14 Doença de Paget

Introdução

A doença de Paget (DP) associa-se a uma alteração do remodelamento ósseo, com aumento na reabsorção óssea pelos osteoclastos e consequente elevação compensatória da formação óssea. Ocorre uma alteração estrutural óssea na região comprometida, observada como uma expansão de osso menos compacto, desorganizado, hipervascular e com maior chance de se deformar ou sofrer fratura. É a segunda doença osteometabólica mais comum.

A maior parte dos casos é assintomática; por isso, a incidência da

doença não é muito precisa. Acomete pessoas geralmente após os 40 anos e pode estar presente em até 5% das mulheres e 8% dos homens acima de 80 anos.

Sua patogênese parece estar relacionada com fatores genéticos e

ambientais. Em 15 a 30% dos pacientes há histórico familiar positivo, e a doença pode ser transmitida verticalmente em um padrão autossômico dominante. Vários polimorfismos ou mutações em genes envolvidos na diferenciação ou na função, tais como CSF1, TNFRSF11A, TNFRSF11B, TM7SF4, SQSTM1, VCP e OPTN, principalmente a mutação no SQSTM1 (p62), estão relacionados com o acometimento familiar. No Brasil, a maioria dos casos encontra-se na cidade de Recife, e isso se explica pela colonização holandesa e portuguesa ocorrida no século 17. O paramixovírus in vitro parece poder ocasionar alterações relacionadas com a DP, mas in vivo ainda não se conseguiu demonstrar tal mecanismo.

 

Quadro clínico

Apesar de a DP ser, na maior parte das vezes, um achado incidental ao exame radiográfico ou ao exame laboratorial, 40% dos pacientes apresentam dor óssea.

A dor óssea ocorre no local do envolvimento pagético, tanto em repouso

quanto em movimento. Geralmente é profunda, bem localizada, constante, com piora noturna e com sobrecarga. Ocorre também dor em queimação na pele que recobre o osso devido a maior vascularização no local.

A DP pode ser monostótica, quando afeta um único osso ou uma parte

do osso, ou poliostótica, quando envolve dois ou mais ossos. Geralmente o acometimento é assimétrico, e, quando ocorre o diagnóstico clínico, normalmente os ossos acometidos são os únicos que demonstram alterações pagéticas ao longo do tempo.

Os locais mais comumente envolvidos são pelve, fêmur, coluna

vertebral, crânio e tíbia. A doença pode acometer também, porém menos comumente, úmeros, clavículas, escápulas, costelas e ossos da face, das mãos e dos pés. O diagnóstico se faz frequentemente por achados de fosfatase alcalina elevada em exames de rotina ou alterações esqueléticas em radiografia.

Os sintomas estão relacionados com a área de acometimento, com a

extensão da atividade metabólica e com a progressão da doença dentro do local afetado. Podem ocorrer:

 

■ Arqueamento do fêmur ou da tíbia, com deformidade anterolateral do

fêmur e anterior da tíbia. Essa deformidade aumenta a degeneração das articulações próximas e os distúrbios da marcha

■ Artrite secundária nas articulações de quadril, joelho e tornozelo

também é observada

■ Dor nas costas pode resultar de vértebras alargadas ou de fraturas

vertebrais. Também pode ocorrer dor radicular ou alteração motora por estenose da coluna vertebral

■ Tetraparesia ou paraparesia, devido à compressão radicular, e

diminuição do fluxo sanguíneo, a depender do nível de acometimento

■ Aumento da cabeça com ou sem formação de bossa frontal ou

deformidade. Isso acontece em 1/3 dos pacientes com DP no crânio. Geralmente não ocasiona dor na cabeça, mas, sim, sensação de enrijecimento em torno da mesma

■ Perda auditiva acontece quando há acometimento do osso temporal, por

perda da densidade óssea na capsula coclear. Apesar de irreversível, quando o paciente está em tratamento, a perda se estabiliza

■ Transformação em osteossarcoma nas lesões pagéticas, mais encontrada

nas situações de longa duração. Nesses casos, ocorre aumento da dor, com ou sem aumento volumétrico nas áreas comprometidas pela DP

■ Hipercalcemia, uma complicação rara que pode ocorrer em pacientes

imobilizados por longos períodos.

