Parte IX – Desafios para o Controle das Leishmanioses

Atualmente, no controle de vetores, em nosso país, os inseticidas químicos são restritos ao grupo

dos piretroides, que teriam excelente ação direta sobre os flebotomíneos, porém com efeito residual pouco seguro e ainda menor nos anexos das casas (de poucos dias a seis meses; com média de três meses, segundo o Ministério da Saúde). Seus efeitos adversos podem ser dermatites, desde eritema, vesículas ou bolhas com prurido intenso, edema, queimação e parestesia; irritação nos olhos; alergia respiratória, desde rinite a broncoespasmo e choque anafilático, e pneumonite se aspirado. Tem a grande vantagem de não se acumular em tecidos e seus metabólitos são inativos, sendo de rápida eliminação urinária (UFRJ, 2012).

Entretanto, potencialmente, qualquer inseticida pode levar ao desenvolvimento de resistência dos

insetos e a algum tipo ou grau de toxicidade humana e animal, requerendo cuidados especiais e vigilância permanente em sua aplicação e acompanhamento.

Boas perspectivas do controle vetorial ainda estão a depender do desenvolvimento de novas

formulações de inseticidas sintéticos com grande ação residual e eficácia específica para insetos hematófagos como potenciais vetores de doenças, de mínima toxicidade para o homem, animais e o ambiente em geral.

Contudo, valendo para qualquer inseticida, principalmente os de menor ação residual, sua eficácia

será prejudicada sempre que o processo de aplicação não obedecer a um planejamento severo no aspecto operacional, com continuidade e avaliação de desenvolvimento de resistência dos insetos, na dependência da valorização da saúde humana, animal e ambiental, considerando investimentos e ações integradas tendo por base a educação.

Em nossa opinião, a principal razão dos insucessos observados em diferentes regiões do país tem

sido a falta de continuidade de medidas em conjunto, mesmo das tradicionalmente preconizadas, adaptadas a cada situação e local de ocorrência (Marzochi & Marzochi, 1997; Nunes et al., 2010).

Outras medidas, como drogas de ação de repelência ou de ação inseticida sistêmica deveriam ser

avaliadas, a exemplo da ivermectina, já utilizada na prevenção da dirofilariose canina para evitar a infecção em cães (Marzochi & Marzochi, 1994; Kassem, Tewfick & El Sawat, 2001).

Para o diagnóstico tanto da LV como da LT são requeridos o desenvolvimento de métodos práticos e

sensíveis que possam ser utilizados pelos profissionais da saúde em locais onde essas doenças ocorram, seja pela pesquisa de DNA por PCR das diferentes espécies de leishmânias, ou por anticorpos específicos mediante métodos dotados de grande sensibilidade e especificidade, tais como os imunocromatográficos com antígenos recombinantes com aplicação no homem e no animal.

Quanto ao tratamento humano, impõe-se o desenvolvimento de drogas seguras e efetivas que

possam ser administradas oralmente nas infecções por L. (V.) braziliensis e L. (L.) chagasi, ou de uso tópico nas infecções por L. (V.) guyanensis e outras espécies dermotrópicas. Para cães (e outros animais domésticos), drogas capazes de curá-los ao negativar os exames parasitológicos, até hoje inexistentes, também seriam essenciais ao controle e para poupá-los da morte pela eutanásia ou pela própria doença. Trata-se de aspectos relevantes, não só na LV, em áreas endêmicas.

Em áreas de transmissão urbana e periurbana, paralelamente às formas clínicas cresce a frequência

de infecções subclínicas ou inaparentes decorrentes da permanente exposição do homem às leishmânias dermotrópicas e viscerotrópicas, denunciadas nas áreas endêmicas pelas elevadas taxas de positividade da IDRM. Essas taxas são indicadores não só de presença do agente biológico circulante da LT ou da LV, além de risco de doença em novos suscetíveis que se incorporam – seja em humanos (crianças, novos moradores), seja em animais. Constituem também um novo problema associado à circulação crescente do vírus HIV superposta nessas áreas, transformando as leishmanioses em potenciais parasitoses oportunistas (Marzochi, 1992). Portanto, não se deve ignorar, nessas endemias, o predomínio dos portadores assintomáticos de leishmânia dermotrópica ou viscerotrópica como potenciais fontes de infecção – natural, acidental (uso de drogas injetáveis) ou iatrogênica (doação de sangue ou órgãos) –, propiciando o surgimento de LT ou de LV – e sob formas mais graves em imunodeprimidos –, e/ou como receptores do HIV suscitando o desenvolvimento clínico de ambas as doenças. Assim, deve ser avaliada a indicação de testes diagnósticos de leishmanioses na rotina dos processos de doação de sangue e/ou de órgãos e em pessoas a serem submetidas à imunossupressão.

