25 – Fases e Formas Clínicas da Esquistossomose Mansoni Aluízio R. Prata e José Rodrigues Coura

Os fatores que contribuem para o acometimento neurológico e a extensão das suas seqüelas não são bem conhecidos. Embora se saiba que pode ser atingida qualquer parte do sistema nervoso central, geralmente se consideram dois tipos de neuroesquistossomose: o encefálico e a mielorradiculopatia. O encefálico é mais freqüente na esquistossomose japônica e o medular, na mansoni. Podem ter evolução variável, inclusive frustra oligossintomática ou transitória. Todas as faixas etárias são susceptíveis de apresentarem a forma neurológica, a qual tem sido diagnosticada em crianças, adolescentes e adultos (Paz et al., 2002; Moreno-Carvalho et al., 2003). As manifestações são extremamente variáveis: crises convulsivas, tonturas, cefaléia, sinais meníngeos, cerebelares, síndrome de hipertensão intracraniana, deficits neurológicos, transtornos visuais, deficit cognitivo, distúrbio de comportamento e sinais e sintomas de comprometimento mielomeningorradicular. São freqüentes a perda de força, dores radiculares, deficit sensitivo, distúrbio esfincteriano e alterações dos reflexos. A paraplegia é de instalação rápida. Há aumento de células e de proteínas no líquor. O diagnóstico de certeza é feito pelo encontro de ovos em material de biópsia. Os achados de necropsia são três a quatro vezes mais freqüentes do que os casos diagnosticados em vida, mostrando as dificuldades do diagnóstico e o desconhecimento desta modalidade clínica.

O comprometimento neurológico ocorre pela presença de ovos que causam reações locais, granulomas, endarterites, tromboses (Pittella, 1985) ou por liberação de proteínas que, uma vez disseminadas pelo líquido cefalorraquidiano, podem causar desmielinização ou degeneração axonal a distância (Ferreira et al., 1998). A presença de vermes adultos é bem rara (Bambirra et al., 1984).

Os elementos esquistossomóticos podem chegar ao sistema nervoso pelas conexões nervosas do sistema portal com as veias medulares ou cerebrais ou pela circulação arterial através de fístulas arteriovenosas pulmonares ou anastomoses portopulmonares.

Na forma cerebral há manifestações do aumento da pressão intracraniana, como cefaléia, convulsões, edema da papila, distúrbios visuais e da fala, hemiparesias, ataxia. A forma medular geralmente se inicia com dor lombar e nos membros inferiores, fraqueza muscular, distúrbios sensoriais e esfincterianos de evolução e intensidade variáveis. A fraqueza muscular se sobressai no quadro clínico, freqüentemente impedindo a deambulação. São freqüentes as alterações dos reflexos osteotendinosos e a impotência sexual. Ocorrem principalmente em indivíduos jovens, com idade média de 25 anos, geralmente do sexo masculino, na proporção de 8:1 (Silva et al., 2003), com antecedentes de esquistossomose mas não portadores da forma hepatoesplênica. Nos hepatoesplênicos há maior passagem de ovos para o sistema nervoso central, mas a neuroesquistossomose é mais freqüente em hepatointestinais (Ferrari, 2004) e nos poucos casos registrados de portadores de baixa carga parasitária.

O tratamento é simples e eficaz. Sendo realizado precocemente, evita seqüelas neurológicas e até a morte por infecções crônicas (Silva et al., 2004).

Nefropatia Esquistossomótica

O comprometimento renal na esquistossomose, principalmente na forma hepatoesplênica, foi evidenciado, inicialmente, pelo exame de urina (proteinúria, cilindrúria e hematúria) e pela histopatologia (espessamentos da membrana basal dos glomérulos e lesões do epitélio tubular) (Lopes, 1964) e posteriormente confirmado pelas necropsias (Lima, Brito & Rocha, 1969; Andrade & Queiroz, 1968). Entre 12%-15% dos hepatoesplênicos apresentam glomerulopatia (Andrade & Rocha, 1979), caracterizada mais freqüentemente como glomerulonefrite membranoproliferativa ou esclerose glomerular, ainda que qualquer tipo de glomerulonefrite possa ser encontrado. É a forma anatomoclínica da esquistossomose com melhor reprodução experimental. Ademais, há amplas implicações imunológicas (Rocha, 1984). A nefropatia resultaria da deposição de complexos imunes, resultantes de antígenos circulantes derivados dos vermes (Andrade & Rocha, 1979), representados por polissacarídeos de alto peso molecular provenientes do tubo digestivo de S. mansoni (Nash, 1974). Estes antígenos, não sendo inativados pelo fígado, ganham a circulação geral ultrapassando a barreira hepática ou pela circulação colateral. No soro foram assinalados anticorpos para as várias frações antigênicas (Houba et al., 1976), em títulos mais elevados em hepatoesplênicos com nefropatia associada (Brito et al., 1979). Contudo, a presença de nefropatia esquistossomótica em pacientes hepatointestinais demonstra que não há necessidade da existência de circulação colateral para explicar a lesão renal (Abensur et al., 1992), podendo esta talvez resultar de simples saturação do sistema reticuloendotelial devido à contínua produção de antígenos, que resultaria no aumento de carga antigênica para os rins.

Um estudo em área endêmica mostrou a presença de proteinúria em 24,7% de 89 pacientes com a forma hepatoesplênica e em apenas 4,6% de 86 hepatointestinais (Bina et al., 1985). De nove destes indivíduos com proteinúria acima de 30 mg/100 ml, oito eram portadores da forma hepatoesplênica. A proteinúria, nesse estudo, não mostrou relação com a carga parasitária.

Com o declínio do número de hepatoesplênicos também tem reduzido o dos pacientes com nefropatia, na mesma proporção (Correia, Martinelli & Rocha, 1997), guardando a mesma prevalência de 12% entre os hepatoesplênicos.