 

Diagnóstico

É feito por meio da combinação de vários achados em exames complementares, como elevação bioquímica da fosfatase alcalina ou anormalidade em radiografia de indivíduos saudáveis com mais de 55 anos

de idade (Tabela 14.1).

 

Diagnóstico laboratorial

A fosfatase alcalina sérica (FAS) está aumentada em 90% dos casos, mas pode ser normal quando apenas um osso é afetado.

A DP óssea está relacionada com aumento da remodelação óssea,

indicado por elevação dos marcadores de formação e reabsorção ósseas. O aumento desses marcadores é proporcional à intensidade, ao número de lesões e à extensão da doença. A fosfatase alcalina tem sensibilidade de 78% e especificidade de até 100%.

Outros marcadores testados na DP são osteocalcina e propeptídio

procolágeno tipo 1 N-terminal (P1NP), que são de formação óssea e têm performance semelhante à da FAS.

Os marcadores de reabsorção N-teleptídios (NTX) e C-peptídios (CTX)

são pouco utilizados e não oferecem vantagens em relação à fosfatase alcalina. Acredita-se que, no futuro, tais marcadores possam contribuir para o manejo e diagnóstico da DP.

São importantes também as dosagens de 25-hidroxivitamina D, cálcio,

fósforo e hormônio da paratireoide (PTH) para diagnóstico diferencial com hiperparatireoidismo e com osteomalacia.

 

Tabela 14.1 Testes diagnósticos da doença de Paget.

 

Avaliação laboratorial Fosfatase alcalina (gama GT e transaminases para

descartar presença de distúrbios hepatobiliares)

 

Função renal: creatinina e ureia

 

Per l de cálcio: cálcio total, albumina sérica, 25-OH-

vitamina D, cálcio urinário de 24 h

Marcadores ósseos: CTX, NTX e P1NP (não é essencial)

 

Imagem Estudo radiográ co convencional das áreas afetadas

 

Cintilogra a óssea

 

Tomogra a computadorizada ou ressonância

magnética das áreas afetadas se houver sintomas

neurológicos ou suspeita de degeneração sarcomatosa

 

CTX: C-peptídios; NTX: N-telopeptídios; P1NP: propeptídio procolágeno tipo 1 N-terminal.

 

Diagnóstico por imagem

O estudo radiográfico convencional e a cintilografia são usados frequentemente para o diagnóstico de DP.

As lesões observadas em radiografias podem ser líticas, osteoblásticas

ou apresentar um aspecto misto – aspecto algodonoso. As principais lesões osteolíticas são em forma de chama de vela em ossos longos e osteoporose circunscrita no crânio; verificam-se outras lesões, como lesões escleróticas, ossos aumentados de tamanho e espessamento cortical.

A cintilografia óssea com MDP-Tc99 é o teste de maior sensibilidade

para se comprovar o envolvimento do esqueleto na DP, revelando uma captação do traçador intensamente aumentada no(s) osso(s) afetado(s). Para confirmação diagnóstica, as áreas suspeitas devem ser avaliadas em seguida por meio de radiografia simples.

Tomografia computadorizada ou ressonância magnética podem ser úteis

para o diagnóstico diferencial entre uma lesão óssea pagética e osteossarcoma. Podem também, eventualmente, ter valor na distinção entre doença monostótica na vértebra e lesão metastática.

Tratamento

O tratamento farmacológico tem como objetivo reduzir os marcadores bioquímicos de remodelação óssea, aliviar a dor óssea, minimizar ou prevenir a progressão da doença e prevenir futuras complicações, em particular deformidades ósseas, osteoartrites secundárias, fraturas e compressões de estruturas nervosas.