Aspectos específicos da leishmaniose tegumentar

A grande complexidade epidemiológica da LT resulta em maior desafio tanto para a prevenção como

para o devido controle dos vários agentes etiológicos, vetores, fontes de infecção e ambientes, de modo que ainda não existe adequado consenso sobre indicadores a serem adotados e medidas recomendáveis em cada situação e local de transmissão (Marzochi & Marzochi, 1994; Gomes & Neves, 1998).

Especialmente quanto ao diagnóstico, todos os testes imunológicos são incapazes de distinguir

infecções antigas de recentes, e muitas vezes de confirmar o diagnóstico clínico, com resultados limítrofes altamente frequentes. Quanto à IDRM, ainda mais usada na suspeição de LT, é paradoxalmente mais conclusiva quando o resultado é negativo (ausência de infecção passada ou recente) em pacientes de área endêmica, onde a permanente possibilidade de exposição a picadas infectantes explica elevadas taxas de positividade, certamente por infecções subclínicas. Tal fato pode prejudicar a acurácia do teste como meio de diagnóstico, sendo o diagnóstico de certeza relativamente complexo por requerer a demonstração do parasito ou seu DNA.

As leishmanioses cutâneas são as candidatas mais promissoras ao desenvolvimento de vacinas,

tendo em vista que a ‘leishmanização’, que induz a produção de resistência natural pela inoculação do agente em outras áreas do corpo, causando uma ulceração benigna e autorresolutiva, sugere que uma efetiva imunidade pode ser gerada (Davies et al., 2003). Na LT, a vacinação humana seria prioritária para grupos de mais elevado risco de transmissão – silvestre e rural. Em áreas de transmissão periurbana e urbana, menos frequente e com grande população envolvida, mas pouco caracterizada geograficamente, essa vacinação teria menos impacto na morbidade, além de insatisfatório custo-benefício. Contudo, a caracterização dos “circuitos de transmissão” (Sabroza, 2002) pode ter relevante papel na política de prevenção e controle, por definir espacialmente a população de maior risco.

Impõe-se também a busca de imunização canina contra LT visando à prevenção da infecção e

doença, assim como da possibilidade da transmissão.

Para que medidas mais eficazes de prevenção e controle sejam desenvolvidas, é necessário um

acúmulo maior de conhecimentos sobre a identificação das diferentes espécies de leishmânias dermotrópicas, de flebotomíneos e de reservatórios ou fontes secundárias de infecção envolvidas. Para isso, quanto aos flebotomíneos, o conhecimento da dinâmica populacional, dispersão, grau de zoofilia e antropofilia, infecção natural, fontes alimentares e demais aspectos biológicos dos mesmos são de extrema importância. O emprego do xenodiagnóstico pode melhor sugerir possíveis reservatórios da doença, incluindo o homem e o cão, doente ou subclínico, caracterizando o tipo de transmissão e definindo as medidas a serem adotadas.

Aspectos específicos da leishmaniose visceral

Apesar de o Programa de Vigilância e Controle da LV, no Brasil, ter como principal objetivo a redução

de casos e de óbitos, o número de ocorrências tem aumentado em todas as regiões, com a média de letalidade mantendo-se em torno de 6% (2001-2010), porém, com expressivas diferenças regionais – 5,1% no Nordeste para 9,2% no Sudeste, em 2010 (Brasil, 2010c). O maior desafio na prevenção e controle da LV no país decorre da adaptação da L. longipalpis aos ambientes urbanos a partir da década de 1980 (Marzochi & Marzochi, 1994).

Não há dúvida de que as ações de controle devem ter como principal alvo a redução ou eliminação

do inseto vetor peridomiciliado, pelas implicações envolvidas na eliminação dos reservatórios caninos, ainda preconizada, e pela importância menor admitida com relação ao hospedeiro humano, que deve ser sujeito de busca ativa, sempre que possível, para o diagnóstico e tratamento precoces. A estratégia de eliminação dos cães tem produzido resultados conflitantes sobretudo quando adotada separadamente do controle vetorial (Ashford et al., 1998), o qual tem sido considerado mais efetivo que outras medidas (Deane, 1956; Alencar, 1961; Costa, 2011).

