujo papel na transmissão de LV já foi demonstrado no Centro-Oeste, outros flebotomíneos, como Lu. intermedia (mais antropofílica) e Lu. migonei (mais cinofílica), são encontrados (Marzochi et al., 2009; Lainson & Rangel, 2005; Souza et al., 2003).

Há enorme dificuldade de se identificar criadouros de flebotomíneos. São considerados como

potenciais criadouros, em áreas endêmicas, matéria orgânica com certo grau de umidade – do solo e de fendas e reentrâncias de troncos de árvores e das superfícies de paredes (nesse local, mais associado à Lu. longipalpis).

As fêmeas dos flebotomíneos, a cada oviposição, depositam entre quarenta e setenta ovos em solo

(Lewis, 1974). A eclosão ocorre após 6 a 17 dias, dando origem às larvas. Estas, por sua vez, evoluem no solo para o estado de pupa em 15 a 70 dias. Após uma a duas semanas dão origem aos adultos, que vivem de 15 a 30 dias. Apenas as fêmeas são hematófagas, com hábitos crepusculares ou noturnos, durante o dia repousando em locais sombreados e úmidos. O repasto sanguíneo é feito em mamíferos e aves. O ciclo completo, de ovo a adulto, dura em média 30 a 90 dias dependendo da temperatura, requerendo mais três dias para se tornar infectante na dependência de fonte de alimentação infectada (Pessoa & Barretto, 1948).

A infecção do flebotomíneo dá-se durante o repasto sanguíneo em mamíferos infectados (que podem

ser referidos como reservatórios, hospedeiros ou fontes de infecção), por ingestão de macrófagos parasitados por Leishmania. O ciclo do parasito no tubo digestivo do inseto dura em torno de 72 horas. As fêmeas inoculam, durante um novo repasto, saliva contendo o parasito e substâncias com atividade anticoagulante e vasoativa, com papel relevante na infectividade e imunossensibilização do hospedeiro (Titus & Ribeiro, 1988). Nessa ocasião as formas promastigotas metacíclicas de Leishmania são inoculadas na derme do suscetível, e a partir daí ocorre o parasitismo dos macrófagos locais e/ou a disseminação linfática e sanguínea para outros tecidos ricos em células do SFM, no novo hospedeiro.

Considerando as leishmanioses tegumentares, entre seus agentes etiológicos, a Leishmania (V.)

guyanensis causa predominantemente lesões ulceradas cutâneas localizadas e, excepcionalmente, mucosas secundárias em oronasofaringe. A leishmaniose por L. (V.) guyanensis é a mais frequente na Região Norte. De transmissão silvestre, verifica-se principalmente ao norte do rio Amazonas (Amapá, Roraima, Amazonas e Pará), em áreas de colonização recente de florestas primárias e secundárias relacionadas aos hábitats de animais silvestres como a preguiça de dois dedos (Choleopus didactilus), tamanduá (Tamandua tetradacyila), marsupiais (Didelphis marsupialis) e roedores. Os flebotomíneos envolvidos nessa transmissão são Lu. umbratilis, Lu. anduzei e Lu. whitmani. Lu. umbratilis costuma pousar em troncos de árvores, atacar o homem em grande intensidade quando perturbada, provocando múltiplas lesões, e é capaz de invadir habitações próximas às matas a mais de cem metros de distância. Existe possibilidade de eventualmente ser encontrada no estado do Maranhão, norte do Mato Grosso, Acre e Rondônia.

A L. (L.) amazonensis, relativamente infrequente, e também de transmissão silvestre, produz úlceras

cutâneas localizadas, mas com potencial de produzir em indivíduos com deficiência imunológica inata quadro muito grave de lesões difusas e deformantes, anérgicas e, até o momento, incuráveis, felizmente raras. A transmissão está associada, em geral, à presença de roedores silvestres (Proechimys sp., Orizomys sp.) e marsupiais (Didelphis sp.), sendo a infecção humana incomum porque o vetor, Lu. flaviscutelata, de hábitos noturnos e voo baixo, é pouco antropofílico. Entretanto, a infecção pode ocorrer em diferentes ambientes de todas as regiões do Brasil, provavelmente associada a ciclos enzoóticos de matas residuais.

