4.6 Imunomodulação da resposta T-dependente na doença de Chagas experimental

Nesse sentido, é importante salientar dados recentes em que evidenciamos em linfonodos e baço de animais infectados a presença de número anormalmente alto de células duplo-positivas nesses órgãos durante a infecção aguda. De fato, essas células também foram detectadas na fase crônica da infecção. Análises por citometria de fluxo dos antígenos de membrana CD3 e CD24 (HSA), demonstraram um fenótipo imaturo dessa população de células duplo-positivas. Embora seja necessária a demonstração inequívoca da origem tímica dessas células, esses resultados novamente apontam para a existência de distúrbios na migração e, conseqüentemente na diferenciação intratímica de células T durante a infecção pelo T. cruzi.

Os achados de atrofia e depleção linfocitária, juntamente com as diversas alterações no timo de animais infectados, e a detecção de formas amastigotas no parênquima tímico, parecem definir a existência de uma verdadeira patologia tímica na infecção experimental pelo T. cruzi.

 

4.6 Imunomodulação da resposta T-dependente

na doença de Chagas experimental

Sylvio Celso G. da Costa; Katia S. Calabrese; Tania Zaverucha do Vale

4.6.1 Inflamação e Resistência - da Antigüidade aos Dias Atuais

O emprego de uma terapia de imunoestimulação visando aumentar a resistência de um doente contra infecções e doenças parasitárias, ou controlar o desenvolvimento de um câncer, é bastante sedutor. É o futuro da medicina já conhecido há longo tempo. Assim, Chamfort relata em suas Máximas que os pacientes com paludismo encontravam-se relativamente protegidos contra a peste, fato este que já é conhecido desde o século XVIII. Os egípcios já haviam constatado, empiricamente, que os doentes portadores de certos abcessos resistiam melhor que pessoas sadias a epidemias, conforme mencionado na história clássica da imunoestimulação.

Ao fim do século passado, Elie Metchnikoff, trabalhando no Instituto Pasteur, descobriu a fagocitose. Ele estava longe de imaginar que levaríamos quase cem anos para compreender como os leucócitos passam pelo endotélio vascular para alcançar o local da inflamação (revisto por Girard & Springer, 1995). O papel do endotélio no tráfico de células entre o sangue e os tecidos começou a ser esclarecido no início dos anos 80, ficando pouco a pouco evidenciado o papel das moléculas de adesão na tarefa de capturar células circulantes nos vasos vizinhos de um foco inflamatório. Este assunto é de importância para explicar a propagação de metástases cancerosas, onde células tumorais podem ser detectadas no sangue circulante, um assunto já conhecido há mais tempo, tendo o Dr. Pimenta de Mello, do Instituto Oswaldo Cruz, sido um dos pioneiros neste assunto (Pimenta de Mello, 1963). Moléculas presentes nas células dos vasos e dos glóbulos brancos são ativadas em determinados momentos do desenvolvimento do processo inflamatório, envolvendo pares de moléculas em missões específicas. Gallatin et al. (1983) evidenciaram a primeira destas moléculas por meio de anticorpos monoclonais (MEL -14). Após purificação, elas foram denominadas selectinas, cujo sítio ativo, a lectina, se liga aos açúcares dos polimorfos nucleares e dos monócitos, que são as primeiras células atraídas para o local da inflamação (Lasky et al., 1992; Baumhueter et al., 1993).

Por outro lado, as moléculas de adesão, situadas na superfície dos leucócitos, do tipo integrinas (como a LFA-1), são ativadas por moléculas quimiotáticas como a PAF (platelet activating fator), a IL-8 e outras que são produzidas pelo endotélio sob influência de mediadores da inflamação (a trombina e a histamina). Essas moléculas, após serem secretadas nos vasos e antes de circularem, se associam a outras moléculas da superfície do endotélio, principalmente com a CD44 (Tanaka et al., 1993). Em uma fase subseqüente, moléculas como PECAM-1 (platelet endothelial adhesion molecule-1) ou CD31 participam da aproximação dos leucócitos e também da ativação das integrinas.

Algumas moléculas de adesão intervêm apenas no sentido de retardar a locomoção dos leucócitos na circulação (Butcher, 1991; Lawrence & Springer, 1991). Fazendo uma análise rápida dos modelos que descrevemos nos trabalhos, vamos ver que os imunomoduladores que empregamos estão em primeiro plano modulando a entrada de células no local da inflamação e, em uma segunda etapa, ativando-as. Uma vez ativadas, as integrinas mudam de forma e podem se ligar às moléculas de adesão da superfície endotelial como ICAM-1 (intercellular adhesion molécule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) e CD31, que garantem uma forte adesão dos leucócitos ao endotélio.

Estes estudos poderão explicar porque, em casos de reativação da doença de Chagas, devido à evolução da síndrome de imunodeficiência adquirida (Aids), ocorre, preferencialmente, o comprometimento do sistema nervoso central, usualmente apresentando sintomas de meningoencefalite (Rocha et al., 1994). A reativação da doença de Chagas ocorre apenas em pacientes imunossuprimidos (Krettli, 1983), sendo nestes casos muito freqüente o comprometimento do sistema nervoso central. Este fato tem sido assinalado em casos de transplantes (Jost et al., 1977; Pizzi et al., 1982; Leiguarda et al., 1990), leucemias (França et al., 1969; Monteverde et al., 1976; Kohl et al., 1982; Corona et al., 1988), linfomas (Monteverde et al.,1976) e Aids (Meneses et al., 1992; Oddó et al., 1992; Rosemberg et al., 1992). Em pacientes imunocomprometidos, têm sido descritas lesões pseudotumorais no sistema nervoso central devidas ao T. cruzi (Gluckstein et al., 1988, 1992; Del Castillo et al., 1990; Ferreira et al., 1991). De maneira semelhante, a ativação de tripanosomíase, pela ação da cortisona em macacos rhesus com infecção por Trypanosoma vickersae na Índia, mostrou alta incidência de encefalomielite. Assim, poderíamos perguntar quais fatores da resposta imunológica estariam atuando, ou deixando de atuar, sobre a barreira hemato-encefálica favorecendo estas alterações? Seria conseqüência da depleção das células CD4 + e dos fatores por elas induzidos que deixariam de atuar na regulação do endotélio vascular?

Os estudos com pacientes aidéticos são sugestivos. A alta taxa de destruição de células T CD4+ é o principal fator que leva ao desencadeamento da patogênese ligada ao HIV-1 (Ho et al., 1992). Entre vários aspectos desta patogênese, destacam-se problemas ligados ao parasitismo do sistema nervoso central, com lesões envolvendo T. gondii e T. cruzi.

Por outro lado, pacientes crônicos imunocomprometidos em conseqüência de imunoterapia supressora devido a um transplante cardíaco apresentam lesões cutâneas nodulares (Jatene, 1987). Lesões cutâneas similares foram encontradas em camundongos atímicos (Calabrese & Gonçalves da Costa, 1992), mostrando que o modelo murino é importante neste aspecto. Quando estudamos na leishmaniose tegumentar o espectro das diferentes formas clínicas, o pólo que aparece nos pacientes com lesões localizadas e benignas, bem como o pólo anérgico com formas difusas extremamente graves, podemos analisar este espectro pelo perfil imunológico da pele.

Seria interessante lembrar que a idéia da existência de uma imunidade órgão-específica remonta ao início do século, tendo sido este assunto levantado no Instituto Pasteur de Paris por Alexandre Bessedka, colaborador de Ilya Metchnikoff (Silverstein, 1989). Fichtelius et al. (1970) publicaram um artigo no qual chegaram a sugerir que a pele seria um órgão linfóide de primeira linha, comparável até com o timo. Esta conclusão foi obtida com base nas estruturas linfoepiteliais que ocorrem na pele dos recém-nascidos e fetos humanos. Estes acúmulos linfóides podem reaparecer nos adultos, sendo então diagnosticados como linfomas cutâneos benignos. Esta proposta constitui a hipótese mais interessante para explicar a origem de certas doenças cutâneas de proliferação linfóide não maligna. Entretanto, o conceito que estabelece a pele como um órgão de primeiro nível linfóide não tem bases consistentes.

O sistema imune cutâneo (SIC) é um complexo de células que interagem com a resposta imune, envolvendo um conjunto de fatores humorais que podem estar mais relacionados com a imunidade natural (queratinócito, histiócitos, monócitos, granulócitos e mastócitos) ou com a imunidade adquirida (células de Langerhans, células T e células endoteliais). O processo imunorregulador da pele tem sido descrito como composto de três fases distintas (Nickoloff, 1988): recrutamento, retenção/proliferação, recirculação.

A fase de recrutamento envolve o extravasamento de leucócitos através da estrutura vascular e o subseqüente movimento destas células para a epiderme. As fases de retenção e de proliferação compreendem a interação entre as células de Langerhans, queratinócitos, células T e citocinas, bem como a subseqüente proliferação destas células T que induzirão a formação do infiltrado inflamatório que poderá evoluir para um granuloma. Finalmente a fase de recirculação é ativada após a eliminação do componente de agressão da pele e envolve processos regulatórios cujos sinais são originados das células de Langerhans e dos queratinócitos.

As lesões cutâneas decorrentes da reativação do doença de Chagas em pacientes imunocomprometidos sugerem algumas questões.

• Seriam conseqüência de uma colonização latente da derme,

resultado de um estado de imunidade concomitante que foi

reativada pelas alterações dos mecanismos regulatórios do

SIC?

• Seriam resultado de alterações dos sistemas regulatórios das

estruturas vasculares, que parecem ocorrer também no sistema

nervoso central de pacientes chagásicos aidéticos?

Na leishmaniose tegumentar, os dois pólos da doença apresentam alterações marcantes tanto na derme quanto na epiderme: as formas localizadas apresentam na epiderme um número elevado de células de Langerhans e de queratinócitos expressando ICAM e MHC, ao passo que na forma difusa os queratinócitos não expressam ICAM ou MHC, ocorrendo um pequeno número de células de Langerhans. Observando-se a derme na leishmaniose cutânea, nota-se o acúmulo de células T epidermotrópicas e uma resposta imunológica do tipo Th , enquanto na forma difusa a 1 resposta é do tipo Th (Tapia et al., 1994). 2

No momento, desenvolvemos diferentes modelos experimentais, o que permite termos um espectro da doença de Chagas, cujas posições extremas são as seguintes:

• pólo constituído pelos camundongos atímicos e que, por

conseguinte, apresenta uma ausência marcante de resposta T-

dependente e ausência de miocardite;

• pólo constituído por camundongos resistentes pela

imunopotenciação da resposta T-dependente específica, com

100% de sobrevida à infecção aguda e insignificante miocardite

nesta fase.

O estudo da imunologia órgão-específica que estamos iniciando poderá esclarecer muitos destes aspectos ainda obscuros da

tripanosomíase americana (Figura 5).

Figura 5 — Esquema mostrando a colonização do sistema linfóide

pelo Trypanosoma cruzi e a correlação entre a invasão tissular e a

reação inflamatória em diferentes órgãos, iniciando os processos

imunopatológicos.

4.6.2 A Infecção pelo T cruzi na Ausência de Reação Inflamatória

Camundongos atímicos OF1 (Swiss Websten, Albin) ou singênicos de linhagens sensíveis, intermediários e resistentes ao T. cruzi (Nude, C H/He, Balb/C e C57BL/6, respectivamente) infectados com 3

10 4 tripomastigotas oriundos de culturas em células, ou tripomastigotas sanguícolas, apresentam uma infecção com parasitemias elevadíssimas, sem os perfis observados nos camundongos eutímicos. Apresentam, também, uma correspondente exarcebação da colonização tissular, de caráter sistêmico. As cepas Y e CL, ditas polares do T. cruzi pela colonização preferencial de células do sistema fagocítico mononuclear ou do músculo, respectivamente, quando inoculadas em camundongo Balb/C Nude apresentam o mesmo perfil, mostrando que a resposta T-dependente modula o chamado tropismo de cepas do T. cruzi (Gonçalves da Costa et al., 1984, 1986). O estudo histopatológico tem demonstrado que na ausência da resposta T-dependente não ocorre nenhum infiltrado inflamatório. A transferência de células T de camundongos cronicamente infectados o T. cruzi, ou mesmo de camundongos normais, restaura o infiltrado inflamatório, ocorrendo a destruição de pseudocistos quando transferimos células T de camundongo com trinta dias de infecção (Gonçalves da Costa et al., 1984). Com o emprego de anticorpos monoclonais anti CD4 +, ficou evidenciado que a depleção deste tipo celular favorece o aumento da parasitemia e a densidade das formas amastigotas nos tecidos, bem como a diminuição do infiltrado inflamatório numa evidência clara sobre o papel das células CD4 + na resistência e na patologia da doença de Chagas experimental (Russo et al., 1988). Foi demonstrado que estas células são capazes de provocar a destruição de corações singênicos de camundongos recém-nascidos transplantados para camundongos adultos (transplante inserido na orelha de camundongos adultos) (Mengel et al., 1988). Em recente publicação, Kierszenbaum (1995) pergunta: "O que estão fazendo realmente as subpopulações de células T na doença de Chagas?" A complexidade da participação destas células requer, evidentemente, muitos estudos. Tarleton (1995) sugere que as células T têm um papel regulador na replicação dos parasitas, não apenas no início da fase aguda, mas também na fase crônica. Nos resultados obtidos por Tarleton et al. (1994), tanto a depleção de células CD8+ + ou CD4

em torno do 20º dia e dias subseqüentes, resulta numa diminuição moderada da inflamação e no aumento da colonização do coração quando avaliada no 30º dia da infecção.