Embora o cão e o homem, além de suscetíveis, poderem se tornar, ao adoecer, fontes secundárias

de infecção, e o cão atue como a principal fonte de infecção para homem e para outro cão (Deane & Deane, 1955), estudo entre cães sororreagentes revelou que, dos 40% que apresentavam sinais clínicos da doença, e que foram acompanhados no período de um ano, 88% evoluíram ao óbito e 8% permaneceram estáveis; e entre os 60% ‘assintomáticos’, após um ano de observação, 52% apresentaram negativação sorológica, 12% continuaram estáveis, 18% tornaram-se doentes e 18% morreram ao final do período (Pozio et al., 1981). Lamentavelmente, metade dos cães soropositivos assintomáticos, mas com indicação de eutanásia, podem se tornar soronegativos, sendo difícil de definir se por falso-positividade ao teste ou por cura espontânea. No entanto, sabemos que animais assintomáticos, mas positivos à sorologia, albergam Leishmania na pele aparentemente sã (Madeira et al., 2004; Marzochi et al., 1985).

Outra questão, portanto, relaciona-se aos testes sorológicos realizados para diagnóstico da infecção

canina e indicação da eutanásia. A sorologia é um método indireto de avaliar a infecção, não definindo o grau de parasitismo, a presença de doença ou o potencial de transmissão do cão para o inseto vetor, ocorrendo ainda uma proporção de resultados falso-positivos que pode variar de 5% a 10%, dependendo dos testes adotados (Fabiano Figueiredo – informação pessoal). Além disso, os cães retirados são habitualmente substituídos por cães mais jovens, mais suscetíveis à infecção natural. Os testes clássicos, reação de imunofluorescência indireta (Rifi) e ensaio imunoenzimático (Elisa), disponibilizados pelo Ministério da Saúde, podem apresentar reações cruzadas com as infecções caninas por L. (V.) braziliensis, cujas endemias se superpõem no Nordeste, Sudeste e Sul do Brasil, assim como pelo Trypanosoma cruzi e o recém-descoberto Trypanosoma caninum, cuja distribuição geográfica de ambos parece ser bastante ampla (Alves et al., 2012; Madeira et al., 2004, 2009).

Atualmente, para triagem de cães suspeitos nos inquéritos, dispõe-se de método

imunocromatográfico, o Dual-Path Plataform (DPP®). De leitura rápida – com antígenos recombinantes rK26 e rK39 de elevada sensibilidade e especificidade (Grimaldi et al., 2012; Alves et al., 2012). No entanto, a retirada dos animais positivos, para eutanásia, só deve ser feita após confirmação pelo Elisa.

A eliminação do cão infectado ainda é considerada fundamental para o controle, pela observação de

que a enzootia canina precede a endemia e contribui para sua manutenção e propagação, sobretudo não havendo tratamento canino esterilizante para a Leishmania, com absoluta contraindicação de drogas de uso humano pela possível indução à resistência do parasito, e nem vacina que o impeça de ser fonte de infecção. No entanto, em algumas áreas de LV urbana e periurbana, o cão não parece desempenhar papel de relevo no risco da infecção humana, como observado em Teresina, Piauí (Costa, Pereira & Araujo, 1990; Amendoeira, Marzochi & Pereira, 1989) e em Pancas, no Espírito Santo (Dietze et al., 1991). Contudo, no ambiente urbano, a maior densidade populacional humana, assim como a proximidade entre as residências e a intensa circulação de cães dificultam a demonstração de associação entre a infecção canina e a humana. Já no ambiente rural, tal associação parece muito mais forte, por conta da formação de aglomerados habitacionais com maior distanciamento geográfico. Entretanto, estudo teórico, baseado em modelos matemáticos de transmissão da LV para humanos, indica que a eliminação de cães tem o pior desempenho quando comparada com outras estratégias de controle, como uso de inseticidas, vacinação dos cães e melhoria das condições nutricionais das crianças (Dye, 1996). Além disso, no ambiente urbano, a permanência residual de cães infectados antes e após os inquéritos caninos, pela excessiva demora de retirada dos mesmos, associadamente à resistência dos proprietários à eutanásia dos cães positivos, torna essa medida pouco efetiva e pode levar à rejeição das demais condutas de controle pela população (Marzochi & Marzochi, 1997).

A imunoprofilaxia da população canina, por meio de uma vacina eficaz anti-Leishmania (evitando a