Outras leishmânias dermotrópicas descritas de ocorrência silvestre, como a L. (V.) lainsoni, L. (V.)

naiffi, L. (V.) shawi e L. (V.) lindenbergui, acometem o homem na região amazônica, estando também associadas a vetores e reservatórios silvestres (Silveira, Lainson & Corbett, 2004).

Já a Leishmania (V.) braziliensis destaca-se como o agente mais relevante de leishmaniose

tegumentar considerando sua ampla distribuição – da Amazônia ao Sul do país –, frequência e potencial de morbidade humana e animal. Causa lesões cutâneas – localizadas, múltiplas ou disseminadas. Acomete mais frequentemente mucosas – metastáticas (secundárias) após períodos variáveis da lesão cutânea. Essa espécie, como outras dermotrópicas, pode também acometer mucosas por contiguidade de área cutânea e por inoculação direta em mucosas expostas a picadas (primárias); as lesões mucosas secundárias, mais graves e mais raras (cerca de 3% a 7% dos casos), acometem o trato respiratório superior (oronasofaringolaríngeo) com lesões destrutivas cuja intensidade depende do tempo de evolução. Contudo, as lesões cutâneas e até mesmo as mucosas secundárias podem evoluir para a cura espontânea, após vários meses, ou recidivar, mesmo as tratadas. L. (V.) braziliensis abrange tanto áreas de colonização recente da Amazônia (Pará, Amazonas, Acre, Rondônia), quanto antiga do Nordeste (Bahia, Pernambuco, Ceará), Centro-Oeste (Mato Grosso, Goiás), Sudeste (Espírito Santo, Rio de Janeiro e São Paulo) e Sul (Paraná, Santa Catarina e, mais recentemente, Rio Grande do Sul) (Fagundes et al., 2007).

A transmissão de L. (V.) braziliensis pode ser silvestre, rural, periurbana e eventualmente urbana,

veiculada por diversas espécies do gênero Lutzomyia. Na Região Norte, a transmissão silvestre pode se dar por intermédio de Lu. welcomei – altamente antropofílica, picando o homem mesmo durante o dia e com grande atividade na estação chuvosa –, Lu. davizi, Lu. complexa e outras. No Nordeste, estado da Bahia, o flebotomíneo envolvido é Lu. withmani, encontrado nas proximidades ou invadindo as casas nas imediações de plantações de bananeiras e cacau, admitindo-se a transmissão nos ambientes peridomiciliares e também florestais. No estado do Ceará (serra do Baturité), onde é mais frequente a transmissão periurbana e peridomiciliar, associada à Lu. withmani e Lu. migonei, também ocorre a florestal, associada a Lu. wellcomei. Nos estados do Centro-Oeste, Sudeste e Sul, a transmissão pode ser rural e periurbana, em ambiente peridomiciliar, associadas à Lu. intermedia, Lu. withmani e Lu. neivai. Em geral, nas áreas rurais modificadas da caatinga, cerrado e mata atlântica, de Minas Gerais para o norte, a transmissão está associada principalmente à Lu. withmani. E nas áreas litorâneas e vales de grandes rios dos estados do Espírito Santo, Rio de Janeiro, São Paulo, Paraná e Santa Catarina, a transmissão é peridomiciliar e está associada à Lu. intermedia e Lu. neivai, de hábitos predominantemente peridomésticos, e provavelmente também à Lu. whitmani, Lu. migonei, Lu. fischeri e Lu. pessoai (Rangel & Lainson, 2003; Marcondes, 1996; Marzochi & Marzochi, 1994).