Recentemente foi demonstrado que a miocardite chagásica crônica é dependente de subpopulações CD8+. O número destas células aparece elevado nos pacientes portadores de lesões contendo antígenos do + T. cruzi, enquanto as células CD4 permanecem baixas. Esta última observação reforça a proposição de que ocorre uma imunodepressão seletiva na fase crônica da doença (Higuchi, 1996).

4.6.3 Imunomodulação Empregando a Fração de Flagelo Associada ao BCG

O emprego de frações subcelulares como antígenos na tripanosomíase americana determinou o desenvolvimento de métodos especiais de fracionamento visando a pureza das preparações contendo as organelas. Os trabalhos iniciais (Segura et al., 1974, 1977) não apresentavam grau de pureza apreciável, o que constituía um obstáculo sério para a análise bioquímica e imunológica das frações. Visando a obtenção de frações subcelulares com um grau elevado de pureza, foram desenvolvidos alguns métodos para obtenção de frações subcelulares de tripanosomatídeos (Pereira et al., 1978; Dwyer, 1980). Outras investigações confirmaram que o fracionamento subcelular de tripanosomatídeos é complexo e que diferentes frações subcelulares não podem ser obtidas simultaneamente nem empregando um único esquema de fracionamento (Piras et al., 1981). Frações enriquecidas de flagelo de T. cruzi têm se mostrado como imunógenos importantes, capazes de induzir resistência e imunidade celular (Segura et al., 1977; Gonçalves da Costa & Lagrange, 1981), mas apresentando uma estrutura complexa.

Vários trabalhos têm sido publicados sobre a biologia celular dos flagelos e sua caracterização ultra-estrutural, onde se destaca a estrutura paraxial com vários componentes macromoleculares (Cunha et al., 1984).

No caso do T. brucei — causador da doença do sono e de um complexo de doenças de interesse veterinário, em grande parte da África — esses estudos estão bem avançados, tendo sido determinada a principal proteína da estrutura paraxial do flagelo e os genes que a codificam (Schlaeppi et al., 1989). A localização e isolamento de imunógenos do T. cruzi é de grande importância, não apenas para o desenvolvimento de métodos de diagnóstico mais sensíveis e específicos para a doença de Chagas (Patruco et al., 1978; Petry et al., 1987; Lafaille et al., 1989; Affranchino et al., 1989), como também para melhor conhecimento dos processos imunopatológicos (Carlomagno et al., 1994; Gonçalves da Costa et al., 1994, Hansen et al., 1996).

A fração purificada de flagelo (Pereira et al., 1978) e os antígenos recombinantes FRA e CRA (Lafaille et al., 1989), vêm sendo empregados no Laboratório de Imunomodulação, em estudos imunobiológicos no modelo murino, já que o flagelo se constitui na organela mais importante para a doença de Chagas, do ponto de vista antigênico. Os resultados de estudos comparando a ação imunogênica de diferentes frações subcelulares do T. cruzi mostraram que a fração flagelar (FF) tem maior capacidade de induzir proteção e apresenta a vantagem de induzir poucos efeitos imunopatológicos (Ruiz et al., 1985). Outros autores, entretanto, realizando estudos sobre o papel de diferentes componentes da FF têm fornecido resultados interessantes. Com o emprego de anticorpos monoclonais, vários antígenos foram identificados e purificados pela técnica de imunoafinidade. Um destes antígenos (antígeno 123) apresentou propriedades imunossupressoras, e estudos sobre a seqüência de aminoácidos de alguns peptídeos isolados do antígeno 123 mostraram homologia com as alfa-fetoproteínas humanas e de ratos (Carlomagno et al., 1994).

A capacidade que as micobactérias têm de modificar a resposta imunológica tem sido empregada para fins práticos há longo tempo (Freund & McDermott, 1942), e se baseou na observação de Dienes (1928), que mostrou que quando se inocula um antígeno no local previamente preparado por uma injeção de bacilos da tuberculose mortos, algumas vezes obtemos hipersensibilidade retardada (HR) a estes antígenos. Assim, o adjuvante de Freund completo (AFC) tem sido usado durante muito tempo como a maneira mais efetiva de se obter HR (Lagrange & Hurtrel, 1979; Gonçalves da Costa & Lagrange, 1980; Gonçalves da Costa et al., 1986) e resistência, associado ou não a antígenos parasitários (Andrade & Carvalho, 1969; Hommel et al., 1982). O uso de imunoestimulantes no tratamento de doenças humanas teve origem nos Estados Unidos da América, com o uso de toxinas bacterianas para o tratamento do câncer por William B. Coley. Um número limitado de agentes, entretanto, se encontra liberado para a clínica médica. Entre eles está o BCG, que é largamente empregado nos Estados Unidos e na Europa no tratamento do câncer de bexiga (ver Hadden, 1993) e do carcinoma escamoso (Bier et al., 1980). Seu emprego com interesse veterinário também ocorre, tendo sido usado no tratamento do carcinoma escamoso da vaca, por aplicação intralesional, com excelentes resultados (Bier et al., 1980). Um grande número de publicações tem mostrado uma certa ação estimulatória da imunidade natural por imunomoduladores como o BCG e o Corynebacterium parvum. Estes podem influenciar o curso de infecções parasitárias, como a doença de Chagas experimental (Kierszenbaum, 1975; Brener & Cardoso, 1976; Gonçalves da Costa & Lagrange, 1981), babesiose (Clark et al., 1977), malária (Clark et al., 1976) e leishmaniose (Fortier et al., 1987; Gonçalves da Costa et al., 1988), ou controlar o desenvolvimento de tumores (Bast & Bast, 1976). Injeções intralesionais produzem uma reação inflamatória local capaz de provocar a cicatrização de lesões por L. braziliensis (Gonçalves, A. P., comunicação pessoal) e provocar a regressão de tumores (Salomon & Cream-Goldberg, 1980).

Resultados muito interessantes foram observados quando pacientes com câncer de pele, sensibilizados com compostos orgânicos de baixo peso molecular, como o 2,4-dinitrochlorobenzeno, receberam uma segunda dose do produto no local do tumor, ocorrendo a erradicação da lesão (Klein, 1968). A exploração da reação inflamatória como um elemento de controle da propagação de tumores e de infecções, entretanto, tem seus resultados mais importantes quando se baseia no fenômeno de Dienes & Schoenheit (1930): "antígenos comuns como albumina do ovo, proteínas séricas e pólen, induzem uma HR do tipo tuberculínico quando introduzidos no local de uma infecção pelo bacilo tuberculínico". A exploração que se tem deste fenômeno se deve, em grande parte, aos trabalhos desenvolvidos por George Mackaness e Phillipe Lagrange no Trudeau Institute, Saranac Lake, em Nova Iorque, tendo esta linha de pesquisa mais tarde prosseguido no Instituto Pasteur de Paris. Foi demonstrado que a imunopotenciação exercida pelo BCG sobre o antígeno superposto se estende tanto à imunidade humoral quanto à celular. A resposta imunológica é efetiva quando o BCG e o outro antígeno são introduzidos de forma a serem drenados num linfonodo comum (Miller et al., 1973). A HR induzida pelo eritrócito de carneiro (EC), sem ou com modulação por diferentes agentes (BCG, ciclofosfamida -CY-, AFC, etc.), fornece diferentes tipos de HR (Ohmichi et al., 1976). Desta forma, têmse desenvolvido estudos em que tumores e diferentes microorganismos são inoculados junto com a dose de revelação do EC nestes diferentes modelos de HR e o crescimento tumoral ou o curso das infecções são acompanhados (Lagrange et al., 1978; Lagrange & Trickston, 1979; Gonçalves da Costa & Lagrange, 1981). Estes diferentes tipos de HR são mediados por diferentes subpopulações de linfócitos T, como foi sugerido inicialmente por Lagrange & Mackaness (1975), Hahn et al. (1979) e mais tarde confirmado.

No caso do T. cruzi, o mais primitivo dos processos inflamatórios, um granuloma de corpo estranho, é capaz de promover um certo nível de resistência (De Mesquita, 1979). Um nível maior de resistência é alcançado quando a dose desafio de tripomastigotas é aplicada juntamente com a dose de revelação de HR em camundongos previamente sensibilizados (Gonçalves da Costa & Lagrange, 1980). Em infecções por L. amazonensis, entretanto, experimentos similares conduzem a um estado de facilitação (Calabrese & Gonçalves da Costa, 1992) ao passo que uma reação de HR inespecífica, de tipo tuberculínico, confere proteção contra L. enrietti (Behin et al., 1977).

Um nível muito mais elevado de resistência tem sido obtido quando se substitui o EC pela fração purificada de flagelo (FPF) (Gonçalves da Costa & Lagrange, 1980, 1981). A substituição da FPF por tripomastigotas viáveis em camundongos previamente tratados pelo BCG e FPF é capaz de revelar uma HR. Esta HR é amplificada pela CY injetada dois dias antes da dose de sensibilização com FPF (Gonçalves da Costa & Lagrange, 1981; Abrahamsohn et al., 1981). A análise histopatológica mostrou um intenso processo inflamatório no local da inoculação da dose de infecção no camundongo tratado pelo BCG e muito mais intensa ainda quando ambos os imunomoduladores são usados.

A CY provoca alterações importantes no fluxo de células leucocitárias (Calabrese et al., 1996) e deve influir no teor de linfocinas que têm um papel crítico no curso de infecções. Após uma fase de depressão, em virtude da ação tóxica da CY, ocorre uma explosão de PMN e monócitos no sangue circulante, em estrita correlação com um aumento da miocardite (Calabrese et al., 1996). Embora estas células monocitárias sejam células hospedeiras de alta afinidade para a multiplicação do T. cruzi, os macrófagos têm sido considerados um elemento-chave no controle do parasito, desde que ativados (Hoff, 1975). Assim, a atividade tripanosomicida depende da ativação de células T CD4 pela produção de g-interferon cuja produção vai mediar a ativação macrofágica (McCabe et al., 1991; Vandekerckhove et al., 1994). É interessante assinalar que estas reações de HR são T-dependentes (Lagrange & Trickston, 1979).

Como demonstrou Mackaness (1964), no caso de microorganismos que colonizam macrófagos, o controle da infecção depende essencialmente da imunidade celular, sendo a imunidade humoral insignificante. Um começo efetivo e posterior propagação da resposta imunológica requer a produção de um perfil de linfocinas apropriado que vai influenciar o curso da infecção, como veremos mais adiante.

A resistência à infecção pelo T. cruzi, induzida por várias formas de HR no camundongo, de certa forma pode explicar os resultados pouco claros sobre o papel de subpopulações de células T auxiliares no controle desta infecção. O conhecimento que se tem sobre o papel de subpopulações Th na doença de Chagas é menos claro que aquele já estabelecido na leishmaniose tegumentar. A função de células auxiliares e o estudo de secreções de linfocinas vêm sendo desenvolvidos em linhagem de células T, denominada G-05, derivada de linfonodo de camundongo cronicamente infectado (Spinella et al., 1990). Estas células têm o perfil de células Th2, secretando IL-4 mas não IL-2 ou γ-IFN e induzindo células B a produzir anticorpos, produção esta mediada por linfocinas liberadas em cultura, principalmente IL-4, IL-5 e IL-6. Esta linhagem de células T induz, in vivo, a ativação de células B, que produzem principalmente IgG2a e IgG2b (Spinella et al., 1990), de forma semelhante ao que se observa em infecções murinas pelo T. cruzi. Esta expressão da célula B é considerada, por muitos autores, como resultado de uma ativação policlonal e a ela tem se dado muita atenção recentemente (Ortiz-Ortiz et al., 1980; D'Imperio Lima et al., 1986; Minoprio et al., 1986a,b; Hontebeyrie-Joskowicz, 1991). É interessante analisar neste aspecto o papel dos anticorpos naturais anti Gal identificados inicialmente por Muniz & Santos (1950), que mostraram que anticorpos com propriedades aglutinantes anti T. cruzi se ligam em uma fração polissacarídica presente na superfície deste parasito. Como estes anticorpos são absorvidos dos soros de pacientes chagásicos por eritrócito de carneiro, foram chamados de anticorpos heterófilos. Os aspecto da imunidade humoral na doença de Chagas foram discutidos no Capítulo 4.3.

Agradecimentos: a Luciana Freitas Pereira pelo trabalho de

preparação do manuscrito, bem como pela organização de um

banco de dados em doença de Chagas e a Marlene Lopes

Lucena pela elaboração da Figura 5.

Referências bibliográficas

ABRAHAMSOHN, I. A. & COFFMAN R. L. Cytokine and nitric oxide regulation of the immunosuppression in Trypanosoma cruzi infection. Journal of Immunology, 155:3955-3963, 1995.

ABRAHAMSOHN, I. A. & COFFMAN, R. L. Trypanosoma cruzi: IL-10, TNF, IFN-γ, e IL-12 regulate innate and acquired immunity to infection. Experimental Parasitology, 84:231-239, 1996.