Do ponto de vista clínico a instalação da sintomatologia se faz habitualmente de modo lento. A apresentação mais freqüente da nefropatia é a síndrome nefrótica (Rocha et al., 1976). Aparecem edemas dos membros inferiores, e às vezes hipertensão arterial; ao exame de urina, proteinúria, que habitualmente antecede as manifestações clínicas, hematúria e cilindrúria. No sangue, há baixa de albumina, aumento de globulinas, colesterol habitualmente normal e, a depender da evolução da doença, elevação da uréia e da creatinina.

Instalada a síndrome nefrótica, a doença evolui para a insuficiência renal crônica, em média, entre três e cinco anos.

O tratamento específico ou com corticosteróides ou com imunossupressores não influi na evolução da doença.

Forma Panvisceral

Em algumas vezes, na chamada forma panvisceral, quase todas as formas graves são encontradas no mesmo paciente. Em certos casos, às vezes com infantilismo, podem-se observar, juntas, hipertensão porta, hipertensão pulmonar, glomerulopatia e manifestações pseudoneoplásicas.

Enterobacteriose Septicêmica Prolongada

Observações clínicas na década de 1950 (Ferreira, 1954; Teixeira, 1959; Tai et al., 1955) mostraram que as salmonelas podiam apresentar quadro clínico e evolução diferentes quando acometiam pacientes com esquistossomose. A evolução podia levar vários meses e o quadro clínico se assemelhar ao do calazar. A analogia das lesões da febre tifóide com as do calazar foi acentuada por Meleney (1925) quando disse que o calazar seria uma febre tifóide prolongada. Depois que Teixeira (1959) descreveu e individualizou a febre tifóide prolongada, a nova entidade nosológica passou a ser amplamente referida. Ultimamente sua freqüência reduziu-se drasticamente, o que se pode atribuir a várias causas, como diminuição de pacientes com a forma hepatoesplênica da doença, uso disseminado do tratamento antiesquistossomótico e melhoria das condições sanitárias nas áreas rurais donde sempre provieram os pacientes infectados. Mais de vinte espécies de salmonelas, de origem humana ou animal, têm sido encontradas associadas aos esquistossomas. Daí a entidade passar a ser denominada salmonelose septicêmica prolongada (Neves & Martins, 1967) e posteriormente enterobacteriose septicêmica prolongada, após o isolamento de Escherichia coli de pacientes esquistossomóticos com septicemia prolongada (Teixeira et al., 1972). No relacionamento das salmonelas com o esquistossoma pode-se verificar, experimentalmente, que o verme exerce um papel de reservatório das bactérias. Estas têm sido encontradas se multiplicando no intestino dos esquistossomas (Ottens & Dickerson, 1969) ou, como ocorreu com vermes extraídos por filtração extracorpórea de sangue, aderidas a sua superfície (Young et al., 1973). As salmonelas foram encontradas principalmente no tegumento de vermes machos, emitindo fímbrias. Nestes locais, podem permanecer abrigadas por mais de um ano, sendo compreensível que, nestas circunstâncias, as infecções podem se prolongar e recrudescer (Rocha, Oliveira & Oliveira, 1980). As liberações de salmonelas do tegumento ou através das regurgitações periódicas dos vermes são fontes que alimentam continuamente a bacteremia. O desenvolvimento de antígenos semelhantes entre a salmonela e o tegumento dos vermes e a baixa de imunidade celular nos pacientes hepatoesplênicos são fatores capazes de influenciar na etiopatogênia da enterobiose septicêmica prolongada.

Esta associação de verme e bactéria produz um quadro clínico caracterizado, principalmente, por esplenomegalia, hepatomegalia, febre de longa duração, diarréia, emagrecimento, dores abdominais e palidez. Edemas e petéquias nos membros inferiores, adenomegalia, calafrios, epistaxe, sudorese, sangue nas fezes e dispnéia foram encontrados em mais de 50% de cem pacientes referidos por Teixeira (1996). Contrastando com o que ocorre nas salmoneloses septicêmicas, nestas associadas com a esquistossomose não há alterações sensoriais e nem manifestações toxêmicas. Aliás, a injeção endovenosa de Salmonella typhi mortas em pacientes egípcios com salmonelose septicêmica prolongada não produziu febre nem outras manifestações sistêmicas (Lehman & Bassily, 1971). Ademais, chamam atenção a semelhança do quadro clínico, independente da espécie de salmonela, mesmo as de origem animal, e a ausência de complicações graves, como seria de se esperar em infecções por germens Gram negativos. Aos exames de laboratório, observam-se hipergamaglobulinemia, eosinofilia e, freqüentemente, leucocitose e neutrofilia moderadas (Teixeira, 1960, 1984). Em alguns pacientes com salmonelose septicêmica prolongada se desenvolve uma infecção urinária que pode levar à síndrome nefrótica, com alterações do ritmo e do volume urinário, edemas, proteinúria maciça, hipoalbuminemia, difícil de ser distinguida da nefropatia esquistossomótica e que, ao contrário desta, pode regredir com o tratamento.

A enterobacteriose septicêmica prolongada tem evolução crônica e baixa mortalidade. Cura, com o tratamento específico da esquistossomose ou da bactéria associada, inclusive a nefropatia (Lambertucci et al., 1988).

Outras Associações Mórbidas

A associação da esquistossomose com a hepatite por vírus começou a ser constatada no início da década de 1970 (Lyra, 1975; Guimarães, 1973). Durante muitos anos tem sido motivo de controvérsia. Nas áreas endêmicas, estudos bem controlados não mostraram a mesma associação verificada nos hospitais, tanto em relação ao vírus B (Tavares-Neto, 1997; Serufo, 1997), como também quanto ao vírus C (Tavares- Neto, 1997). O tratamento cirúrgico, a terapia parenteral, as transfusões de sangue ou hemoderivados poderiam facilitar a co-infecção, além das alterações do sistema imunitário causadas por S. mansoni (Serufo & Lambertucci, 1997). Neste sentido, a alteração da resposta imune, em alguns esquistossomóticos, à vacinação contra a hepatite B tem sido apontada como conseqüência da infecção por S. mansoni (Bassily et al., 1987). Esta resposta à vacinação poderia variar conforme o tipo de vacina usada (Chen et al., 1993). Os hepatoesplênicos (Lyra, Rebouças & Andrade, 1976) e os pacientes com fibrose hepática (Hammad et al., 1990) têm maior prevalência de AgHBs. Os pacientes com a associação apresentam maior freqüência de angiomas estelares, icterícia e aminotransferases elevadas. Neles é mais freqüente encontrar-se hepatite crônica ativa, o que agrava a evolução da hipertensão porta e facilita a descompensação dos hepatoesplênicos.