Ciclos enzoóticos naturais da L. (V.) braziliensis ainda não estão bem definidos, tanto silvestres como

em ambientes alterados extra-amazônicos (Marzochi & Marzochi, 1994). Contudo, no sul do Pará, em área de transmissão silvestre, foram encontrados como reservatórios suspeitos roedores, dos gêneros Orizomys, Akodon, Proechymis, Rhipidomys e Rattus rattus, e marsupial, Didelphis (Lainson et al., 1994). E na zona da mata de Pernambuco, em ambiente rural, foi isolada L. (V.) braziliensis em animais sinantrópicos, marsupial – Didelphis albiventris – e roedor – Rattus rattus –, bem como em roedores silvestres – Necromys, Nectomys e Akodon (Brandão-Filho et al., 2003). Ao contrário das áreas amazônicas, em outros biomas os achados de reservatórios silvestres e vetores infectados têm sido excepcionais. Por sua vez, ainda se discute a participação do cão doméstico no aumento do risco da infecção humana, não só no Brasil, como na Argentina, no Peru, Equador, na Colômbia e Venezuela (Reithinger et al., 2003; Santos et al., 1998; Travi, Tabares & Cadena, 2006; Pirmez, Marzochi & Coutinho, 1988; Falqueto et al., 1986; Cunha, Lima & Pompeu, 2006).

Nos animais domésticos – cães, assim como equinos e eventualmente gatos –, as manifestações

clínicas da LT são semelhantes à doença humana, com evolução crônica e lesões ulceradas únicas ou múltiplas, podendo acometer mucosas (Marzochi & Marzochi, 1994), com baixa letalidade, mas relevante por sua frequência, morbidade, além de possível papel na transmissão.

Quanto à leishmaniose visceral, zoonose doméstica, é, em geral, associada a um único agente

biológico, a Leishmania (L.) chagasi, e a uma espécie principal de flebotomíneo, Lutzomyia longipalpis.

Diferentes quadros clínicos de LV podem ser observados na criança e no adulto associados

principalmente ao tempo de doença e às condições prévias de nutrição e outras que afetem a imunidade, embora seja classicamente considerada como doença consuntiva crônica, que leva à morte se não tratada. O calazar no homem é expresso por febre irregular, anemia, hepatoesplenomegalia, micropoliadenia, manifestações intestinais, evoluindo com fenômenos hemorrágicos e caráter consuntivo caracterizado por progressivo e acentuado emagrecimento, com aumento crescente de volume abdominal, edema e outras manifestações, sendo a anemia, a febre e a hepatoesplenomegalia o pano de fundo dessa afecção (Marzochi, Marzochi & Schubach, 1999).

A LV no cão, à semelhança do que ocorre nas áreas endêmicas do Mediterrâneo, quanto à

patogenicidade pode variar de aparente estado sadio ao grave estágio final de doença sistêmica e crônica. Apenas 40% a 60% dos cães infectados apresentam sinais clínicos da doença (Marzochi et al., 1985), o que parece estar associado a determinadas raças; assemelha-se também à doença humana, com febre irregular, palidez de mucosas (anemia) e emagrecimento progressivo até à caquexia intensa na fase terminal, acompanhada de apatia, diarreia, hemorragia intestinal, paresia do trem posterior, edema e vômitos. Destacam-se as alterações cutâneas e de fâneros, como perda de pelos, descamação fina, ulcerações com crostas e localizadas nas extremidades. O longo período de evolução da doença, até mais de um ano, e a pouca mobilidade do cão devido à apatia, levam ao alongamento exagerado das unhas. Não responde a tratamento com o antimonial e constitui uma doença de depressão imunológica de origem parasitária (Marzochi et al., 1985).

A transmissão da LV por intermédio de Lu. longipalpis é a mais estudada. No Brasil, Lu. longipalpis,

de grande distribuição geográfica, e ainda em expansão, desde Roraima, tem sido progressivamente encontrada em novos locais, e mais recentemente ao sudoeste do Rio Grande do Sul, fronteira com a Argentina (Brasil, 2010c). Lu. longipalpis coloniza facilmente os boqueirões, pés de serra e encostas, mas também vales dos rios no Nordeste, adaptando-se a variadas temperaturas, sendo o período de maior transmissibilidade durante e após a estação chuvosa – quando alcança maior densidade populacional. Muito adaptada ao hábitat humano de áreas rurais, periurbanas ou urbanas, pode picar o homem tanto no interior do domicílio como fora dele. É encontrada também no ambiente silvestre (Lainson & Rangel, 2005). De preferência alimentar eclética entre homens e animais, o período de atividade máxima inicia-se cerca de uma hora após o crepúsculo, terminando ao redor das 23 horas (Deane, 1956; Quinnell, Dye & Shaw, 1992; De Souza et al., 1981). No intradomicílio, as fêmeas permanecem em repouso durante o dia, principalmente nas paredes dos dormitórios, e se evadem no horário matinal. No peridomicílio, encontram-se nos abrigos dos animais domésticos como galinheiros, chiqueiros, canis, estábulos, também em paióis, de onde invadem o interior das residências. Os machos são os primeiros a serem notados quando os criadouros estão próximos, porque passam, antes das fêmeas, de pupa a alado. O encontro predominante das fêmeas, que partem em busca de alimento, sugere que os criadouros devam estar mais distantes.