ABRAHAMSOHN, I. A.; BLOTTA, M. H. S. L. & CURROTTO, M. A. Enhancement of delayed-type hypersensitivity to Trypanosoma cruzi in mice treated with Mycobacterium bovis BCG and cyclophosphamide. Infection and Immunity, 31: 1145-1151, 1981.

AFFRANCHINO, J. L.; IBANEZ, C. F.; LUQUETTI, A. O.; RASSI, A.; REYES, M. B.; MACINA, R. A.; ASLUND, L.; PETTERSSON, U. & FRASH, A. C. C. Identification of a Trypanosoma cruzi antigen that is shed during acute phase of Chagas' disease. Molecular & Biochemical Parasitology, 34:221-228, 1989.

AGUILAR, L. K.; AGUILAR-CORDOVA, E.; CARTWRIGHT, J. R. J. & BELMONT, J. W. Thymic nurse cells are sites of thymocyte apoptosis. Journal of Immunology, 152:2645-2651, 1994.

ALBINA, D. J.; HARMON, B. V. & ROBERTS, S. A. Nitric oxide-mediated apoptosis in murine peritoneal macrophages. Journal of Immunology, 150:5080-5085, 1993.

ALIBERTI, J. C. S.; CARDOSO, M. G. A.; MARTINS, G. A.; GAZZINELLI, R. T.; VIEIRA, L. Q. & SILVA, J. S. IL-12 mediates resistence to Trypanosoma cruzi in mice and is produced by murine macrophages in response to live trypomastigotes. Infection & Immunity, 64:1961-1967, 1996.

ALIBERTI, J. C. S.; MACHADO, F. S.; GAZZINELLI, R. T.; TEIXEIRA, M. M. & SILVA, J. S. Platelet-activating factor induces nitric oxide synthesis in Trypanosoma cruzi -infected macrophages and mediates resistance to parasite infection in mice. Infection & Immunity, 67:810-2814, 1999b.

ALIBERTI, J. C. S.; MACHADO, F. S.; SOUTO, J. T.; CAMPANELLI, A. P.; TEIXEIRA, M. M.; GAZZINELLI, R. T. & SILVA, J. S. β-Chemokines enhance parasite uptake and promote nitric oxide-dependent microbiostatic activity in murine inflamatory macrophages infected with Trypanosoma cruzi. Infection & Immunity, 67:4819-4826, 1999.

ALMEIDA, I. C.; MILANI, S. R.; GORIN, P. A. & TRAVASSOS, L. R. Complement-mediated lysis of Trypanosoma cruzi trypomastigotes by human anti-α-galactosyl antibodies. Journal of Immunology 146:2394-2400, 1991.

ANDERSON, G.; MOORE, N. C.; OWEN, J. J. T. & JENKINSON, E. J. Cellular interactions in thymocyte development. Annual Review Immunology, 14:73-99, 1996.

ANDRADE, S. G. & CARVALHO, M. L. Efeito da excitação do sistema reticulo-endotelial pelo adjuvante de Freund, na doença de Chagas experimental. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 11:229-235, 1969.

ANDRADE, V.; BARRAL-NETTO, M. & ANDRADE, S. G. Patterns of resistance of inbred mice to Trypanosoma cruzi are determined by parasite strain. Brazilian Journal of Medical and Biological Resarch, 18:499-506, 1985.

ANDREWS, P. & BOYD, R. L. The murine thymic nurse cell: an isolated thymic microenvironment. European Journal of Immunology, 15:36-42, 1985.

ANTAS, P. R. Z. Quantificação de proteínas de fase aguda em crianças chagásicas buscando, identificar marcadores da evolução da infecção pelo Trypanosoma cruzi, 1996. Tese de Mestrado em Biologia Parasitária, Rio de Janeiro: Instituto Oswaldo Cruz.

ANTAS, P. R. Z.; MEDRANO-MERCADO, N.; TORRICO, F.; UGARTE-FERNANDEZ, R.; GÓMEZ, F.; OLIVEIRA, R. C.; CHAVES A.; ROMANHA A. J. & ARAÚJO-JORGE T. C. Early, intermediate, and late acute stages in Chagas' disease: a study combining anti-galactose IgG, specific serodiagnosis, and polymerase chain reaction analysis. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 61:308-314, 1999.

ARAÚJO-JORGE, T. C.; BARBOSA, H. S. & MEIRELLES, M. N. L. Trypanosoma cruzi: recognition by macrophages and muscle cells: opening perspectives after a 15-years study. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 87 (Suppl.V):43-56, 1992a.

ARAÚJO-JORGE, T. C.; EL BOUHDIDI, A.; RIVERA, M. T.; DAERON, M. & CARLIER, Y. Trypanosoma cruzi infections in mice enhances the membrane expression of low affinitty Fc receptors for IgG and the release of their soluble forms. Parasite Immunology, 15:539-546, 1993.

ARAÚJO-JORGE, T. C.; LAGE, M. J. F.; RIVERA, M. T.; CARLIER, Y. & VAN LEUVEN, F. Trypanosoma cruzi: enhanced α-macroglobulin levels correlate to resistance of BALB/CJ mice to acute infection. Parasitology Research, 78:215-221, 1992b.

AZNAR, C.; LOPEZ-BERGAMI, P.; BRANDARIZ, S.; MARIETTE, C.; LIEGEARD, P.; ALVES, M. D.; BARREIRO, E. L.; CARRASCO, R.; LAFON, S. & KAPLAN, D. Prevalence of anti-R-13 antibodies in human Trypanosoma cruzi infection. FEMS Immunol Med Microbiol, 12:231-238, 1995.

BAST, R. C. & BAST, B. S. Critical review of previously reported animal studies of tumor immunotherapy with non specific immuno-stimulants. Annals of the New York Academy of Sciences, 277:60-93, 1976.

BAUMHUETER, S.; SINGER, M. S.; HENZEL, W.; HEMMERICH, S.; RENZ, M.; ROSEN, S. D. & LASKY, L. A. Binding of L-selectin to the vascular sialomucin CD34. Science, 262:436-438, 1993. BEHBEHANI, K.; PAN, S. C. & UNANUE, E. R. Marked increase in Ia-bearing macrophages during Trypanosoma cruzi infection. Clinical Immunology and Immunopathology, 19:90-195, 1981.

BEHIN, R.; MAUEL, J. & ROWE, D. S. Mechanisms of protective immunity in experimental cutaneous leishmaniasis of the guinea pig. III. Inhibition of leishmania lesion the guinea pig delayed-hypersensibility reaction to unrelated antigens. Clinical & Experimental Immunology, 29:320-325, 1977.

BEVAN, M. J. In a radiation chimaera, host H-2 antigens determine immune responsiveness of donor cytotoxic cells. Nature, 269:417-418, 1977.

BIER, J.; PICKARTZ, H.; SCHLESINGER, S.; ZBAR, B.; RAPP, H.; BORSOS, T.; KLEINSCHUSTER, S.; RÖLLINGHOFF, M. & WAGNER, H. Intralesional injection of emulsified BCG-cell walls in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck region. Cancer Immunology and Parasite Immunology, 97:187-198, 1980.

BONIFACINO, J. S.; McCARTHY, S. A.; MAGUIRE, J. E.; NAKAYAMA, T.; SINGER, D. S.; KLAUSNER, R. D. & SINGER, A. Novel post-translational regulation of TCR expression in CD4+ + CD8

thymocytes influenced by CD4. Nature, 344: 247-251, 1990.

BORTH W. A2-macroglobulin, a multifunctional binding protein with targeting characteristics. FASEB Journal, 6:3345-3353, 1992.

BOYD, R. L.; TUCEK, C. L.; GODFREY, D. I.; IZON, D. J.; WILSON, T. J.; DAVIDSON, N. J.; BEAN, A. G. D.; LADYMAN, H. M.; RITTER, M. A. & HUGO, P. The thymic microenvironment. Immunology Today, 14:445-459, 1993.

BRENER, Z. Why vaccines do not work in Chagas' disease. Parasitology Today, 2: 196-199, 1986.

BRENER, Z. The pathogenesis of Chagas' disease: an overview of current theories. In: Chagas' disease and the nervous system. PAHO Scientific Publication, 547: 30-46, 1994.

BRENER, Z. & CARDOSO, J. E. Non-specific resistance against Trypanosoma cruzi enhanced by Corynebacterium parvum. Journal of Parasitology, 62:645-646, 1976.

BRENER, Z & KRETTLI, A. U. Immunology of Chagas' disease. In: Modern parasite biology: cellular, immunological and molecular aspects. New York: Wyller DJ, Freeman WH & Co, 1990. p. 247-261.

BRENIERE, F. S.; CARLIER, Y.; CARRASCO, R.; MOLINEDO, S.; LEMESRE, J. L.; DESJEUX, P.; DESJEUX, P. & AFCHAIN, D. Specific immunodiagnosis of Chagas disease: immunodiffusion test using a specific serum anti-Trypanosoma cruzi component 5. Tropical and Geographical Medicine 39: 281-286, 1987.

BRENIERE, S. F.; CARRASCO, R.; MIGUEZ, H.; LEMESRE, J. L. & CARLIER, Y. Comparisons of immunological test for serodiagnosis of Chagas' disease in Bolivian patients. Tropical and Geographical Medicine, 37:231-238, 1985.

BRODSKYN, C. I.; SILVA, A. M. M.; TAKEHARA, H. A. & MOTA, I. Characterization of antibody isotype responsible for immune clearence in mice infected with Trypanosoma cruzi. Immunology Letters, 18:255-258, 1988.

BRODSKYN, C. I.; SILVA, A. M. M.; TAHKEHARA, H. A. & MOTA, I. IgG subclasses responsible for immune clearance in mice infected with Trypanosoma cruzi. Immunology and Cellular Biology, 67:343-341, 1989.

BRUMPT, E. Pénétration du Schizotrypanum cruzi à travers la muqueuse oculaire saine. Bulletin de la Société de Pathologie Expérimentale, 5:723, 1912.

BURLEIGH, B. A. & ANDREWS, N. W. The mechanism of Trypanosoma cruzi invasion of mammalian cells. Annual Review of Microbiology,49:175-200, 1995.

BUTCHER, E. C. Leukocyte-endothelial cell recognition: three or more steps to specificity and diversity. Cell, 67:1033-1036, 1991.

CALABRESE, K. S. & GONÇALVES DA COSTA, S. C. Enhancement of Leishmania amazonensis infection in BCG non-responder mice by BCG-antigen specific vaccine. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 87 (Suppl. I):49-56, 1992.

CALABRESE, K S.; LAGRANGE, P. H. & GONÇALVES DA COSTA, S. C. Chagas' disease: Enhancement of systemic inflammatory reaction in cyclophosphamide treated mice. International Journal of Immunopharmacology, 18:505-514, 1996.

CANDOLFI, E.; HUNTER, C. A. & REMINGTON, J. S. Roles of IFN-γ and other cytokines in supression of the spleen cell proliferative response to concanavalin A and toxoplasma antigen during acute toxoplasmosis. Infection & Immunity, 63:751- 756, 1995.

CARDILLO, F., FALCÃO, R. P., ROSSI, M. A. & MENGEL, J. An age-related T cell suppressor activity correlates with the outcome of autoimmunity in experimental Trypanosoma cruzi infection. European Journal of Immunology, 23:597-2605, 1993.

CARDILLO, F.; VOLTARELLI, J. C.; REED, S. G. & SILVA, J. S. Regulation of Trypanosoma cruzi infection in mice by IFN-g and IL-10: Role of NK cells. Infection & Immunity, 64:128-134, 1996.

CARDING, S. R.; HAYDAY, A. & BOTTOMLY, K. Cytokines in T-cell development. Immunology Today, 12:239-245, 1991.

CARLIER, Y.; BRENIERE, F. S.; LEMESRE, J. L.; CARRASCO, R.; DESJEUX, P. & AFCHAIN, D. The interest of immnoprecipitation test in the immunological diagnosis of Chagas' disease. Annales de la Societé Belge de Medicine Tropicale, 65:85-94, 1985.

CARLOMAGNO, M. A.; HANSEN, D.; VILLACRÉS-ERIKSSON, M.; AKERBLOM, L.; HELLMAN, V.; SEGURA, E. L. & MOREIN, B. Immune suppression by Trypanosoma cruzi antigens identified by monoclonal antibodies prepared with Trypanosoma cruzi ISCOMS. Intenational Congress of Parasitology, Izmir, Turquia, 1994. Abstracts, p. 81.

CHER, D. J. & MOSMANN, T. R. Two types of murine "helper" T cell clone. II. Delayed-type hypersensitivity is mediated by Th1 clones. Journal of Immunology, 138:3688-3692, 1987.

CHIQUET-EHRISMANN, R. Tenascins, a growing family of extracellular matrix proteins. Experientia, 51:853-862, 1995.

CLARK, I. A.; ALLISON, A. C. & COX, F. E. Protection of mice against Babesia and Plasmodium with BCG. Nature, 259: 309- 311, 1976.

CLARK, I. A.; WILLS, E. J.; RICHMOND, J. E. & ALLISON, A. C. Suppression of babesiosis in BCG-Infected mice and its correlation with tumor inhibition. Infection & Immunity, 17:430-438, 1977.