O tratamento é indicado em casos de:

 

■ Necessidade de alívio de pacientes sintomáticos (com sintomas

secundários ao metabolismo ativo da doença)

■ Preparo para cirurgia ortopédica a fim de reduzir sangramento excessivo ■ Hipercalcemia por imobilização quando relacionada com a atividade da

doença

■ Prevenção da progressão das complicações ■ Redução de futuras complicações.

Nos pacientes assintomáticos, o tratamento pode ser indicado quando a

localização da doença os coloca em risco de futuras complicações (p. ex., envolvimento dos ossos longos, como fêmur, tíbia e úmero; e de vértebras, em razão do risco de fratura ou estenose medular).

Muitos especialistas consideram o acometimento da base do crânio uma

indicação para tratamento, em função do risco de perda da audição.

 

Calcitonina

Foi a primeira terapia usada para DP.

Atua diminuindo o turnover ósseo e promovendo alívio da dor, mas é

menos efetiva que os bifosfonatos. Embora tenha sido observada melhora por radiografia durante o tratamento, a supressão da atividade da doença não persiste por longo tempo após a suspensão do uso do fármaco, ocorrendo remissão precoce e resistência frequente.

Efeitos colaterais ocorrem em cerca de 10% dos pacientes tratados e

incluem náuseas, gosto metálico e rubor facial.

Deve ser usada somente por pessoas com intolerância a bifosfonatos.

 

Bifosfonatos

São potentes inibidores da proliferação e atividade dos osteoclastos, além de induzirem a apoptose dessas células. Constituem a melhor opção para tratamento da DP, pois reduzem a atividade metabólica e controlam os sintomas da doença.

Bifosfonatos orais são pouco absorvidos, com média de 1%, e a

absorção se torna ainda menor se forem ingeridos com alimentos. Por essa razão, os bifosfonatos devem ser tomados em jejum. A captação pelo esqueleto corresponde a cerca de 50% da dose absorvida, mas essa proporção pode variar de acordo com o turnover ósseo e é mais acentuada nos locais de reabsorção óssea ativa.

Os efeitos colaterais mais importantes são alterações do trato

gastrintestinal alto, como azia, dispepsia, esofagite e ulceração esofágica. Outro efeito relatado é reação aguda com febre, mialgia e dor óssea, que é comumente descrita como efeito da classe dos bifosfonatos e observada mais frequentemente com os agentes intravenosos.

Os bifosfonatos que têm eficácia comprovada são:

■ Alendronato: usado na dose de 40 mg/dia durante 6 meses. Geralmente

é bem tolerado e leva a uma redução de 77% da fosfatase alcalina, comparado a 44% de redução com etidronato (o primeiro bifosfonato oral a ser usado na doença de Paget). A normalização da fosfatase alcalina é mais frequente nos pacientes tratados com alendronato do que com etidronato

■ Risedronato: usado na dose de 30 mg/dia durante 2 meses. Em um

estudo multicêntrico realizado nos EUA, observou-se que o risedronato

normalizou as condições de 73% dos pacientes tratados, em comparação a 15% dos pacientes tratados com etidronato. Em pacientes com resistência a calcitonina e pamidronato, associada a doença óssea grave, o risedronato reduziu significativamente os níveis de fosfatase alcalina. Em contrapartida, revelou-se menos efetivo que o ácido zoledrônico.

 

Os bifosfonatos intravenosos são possibilidades atraentes para o

tratamento da DP devido a sua maior potência, maior biodisponibilidade e ao fato de poderem evitar os frequentes efeitos colaterais do trato gastrintestinal. Doses adequadas de vitamina D e suplementação de cálcio devem ser realizadas por pacientes que fazem uso de bifosfonatos intravenosos.