O linfoma folicular gigante do baço tem sido encontrado em esquistossomóticos hepatoesplênicos (Andrade & Abreu, 1971; Andrade et al., 1982; Paes & Marigo, 1981; Gomes et al., 1984).

Teixeira et al. (2001) acentuaram a alta prevalência de abscesso hepático em pacientes esquistossomóticos, em 92% dos quais se isolou Staphylococcus aureus, sugerindo afinidade desta bactéria com componentes do colágeno, na formação dos granulomas.

A co-infecção de S. mansoni com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) pode influenciar vários aspectos de cada infecção, como vem sendo demonstrado. Em relação à esquistossomose, pacientes com a mesma carga parasitária eliminam menos ovos por grama de fezes quando também infectados pelo HIV e têm diminuição de linfócitos CD4+ (Karanja et al., 1997), confirmando dados que sugerem, experimentalmente, a importância dos linfócitos CD4+ na excreção dos ovos de S. mansoni (Doenhoff et al., 1981). Ao contrário do que indicavam dados experimentais, os pacientes infectados com HIV respondem adequadamente ao tratamento com praziquantel (Karanja et al., 1998). A suscetibilidade às reinfecções por S. mansoni é maior em indivíduos infectados pelo HIV e com redução de linfócitos CD4+ (Karanja et al., 2002). Em um caso de Aids e esquistossomose a necropsia mostrou vermes no cólon, pulmões e próstata e ausência de ovos e granulomas (Turcato Jr. et al., 1987).

 

DIagnóstico clínico e diferencial

Fase Inicial

A fase inicial da esquistossomose nas áreas hiperendêmicas, que ocorre na primeira infância, passa desapercebida, por ser assintomática e não desenvolver eosinofilia apreciável.

Na esquistossomose aguda geralmente são a febre, as dores abdominais, a diarréia e a indisposição que levam os pacientes a procurar o médico. Um leucograma com eosinofilia acentuada desperta a atenção para o diagnóstico de uma helmintose que, antes do resultado do exame de fezes, se supõe ser a esquistossomose ou a ancilostomose agudas e, menos freqüentemente, a estrongiloidíase. Na ancilostomose, o prurido cutâneo é mais marcante; falam a favor do diagnóstico da esquistossomose a febre e a hepatoesplenomegalia. É importante o relato de banhos em águas suspeitas, um ou dois meses antes, principalmente em se tratando de pessoas jovens e que não vivem em permanente contato com focos de infecções em áreas endêmicas. O aparecimento de sintomatologia semelhante em companheiros que se banharam nas mesmas águas robustece o diagnóstico. Deve-se procurar, sempre, a confirmação pelo encontro de ovos nas fezes, que podem aparecer a partir do quadragésimo dia de infecção.

O quadro clínico da forma toxêmica se assemelha ao de uma doença infecciosa aguda, como febre tifóide, brucelose, mononucleose infecciosa ou tuberculose miliar, e destas deve ser diferenciado.

Esquistossomose Crônica

Na esquistossomose crônica a sintomatologia pode não existir ou ser muito variável. É freqüente se confundir com a sintomatologia da amebíase, da estrongiloidíase, da giardíase e das demais parasitoses ou outras afecções do aparelho digestivo. Naturalmente, também aqui têm importância a procedência do doente e a referência a banhos de rio e lagoas. Todavia, esses dados carecem de muito valor nas áreas endêmicas, onde todos os indivíduos, em alguma época da vida, entram em contato com águas suspeitas. O diagnóstico deve ser confirmado pelo exame de fezes. Se a quantidade de ovos nas fezes for pequena, o exame de fezes deve ser repetido até cinco ou seis vezes. No caso dos exames de fezes continuarem negativos e for grande a suspeita de esquistossomose, pode-se procurar os ovos em material de biópsia do reto e, se houver possibilidade, se fazer sorologia (reação periovular) ou, por fim, se tentar a prova terapêutica com dose única de oxamniquina.

Estabelecido o diagnóstico parasitológico, deve-se examinar o fígado e o baço para ver se a forma clínica é a hepatointestinal ou a hepatoesplênica. E, no caso de ser a hepatointestinal, ver se há lesões hepáticas avançadas.

A forma hepatointestinal é suspeitada quando o fígado se mostra ou

duro e/ou nodular (Figuras 6 e 7) e/ou tem o lobo esquerdo proeminente e o baço não atinge o rebordo costal na inspiração normal. Embora tais achados hepáticos sejam marcadores de fibrose de Symmers, sua ausência não afasta a possibilidade do diagnóstico de fibrose periportal. O diagnóstico diferencial da forma hepatointestinal com lesões hepáticas avançadas precisa ser feito, principalmente, com malária, hepatite, cirrose hepática e esteatose.

Figura 6– Aspecto ondulado da superfície hepática, em paciente

com fibrose de Symmers

Figura 7 – Fígado com superfície nodular em paciente com fibrose

de Symmers

 

‘Fala a favor’ do diagnóstico de esquistossomose o fato de o doente não ter idade inferior a cinco anos e apresentar bom estado geral, não ser obeso, a ausência de antecedentes de febre e icterícia, o fígado ser indolor à palpação, a existência de características persistentes e semelhantes em irmãos e exames de fezes positivo.

O diagnóstico de certeza é obtido pela ultra-sonografia (Figura 8),

ou pela ressonância magnética (Figura 9), que revelam espessamento dos espaços porta e geralmente ausência ou discreta presença de sinais de hipertensão porta (aumento de calibre, sinuosidades ou circulação colateral no sistema da veia porta), embora raramente possa haver sinais mais acentuados de hipertensão porta.