COFFMANN, R. L.; SEYMOUR, B.; LEBMAN, D.; HIRAKI, D.; CHRISTIANSEN, J. SHRADER, B. CHERWINSKI, H.; SAVELKOUL, H.; FILKENMAN, F.; BOND, M. & MOSMANN, T. M. The role of "helper" T cell products in mouse B cell differentiation and isotype regulation. Immunological Reviews,102:5-28, 1988.

CORONA, S. S.; AMANALES, C.; AVARIA, M. B. & DE LOS, A. Granuloma chagásico del cerebro en un paciente con leucemina linfoblastica. Revista Medica do Chile, 116:676-680, 1988.

COTTA-DE-ALMEIDA, V. O timo na imunopatologia da doença de Chagas experimental. Estudos sobre as alterações fenotípicas e funcionais na diferenciação e migração intratímicas de células T, 1996. Tese de Doutorado, Programa de Biologia Celular e Molecular, Rio de Janeiro: Instituto Oswaldo Cruz.

COTTA-DE-ALMEIDA, V.; BERTHO, A. L.; VILLA-VERDE, D. M. S. & SAVINO, W. Phenotypic and functional alterations of thymic nurse cells following acute Trypanosoma cruzi infection. Clinical Immunology Immunopathology, 82:125-132, 1997.

COUTINHO, C. M. L. M., CAVALCANTI, G. H., BONALDO, M. C., MORTENSEN, R. F. & ARAÚJO-JORGE, T. C. Trypanosoma cruzi: detection of a surface antigen cross-reactive to human C-reactive protein. Experimental Parasitology, 90:43-153, 1998.

CUNHA, N. L.; SOUZA, W. & HASSÓN-VOLOCH, A. Isolation of the flagellum and characterization of the paraxial structure of Herpetomonas megasaliae. Journal of Submicroscopic Cytology, 16:705-713, 1984.

CUNHA-NETO, E.; DURANTI, M.; GRUBER, A.; ZINGALES, B.; DE MESSIAS, I.; STOLF, N.; BELLOTTI, G.; PATARROYO, M. E.; PILLEGGI, F. & KALIL, J. Autoimmunity in Chagas disease cardiopathy: biological relevance of a cardiac myosin-specific epitope croosreactive to an immunodominant Trypanosoma cruzi antigen. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 92: 3541-3545, 1995.

DALMASSO, A. P & JARVINEN, J. A. Experimental Chagas' disease in complement-deficient mice and guinea pigs. Infection & Immunity 28:434-440, 1980.

D'AVILA REIS, D.; GAZINELLI, R. T.; GAZINELLI, G. & COLLEY, D. G. Antibodies to Trypanosoma cruzi express idiotypic patterns that can differentiate between patients with asymtomatic or severe Chagas' disease. Journal of Immunology, 150: 1611-1618, 1993b.

D'AVILA REIS, D.; JONES, E. M.; TOSTES, S.; LOPES, E. R.; GAZINELLI, G.; COLLEY, D. G. & CURLEY, M. C. Characterization of inflammatory in chronic Chagas myocardial lesions: Presence of a few TNF-α cells, and a predominance of granzyme A+ + CD8 lymphocytes. American Journal of Tropical Medicine & Hygiene, 48:637-644, 1993a.

DEL CASTILLO, M.; MENDONZA, G.; OVIEDO, J.; BIANCO, R. P. P.; ANSELMO, A. E. & SILVA, M. AIDS and Chagas' disease with central nervous system tumor-like lesion. American Journal of Medicine, 88:693-694, 1990.

DE MESQUITA, R. P. The protective effect of non-immunologic granulomatous inflammation in Trypanosoma cruzi infection of mice. Revista Brasileira de Biologia, 39:99-102, 1979.

DE TITTO, E. H.; CATTERALL, J. R. & REMINGTON, J. S. Activity of recombinant tumor necrosis factor on Toxoplasma gondii and Trypanosoma cruzi. Journal of Immunology, 137:1342-1345, 1986.

DEUTSCHLÄNDER, N.; VOLLERTHUN, R. & HUNGERER, K-D. Histophatology of experimental Chagas disease in NMRI-mice: a long term study following paw infection. Tropenmedicine und Parasitology, 29:323-329, 1978.

DE WAAL MALEFIJT, R.; LEENE, W.; ROHOLL, P. J. M.; WORMMEESTER, J. & HOEBEN, K. A. T cell differentiation within thymic nurse cells. Laboratory Investigation, 55:25-34, 1986.

DIAS, E. Estudos sobre o Schizotrypanum cruzi. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz 27:1-110, 1934.

DIENES, L. Further observations concerning the sensitization of tuberculous guinea pigs. Journal of Immunology, 15:153-174, 1928.

DIENES, L. & SCHOENHEIT, E. W. Certain characteristics of the infections process in connection with the influence exerted on the immunity response. Journal of Immunology, 19:44-61, 1930.

D'IMPERIO LIMA, M. R.; EISEN, H.; MINOPRIO, P.; JOSKOWICZ, M. & COUTINHO, A. Persitence of polyclonal B cell activation with undetectable parasitemia in late stages of experimental Chagas' disease. Journal of Immunology, 137:353- 356, 1986. D'IMPERIO LIMA, M. R.; JOSKOWICZ, M.; COUTINHO, A.; KIPNIS, T. & EISEN, H. Very large and isotypically atypical polyclonal plaque forming cell responses in mice infected with Trypanosoma cruzi. European Journal of Immunology, 15:201- 203, 1985.

DING, A.; NATHAN, C. F.; GRAYCAR, J.; DERYNCK, R.; STUEHR, D. J. & SRIMAL S. Macrophages deactivating factor and transforming growth factors-1, 2, 3 inhibit induction of macrophage nitrogen oxide synthesis by IFN-γ. Journal of Immunology, 145:940-944, 1990.

DOS REIS, G. & LOPES, M. F. A resposta imune à infecção pelo Trypanosoma cruzi em modelos experimentais: Vias de acesso a mecanismos de imunoproteção e de patogênese na doença de Chagas. In: Trypanosoma cruzi e doença de Chagas Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999, Capítulo 9, p.153-169.

DRAGON, E. A.; BROTHERS, V. M.; WRIGHTHSMAN, R. A. & MANNING, J. A Mr. 90000 surface polypeptide of Trypanosoma cruzi as a candidate for a Chagas' disease diagnostic antigen. Molecular Biochemical Parasitology, 16:213-219, 1985.

DUTRA, W. O.; LUZ, Z. M.; CANÇADO, J. R.; PEREIRA, M. E.; BRIGIDO-NUNES, R. M.; GALVAO, L. M.; COLLEY, D. G.; BRENER, Z.; GAZZINELLI, G. & CARVALHO-PARRA, J. F. Influence of parasite presence on the immunologic profile of peripheral blood mononuclear cells from chagasic patients after specific drug therapy. Parasite Immunology, 18:579-585, 1996.

DUTRA, W. O.; MARTINS-FILHO, O. A.; CANÇADO, J. R.; PINTO-DIAS, J. C.; BRENER, Z.; FREEMAN JUNIOR, G. L.; COLLEY, D. G.; GAZZINELLI, G. & PARRA, J. C. Activated T and B lymphocytes in peripheral blood of patients with Chagas' disease. International Immunology, 6:499-506, 1994.

DWYER, D. M. Isolation and partial characterization of surface membranes from Leishmania donovani promastigotes. Journal of Protozoology, 27:176-182, 1980.

EL BOUHDIDI, A.; TRUYENS, C.; RIVERA, M. T.; BAZIN, H. & CARLIER, Y. Trypanosoma cruzi infection in mice induces a polyisotypic both hypergammaglobulinemia and parasite-specific response involving high levels of IgG2a and highly avid IgG1 antibodies. Parasite Immunology, 16:69-76, 1994.

FEARON, D. & LOCKSLEY, R. M. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response. Science, 272:50- 54, 1996.

FEHSEL, K.; KRÖNCKE, K. D.; MEYER, K. L.; HUBER, H.; WAHN, V. & KOLB-BACHOFEN, V. Nitric oxide induces apoptosis in mouse thymocytes. Journal of Immunology, 155:2858-2865, 1995.

FERREIRA, A. W. Tests for Chagas disease serodiagnosis: a review. In: Chagas' Disease (American Trypanosomiasis): Its impact on transfusion and clinical medicine. São Paulo: ISBT-Brazil, 1992. p. 179-193.

FERREIRA, M. S.; NISHIOKA, S. A.; ROCHA, A.; SILVA, A. M.; FERREIRA, R. G.; OLIVIER, W. & TOSTES Jr, S. Acute fatal Trypanosoma cruzi meningoencephalitis in a human immunodeficiency virus-positive hemophiliac patient. American Journal of Tropical Medicine & Hygiene, 45:723-727, 1991.

FICHTELIUS, K. E.; GROTH, O. & LIDÉN, S. The skin, a first level lymphoid organ? International Archives of Allergy, 37:607-620, 1970.

FIORENTINO, D. F.; BOND M. A. & MOSMANN, T. R. Two types of mouse helper T cell. IV. Th2 secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones. Journal of Experimental Medicine, 179:2081-2095, 1989.

FORTIER, A. H.; MACK, B. A.; MELTZER, M. S. & NACY, C. A. Mycobacterium bovis BCG-induced protection against cutaneous and systemic Leishmania major infections of mice. Infection & Immunity, 55:1707-1714, 1987.

FOWLKES, B. J. & PARDOLL, D. M. Molecular and cellular events of T cell development. Advances in Immunology, 44:207- 264, 1989.

FRANÇA, L. C. M.; FLEURY, R. N.; RAMOS Jr., H. A.; LEMOS, S.; MELARAGNO FILHO, R. & PASTERNAK, J. Moléstia de Chagas crônica associada a leucemia linfática. Ocorrência de encefalite aguda como alteração do estado imunitário. Arquivos de Neuropsiquiatria, 27:59-66, 1969.

FREUND, J. & MCDERMOTT, K. Sensitization to horse serum by means of adjuvants. Procedings of Society Experimental Biology and Medicine, 49:548-553, 1942.

GAJEWSKI, T. F. & FITCH, F. W. Anti-proliferative effect of IFN-γ in immune regulation. I. IFN-γ inhibits the proliferation of Th2 but not Th1 murine helper T lymphocyte clone. Journal of Immunology, 140:4245-4252, 1988.

GALLATIN, W. M.; WEISSMAN, I. L. & BUTCHER, E. C. A cell-surface molecule involved in organ-specific homing of lymphocytes. Nature, 304:30-34, 1983.

GALLIARD, H. Envahissemen précoce et intense de la cavité abdominale chez la souris au cours des infections a Trypanosoma cruzi. Annales de Parasitologie, 7:377-380, 1929.

GAZINELLI, R. T. Natural anti-Gal antibodies prevent, rather than cause autoimmunity in human Chagas' disease. Research in Immunology, 42:164-167, 1992.

GAZZINELI, G. & BRENER, Z. Immune response in Chagas' disease. Research in Immunology, 142:180-182, 1991.

GAZZINELLI, R. T.; GALVÃO, L. M.; CARDOSO, J. E.; CANÇADO, J. R.; KRETTLI, A. U.; BRENER, Z. & GAZZINELLI, G. Anti-Trypanosoma cruzi and anti-laminin antibodies in chagasic patients after specific treatment. Journal of Clinical Microbiology 26:1795-1800, 1988.

GAZZINELLI, R. T.; OSWALD, I. P.; HIENY, S.; JAMES, S. L. & SHER, A. The microbicidal activity of IFN-γ-treated macrophages against Trypanosoma cruzi involves an L-arginine-dependent, nitrogen oxide-mediated mechanism inhibitable by IL-10 and TGF-β. European Journal of Immunology, 22:2501-2506, 1992.

GAZINELLI, R. T.; PEREIRA, M. E. S.; ROMANHA, A.; GAZINELLI, G. & BRENER, Z. Direct lysis of Trypanosoma cruzi: A novel effector mechanism of protection mediated by human anti-gal antibodies. Parasite Immunology, 13:345-356, 1991.

GIRARD, J. P. & SPRINGER, T. A. High endothelial venules HEVS: Specialized endothelium for lymphocyte migration. Immunology Today, 16:449-457, 1995.

GLUCKSTEIN, D.; CIFERRI, F. & RUSKIN, J. Chagas' disease: another cause of cerebral mass in the acquired immunodeficiency syndrome. American Journal of Medicine, 92:429-432, 1992.

GLUCKSTEIN, D.; RUSKIN, J.; CIFERRI, F.; WEICHL, W. D. & GROGL, M. Chagas' disease: A new case of cerebral mass in AIDS. In: Interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy, 28, Los Angeles, American Society for Microbiology, 1988. abstr, nº 1230.

GODFREY, D. I. & ZLOTNIK, A. Control points in early T-cell development. Immunology Today, 14:547-553, 1993.

GOLDEN, J. M. & TARLETON, R. L. Trypanosoma cruzi: cytokine effects on macrophage trypanocidal activity. Experimental Parasitology, 72: 391-402, 1991.

GOMES, N. A.; PREVIATO, J. O.; ZINGALES, B.; MENDONÇA-PREVIATO, L. & DOS REIS, G. A. Down regulation of T-lymphocyte activation in vitro and in vivo induced by glycoinositolphospholipids from Trypanosoma cruzi: assignment of the T-cell suppressive determinant to ceramine domain. Journal of Immunology, 156:628-635, 1996.