Maior ou menor antropofilia estaria relacionada aos feromônios da Lu. longipalpis, associados a

variações morfológicas (manchas no tegumento) do inseto (Ward et al., 1983).

O deslocamento da Lu. longipalpis para a área urbana e periurbana ou rural, onde antes não havia

sido observada, seguido ou precedido da introdução da fonte de infecção, pode explicar o aparecimento de novos focos de LV. Contudo, a taxa de infecção natural no flebotomíneo é sempre baixa, mesmo nas áreas endêmicas, e a transmissão dependerá da sua elevada densidade, como se pode observar durante surtos da doença (Deane, 1956).

O período de incubação da LT no homem é de uma semana a dois anos, com média variável entre

dois e três meses, sendo desconhecido no cão. Na LV, esse período é também muito variável, de 10 dias a 24 meses, mas em média de duas a seis semanas; no cão, mais variável ainda, pode ir de três meses a vários anos, com média de três a sete meses.

Expansão geográfica e perfis de distribuição das leishmanioses

No Brasil, entre 1940 e 2010, a população urbana cresceu de 31,2% a aproximadamente 85%

(IBGE). Em decorrência da falta de políticas sociais e econômicas, que gerou nas áreas rurais imensas desigualdades sociais, elevado grau de desemprego, pobreza e desnutrição consequente, cresceram os movimentos migratórios nas classes menos favorecidas, com grande afluxo de pessoas às periferias urbanas, em geral do Nordeste para o Sudeste. E assim, surgia uma ruralização de periferias das grandes metrópoles resultante de uma ocupação desordenada de área urbana. Por sua vez, outros fluxos migratórios se davam do Sul e Sudeste para a Amazônia e o Centro-Oeste, com a perspectiva de novas atividades (extrativistas, agropastoris e outras ligadas ao desenvolvimento do interior do país), vindo a ocorrer, em paralelo, a semiurbanização de áreas rurais ou silvestres e se criando ali novos modos de vida. Em comum nessas diferentes regiões, eram e continuam sendo as graves carências de investimentos estruturais em saneamento, atenção à saúde e educação básica. Esses contextos sociodemográficos propiciaram, entre muitos outros males, nas regiões de semiurbanização, o aumento de casos de LT, e nas áreas periurbanas ruralizadas, e mais tarde também em urbanas, a introdução da LV.

Leishmaniose tegumentar

Ao analisar a evolução da LT no Brasil, caracteriza-se uma expansão geográfica da autoctonia, que,

no início da década de 1980, verificada em 19 estados brasileiros, passa a se confirmar, no ano de 2003, em todas as unidades federadas. No período de 2000 a 2010 registraram-se 282.554 casos de LT no país, com média anual de 25.687 casos. Porém, em números absolutos, observam-se nesses anos decréscimo dos registros (33.720 para 21.981casos). No ano de 2010 a Região Norte respondeu pela maioria dos casos de LT (38,8%), seguida pelas Regiões Nordeste (32,4%), Centro-Oeste (16,1%), Sudeste (9,5%) e Sul (2,4%), mas o Centro-Oeste (estados de Mato Grosso e Goiás) tem apresentado maior expansão, seguido pela Região Nordeste. A doença foi detectada no estado do Rio Grande do Sul a partir de 2000 (Brasil, 2010b).