Figura 8 – Ultra-sonografia apresentando espessamento periportal

em paciente esquistossomótico

Figura 9 – Imagem de ressonância magnética da fibrose periportal

 

Em áreas endêmicas, muitos casos são revelados em exames de rotina, pela ultra-sonografia, sem haver sequer suspeita clínica. No entanto, em inquéritos em áreas endêmicas os achados de discreto espessamento periportal ao exame ultra-sonográfico às vezes são de interpretação questionável.

As lesões intestinais avançadas na esquistossomose podem ser diagnosticadas pela clínica, como a colite esquistossomótica, quando são freqüentes as crises diarréicas, com dores no trajeto do colo, sobretudo no descendente, ou o espessamento das paredes do sigmóide (corda cólica) (Rodrigues da Silva, 1949). Outras vezes o diagnóstico é histopatológico, como a apendicite ou os pólipos.

A esquistossomose hepatoesplênica compensada será diagnosticada pela presença de fígado duro à palpação, nodular ou com lobo esquerdo proeminente e baço geralmente endurecido, atingindo o rebordo costal ou abaixo do mesmo e estado geral relativamente bom, massa muscular conservada e ausência de circulação colateral superficial e de manifestações graves de insuficiência hepática. A descompensação está associada a ascite, edemas, anemia e sinais de insuficiência hepática. Os hepatoesplênicos têm hipertensão porta que pode produzir hemorragia digestiva e ser evidenciada pela presença de varizes no esôfago, pela ultra-sonografia ou pela ressonância magnética. O simples encontro de ovos de Schistosoma nas fezes, embora seja elemento de real valor, não é decisivo no diagnóstico diferencial, em face da freqüência do achado, pelo menos nas áreas endêmicas. Do mesmo modo, o exame de fezes negativo não invalida o diagnóstico, pois ainda que a atividade parasitária esteja extinta podem persistir durante anos as lesões que configuram a forma clínica. A hipertensão porta esquistossomótica ainda não foi assinalada em pessoas com menos de seis anos de idade; a maioria das pessoas que procuram os hospitais geralmente estão no grupo etário de 15 a 35 anos.

A esquistossomose hepatoesplênica necessita ser distinguida de muitas entidades que podem evoluir com quadro clínico semelhante, como calazar, leucemia, linfoma, malária hiper-reacional, cirrose de Laennec e cirrose pós-necrótica e enterobacteriose septicêmica prolongada.

Para a diferenciação do calazar são elementos favoráveis ao diagnóstico: raridade da hipertensão porta, exceto se houver a fibrose de Roger; fígado volumoso, não endurecido e sem nódulos; febre elevada e prolongada; mielograma e biópsia hepática característicos; acentuada hipergamaglobulinemia; reação de formolgel positiva imediata; reação de Tral-d, imunofluorescência e Elisa positivas; e presença de leishmânia na medula óssea, no baço ou no fígado.

Na leucemia, o leucograma e o mielograma são de valor decisivo. Certas formas de linfoma oferecem dificuldades diagnósticas que são resolvidas com auxílio de mielograma, biópsias, aparecimento de adenopatias ou pela evolução da doença. Na esplenomegalia tropical, há antecedentes de episódios repetidos de malária, títulos altos de anticorpos do tipo IgM e biópsia hepática com infiltrados de células mononucleadas nos sinusóides. Nessas três entidades mórbidas não há hipertensão porta e nem fígado nodular.

A cirrose pós-necrótica e a cirrose de Laennec, principalmente em fase avançada, podem ser confundidas com a esquistossomose pela hipertensão porta e por características da palpação do fígado e do baço. Nas primeiras, os doentes são mais idosos; são mais freqüentes edemas, ascite, icterícia, angioma estelar, eritema palmar, circulação colateral superficial; o estado geral está mais comprometido; a hipoalbuminemia, mais acentuada; provas de função hepática, mais comprometidas; há diminuição da tolerância à amônia; a biópsia hepática pode ajudar o diagnóstico da cirrose de Laennec. Em resumo, pode-se dizer que, nestas doenças, predomina a insuficiência hepática parenquimatosa e, na esquistossomose, a hipertensão porta. O diagnóstico de certeza é dado pela fibrose de Symmers, evidenciada pela ultra-sonografia ou pela ressonância magnética.

Como a enterobacteriose septicêmica prolongada acomete na maioria das vezes os esquistossomóticos portadores da forma hepatoesplênica, nela também pode ser encontrada a fibrose de Symmers. O quadro clínico da enterobacteriose septicêmica prolongada é muito semelhante ao do calazar. Mesmo a palpação do fígado se assemelha mais ao calazar. Na enterobacteriose destaca-se a febre e a hemocultura é positiva; e, se a bactéria for Salmonella typhi ou paratyphi, a reação de Widal é positiva.

A hipertensão pulmonar esquistossomótica deve ser dissociada das doenças que produzem a mesma síndrome. Clinicamente, ela pode ser indistinguível da hipertensão pulmonar primária. A concomitância de hipertensão porta ‘fala a favor’ da etiologia esquistossomótica. A síndrome cianótica e os dedos em baqueta de tambor também são vistos em pacientes com hipertensão porta e, muitas vezes, após esplenectomia.

As formas pseudoneoplásicas, exceto na neuroesquistossomose, quase sempre necessitam de comprovação histopatológica. O diagnóstico etiológico é importante durante procedimentos cirúrgicos, para evitar ressecções desnecessárias.

Se o esquistossomótico apresenta proteinúria, edema dos membros inferiores e principalmente síndrome nefrótica, pode ser que a nefropatia esteja relacionada à esquistossomose, sendo a suspeita maior no caso de o mesmo ser portador da forma hepatoesplênica da doença. O diagnóstico é confirmado pela biópsia renal e pela verificação do depósito de complexos imunes nos glomérulos, o que na prática habitualmente não se faz, não somente na esquistossomose mas, também, em outras situações sugestivas de glomerulonofrite parasitária (Rocha, 1984).