GONÇALVES DA COSTA, S. C. & LAGRANGE, P. H. Immune modulation which increases resistance to Trypanosoma cruzi infection. Cancer Immunology and Parasite Immunology INSERM, 97:383-405, 1980.

GONÇALVES DA COSTA, S. C. & LAGRANGE, P. H. Development of cell mediated immunity to flagellar antigens and acquired resistance to infection by Trypanosoma cruzi in mice. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 76:367-381, 1981.

GONÇALVES DA COSTA, S. C.; BARBOSA SANTOS, E. & LAGRANGE, P. H. Vaccination of mice against Leishmania mexicana amazonensis with microsomal fraction associated with BCG. Annales de l'Institut Pasteur Immunologie, 139:143- 156, 1988.

GONÇALVES-DA-COSTA, S. C.; CALABRESE, K. S.; BAUER, P. G.; SAVINO, W. & LAGRANGE, P. H. Studies on the thymus in Chagas' disease. III. Colonization of the thymus and other lymphoid organs of adult and newborn mice by Trypanosoma cruzi. Pathology Biology, 39:91-97, 1991.

GONÇALVES DA COSTA, S. C.; CALABRESE, K. S.; OLEMANN, W. & LAGRANGE, P. H. , 1994. Immunopotentiation of protective antigens in experimental Chagas' disease. International Congress of Parasitology, Izmir, Turquia: Abstracts, p. 82.

GONÇALVES DA COSTA, S. C.; HURTREL, B. & LAGRANGE, P. H. Non specific resistance of mice to Trypanosoma cruzi strain CL induced by delayed type hypersensitivity to unrelated antigen. Atas da Sociedade de Biologia do Rio de Janeiro, 26:15-24, 1986.

GONÇALVES DA COSTA, S. C.; LAGRANGE, P. H.; HURTREL, B.; KERR, I. & ALENCAR, A. Role of T lymphocytes in the resistance and immunopathology of experimental Chagas' disease. I. Histopathological studies. Annales d' Immunologie Insitute Pasteur, 135:317-332, 1984.

GRANGER, D. & LEHNINGER, A. L. Sites of inhibition of mitochondrial electron transport in macrophage-injuried neoplastic cells. Journal of Cell Biology, 95: 527-35, 1982.

GRAUERT, M. R.; HOUSSAYER, M. & HONTEBEYRIE-JOSKOWCIZ, M. Trypanosoma cruzi infection enhances polyreactivity antibody response in an acute case of human Chagas' disease. Clinical and Experimental Immunology 93:85-92, 1983.

GREGORY, S. H.; WING, E. J.; HOFFMAN, R. A. & SIMMONS, R. L. Reactive nitrogen intermediates suppress the primary immunologic response to Listeria. Journal of Immunology, 150:2901-2909, 1993.

GUIDOS, C.; DANSKA, J. S.; FATHMAN, C. G. & WEISSMAN, I. L. T cell receptor-mediated negative selection of autoreactive T lymphocyte precursors ocurs after commitment to the CD4 or CD8 lineages. Journal Experimental Medicine, 172:835- 845. 1990.

HADDEN, J.W. Immunostimulants. Immunoogy Today 14:275-280, 1993.

HAHN, H.; KAUFMANN, S. H. E.; MILLER, T. E. & MACKANESS, G. B. Peritoneal exudate T-lymphocytes with specificity to sheep red blood cells: I. Production and characterization as to function and phenotype. Immunology, 36:691-696, 1979.

HANSEN, D. S.; ALIEVI, G.; SEGURA, E. L.; CARLOMAGNO, M.; MOREIN, B.; VILLACRES-ERIKSSON, M. The flagellar fraction of Trypanosoma cruzi depleted of an immunosuppressive antigen enhances protection to infection and elicits spontaneous T cell responses. Parasite Immunology 18:607-615, 1996.

HARDY, R. R.; CARMACK, C. E.; SHENG, Y. & HAYAKAWA, K. Distinctive developmental origins and specificities of murine CD5 + B cells. Immunological Reviews, 137:90-118, 1994.

HAREL-BELLAN, A.; JOSKOWICZ, M.; FRADELIZI, D. & HEISEN, H. Modification of T-cell proliferation and interleukin 2 production in mice infected with Trypanosoma cruzi. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 80:3466-3469, 1983.

HAREL-BELLAN, A.; JOSKOWICS, M.; FRADELIZI, D. & EISEN, H. T lymphocyte function during experimental Chagas' disease: Production of and response to interleukin 2. European Journal of Immunology, 15:438-442, 1985.

HATCHER, F.M. & KUHN, R.E. Destruction of Trypanosoma cruzi by natural killer cells. Science 218:295-296,1982.

HATCHER, F.M.; KUHN, R. E.; CERRONE, M. C. & BURTON, R. C. Increased natural killer cell activity in American trypanosomiasis. Journal of Immunology 127: 1126-1128, 1981.

HIGUCHI, M. L. Chronic chagasic myocarditis is Trypanosoma cruzi antigen and CD8+ T cell-dependent. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 91 (Suppl.): 42, 1996.

HO, J. L.; REED, S. G.; SOBEL, J.; ARRUDA, S.; HE, S. H.; WICK, E. A. & GRABSTEIN, K. H. Interleukin-3 induces antimicrobial activity against Leishmania amazonensis and Trypanosoma cruzi and tumoricidal activity in human peripheral blood-derived macrophages. Infection & Immunity, 60:1984-1993, 1992.

HOFF, R. Killing in vitro of Trypanosoma cruzi by macrophages from mice immunized with Trypanosoma cruzi or BCG, and absence of cross-immunity on challenge in vivo. Journal of Experimental Medicine, 142:299-311, 1975.

HOFFLIN, J. M.; SADLER, R. H.; ARAUJO, F.G.; PAGE, W. E. & REMINGTON, J. S. Laboratory-acquired Chagas disease. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine & Hygiene 81:437-440, 1987.

HOMMEL, M.; DAVID, P. H.; GURLLOTTE, M. & PEREIRA DA SILVA, L. Protection against Plasmodium chabaudi malaria. I -Vaccination of mice with merozoites and Freund's adjuvants. Annales d'Immunologie Inst. Pasteur, 133C:57-67, 1982.

HONTEBEYRIE-JOSKOWICS, M. Murine Trypanosoma cruzi infection: a role for Th2 cells in the immunopathology of chronic infection. Research Immunology, 142: 141-143, 1991.

HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. Humoral and cellular immunity to Trypanosoma cruzi infection and disease. In: Chagas' disease and the nervous system. Washington DC: PAHO, 1994. Sci. Publi. no 547, p. 273-283.

HOUBEN-DEFRESNE, M. P.; VARLET, A.; GOFFINET, G. & BONIVER, J. Thymic nurse cells are the first site of virus replication after inoculation of the radiation leukemia virus. Leukemia Research, 2:231-241, 1982.

HUNTER, C. A. & ARAUJO, F. IL-12-mediated resistance to Trypanosoma cruzi is dependent on TNF-α and IFN-γ. Infection & Immunity, 64:2381-2386, 1996.

HUNTER, C. A.; ELLIS-NEYES, L. A.; SLIFER, T.; KANALY, S.; GRUNIG, G.; FORT, M.; RENNICK, D.; ARAUJO, F.G. IL-10 is required to prevent immune hyperactivity during infection with Trypanosoma cruzi. Journal of Immunology 158:3311-3316, 1997.

JAMES, S. L.; KIPNIS, T.; SHER, A. & HOFF, R. Enhanced resistance to Trypanosoma cruzi in mice treated with an interferon inducer. Infection & Immunity 35:588-591, 1982.

JATENE, A. D. Transplante de coração em pacientes com miocadiopatia chagásica. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 20 (Supl. II):C5-C6, 1987.

JOINER, K. A.; DA SILVA, W. D.; RIMOLDI, M. T.; HAMMER, C. H.; SHER, A. & KIPNIS, T. L. Biochemical characterization of a factor produced by trypomastigotes of Trypanosoma cruzi that accelerates the decay of complement C3 convertase. Journal of Biological Chemistry, 263:11327-11335, 1988.

JOST, L.; TURIN, M.; ETCHEGOYEN, P.; LEIGUARDA, R.; TARATUTO, A. L. & TOFFI, R. Meningoencefalitis chagásica em paciente com tratamiento immunosupresor por transplante renal. Revista Neurologica Argentina, 3:425-428, 1977.

KAGAN, I. G. & NORMAN, L. Immunological studies of Trypanosoma cruzi. III. Duration of acquired immunity in mice initially infected with a North American strain of Trypanosoma cruzi. Journal of Infections Diseases 108:213-217, 1961.

KAHN, S.; WLEKLINSKI, M.; ARUFFO, A.; FARR, A.; CODER, D. & KAHN, M. Trypanosoma cruzi amastigote adhesion to macrophages is facilitated by the mannose receptor. Journal of Experimental Medicine 182:1243-1258, 1995.

KAHN, S. J.; WLEKLINSKI, M.; EZEKOWITZ, R.A.. CODER, D.; ARUFFO, A. & FARR, A. The major surface glycoprotein of Trypanosoma cruzi amastigotes are ligands of the human serum mannose-binding protein. Infection & Immunity 64:2649-2656, 1996.

KANETO, H.; FUJII, J.; SEO, H. G.; KEIICHIRO, S.; MATSUOKA, T.; NAKAMURA, M.; TATSUMI, H.; YAMASAKI, Y.; KAMADA, T. & TANIGUCHI, N. Apoptotic cell death triggered by nitric oxide in pancreatic-cells. Diabetes, 44:733- 734, 1995.

KAPPLER, J. W.; ROEHM, N. & MARRACK, P. T cell tolerance by clonal elimination in the thymus. Cell, 49:273-280, 1987.

KIERSZENBAUM, F. Enhancement of resistance and suppression of immunization against experimental Trypanosoma cruzi infection by Corynebacterium parvum. Infection & Immunity, 12:1227-1229, 1975.

KIERSZENBAUM, F. On evasion of Trypanosoma cruzi from the host immune response. Lymphoproliferative responses to trypanosomal antigens during acute and chronic experimental Chagas' disease. Immunology, 44:641-648, 1981.

KIERSZENBAUM, F. What are T-cell subpopulations really doing in Chagas' disease? Parasitology Today, 11:6-7, 1995.

KIERSZENBAUM, F. & HOWARD, J. G. Mechanism of resistance against experimental Trypanosoma cruzi infection: the importance of antibody forming in the Biozzi high and low responder mice. Journal of Immunology, 116:1208-1211, 1976.

KIERSZENBAUM, F. & PIENKOWSKY, M. M. Thymus-dependent control of host defense mechanisms against Trypanosoma cruzi infection. Infection & Immunity, 24:117-120, 1979.

KIERSZENBAUM, F. & SZTEIN, M. B. Chagas' disease American Trypanosomiasis. In: Parasitic infections and the immune system. Academic Press Inc., 1994. p.53-85.

KIERSZENBAUM, F.; SZTEIN, M. B. & BELTZ, L. A. Decreased human IL-2 receptor expression due to a protozoan pathogen. Immunology Today, 10:129-131, 1989.

KILBOURN, R. G.; KLOSTERGAARD J. & LOPEZ-BERESTEIN, G. Activated macrophages secrete a soluble factor that inhibits mitochondrial respiration of tumor cells. Journal of Immunology, 133:2577-2581, 1984.

KIM, Y. M.; BOMBECK, C. A. & BILLIAR, T. R. Nitric oxide as a bifunctional regulator of apoptosis. Circulation Research 84 253-256, 1998.

KIPNIS, T. L.; JAMES, S. L.; SHER, A. & DAVID, J. R. Cell-mediated cytotoxicity to Trypanosoma cruzi. II. Antibodydependent killing of bloodstream forms by mouse eosinophils and neutrophils. American Journal of Tropical Medicine & Hygiene, 30: 47-53, 1981. KLEIN, E. Tumors of skin. X- Immunotherapy of cutaneous and mucosal neoplasms. Journal of Medicine, 68:900-911, 1968.

KOHL, S.; PICKENING, L. K.; FRANKEL, L. S. & YAEGER, R. G. Reactivation of Chagas' disease during therapy of acute lymphocytic leukemia. Cancer, 50: 827-828, 1982.

KOJ, A. Definition and classification of acute phase proteins. In: The acute phase response to injury and infection. Amsterdan, New York, Oxford: Elsevier, 1984. p.139-144.

KRAUTZ, G. M.; COUTINHO, M. G.; GALVÃO, L. M.; CANÇADO, J. R. & KRETTLI, A. U. Soluble antigens released by Trypanosoma cruzi trypomastigotes used in ELISA to detect cure in chagasic patients following specific treatment. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 27:199-207, 1994.

KRETTLI, A. U. Resposta imune humoral na doença de Chagas. Interciência, 8:374-382, 1983.

KRETTLI, A. U. & BRENER, Z. Protective effects of specific antibodies in Trypanosoma cruzi infections. Journal of Immunology , 116:755-760, 1976.

KRETTLI, A. U. & BRENER, Z. Resistance against Trypanosoma cruzi associated to anti-living trypomastigote antibodies. Journal of Immunology, 128:2009-2012, 1982.

KRETTLI, A. U.; WEISZ-CARPINGTON, P. & NUSSENSZWEIG, R. S. Membrane bound antibodies to bloodstream Trypanosoma cruzi in mice. Strain differences in susceptibility to complement-mediated lysis. Clinical and Experimental Immunology, 37:416-423, 1979.