Por meio de análise da distribuição espacial dos casos de LT no Brasil, no período de 2001 a 2003,

foram definidos 24 ‘circuitos de produção’ da doença (delimitação geográfica de áreas de municípios contínuos com maior densidade de casos por km² num período de três anos) (Sabroza, 2002), de importância epidemiológica. Nessas áreas, foram notificados 75% (21.537 casos) do total registrado em 2004, e os circuitos abrangeram 35% (1926) dos municípios brasileiros (Brasil, 2010b). Tais circuitos são decorrentes de processos socioambientais particulares e dinâmicos, que em razão desses determinantes, podem apresentar tendência à expansão ou retração geográfica (Sabroza, 2002).

Evolução histórica e epidemiológica da leishmaniose tegumentar

Representações em vasos de cerâmica de mutilações semelhantes às provocadas pela leishmaniose

mucosa, por povos pré-colombianos, denunciam a antiguidade dessa afecção nas Américas (Vale & Furtado, 2005; Altamirano-Enciso et al., 2003).

No Brasil, a LT é referida desde 1884 (Rabello, 1925). Epidemias e casos de LT foram registrados no

noroeste de São Paulo desde fins do século XIX até a década de 1930; na cidade do Rio de Janeiro, nas décadas de 1910 e 1920; em áreas agrícolas do Vale do Rio Doce – Minas Gerais –, entre os anos de 1920 e 1940, e em zona urbana de Magé (município do Rio de Janeiro) em 1947 (Rabello, 1925; Nery-Guimarães & Bustamante, 1954; Pessoa, 1949; Orsini, 1940; Aragão, 1927).

Essa expansão da endemia no Sudeste coincidiu com o grande movimento de imigração humana do

Nordeste (sobretudo do estado do Ceará) para a Amazônia, atraídos pelo ciclo amazônico de exploração da borracha durante os períodos das grandes secas nordestinas (1877-1880, 1888 e 1889), ao que, porém, seguiu-se, pelo declínio do ciclo da borracha (1912-1932), um retorno em parte para o Nordeste e um refluxo migratório para estados em desenvolvimento do Sudeste pela expansão da cultura cafeeira em São Paulo (1850-1930). Paralelamente, na Amazônia, desde a década de 1870, a extração do látex se mantém nos afluentes da margem direita do rio Amazonas (rios Juruá, Purus, Madeira, Tapajós), onde se estabeleceram os principais seringais e onde já existia ali a L. (V.) braziliensis, certamente em focos naturais enzoóticos (ainda não definidos), e onde também continua predominando a LT por esse parasito, diferentemente da margem esquerda do Amazonas, em que prevalece a doença por L. (V.) guyanensis (Pessoa, 1949; Marzochi & Marzochi, 1994).

Aragão, em 1921, descreveu um surto de LT de cerca de cinquenta casos em “gente rica e pobre”, de

ambos os sexos, “em plena cidade do Rio de Janeiro”, bairro de Águas Férreas (atual Laranjeiras), referindo casos anteriores em outros bairros (ruas); então considerou que apenas um homem doente em área com grande quantidade de flebotomíneos geraria um foco de LT (cinco dezenas de casos secundários em três a quatro meses), razão pela qual os pacientes foram isolados e tratados debelando-se o surto, embora tenha admitido que cães, nos quais reproduziu a doença, poderiam ser também “depositários” do agente (Aragão, 1927). Takaoka (1928) também defendia a transmissão domiciliar e urbana dessa doença, estudando a topografia da LT em São Paulo. Devem-se destacar outros registros da ocorrência da LT em bairros, nas cidades do Rio de Janeiro – como Realengo e Bangu (D’Utra & Silva, 1915; Cerqueira & Vasconcelos, 1922), Laranjeiras e Cosme Velho (Aragão, 1927) –, de Salvador (Rabello, 1925) e de São Paulo (Pessôa & Barreto, 1948).

Na década de 1950, a LT foi considerada um agravo em extinção, associado à diminuição dos

desmatamentos no Sudeste e Sul. No entanto, em anos precedentes e concomitantes, o DDT e o BHC (inseticidas organoclorados) eram utilizados, respectivamente, no controle da malária e doença de Chagas, e ambos em extensas áreas agrícolas.