Muito importante é o diagnóstico da neuroesquistossomose, pelas dificuldades de sua confirmação e pelo significado desta forma clínica. O diagnóstico provável pode ser feito por clínica, epidemiologia e exames complementares sugestivos. Entre estes, incluem-se a mielografia, a mielotomografia computadorizada, a

ultra-sonografia e a ressonância magnética (Figura 10), embora não específicos (Goffete et al., 1998).

Figura 10 – Alongamento do cone medular e captação de contraste

heterogênea e difusa, com aspecto granular (setas) em medula

torácica baixa e cone medular, em paciente com mielorradiculopatia

esquistossomótica

 

Fonte: Silva (2004).

Santos et al. (2001) sugeriram que, havendo comprometimento medular toráxico baixo ou lombossacral e antecedentes epidemiológicos, o diagnóstico é possível. Se, além disto, o exame de fezes ou a biópsia de reto resultarem positivos para ovos de S. mansoni e forem excluídas outras patologias, o diagnóstico é provável. O diagnóstico é confirmado pela biópsia da lesão. Livramento, Machado & Spina-França (1986) acentuaram que no líquido cefalorraquiano há hipercitose linfomononuclear e eosinofilia, aumento de proteínas e de gamaglobulinas e anticorpos específicos contra S. mansoni.

Instalação, Evolução e Involução das Formas Anatomoclínicas

Os estudos longitudinais em áreas endêmicas, a partir do fim da década de 1950, trouxeram alguns esclarecimentos sobre a evolução das formas clínicas, especialmente em relação à hepatoesplenomegalia no Brasil. Katz & Brener (1966), estudando a evolução clínica de 112 casos de esquistossomose diagnosticados por Brener & Mourão (1956) e observados após dez anos de permanência em focos endêmicos de Minas Gerais, chegaram à conclusão de que alguns evoluíram para a forma hepatoesplênica e outros mudaram da hepatoesplênica para a intestinal ou hepatointestinal.

Klöetzel & Klöetzel (1958) observaram 119 pacientes com a forma hepatoesplênica em Gameleira, Pernambuco, e fizeram considerações sobre a incidência familiar dessa forma, estudando posteriormente as relações das formas graves com a carga parasitária (Klöetzel, 1962a, 1963b), a história natural, o prognóstico da esplenomegalia (Klöetzel, 1964, 1967) e a evolução benéfica dos casos submetidos ao tratamento quimioterápico precoce (Klöetzel, 1972).

Ainda em Pernambuco, Barbosa (1966) observou a evolução da doença, durante sete anos, em quatro localidades com diferentes características, verificando que em Pontezinha, onde empregou saneamento e educação sanitária, houve redução da infecção em relação às outras áreas, enquanto, em Água Preta, Barbosa & Voss (1969) demonstraram que 20% dos casos passaram para a forma hepatoesplênica, naquele período.

Conceição & Coura (1980), em um estudo evolutivo inicialmente no período de seis anos e, depois, de dez anos (Coura, Conceição & Pereira, 1984), na área de Capitão Andrade, Minas Gerais, demonstraram que houve grande dinâmica na evolução da doença, tanto progressiva como regressiva. O agravamento resultou em 12,1% de novas formas hepatoesplênicas nos dez anos, sendo o aumento mais acentuado entre os indivíduos de seis a trinta anos. No referido período, sem que houvesse qualquer intervenção e apenas 7% da população informando tratamento com medicação específica, por iniciativa própria, houve importante redução na prevalência da infecção, na área estudada, de 60,8% para 36,2% (24,6% de redução), e redução de carga parasitária em mais de 50% sem que se alterassem, substancialmente, a proporção das formas clínicas e a relação direta entre a carga parasitária remanescente e a gravidade das formas clínicas.

Ainda em Minas Gerais, Costa et al. (1984) demonstraram, na cidade de Comercinho, em um estudo evolutivo de sete anos, uma expressiva redução do número de ovos de S. mansoni nas fezes e do índice de esplenomegalia no centro da cidade, onde houve expansão da rede de água encanada, enquanto na periferia da cidade, onde este fato não ocorreu, tanto a contagem de ovos como o índice de esplenomegalia permaneceram estáveis.

Bina (1977) demonstrou claramente que o tratamento específico, como já havia sido aventado por Klöetzel (1963a, 1972), era capaz de prevenir a evolução da doença para as formas mais graves, fato também comprovado por Santos (1978), em curto período, e por outros (Santos & Coura, 1986; Katz et al., 1978).

Bina & Prata (1983) trataram 23 esquistossomóticos hepatoesplênicos, após dois a quatro anos do tratamento e ainda vivendo na área endêmica de Caatinga do Moura; embora todos continuassem eliminando ovos pelas fezes, houve melhora em 18 (78,3%), tendo 12 (52%) revertidos à forma hepatointestinal. Outros setenta pacientes com a forma hepatoesplênica foram tratados e apresentaram resultados semelhantes (Dietze & Prata, 1986). O mesmo sucedeu com outros pesquisadores (Domingues & Coutinho, 1990; Richter, 2003; Coura et al., 1992; Lambertucci et al., 2000). Desde a década de 1990, um dos objetivos do Programa de Controle da Esquistossomose no Brasil é o controle da morbidade, pelo tratamento de populações em áreas endêmicas (Silveira, 1989), e a OMS (WHO, 1985) passou a considerar que esta deve ser a principal finalidade do controle da doença.

Quando a fase inicial da esquistossomose é assintomática, a doença evolui imperceptivelmente para a fase crônica, com a forma hepatointestinal. Se há manifestações da fase aguda a infecção caminha habitualmente para a cronicidade (forma hepatointestinal), em geral num período de dois a três meses. Excepcionalmente essa fase pode apresentar forma clínica muito grave, inclusive ocorrendo casos fatais com extensa disseminação pulmonar dos ovos, caracterizando uma forma mista de ‘pneumonite intersticial’ com disseminação miliar e até mesmo a evolução para o cor pulmonale a curto prazo ou com icterícia, coma e morte. Há registro de um caso que, em 130 dias, evoluiu da fase aguda para a forma hepatoesplênica (Neves & Raso, 1965).