KYEWSKI, B. A. Thymic nurse cells: possible sites of T-cell selection. Immunology Today, 12:374-379, 1986.

KYEWSKI, B. S. & KAPLAN, H. S. Lymphoepithelial interactions in the mouse thymus: phenotypic and kinetic studies on thymic nurse cells. Journal of Immunolgy, 128:2287-2294, 1982.

LAFAILLE, J. J.; LINSS, J.; KRIEGER, M. A.; SOUTO-PADRÓN, T.; DE SOUZA, W. & GOLDENBERG, S. Struture and expression of two Trypanosoma cruzi genes encoding antigenic proteins bearing repetitive epitopes. Molecular & Biochemical Parasitology, 35:127-136, 1989.

LAGRANGE, P. H. & HURTEL, B. The influence of BCG vaccination on murine leprozy in C57 BL/6 and C3H mice. Annales d' Immunology Institute Pasteur, 130C: 687-709, 1979.

LAGRANGE, P. H. & MACKANESS, G. B. A stable form of delayed-type hypersensitivity. Journal of Experimental Medicine, 141:82-96, 1975.

LAGRANGE, P. H. & TRICKSTON, P. M. In vivo antitumor activity of various forms of delayed-type hypersensibility in mice. Journal of the National Cancer Institute, 62:429-436, 1979.

LAGRANGE, P. H; TSIANG, H.; HURTREL, B. & RAVISSE, P. Delayed-type hypersensitivity to rabies virus in mice: Assay of active or passive sensitization by the footpad test. Infection & Immunity, 21:931-939, 1978.

LASKY, L. A.; SINGER, M. S.; DOWBENKO, D.; IMAI, Y.; HENZEL, W.J.; GRIMLEY, C., FENNIE, C.; GILLETT, N.; WATSON, S. R. & ROSEN, S. D. An endothelial ligand for L-selectin is a novel mucin-like molecule. Cell, 69:927-938, 1992.

LAUCELLA, S.; SALCEBO, R.; CASTAÑOS-VELEZ, E.; RIARTE, A.; DE TITTO, E.H.; PATARROYO, M.; ORN, A. & ROTTENBERG, M.E. Increased expression and secretion of ICAM-1 during experimental infection with Trypanosoma cruzi. Parasite Immunology, 18:227-239, 1996.

LAWRENCE, M. B. & SPRINGER, T. A. Leukocytes roll on a selectin at physiologic flow rates: Distinction from and prerequisite for adhesion through integrins. Cell, 65:859-873, 1991.

LEENE, W.; DE WAAL MALEFIJT, R.; ROHOLL, P. J. M. & HOEBEN, K. A. Lymphocyte depletion in thymic nurse cells: A tool to identify in situ lympho-epithelial complexes having thymic nurse cells characteristics. Cell Tissue Research, 253:61-68, 1988.

LEGRÈS, L. G.; POCHON, F.; BARRAY, M.; HEINRICH, P.C.; DELAIN, E. Human α2-macroglobulin as a cytokine-binding plasma protein. Annals New York Academy of Sciences, 737:439-443, 1994.

LEGUIZAMON, M. S.; CAMPETELLA, O.; RUSSOMANDO, G.; ALMIRON, M.; GUILLEN, I.; GONZALEZ CAPPA, S. M. & FRASCH, A. C. C. Antibodies inhibiting Trypanosoma cruzi trans-sialidase activity in sera from human infections. Journal of Infectious Diseases, 170:1570-1574, 1994.

LEIGUARDA, R.; RONCORONI, A.; TARATUTO, A.L.; JOST, L.; BERTHIER, M.; NOGUES, M. & FREILIG, H. Acute CNS infection by Trypanosoma cruzi Chagas' disease in immunosupressed patients. Neurology, 40:850-851, 1990.

LEITE-DE-MORAES, M. C. Étude des alterations thymiques et du répertoire des cellules T chez les souris infectées par le Trypanosoma cruzi, 1993. Ph.D. Thesis. Paris: Université Paris V.

LEITE-DE-MORAES, C.; HONTEBEYRE-JOSKOWICZ, M.; LEBOULENGER, F.; SAVINO, W.; DARDENNE, M. & LEPAULT, F. Studies on the thymus in Chagas' disease. II. Thymocyte subset fluctuations in Trypanosoma cruzi-infected mice: relationship to stress. Scandinavian Journal Immunology, 33: 267-275, 1991.

LEITE-DE-MORAES, M. C.; HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M.; DARDENNE, M. & SAVINO, W. Modulation of thymocyte subsets during acute and chronic phases of experimental Trypanosoma cruzi infection. Immunology, 77:95-98, 1992.

LEITE-DE-MORAES, M. C.; MINOPRIO, P.; DY, M.; DARDENNE, M.; SAVINO, W. & HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. Endogenous IL-10 and IFN-γ production controls thymic cell proliferation in mice acutely infected by Trypanosoma cruzi. Scandinavian Journal Immunology, 39:51-58, 1994.

LEMESRE, J. L.; AFCHAIN, D.; OROZCO, O.; LOYENS, M.; BRENIERE, F. S.; DESJEUX, P.; CARLIER, Y.; MARTIN, U.; NOGUEIRA-QUEIROZ, A.; LE RAY, D. & CAPRON, A. Specific and sensitive immunological diagnosis of Chagas' disease by competitive antibody enzyme immunoassay using a Trypanosoma cruzi-specific monoclonal antibody. American Journal of Tropical Medicine & Hygiene, 35:86-93, 1986.

LEPOIVRE, M.; CHENAIS, B.; YAPO, A.; LEMAIRE, G.; THELANDER, L. & TENU, J. P. Alterations of ribonucleotide reductase activity following induction of nitrite-generation pathway in adenocarcinoma cells. Journal of Biological Chemistry, 265:14143-14149, 1990.

LES, W. C. & VAN VOORHIS, W. C. Review: nomenclature and biologic significance of cytokines involved in inflammation and the host immune response. Journal of Infectious Diseases, 172:1573-1580, 1995.

LI, Y.; PEZZANO, M.; PHILP, D.; REID, V. & GUYDEN, J. Thymic nurse cells exclusively bind and internalize CD4 + + CD8 thymocytes. Cellular Immunology, 140:495-506, 1992.

LOPES, M. F. & DOS REIS, G. A. Trypanosoma cruzi-induced immunosuppression: Blockade of costimulatory T cell responses in infected hosts due to defective T cell receptor-CD3 functioning. Infection & Immunity, 62:1484-1488, 1994.

LOPES, M. F. & DOS REIS, G. A. Trypanosoma cruzi-induced immunosuppression: selective triggering of CD4+ T-cell death by the T-cell receptor CD3 pathway and not by the CD69 or Ly-6 activation pathway. Infection & Immunity, 64: 1559-1564, 1996. LOPES, M. F.; DA VEIGA, V. F.; SANTOS, A. R.; FONSECA, M. E. F. & DOS REIS, G. A. Activation-induced CD4+ T cell death by apoptosis in experimental Chagas' disease. Journal of Immunology, 154:744-752, 1995.

LUZ, M. R. P.; VAN LEUVEN, F. & ARAÚJO-JORGE, T. C. Heterogenity on the plasma levels of two acute phase proteins in mice from inbred strains during Trypanosoma cruzi infection. Parasitology Research, 80:439- 441, 1994.

LUZ, M. R. M. P.; VAN LEUVEN, F. & ARAÚJO-JORGE, T. C. Heterogeneity on the synthesis of alpha-macroglobulins in outbred Swiss albino mice acutely infected with Trypanosoma cruzi. Parasitology Research, 81:662-667, 1995

McHARDY, N. Passive immunization of mice against Trypanosoma cruzi using convalescent mouse serum. Tropenmedizin Parasitologie, 28:195-201, 1977.

MACKANESS, G. B. The immunological basis of acquired cellular resistance. Journal of Experimental Medicine, 120:105-120, 1964.

MAJUMDER, S. & KIERSZENBAUM, F. Mechanisms of Trypanosoma cruzi-induced down-regulation of lymphocyte function. Inhibition of transcription and expression of IL-2 receptor γ(p64IL-2R) and β (p70IL-2R) chain molecules in activated normal human lymphocytes. Journal of Immunology, 156:3866-3874,. 1996.

MARINHO, C. R.; D'IMPERIO-LIMA, M. R.; GRISOTTO, M. G. & ALVAREZ, J. M. Influence of acute-phase parasite load on pathology, parasitism, and activation of the immune system at the late chronic phase of Chagas' disease. Infection & Immunity 67:308-318, 1999.

MARTIN, U. O.; TAIBI, A.; LOYENS, M.; MAIDANA, C.; CORNETTE, J.; CANDOITI, C.; MARTELEUR, A.; AFCHAIN, D.; MARTY, B.; VELGE, P.; OAISSI, M. A. & CAPRON, A. Trypanosoma cruzi: IgM antibodies to 84 kDa polypeptide epitope as a possible marker of the acute phase of human Chagas' disease. Medical Science Research, 18:725-726, 1990.

MARTINEZ, O. M.; GIBBONS, R. S.; GAROVOY, M. R. & ARONSON, F. R. IL-4 inhibits IL-2 receptor expression and IL- 2-dependent proliferation of human cells. Journal of Immunology, 144:2211-2215, 1990.

MARTINS, G. A.; CARDOSO, M. G. A.; ALIBERTI, J. C. S. & SILVA, J. S. Nitric oxide-induced apoptotic cells death in the acute phase of Trypanosoma cruzi infection in mice. Immunology Letters 63:113-120, 1998.

MARTINS, G. A.; VIEIRA, L. Q.; CUNHA, F. Q. & SILVA, J. S. Gamma interferon modulates CD95 (Fas) and CD95 ligand (Fas-L) expression and nitric oxide-induced apoptosis during the acute phase of Trypanosoma cruzi infection: a possible role in immune response control. Infection & Immunity 67:3864-3871, 1999.

MARTINS, M. S.; HUDSON, L.; KRETTLI, A. U.; CANÇADO, J. R. & BRENER, Z. Human and mouse sera recognize the same polypeptide associated with immunological resistance to Trypanosoma cruzi infection. Clinical and Experimental Immunology 61:343-350, 1985.

MARTINS-FILHO, O. A.; PEREIRA, M. E.; CARVALHO, J. F.; CANÇADO, J. R. & BRENER, Z. Flow cytometry, a new approach to detect anti-live trypomastigote antibodies and monitor the efficacy of specific treatment in human Chagas' disease. Clinical Diagnostic for Laboratory Immunology 2:569-573, 1995.

MCCABE, R. E.; MEAGHER, S. G. & MULLINS, B. T. Endogenous interferon, macrophage activation, and murine host defense against acute infection with Trypanosoma cruzi. Journal of Infectious Diseases, 163:912-915, 1991.

MEDRANO-MERCATO, N.; LUZ, M. R. M. P.; CABELLO, P.; TAPIA, G. T.; VAN LEUVEN, F. & ARAÚJO-JORGE, T. C. Acute Chagas' disease: plasma levels of α-2-macroglobulin and C-reactive protein in children under 13 years in a high endemic area of Bolivia. Journal of Tropical Pediatrics, 42:68-74, 1996a.

MEDRANO-MERCATO, N.; LUZ, M. R. M. P.; TORRICO, F. T.; TAPIA, G. T.; VAN LEUVEN, F. & ARAÚJO-JORGE, T. C. Acute phase proteins and serological profiles of chagasic children from an endemic area in Bolivia. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 54:154-161, 1996b.

MENESES, A. C. O.; ROCHA, A.; FERREIRA, M. S.; NETO, A. N.; TORQUATO Jr., G.; ALMEIDA, E. A.; METZE, K.; MACIEL Jr., J. A. & LOPES, E. R. AIDS and Chagas' disease. In: Neuropathology International Scientific Exchange, Niteroi, 1992. p. 2.

MENGEL, J. O.; LANS, J. L.; ROSSI, M. M. O.; ROSSI, M. A.; SAVINO, W. & RIBEIRO DOS SANTOS, R. Anticardiac muscle autoreactive lymphocytes in mice chronically infected with Trypanosoma cruzi bear the CD4 phemotype. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 83 (Suppl. I):167, 1988.

MEYER ZUM BUSCHENFELDE, C.; CRAMER, S.; FLEISCHER, B.; FROSCH, S. Resistance to Trypanosoma cruzi infection in mice does not necessarily correlate with production of interferon-gamma in vivo. Medical and Microbiological Immunology (Berl) 187:107-113, 1998.

MILANI, S. R. & TRAVASSOS, L. R. Anti-α-galactosyl antibodies in chagasic patients. Possible biological significance. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 21:1275-1278, 1988.

MILLER, T. E.; MACKANESS, G. B. & LAGRANGE, P. H. Immunopotentiation with BCG. II. Modulation of the response to sheep red blood cells. Journal of the National Cancer Institute, 51:1669-1676, 1973.

MINOPRIO, P.; CURY-EL-CHEIKH, M.; ROSS, D.; COUTINHO, A.; EISEN, H. & HONTEBEYRIE-JOSKOWICS, M. Chagas' disease: consequence of unbalanced immune system. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 86 (Suppl. I):39-40, 1991.