Os bifosfonatos venosos que têm eficácia comprovada são:

■ Pamidronato: das opções de bifosfonatos venosos, este fármaco é um

dos mais utilizados e tem uma potência 10 a 100 vezes maior que a do etidronato. Em casos de pouca atividade da doença (fosfatase alcalina 2 a 3 vezes acima do valor máximo normal), é utilizado na dose de 60 mg em infusão única. Doses maiores podem ser infundidas (90 a 180 mg) em casos de intensidade moderada a grave, em infusões por 3 dias seguidos ou semanais. Podem surgir efeitos colaterais como hipocalcemia, febre, sintomas gripais e leucopenia transitória. Esses sintomas são também comuns a outros bifosfonatos potentes, quando usados por via intravenosa. Em estudo de 82 casos tratados com uma dose total de 180 mg de pamidronato, a normalização da fosfatase alcalina ocorreu em 65%. A resposta variou de acordo com o valor basal da fosfatase alcalina: 86, 38 e 12% quando estava abaixo de 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), 3 a 6 vezes o LSN e além de 6 vezes o LSN, respectivamente. Em um estudo randomizado, o pamidronato e o alendronato (30 mg/dia durante 3 meses) mostraram-se igualmente eficazes em induzir remissão (91 e 86%, respectivamente)

Ácido zoledrônico: considerado atualmente o tratamento de primeira

■ linha para pacientes com DP, devido a sua maior potência, tratamento

como dose única e remissões mais frequentes e mais duradouras. É da nova geração de bifosfonatos (terceira geração), com potência superior à dos outros disponíveis, pois é cerca de 10.000 vezes mais potente que o alendronato. Infusão venosa de 5 mg propicia a normalização da FAS em até 93% dos pacientes. Alguns estudos mostraram que o ácido zoledrônico é eficaz em cerca de 90% dos casos resistentes ao pamidronato. O ácido zoledrônico pode levar a uma remissão mais rápida e prolongada no tratamento da DP do que o risedronato (30 mg/dia durante 3 meses) em termos de normalização da fosfatase alcalina (89% versus 58% após 6 meses) e da duração da remissão. De fato, no grupo que recebeu risedronato, observou-se que, após 1 ano de tratamento, a maioria dos pacientes tendeu a recidivar, enquanto, no grupo que recebeu ácido zoledrônico, cerca de 90% ainda permaneciam em remissão após 2 anos. Em um estudo recente, observou-se remissão da DP por até 6 anos e meio após uma única infusão intravenosa de ácido zoledrônico.

 

Outro fármaco promissor no tratamento da DP é o denosumabe, um

potente inibidor do receptor ativador do fator nuclear kappa beta ligante (RANKL). Esse antirreabsortivo é usado como alternativa em pacientes com comprometimento da função renal, para quem o uso de bifosfonatos fica limitado. Na literatura já foi demonstrada sua eficácia no tratamento da DP, mas são necessários estudos clínicos randomizados.

 

Monitoramento

No seguimento dos pacientes com DP, considera-se que houve remissão quando são alcançados níveis normais dos marcadores bioquímicos, como a fosfatase alcalina, e remissão parcial quando há queda de mais de 75%, 3 a 6 meses após o início do tratamento.

A fosfatase alcalina deve ser dosada a cada 3 a 6 meses após o curso da

terapia, e um novo tratamento deverá ser instituído quando a fosfatase alcalina voltar a se elevar no caso de normalização com o tratamento, ou quando houver elevação de mais de 25% em relação ao nível pós-tratamento.

Os marcadores de reabsorção óssea, como CTX, apresentam alta

sensibilidade, principalmente nos indivíduos com fosfatase alcalina normal.

A partir do momento em que ocorre lesão articular irreversível, deve-se

cogitar procedimento cirúrgico, tal como prótese de quadril, em caso de osteoartrite grave; osteotomia tibial para correção de uma tíbia deformada; craniotomia occipital para descompressão da fossa posterior, em pacientes com platibasia, e para descompressão de nervos.

 

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