A partir de 1974 reiniciam-se os registros de casos na cidade do Rio de Janeiro em áreas

periurbanas – de Jacarepaguá e bairros vizinhos, até a atualidade –, e de alguns municípios do estado – Nova Iguaçu (Oliveira-Neto et al., 1988), Paracambi (Santos et al., 2005), Paraty (Barbosa et al., 1999), São José do Vale do Rio Preto (Marzochi et al., 1991), entre outros, assim como em área periurbana de Belo Horizonte (Passos et al., 1993).

Nas décadas de 1970 e 1980, intensificam-se também relatos de transmissão da LT em áreas rurais

e periurbanas de estados do Sudeste, Nordeste e Sul – surtos no fim da década de 1980 no norte e oeste do Paraná e, com menor expressão, em Santa Catarina (Marzochi & Marzochi, 1994).

Coincidentemente, em região de influência da hidrelétrica de Itaipu que recebera grande número de

imigrantes da Amazônia em 1970-80, foi referido aumento de casos no sul do Brasil – Paraná (Monteiro et al., 2009) –, no Paraguai (Villar, 1993; Pacheco et al., 1999) e na Argentina (Salomon et al., 2009).

Em paralelo, surtos continuam ocorrendo, sobretudo na Amazônia, associados à derrubada de matas

e ainda de transmissão sazonal em áreas próximas a matas residuais no ambiente rural, acometendo trabalhadores das atividades extrativistas, agrícolas, de mineração, ecoturismo e militares em treinamento (Brasil, 2010a).

O ressurgimento da LT a partir de 1970 (e a intensificação da LV na década de 1980 no Nordeste,

Centro-Oeste e Sudeste) coincide com ou sucede a suspensão da utilização intradomiciliar dos inseticidas organoclorados no controle da malária e doença de Chagas e com a proibição de uso desses mesmos inseticidas de ação residual nas lavouras – quando se utilizava aviões com dispersores em ultrabaixo volume, contaminando o ar, o solo e as águas (Marzochi et al., 1976) –, bem como com os intensos movimentos migratórios associados ao ciclo de mineração do ouro e extração de madeiras na região amazônica, construção de estradas e de barragens (Marzochi & Marzochi, 1994).

Nesse amplo contexto, os surtos focais de LT humana são acompanhados da LT canina, equina e em

roedores sinantrópicos, em grande número de estados, do Nordeste ao Sudeste (Marzochi & Marzochi, 1994; Cunha, Lima & Pompeu, 2006).

Implicações epidemiológicas associadas à dispersão da Leishmania (Viannia) braziliensis

Acreditamos como provável que, fora da Amazônia, local de origem da Leishmania (V.) braziliensis –

espécie de maior distribuição geográfica no país e de transmissão predominantemente rural (Brandão-Filho et al., 1999, 2003; Vasconcelos et al., 1987) e peridomiciliar (Aragão, 1927; Cunha, Lima & Pompeu, 2006; Sabroza, 1981) –, esta não participe originalmente de focos naturais (envolvendo vetores e reservatórios silvestres); mas que tenha sido introduzida pelo homem ou por animais domésticos e sinantrópicos infectados (cães, equídeos, roedores) nos ambientes alterados, antigos ou recentes, cuja transmissão seria facilitada por uma população maior de flebotomíneos, pré-adaptados a novas situações por provável ausência de predadores naturais e maior oferta de alimentos e abrigos (Marzochi & Marzochi, 1994).

A L. (V.) braziliensis, na Amazônia, apresenta uma infinidade de variantes genéticas (zimodemos),

porém uma variabilidade menor em outras regiões (Cupolillo et al., 2003; Gomes et al., 1995; Lopes et al., 1984), com predomínio do zimodemo 27 nos ambientes modificados ou extra-amazônicos (Cupolillo et al., 2003). Contudo, Ishikawa e colaboradores (2002) verificaram entre alguns isolados da Amazônia (Pará) e da Região Sul do Brasil (Paraná) e de país andino (Peru), idêntico perfil genético de L. (V.) braziliensis (Ishikawa et al., 2002).