MINOPRIO, P.; CURY-EL-CHEIKH, M.; MURPHY, E.; HONTEBERYE-JOSKOWICS, M.; COFFMAN, R.; COUTINHO, A. & O'GARRA, A. Xid-associated resistance to experimental Chagas' disease in IFN-γ-dependent. Journal of Immunolology, 151:4200-4208, 1993.

MINOPRIO, P.; EISEN, H.; JOSKOWICZ, M.; PEREIRA, P. & COUTINHO, A. Supression of polyclonal antibody production in Trypanosoma cruzi-infected mice by treatment with anti-L3T4 antibodies. Journal of Immunology, 139:545-550, 1987.

MINOPRIO, P.; ITOHARA, S.; HEUSSER, C.; TONEGAWA, S. & COUTINHO, A. Immunobiology of murine Trypanosoma cruzi infection: the predominance of parasite-nonspecific responses and the activation of TCRI T cells. Immunological Reviews, 112:183-207, 1989.

MINOPRIO, P.M.; COUTINHO, A.; JOSKOWICZ, M.; D'IMPERIO LIMA, M.R. & EISEN, H. Polyclonal lymphocyte responses to murine Trypanosoma cruzi infection. II. Cytotoxic T lymphocytes. Scandinavian Journal of Immunology, 24: 669-679, 1986b.

MINOPRIO, P.M.; EISEN, H.; FORNI, L.; D'IMPERIO LIMA, M.R.; JOSKOWICZ, M. & COUTINHO, A. Polyclonal lymphocyte responses to murine Trypanosoma cruzi infection. I. Quantitation of both T- and -B-cell responses. Scandinavian Journal of Immunology, 24:661-668, 1986a.

MONTÉON, V.; FURUZAWA-CARBALLEDA, J.; ALEJANDRE-AGUILAR, R.; ARANDA-FRAUSTRO, A.; ROSALESENCINA, J.L. & REYES, P. A. American trypanosomosis: in situ and generalized features of parasitism and inflammation kinetics in a murine model. Experimental Parasitology, 83:267-274, 1996. MONTEVERDE, D.A.; TARATUTO, A.L. & LUCATELLI, N. Meningoencefalite chagásica aguda en pacientes imunossuprimidos. Revista Neurologica Argentina, 2:260-266, 1976.

MOSMANN, T. R. & SAD, S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunology Today, 17:138-146, 1996.

MOSMANN, T. R.; CHERWINSKI, H.; BOND, M. W.; GIEDLIN, M A. & COFFMAN, R.L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. Journal of Immunology, 136: 2348-2355, 1986.

MUNIZ, J. & SANTOS, M. C. F. Heterophile antibodies in American trypanosomiasis. O Hospital, 38:601-610, 1950.

NABORS, G. S. & TARLETON, R. L. Differential control of IFN-γ and IL-2 production during Trypanosoma cruzi infection. Journal of Immunology, 146:3591-3598, 1991.

NGUYEN, T.; BRUNSON, D.; CRESPI, C. L.; PENMAN, B. W.; WISHNOK, J. S. & TANNENBAUM, S. R. DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric oxide in vitro. Proceedings of the National Academy of Science USA, 89: 3030-3034, 1992.

NICKOLOFF, B. J. Role of Interferon-γ in cutaneous trafficking of lymphocytes with emphasis on molecular and cellular adhesion events. Archives of Dermatology, 124:1835-1843, 1988.

NOGUEIRA, N. & COHN, Z.A. Trypanosoma cruzi: in vitro induction of macrophage microbicidal activity. Journal of Experimental Medicine, 148:288-300, 1978.

NOGUEIRA, N.; GORDON, S. & COHN, Z. Trypanosoma cruzi: the immunological induction of macrophage plasminogen activator requires thymus-derived lymphocytes. Journal of Experimental Medicine, 146:172-183, 1977a.

NOGUEIRA, N.; GORDON, S. & COHN, Z. Trypanosoma cruzi: modification of macrophage function during infection. Journal of Experimental Medicine, 146: 157-171, 1977b.

NOGUEIRA, N.; ELLIS, J.; CHAPLAN, S. & COHN, Z. Trypanosoma cruzi: in vivo and in vitro correlation between T-cell activation and susceptibility in inbred strains of mice. Experimental Parasitology, 51:325-334, 1981.

NORRIS, K. A.; BRADT, B.; COOPER, N. R. & SO, M. Characterization of a Trypanosoma cruzi C3 binding protein with functional and genetic similarities to the human complement regulatory protein, decay-accelerating factor. Journal of Immunology 147:2240-2247, 1991.

NORRIS, K. A.; GALVÃO, L. M. C.; SCHRIMPF, J. E.; CANÇADO, J. R. & KRETTLI, A. U. Humoral immune response to the Trypanosoma cruzi complement regulatory protein as an indicador of parasitologic clearance in human Chagas' disease. Infection & Immunity, 62:4072-4074, 1994.

ODDÓ, D.; CASANOVA, M.; ACUNA, G.; BALESTEROS, J. & MORALES, B. Acute Chagas' disease, trypanosomíasis americana, in acquired immunodeficiency syndrome: report of two cases. Human Pathology, 23:41-44, 1992.

OHMICHI, Y.; NOMOTO, K.; YAMADA, H. & TAKEYA, K. Relationship among differentiated T-cell sub-populations. I -Dissociated development of tuberculin-type hypersensibility, Jones-Mote hypersensibility and activation of helper function. Immunology, 31:101-110, 1976.

OKABE, K.; KIPNIS, T. L.; CALICH, V. L. G. & DIAS DA SILVA, W. Cell-mediated cytotoxicity to Trypanosoma cruzi. I. Antibody dependent cell mediated cytotoxicity to trypomastigotes bloodstream forms. Clinical Immunology & Immunopathology, 46:344-353, 1980. OLIVEIRA-DOS-SANTOS, A. J. Interações celulares heterotípicas durante a diferenciação intratímica de linfócitos T: estudo em camundongos nocautes, 1997. Tese de Doutorado. Programa de Biologia Celular e Molecular, Rio de Janeiro: Instituto Oswaldo Cruz.

ORTIZ-ORTIZ, L.; PARKS, D. E.; RODRIGUEZ, M. & WEIGLE, W. O. Polyclonal B lymphocyte activation during Trypanosoma cruzi infection. Journal of Immunology, 124:121-126, 1980.

OUAISSI, M. A. Role of RDG sequence in parasite adhesion to host cells. Parasitology Today, 4:169-173, 1988.

OUAISSI, M. A.; CORNETTE, J.; AFCHAIN, D.; CAPRON, A.; GRAS-MASSE, H. & TARTAR, A. Trypanosoma cruzi infection inhibited by peptides modeled from a fibronectin cell attachment domain. Science, 234:603-306, 1986.

PARANHOS-BACALLA, G. S.; SANTOS, M. R. M.; COTRIM, P. C.; RASSI, A.; JOLIVET, M.; CAMARGO, M. E. & DA SILVEIRA, J. F. Detection of antibodies in sera from Chagas' disease patients using a Trypanosoma cruzi immunodominant recombinant antigen. Parasite Immunology, 16:165-169, 1994.

PATRUCO, A.; CERISOLA, J. A.; MICHEL, M.; CHIALE, P.; ALVAREZ, M. & SEGURA, E. L. Flagellar antigens and the leucocyte migration-inhibition test in Chagas patients. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine & Hygiene, 72:425-426, 1978.

PELEMAM, R.; WU, J.; FARGEAS, C. & DELESPESSE, G. Recombinant IL-4 suppresses the production of IFN-γ by human mononuclear cells. Journal of Experimental Medicine, 170:1751-1756, 1989.

PENNINGER, J. & WICK, G. Thymic nurse cell lymphocytes react against self major histocompatibility complex. European Journal of Immunology, 22:79-83, 1992.

PEREIRA, N. M.; TIMM, S. L.; GONÇALVES DA COSTA, S. C.; REBELLO, M. & DE SOUZA, W. Trypanosoma cruzi: isolation and flagellar fractions. Experimental Parasitology, 46:225-234, 1978.

PETRY, K.; SCHOTTELIUS, J. & BALTZ, T. H. Characterization of a 19.000 mol. wt. flagellum-specific protein of Trypanosoma cruzi, Trypanosoma dionisii and Trypanosoma vespertilionis by monoclonal antibody. Parasitology Research, 73:180-181, 1987.

PHILP, D.; PEZZANO, M.; LI, Y.; OMENE, C.; BOTO, W. & GUYDEN, J. The binding, internalization, and release of thymocytes by thymic nurse cells. Cellular Immunolgy, 148:301-315, 1993.

PIMENTA DE MELLO, R. A new method for detection of cancer cells in peripheral blood using the Bertalanffy's fluorochrome method. Acta Cytologica, 7:62-65, 1963.

PIRAS, M. P.; DE RODRIGUEZ, O. O. & PIRAS, R. Trypanosoma cruzi antigenic composition of axonemas and flagellar membranes of epimastigotes culture in vitro. Experimental Parasitology, 51:59-73, 1981.

PIZZI, T.; CROIZET, V. A.; SMOK, G. & DIAS, M. Enfermedad de Chagas en un paciente con transplante renal y tratamiento immunosupresor. Revista Medica do Chile, 110:1207-1211, 1982.

POWELL, M. R.; MORGAN, J.; GUARNER, J. & COLLEY, D.G. Cytokine mRNA levels in the hearts of inbred mice that develop different degrees of cardiomyopathy during infection with Trypanosoma cruzi. Parasite Immunology 20:463-471,1998.

REED, S. G. In vivo administration of recombinant IFN-γ induces macrophage activation, and prevents acute disease, immune suppression, and death in experimental Trypanosoma cruzi infections. Journal of Immunology, 140: 4342-4347, 1988.

REED, S.G. Immunology of Trypanosoma cruzi infections. Chemical Immunology 70:124-143, 1998.

REED, S. G.; BROWNELL, C. E.; RUSSO, D. M.; SILVA, J. S.; GRABSTEIN, K. H. & MORRISSEY P. J. IL-10 mediates susceptibility to Trypanosoma cruzi infection. Journal of Immunology, 153:3135-3140, 1994.

REED, S. G.; NATHAN, C. F.; PIHL, D. L.; RODRICK, S. P.; SHANEBECK, K.; CONLON, P. J. & GRABSTEIN, K. H. Recombinant granulocyte/macrophage colony-stimulating factor activates macrophages to inhibit Trypanosoma cruzi and release hydrogen peroxide. Journal of Experimental Medicine, 166:1734-1746, 1987.

REED, S. G.; PIHL, D. L. & GRABSTEIN, K. H. Immune deficiency in chronic Trypanosoma cruzi infection. Recombinant IL- 1 restores Th function for antibody production. Journal of Immunology , 142:2067-2071, 1989.

REVELLI, S.; GOMEZ, L.; WIETZERBIN, J.; BOTTASSO, O. & BASOMBRIO, M. A. Levels of tumor necrosis factor alpha, gamma interferon, and interleukins 4,6, and 10 as determined in mice infected with virulent or attenuated strains of Trypanosoma cruzi. Parasitology Research 85:147-150, 1999.

RIBEIRO-DOS-SANTOS, R.; ROSSI, M. A.; LAUS, J. L.; SANTANA-SILVA, J.; SAVINO, W. & MENGEL, J. Anti-CD4 abrogates rejection and reestablishes long-term tolerance to syngeneic newborn hearts grafted in mice chronically infected with Trypanosoma cruzi. Journal Experimental Medicine, 175:29-39, 1992.

ROCHA, A.; MENEZES, A. C.O.; SILVA, A. M.; FERREIRA, M. S.; NISHIOKA, S. A.; BURGARELLI, M. K. N.; ALMEIDA, E.; TURCATO Jr, G.; METZE, K. & LOPES, E. Pathology of patients with Chagas' disease and acquired immunodeficiency syndrome. American Journal of Tropical Medicine & Hygiene, 50:261-268, 1994.

ROCKETT, K. A.; AWBURN, M. M.; ROCKETT, E. J.; COWDEN, W. B. & CLARK, I.A. Possible role of nitric oxide in malarial immunosuppression. Parasite Immunology, 16:243-249, 1994. ROMAÑA, C. Contribuição ao conhecimento da patogenia da tripanosomose americana: período inicial de infecção. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 39:253-264, 1943.

ROSEMBERG, S.; CHAVES, C. J.; HIGUSHI, M. L.; LOPES, M. B. S.; CASTRO, L. H. M. & MACHADO, L. R. Fatal meningoencephalitis caused by reactivation of Trypanosoma cruzi infection in a patient with AIDS. Neurology, 42:640-642, 1992.

ROTTENBERG, M. E.; BAKHIET, M.; OLSSON, T.; KRISTENSSON, K.; MAK, T.; WIGZELL, H. & ORN, A. Differential susceptibilities of mice genomically deleted of CD4 and CD8 to infections with Trypanosoma cruzi and Trypanosoma brucei. Infection & lmmunity, 61:5129-5133, 1993.

RUIZ, A. M.; ESTEVA, M.; CABEZA MECKERT, P. & LAGUENS, M. Protective immunity and pathology induced by inoculation of mice with different subcellular fractions of Trypanosoma cruzi, Acta Tropica, 42:299-309, 1985.