A grande maioria dos pacientes com a forma hepatointestinal não apresenta evolução da doença para formas mais graves, mesmo nas áreas endêmicas. Isto é a regra quando eles se afastam das áreas endêmicas, ainda que continuem infectados (Coura et al., 1974).

Mesmo continuando com a forma hepatointestinal, em alguns indivíduos é possível identificar a intensificação das alterações intestinais (colite, pólipos) ou hepáticas (fibrose periportal). As lesões hepáticas avançadas, caracterizadas principalmente pelo espessamento periportal, têm sido encontradas em muitos pacientes, em áreas endêmicas, por meio de ultra-sonografia. Falta ainda se conhecer melhor o potencial evolutivo e o prognóstico destes pacientes hepatointestinais, mas portadores de lesões hepáticas avançadas (Klöetzel, 1963). Em alguns casos, tais lesões podem ser evolutivas (Prata & Bina, 1968); em outros, involutivas (Dietze & Prata, 1986); e, provavelmente em outros, estacionárias.

Devido à importância da forma hepatoesplênica, deve-se pormenorizar como se processa sua instalação, a respeito da qual há muitas informações disponíveis.

Geralmente é a partir da forma hepatointestinal, após cerca de 5-15 anos da infecção inicial, que a doença evolui para a forma hepatoesplênica. O modo como habitualmente se processa esta evolução pôde ser estudado em vinte pacientes em Caatinga do Moura (Prata & Bina, 1968), quando ainda havia dúvidas de se fazer tratamento específico nos doentes em área endêmica. Como atualmente é difícil obter novas informações a este respeito, vale a pena resumir os resultados daquela observação. Em exame antes de se iniciar a evolução para a forma hepatoesplênica, a idade dos pacientes variava de seis a 28 anos, o número de ovos de S. mansoni por grama de fezes (método de Stoll) era de cem ovos em seis, de duzentos em quatro, de trezentos a quinhentos em quatro, de oitocentos a novecentos em dois e de mil a 1.100 em três. O leucograma foi feito em sete pacientes e oscilava de 6.700 a 14 mil leucócitos por mm3, com eosinofilia de 6% a 25% em seis e linfocitose de 37% a 45% em cinco. Ao exame físico, o lobo direito do fígado era impalpável em dois doentes, palpável na inspiração profunda em 11, no rebordo costal em três e de 2-5 cm abaixo do rebordo em quatro; o lobo esquerdo era impalpável em cinco, palpável na inspiração profunda em seis, ao nível do apêndice xifóide em três e de 2-10 cm abaixo do apêndice xifóide em seis. A consistência do fígado era flácida em quatro, firme em nove e dura em cinco; não se constataram nódulos em nenhum. O baço era impalpável em 14, palpável na inspiração profunda, em cinco e no rebordo costal, em um. Sem causa aparente, estes doentes começaram a desenvolver a forma hepatoesplênica. O aumento do baço e o endurecimento e aumento do fígado, principalmente do lobo esquerdo, caracterizaram o início da evolução da doença para a forma hepatoesplênica A transformação da forma hepatointestinal para a hepatoesplênica se completou em menos de três anos em cinco doentes, em cerca de quatro anos em nove e em mais de quatro anos em seis. O aumento e endurecimento do fígado e o início da esplenomegalia foram percebidos simultaneamente em 14 pacientes e as alterações hepáticas precederam as esplênicas em seis. Instalada a hepatoesplenomegalia, o lobo esquerdo era proeminente em 15 pacientes e os nódulos do fígado foram palpados em 14 deles. Dos vinte hepatoesplênicos, 12 foram esplenectomizados. Em todos os 12 o número de leucócitos era menor do que na contagem inicial, mas somente em quatro era inferior a cinco mil por mm3. A pressão do sangue portal era de 13 a 32 mm (bem acima do normal, 5-10 mm Hg). O número de vermes removidos por filtração extracorpórea do sangue portal variou de 270 a 3.890. O peso do baço variou de 260 g a 860 g. Ao exame histopatológico havia fibrose de Symmers em todos. No baço, a hiperplasia predominava sobre a congestão nos casos em que a instalação da esplenomegalia era mais recente.

Alguns fatores parecem ser fundamentais para a instalação e evolução da forma hepatoesplênica da esquistossomose, como:

número de ovos de S. mansoni que são retidos no sistema porta intra-hepático e os antígenos por eles liberados;

as reinfecções;

influência genética;

resposta imune do hospedeiro com a formação de granulomas e fibrose periportal (fibrose de Symmers) e seus fatores moduladores;

associação com possíveis fatores agravantes, entre os quais o alcoolismo, a desnutrição e as hepatites, particularmente B e C, que comprometem diretamente o parênquima hepático.

O número de ovos retidos no sistema porta depende basicamente da carga parasitária. A carga parasitária no homem pode ser avaliada pela contagem dos vermes post-mortem (Cheever, 1968) ou pela remoção extracorpórea do sangue porta (Goldsmith et al., 1967), pela determinação dos antígenos circulantes no plasma (Santoro et al., 1980; Galvão-Castro et al., 1981) ou excretados na urina (Carlier et al., 1975) e pela contagem de ovos nas fezes. Somente este último método tem sido utilizado na prática. Embora a relação entre a quantidade de ovos eliminados nas fezes e a carga parasitária seja matéria controvertida, pelas discrepâncias individuais (Chen & Mott, 1988), a contagem de ovos nas fezes é a única maneira prática de se avaliar a carga parasitária e, para fins epidemiológicos, tem sido muito usada e é de grande utilidade na esquistossomose (Scott, 1942). A forma hepatoesplênica é mais encontrada em áreas com maior prevalência da doença (Pessoa & Barros, 1953; Klöetzel, 1963a) e maior eliminação de ovos pela população (Costa, 1983; Klöetzel, 1962a, 1962b), e geralmente aparece nas idades em que os indivíduos eliminam maior quantidade de ovos pelas fezes. Contudo, os autores não são unânimes quanto ao fato de que em determinada população, são os indivíduos que eliminam mais ovos pelas fezes os que desenvolvem a forma hepatoesplênica, mas muitos pensam que sim (Klöetzel, 1962a, Coura & Conceição, 1981; Hiatt, 1976; Siongok et al., 1976). Todavia, em uma área endêmica, nem todos os indivíduos com eliminação de grande quantidade de ovos pelas fezes desenvolvem a forma hepatoesplênica, e em alguns em que esta se manifesta poucos vermes puderam ser removidos durante a filtração extracorpórea do sangue porta (Araújo, 1976; Luz, 1970). Assim, a carga parasitária não é o único fator responsável pela hepatoesplenomegalia na esquistossomose.