Tais achados nos fazem acreditar que diferentes padrões de deslocamento (vetores e/ou

hospedeiros animais e humanos) implicariam variações nas distribuições clonais dessa leishmânias. E que a dispersão clonal de uma mesma linhagem (geneticamente correlata) por distâncias continentais, como observada, estaria mais dependente do deslocamento do hospedeiro humano que de possíveis outros animais reservatórios ou insetos vetores.

Recolocando assim antigas questões já referidas (Rabello, 1925; Aragão, 1927; Takaoka, 1928,

Pessoa, 1949), admitimos que novos dados possam corroborar a possibilidade de o homem e animais domésticos servirem de fonte de infecção da L. (V.) braziliensis, tais como:

grande homogeneidade genética dessa leishmânia em focos distantes da Amazônia, onde, no entanto, ela tem grande heterogeneidade, como demais leishmânias dermotrópicas estudadas; dificuldade de demonstração de reservatórios silvestres da L. (V.) braziliensis; ocorrência de transmissão em distintos biomas, portanto em diferentes situações ecológicas (Amazônia, cerrado, mata atlântica, caatinga) pela provável facilidade de adaptação a diferentes espécies de vetores;

ausência de LT na Região Sudeste, durante o desmatamento da mata atlântica primária na construção da rodovia Rio-Santos, nos anos 70 – vindo os surtos a ocorrer mais de uma década após, em áreas periurbanas de Paraty e municípios do litoral norte de São Paulo; imensa diversidade de vetores e hospedeiros para a mesma espécie de Leishmania, diferentemente das demais espécies dermotrópicas; e, a par disso, no homem; positividade ao xenodiagnóstico com flebotomíneos sobre a borda da lesão e na pele sã em pacientes de L. (V.) braziliensis (Rojas & Scorza, 1989; Montoya-Lerma et al., 1998); isolamento de L. (V.) em pele íntegra e sangue de ex-pacientes (Coutinho, Pirmez & Cruz, 2002; Oliveira Camera et al., 2006; Guevara et al., 1994; Vergel et al., 2006); reisolamento de L. (V.) braziliensis, de cicatrizes de lesões, após vários anos do tratamento (Vergel et al., 2006; Mendonça et al., 2004; Schubach et al., 1998a, 1998b).

Assim, tais dados sugerem a possibilidade de L. (V.) braziliensis continuar introduzindo-se pela

presença humana em novas áreas onde existam flebotomíneos em densidade adequada, dando origem a novos focos da endemia (Marzochi & Marzochi, 1994), cujo longo período de incubação, que torna imperceptíveis os casos secundários, pode, a nosso ver, mascarar a evidência de introdução da L. (V.) braziliensis pelo homem.

O papel do homem, certamente, inclui não só o doente, mas também o portador (caso subclínico), o

qual pode apresentar o parasito tanto em cicatrizes, como na pele sã, ou no sangue periférico, por período indeterminado – enquanto tentativas de isolamento de outras espécies de leishmânias dermotrópicas no sangue (hemocultura) e na pele (xenodiagnóstico) não obtiveram êxito (Montoya-Lerma et al., 1998; Silveira et al., 1989) –, além da positividade à PCR associada à IDRM positiva sem presença de lesão (Fagundes et al., 2007; Coutinho, Pirmez & Cruz, 2002; Oliveira Camera et al., 2006; Follador et al., 2002). Em vizinhos de domicílios com caso humano, a resposta daqueles à IDRM é mais exacerbada e o risco de adoecimento é 7,5 vezes maior (Oliveira et al., 2004); também uma positividade maior da IDRM ocorre nos conjuntos familiares em que há casos de lesão em mucosas (Castellucci et al., 2005).

A persistência, no homem, da L. (V.) braziliensis (como infecção subclínica ou após cura espontânea

ou terapêutica), poderia torná-lo potencial fonte de infecção natural para os vetores, ou iatrogênica por doação de sangue, órgãos e tecidos, ou acidental por compartilhamento de agulhas e seringas contaminadas (Marzochi & Marzochi, 1994, 1997), principalmente com a dispersão para áreas periurbanas e urbanas. A eventual aquisição de HIV/Aids poderia levar da situação subclínica ao aparecimento da LT com maior gravidade clínica.