infecção) ou ‘antiflebotomíneo’ (atuando sobre componentes da saliva do vetor), poderia redundar em importante medida complementar de proteção à população humana nas áreas de risco (Marzochi & Marzochi, 1997). As vacinas caninas atualmente disponíveis no mercado não demonstraram efetividade, uma vez que os cães vacinados de áreas endêmicas se infectam, apresentando Leishmania na pele. Do ponto de vista do controle pode ser mais um agravante, pois, ao não evitar a infecção e a doença se manifestar de forma mais branda, permanece o cão vacinado como fonte da infecção; além do que, agrada aos proprietários, remunera os veterinários e confere lucro aos laboratórios produtores. Já há, pelo menos, três formulações (duas brasileiras: Leishmune® – a partir de fração glicoproteica de L. chagasi, contendo um ligante fucose-manose (FML) – e Leish-Tec® – antígeno recombinante de L. chagasi; e uma europeia – CaniLeish® – de proteínas excretadas e secretadas de L. infantum. As duas formulações comerciais de origem nacional tiveram suas comercializações autorizadas pelo Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (Mapa), mas não recomendadas para uso em campanhas de saúde pública pelo Ministério da Saúde (Brasil, 2010c). Para os cães imunizados com as vacinas atuais, a recomendação do MS é de que, caso apresentem nos inquéritos caninos sorologia positiva, sejam retirados e submetidos à eutanásia (Brasil, 2010c).

O papel específico do cão ou relativo a outros elementos (humanos, outros animais domésticos,

sinantrópicos e silvestres) no controle da LV suscita questões a serem devidamente avaliadas: presença dos cães nos primeiros estágios da infecção, eventualmente soronegativos, e dos outros assintomáticos soropositivos, que podem ser igualmente infectantes para os vetores; presença de outras fontes de infecção, como marsupiais e raposas – que passam da condição de hábitos silvestres para sinantrópicos –, além do próprio homem infectado ou doente; sensibilidade inadequada dos testes de diagnóstico para a identificação de cães infectantes; substituição dos cães infectados retirados, por outros, suscetíveis; grande espaço de tempo decorrido entre o diagnóstico e a retirada dos cães infectados; elevada prevalência da infecção canina, na ausência de tratamento e de vacinas eficazes (Marzochi et al., 2009; Gontijo & Melo, 2004; Costa & Vieira, 2001; Werneck et al., 2008; Courtenay et al., 2002b).

Para a LV humana, a possibilidade de obtenção de uma vacina eficaz parece ser mais remota que na

tegumentar.

Pelo potencial de urbanização da LV, grandes contingentes populacionais podem se tornar cada vez

mais vulneráveis ao risco de adoecer e/ou vir a ser fonte de infecção e participar de novos mecanismos da transmissão, além do natural (Costa et al., 2000; Michel et al., 2011).

Pelas dificuldades de evitar a doença, torna-se fundamental o diagnóstico precoce. A incorporação

da busca ativa de casos de LV na rotina das atividades da equipe de Saúde da Família é vital para a prevenção dos óbitos. São suspeitos os adultos ou crianças com febre contínua ou variável por período superior a 14 dias, com ou sem outras manifestações, os quais devem ser encaminhados a serviço de saúde para esclarecimento diagnóstico, principalmente em locais com notificação de caso humano ou canino. A atuação do médico-veterinário na atenção básica à saúde e em especial nos Núcleos de Apoio à Saúde da Família (Nasf) deveria ser incluída, considerando-se a importância de zoonoses endêmicas no país.

Conclusões

Deve ser considerado como desafio permanente para o controle das leishmanioses a ação do

homem sobre o meio ambiente, capaz de produzir o aparecimento de uma fauna adaptada ao espaço ocupado pelas atividades humanas. Essa fauna deve envolver espécies de animais domésticos e comensais sinantrópicos em associação a espécies de flebotomíneos em elevada densidade, nos ambientes alterados, os quais lhes oferecem abrigo e alimento em maior abundância que nos ambientes naturais, criando, com isso, o potencial contexto de transmissão (Marzochi & Marzochi, 1994). Outro desafio é a efetuação de todo o conjunto de medidas de prevenção indicadas com continuidade e avaliação. Devem ser enfatizadas as ações intersetoriais que envolvem aspectos políticos e sociais para a saúde. Além destas, garantir controle ambiental, planejamento urbano, saneamento, educação e atenção à saúde, considerando o crescimento das populações – sobretudo nas periferias das cidades.

Impõem-se investimentos financeiros adequados ao serviço e à pesquisa objetivando estudos de

novas abordagens gerenciais de prevenção e controle, pelo desenvolvimento de técnicas inovadoras, metodologicamente avaliadas, que integrem níveis biomédicos e sociais e considerem a participação das comunidades envolvidas. Tais abordagens devem ter como focos principais a melhoria do sistema de saúde, e neste as vigilâncias clínica, epidemiológica e sanitária, que deverão atuar para o georreferenciamento dos casos, reservatórios e vetores; para o diagnóstico e o tratamento precoces dos pacientes, com inclusão sistemática da busca ativa; para a continuidade e análises de métodos de assistência e controle (operacionalização de processos, desempenho de inseticidas e drogas terapêuticas, inquéritos epidemiológicos, entre outros), além da melhoria da educação para os profissionais da saúde e para a população.

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