O número e a intensidade das reinfecções, particularmente em adolescentes e jovens, são fatores essenciais ao desenvolvimento da forma hepatoesplênica. Coura et al. (1982, 1974), estudando 4.056 casos observados no Rio de Janeiro, fora de área endêmica, jamais encontraram formas evolutivas da doença, embora observando elevado percentual de formas graves estabilizadas (Coura, 1975). Ao contrário, em áreas endêmicas viram grande percentagem de formas evolutivas (Coura, Conceição & Pereira, 1984). Há estudos em áreas endêmicas mostrando correlação entre a freqüência dos contatos com a água e a prevalência Klöetzel da infecção (Jordan, 1972). Entretanto, as exposições aos focos de infecção não resultam, sempre, no aumento da carga parasitária. Em alguns indivíduos os ovos desaparecem das fezes mesmo quando continuam sujeitos aos riscos de reinfecções (Hairston, 1973). Pessoas tratadas e expostas aos mesmos riscos de reinfecção apresentam diferentes graus de eliminação de ovos pelas fezes (Butterworth et al., 1985; Dessein et al., 1988). Alguns não se reinfectam e outros são suscetíveis às reinfecções (Prata et al., 1980). Em Caatinga do Moura, a análise de 269 pedigrees de indivíduos, por intermédio Klöetzel de análises de segregação, levaram Abel et al. (1991) à conclusão de que a resistência/suscetibilidade à infecção por S. mansoni estão na dependência de um gene co-dominante maior.

Além da influência da carga parasitária e das exposições ao risco de reinfecções, o desenvolvimento da forma hepatoesplênica está na dependência de fatores genéticos. Há muito tempo já havia sido verificada a ocorrência de várias formas hepatoesplênicas em uma mesma família nuclear (Conceição & Coura, 1979; Klöetzel, 1958). Nas áreas endêmicas, certas famílias são estigmatizadas pela freqüência de hematêmeses. Como os membros da família estão habitualmente sujeitos aos mesmos fatores ambientais, torna-se difícil separar o que seria genético ou ambiental (Warren, 1973). Em Catolândia foi verificado que a concentração era muito maior e estava relacionada mais ao fato de a mãe ser Klöetzel hepatoesplênica (efeito materno) (Tavares-Neto & Prata, 1989a, 1989b). O estudo dos heredogramas das famílias não sugere herança mendelina simples, mas provavelmente multifatorial e, possivelmente, poligênica. Ainda em Catolândia (Tavares-Neto & Prata, 1989a, 1989b), foi verificado que os hepatoesplênicos tiveram coeficiente de endocruzamento de 26,8%, contra 12,5% dos hepatointestinais, e que eram, em sua maioria, brancos. A consangüinidade torna mais provável a concentração de genes e a conseqüente exacerbação de características. A menor freqüência de formas hepatoesplênicas nos indivíduos negros, apesar de adquirirem a infecção na mesma freqüência e intensidade (Prata & Schroeder, 1967) e de viverem em piores condições socioeconômicas (Tavares-Neto & Prata, 1990), também foi constatada em outras regiões da Bahia (Prata, 1993).

A resposta imune do hospedeiro na esquistossomose está intimamente vinculada à suscetibilidade e à resistência às reinfecções, à carga parasitária e à morbidade (Gazzinelli & Colley, 1992). Muitos estudos têm sido realizados: com pacientes hospitalizados (Colley et al., 1983, 1986); hepatoesplênicos de áreas endêmicas (Colley et al., 1986; Ellner et al., 1981); hepatointestinais (Tweardy et al., 1987; Bahia-Oliveira et al., 1992); pacientes que passaram por tratamento específico (Zwingenberger et al., 1989; Muniz- Junqueira et al., 1991); e sobre imunogenética (Ohta et al., 1982; Hafez et al., 1991).

A fibrose no fígado, como em qualquer órgão, resulta da deposição de excesso de tecido conjuntivo, composto principalmente de colágeno, que representa as proteínas fibrilares, mas também os componentes não fibrilares (fibronectina, laminina, carboidratos complexos e outros elementos) (Rojkind, 1988). Há diferentes tipos de colágeno, que representam produtos de diferentes genes. A síntese do colágeno não é atividade exclusiva das células fibroblásticas, podendo resultar de células endoteliais, de Ito, de Kupffer, miofibroblastos, hepatócitos e outras células, desde que adequadamente estimuladas (Grimaud, 1983). A fibrose hepática poderia resultar da proliferação de células que sintetizam o colágeno, do aumento da formação de colágeno em células existentes ou da deficiência na degradação do colágeno, que estaria continuamente em formação (Lehman & Bassily, 1971). Experimentalmente, tem sido mostrado que a formação do granuloma e da fibrose periportal é regulada por citocinas. Estudos no Sudão mostraram que IFN-γ está associado com redução e TNF-α, com aumento da fibrose periportal (Henri et al., 2002).

Na esquistossomose crônica sem lesões hepáticas avançadas, o parasito e o hospedeiro estão em equilíbrio. Os elementos patogênicos depositados nos tecidos, quaisquer que sejam, são eliminados ou neutralizados em ritmo apropriado e sem maiores conseqüências para o organismo humano. A resposta do hospedeiro às agressões está controlada e guarda aparente proporção com os estímulos. Este equilíbrio seria alterado, ou por aumento do mesmo estímulo com o organismo não conseguindo manter o ritmo de neutralização dos elementos que lhe são nocivos, ou por modificação no modo de reagir do hospedeiro, gerando alteração dos tecidos e paulatinamente instalando a fibrose periportal. O fato de a esquistossomose crônica não se desenvolver em pessoas que saíram das áreas endêmicas levando sua carga parasitária sugere a importância das reinfecções, e o acometimento somente de pequena proporção dos indivíduos vivendo, aparentemente, sob as mesmas condições e sujeitos aos mesmos estímulos mostra a importância da reação do hospedeiro (Prata, 1993).

A relevância de outros fatores agravantes ainda não está suficientemente esclarecida. Algumas situações ligadas a ambiente, hábitos de vida e hospedeiros intermediários exercem importância fundamental, e certamente atuam alterando a carga parasitária ou as reinfecções. Certas condições associadas, como o alcoolismo, pela sua freqüência, carecem de mais esclarecimentos.

Experimentalmente, há indicações de que o alcoolismo diminui a resposta imune granulomatosa do hospedeiro aos ovos de S. mansoni (Orrego et al., 1981). Em camundongos, o alcoolismo diminui o número de vermes, a oviposição, a formação de granulomas e o grau de fibrose (Kasanda, 1984). Em algumas áreas endêmicas, Kasanda (1984) estudou 154 etilistas e 370 abstêmios. Nestes, a prevalência de exames de fezes foi de 68,9%, em comparação com 57,1% nos alcoólatras. A quantidade de ovos eliminada pelas fezes foi a mesma, sendo que nos abstêmios havia 35 (13,7%) eliminando mais de mil ovos por grama de fezes, em comparação com nove (10,2%), entre os alcoólatras. As formas hepatoesplênicas foram encontradas em 26 (10,2%) abstêmios e em seis (6,8%) alcoólatras; nos 26 abstêmios, a forma estava descompensada em um e, entre os seis alcoólatras, em dois.

A idéia é que tanto alcoolismo e certas condições associadas, como hepatite por vírus, salmoneloses e outras infecções, não parecem intervir na instalação da forma hepatoesplênica, mas facilita sua descompensação (Chen & Mott, 1988).

Quanto à desnutrição, uma dieta deficiente pode reduzir a produção de ovos (Dewitt, 1957), diminuir ou suprimir o tamanho dos granulomas (Akpom & Warren, 1975; Knauft & Warren, 1969) ou suprimir a fibrose periportal (Coutinho et al., 1997). O granuloma esquitossomótico é uma fonte de estímulo de fibroblastos, importante na fibrose hepática (Wyler, Wahl & Wahl, 1978), na regulação da quantidade de colágeno (Warren, 1980) e na liberação de substâncias capazes de atrair células sintetizadoras de constituintes da fibrose periportal (Grimaud & Borojevic, 1977).

Evolutivamente, as formas hepatoesplênicas são inicialmente sem hipertensão porta, apenas com a presença de granulomas periportais e com aumento do fígado, porém ainda de consistência normal, e o baço também aumenta à custa de hiperplasia celular. Com o decorrer do tempo e a acentuação da fibrose periportal (fibrose de Symmers) e a dificuldade da circulação venosa intra-hepática, a pressão na veia porta aumenta gradativamente, o fígado torna-se endurecido e noduloso pela retração dos espaços periportais e pela saliência do tecido hepático normal. A pressão se transmite à veia esplênica, o baço se distende e também se torna fibroso e endurecido. Abrem-se colaterais e dilatam-se as veias para baixo do sistema porta inferior e hemorroidário e para cima com aparecimento das varizes gastroesofagianas, podendo romper as veias inferiores, produzindo melena, e as esofágicas, produzindo-se hematêmeses e melena, de intensidades variáveis e até fatais. Nas

Figuras 2 e 3 já apresentadas neste capítulo observam-se, respectivamente, uma radiografia de esôfago com volumosas varizes esofágicas e uma esplenoportografia com dilatação das veias porta e esplênica, circulação colateral e bloqueios da circulação porta intra-hepática. Em geral a função hepática é conservada, em parte graças às artérias supra-hepáticas. Entretanto, nas grandes hemorragias com grave isquemia hepática ou na associação com outros agravos como alcoolismo, hepatite e desnutrição pode ocorrer insuficiência hepática, evoluindo para a forma hepatoesplênica com hipertensão porta descompensada e mesmo certo grau de alterações cirróticas focais, caracterizadas por regeneração nodular hepatocelular e septos e faixas fibrosos (áreas de cicatrização pós-necróticas) (Doenhoff et al., 1981). Pode haver ainda complicações como trombose das veias porta e/ou esplênica, agravando ainda mais a hipertensão portal e as hemorragias.

Em relação à evolução da hipertensão pulmonar, a maioria dos pacientes diagnosticados nos hospitais já apresenta manifestações clínicas de cor pulmonale, muitos com insuficiência ventricular direita. Neste estágio a doença evolui rapidamente para o óbito. Muitos doentes em fases menos avançadas da doença foram acompanhados por sete anos, sem evolução do quadro clínico (Cavalcanti & Tompson, 1964), podendo inclusive manter a mesma pressão média da artéria pulmonar por 15 anos; todavia, 33% faleceram, em dez anos de acompanhamento (Guimarães & Guimarães, 1991). A síndrome cianótica é de pior prognóstico, embora eventualmente possa haver regressão do quadro clínico após tratamento específico (Wessel et al., 1965).

 

Perspectivas

Apesar da irregularidade dos programas de controle da esquistossomose no Brasil, as formas graves da doença, sua morbimortalidade e internação hospitalar têm sido reduzidas, principalmente devido ao aparecimento, na década de 1970, de duas drogas de excelente eficácia e boa tolerância: a oxamniquine e o praziquantel. Em conseqüência, as intervenções cirúrgicas, principalmente as derivações venosas do tipo ‘esplenorrenal’, as ligaduras de varizes esofagianas e as esplenectomias têm sido cada vez menos necessárias. Por outro lado, as novas técnicas de avaliação das formas graves, principalmente da forma hepatoesplênica, como a ultra-sonografia, a tomografia computadorizada e a ressonância magnética, trouxeram um enorme avanço na avaliação não invasiva das formas graves e da própria morbidade da doença.