RUSSO, M. & STAROBINAS, N. Macrophage activation and resistance to Trypanosoma cruzi infection. Research on Immunology, 142:144-146, 1991.

RUSSO, M.; STAROBINAS, N.; MINOPRIO, P.; COUTINHO, A. & HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. Parasitic load increases and myocardial inflammation decreases in Trypanosoma cruzi infected mice after inactivation of helper T cells. Annalesd' Immunologie Institute Pasteur, 139:225-236, 1988.

RUSSO, M.; STAROBINAS, N.; RIBEIRO-DOS-SANTOS, R.; MINOPRIO, P.; EISEN, H. & HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. Susceptible mice present higher macrophage activation than resistant mice during infections with myotropic strains of Trypanosoma cruzi. Parasite Immunology, 11:385-395, 1989.

SALOMON, J. C. & CREAM-GOLDBERG, N. Treatment of primary methylcholanthrene induced tumors by intramoral BCG. In: Israel, Lagrange & Salomon, Cancer Immunology and Parasite Immunology, INSERM, 97:255-265, 1980.

SANDERSON, C. J.; LOPEZ, A. F. & BUNN MORENO, M. M. Eosinophils and not lymphoid K cells kill Trypanosoma cruzi epimastigotes. Nature, 268: 340-341.

SANTOS-LIMA, E. C. & MINOPRIO, P. Chagas' disease is attenuated in mice lacking gamma delta T cells. Infection & Immunity 64:215-221, 1996.

SARIH, M.; SOUVANNAVONG, V. & ADAM, A. Nitric oxide synthase induces macrophage death by apoptosis. Biochemical Biophysical Research Communication, 191:503-508, 1993.

SAVINO, W. The thymic microenvironment in infectious diseases. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 85:255-260, 1990.

SAVINO, W.; LEITE DE MORAES, M. C.; HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. & DARDENNE, M. Studies on the thymus in Chagas' disease. I. Changes in the thymic microenvironment in mice acutely infected with Trypanosoma cruzi. European Journal of Immunology, 19:1727-1733, 1989.

SAVINO, W.; LEITE DE MORAES, M. C.; SILVA BARBOSA, S. D.; FONSECA, E. C.; COTTA DE ALMEIDA, V. & HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. Is the thymus a target organ in infectious diseases. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 87 (Suppl. V):73-78, 1992.

SAVINO, W.; VILLA VERDE, D. M. S. & LANNES VIEIRA, J. Extracellular matrix proteins in intrathymic T cell migration and differentiation? Immunology Today, 14:158-161, 1993.

SCHARFSTEIN, J.; BARCINSKI, M. A. & LEON, L. L. Indication of the acute-phase protein serum amyloid P in experimental Chagas' disease. Infection & Immunity, 35:46-51, 1982.

SCHLAEPPI, K.; DEFLORIN, J. & SEEBECK, T. The major component of the paraflagellar rod of Trypanosoma brucei is a helical protein that is encoded by two identical, tandemly linked genes. Journal of Cell Biology 109(4 Pt 1):1695-1709, 1989.

SCHLEIFER, K. W. & MANSFIELD, J. M. Suppressor macrophages in African trypanosomiasis inhibit T cell proliferative responses by nitric oxide and prostaglandins. Journal of Immunology, 151:5492-5503, 1993.

SCHMUNIS, G. A.; CAPPA, S. M. G.; TRAVERSA, O. C. & JANOVSKY, K. The effects of immuno-depression due to neonatal thymectomy on infections with Trypanosoma cruzi in mice. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine & Hygiene, 65:89-94, 1971.

SCOTT, M T. Delayed hypersensitivity to Trypanosoma cruzi in mice: specific suppressor cells in chronic infection. Immunology 44:409-417, 1981.

SCOTT, M. T. & GOSS-SAMPSON, M. Restricted IgG isotype profiles in Trypanosoma cruzi infected mice and Chagas' disease patients. Clinical Experimental Immunology, 58:372-379, 1984.

SEGURA, E. L.; CURA, E. N.; PAULONE, I.; VAZQUEZ, C. & CERISOLA, J. A. Antigenic makenp of subcellular fractions of Trypanosoma cruzi. Journal of Protozoology, 21:571-574, 1974.

SEGURA, E. L.; VAZQUEZ, C.; BRONZINA, A.; CAMPOS, J. M.; CERISOLA, J. A. & GONZALEZ CAPPA, S. M. Antigens of the subcellular fractions of Trypanosoma cruzi. II - Flagellar and membrane fraction. Journal of Protozoology, 24:540-543, 1977.

SICHER, C. S.; VAZQUEZ, M. A. & LU, C. Y. Inhibition of macrophage Ia expression by nitric oxide. Journal of Immunology, 153:1293-1300, 1994.

SILVA, A. C.; ESPINOZA, A. G.; TAIBI, A.; OUAISSI, A.; MINOPRIO, P. A 24,000 MW Trypanosoma cruzi antigen is a B-cell activator. Immunology 94:189-196, 1998.

SILVA, J. S.; MORRISSEY, P. J.; GRABSTEIN, K. H.; MOHLER, K M.; ANDERSON, D. & REED, S. G. IL-10 and IFN-γ regulation of experimental Trypanosoma cruzi infection. Journal of Experimental Medicine, 175169-174, 1992.

SILVA, J. S.; TWARDZIK, D. R. & REED, S. G. Regulation of Trypanosoma cruzi infections in vitro and in vivo by TGF-β. Journal of Experimental Medicine, 174: 539-545, 1991.

SILVA, J. S.; VESPA, G. N.; CARDOSO, M. A.; ALIBERTI, J. C. & CUNHA, F. Q. TNF-α mediates resistance to Trypanosoma cruzi infection in mice by inducing nitric oxide production in infected IFN-γ-activated macrophages. Infection & Immunity, 63:4862-4867, 1995.

SILVERSTEIN, A. M. A history of immunology. New York: Acad. Press, 1989. p. 269.

SNAPPER, C. M. & MOND, J. J. A model for induction of T-cell independent humoral immunity in response to polysaccharide antigens. Journal of Immunology, 157: 2229-2233, 1996.

SPINELLA, S.; LIEGEARD, P. & HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. Predominance of IgG2a in nonspecific humoral response during experimental Chagas' disease. Experimental Parasitology, 74:6-56, 1992.

SPINELLA, S.; MILON, G. & HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. A CD4+ Th2 cell line isolated from mice chronically infected with Trypanosoma cruzi induces IgG2 polyclonal response in vivo. European Journal of Immunolology, 20:1045-1051, 1990.

SPRENT, J.; LO, D.; GAO, E.-K. & RON, Y. T cell selection in the thymus. Immunological Reviews, 101:73-190, 1988. STADNYK, A. & GAULDIE, J. The acute phase protein response during parasitic infection. Immunology Today 12:A7-A12, 1991.

STAROBINAS, N.; RUSSO, M.; MINOPRIO, P. & HONTEBEYRIE-JOSKOWICZ, M. Is TNF-α involved in early susceptibility of Trypanosoma cruzi-infected C3H/He mice? Research in Immunology, 142:177-122, 1991.

STEEL, D. M. & WHITEHEAD, A. S. The major acute phase reactants: C-Reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A protein. Immunology Today, 15:81-87, 1994.

STEFANI, M. M. A.; MÜLLER, I. & LOUIS, J. Leishmania major-specific CD8 + T cells are inducers and targets of nitric oxide produced by parasitized macrophages. European Journal of Immunology, 24:746-752, 1994.

STERNBERG, J. & MCGUIDAN, F. Nitric oxide mediates suppression of T cell responses in murine Trypanosoma brucei infection. European Journal of Immunology, 22:2741-2744, 1992.

STOUT, R. D. & BOTTOMLY, K. D. Antigen specific activation of effector macrophages by IFN-γ producing Th1. T cell clones. Failure of IL-4-producing Th2. T cell clones to activate effector function in macrophages. Journal of Immunology, 142:760-765, 1989.

SZARFMAN, A., TERRANOVA, V. P., RENNARD, S. I., FOIDART, J-M., LIMA, M. F., SCHEINMAN, J. ., MARTIN, G. R. Antibodies to laminin in Chagas' disease. Journal of Experimental Medicine 155:1161-1171, 1982.

TAIBI, A.; GUEVARA-ESPINOZA, A.; SCHONECK, R.; YAHIAOUI, B. & OUAISSI, A. Improved specificity of Trypanosoma cruzi identification by polymerase chain reaction using an oligonucleotide derived from the amino-terminal sequence of a Tc24 protein. Parasitology 111:581-590, 1995.; errata em Parasitology, 112:437,1996.

TAKEHARA, H. A.; PERINI, A.; DA SILVA, M. H. & MOTA, I. Trypanosoma cruzi: role of different antibody classes in protection against infection in the mouse. Journal of Experimental Medicine, 52:137-146, 1981.

TAKLE, G. B. & HUDSON, L. Autoimmunity and Chagas' disease. Current Topics in Microbiology & Immunology, 145:79-92, 1988.

TAMBOURGI, D. V.; KIPNIS, T. L. & DIAS DA SILVA, W. Trypanosoma cruzi: antibody-dependent killing of bloodstream trypomastigotes by mouse bone marrow-derived mast cell and by mastocytoma cells. Experimental Parasitology, 68:192- 201, 1989.

TANAKA, Y.; ADAMS, D. H. & SHAW, S. Proteoglycans on endothelial cells present adhesion-inducing cytokines to leukocytes. Immunology Today, 14: 111-115, 1993.

TANOWITZ, H. B.; KIRCHHOFF, L. V.; SIMON, D.; MORRIS, S. A.; WEISS, L. M. & WITTNER, M. Chagas' disease. Clinical Microbiology Review, 5: 400-419.

TAPIA, F. J., CÁCERES-DIFFMAR, G. & SÁNCHEZ, M. A. 1994. Inadequate epidermial homing leads to tissue damage in human cutaneos leishmaniasis. Immunology Today, 15:160-165, 1992.

TARLETON, R. L. Tumor necrosis factor cachectin. Production during experimental Chagas' disease. Clinical Experimental Immunology, 73:186-190, 1988.

TARLETON, R.L. Depletion of CD8 + T cells increases susceptibility and reverses vaccine-induced immunity in mice infected with Trypanosoma cruzi. Journal of Immunology, 144:717-724, 1990.

TARLETON, R.L. Regulation of immunity in Trypanosoma cruzi infection. Experimental Parasitology, 73:106-109, 1991.

TARLETON, R.L. The role of T cells in Trypanosoma cruzi infection. Parasitology Today, 1:7-9, 1995.

TARLETON, R. L.; KOHLER, B. H.; LATOUR, A. & POSTAN, M. Susceptibility of β-microglobulin-deficient mice to Trypanosoma 2

cruzi infection. Nature, 356:338-340, 1992.

TARLETON, R. L.; SUN, J.; ZHANG, L. & POSTAN, M. Depletion of T-cell subpopulations results in exacerbation of myocarditis and parasitism in experimental Chagas' disease. Infection & Immunity, 62:1820-1829, 1994.

TRUYENS, C.; ANGELO-BARRIOS, A.; TORRICO, F.; VAN DAMME, J.; HEREMANS, H. & CARLIER, Y. Interleukin- 6 production in mice infected with Trypanosoma cruzi: effect of its paradoxical increase by anti-IL-6 monoclonal antibody treatment on infection and acute-phase and humoral response. Infection & Immunity, 62:692-696, 1994.

TRUYENS, C.; RIVERA, M. T.; OUASSI, A. & CARLIER, Y. High circulating levels of fibronectin and antibodies against its RDG adhesion site during mouse Trypanosoma cruzi infection: relation to survival. Experimental Parasitology, 80 499-506, 1995.

UMEKITA, L. F.; TAKEHARA, H. A. & MOTA, I. Role of the antibody Fc in the immune clearance of Trypanosoma cruzi. Immunological Letters, 17:85-89, 1988.

VANDEKERCKHOVE, F.; DARJI, A.; RIVERA, M. T.; CARLIER, Y.; VRAY, B.; BILLIAU, A. & DE BAETSELIER, P. Modulation of T-cell responsiveness during Trypanosoma cruzi infection: analysis in different lymphoid compartments. Parasite Immunology, 16:77-85, 1994.

VAN DE WIJNGAERT, F. P.; KENDALL, M. D.; SCHUURMAN, H.-J.; RADEMAKERS, L. H. P. M. & KATER, L. Heterogeneity of epithelial cells in the human thymus. An ultrastructural study. Cell Tissue Research, 237:227-237, 1984.

VAN VLIET, E.; MELIS, M. & EWIJK, W. V. Immunohistology of thymic nurse cells. Cellular Immunology, 87:101-109, 1984. VESPA, G. N. R.; CUNHA, F. Q. & SILVA, J. S. Nitric oxide is involved in control of Trypanosoma cruzi-induced parasitemia and directly kills the parasite in vitro. Infection & Immunity, 62:5177-5182, 1994.

VILALTA, F.; ZHANG, Y.; BIBB, K. E.; KAPPES, J. C. & LIMA, M. F. The cysteine-cysteine family of chemokines RANTES, MIP-1α and MIP-1β induce trypanocydal activity in human macrophages via nitric oxide. Infection & Immunity 66:4690- 4695, 1998.

VILLA-VERDE, D. M. S.; MELLO COELHO, V.; LAGROTA-CANDIDO, J.; CHAMMAS, R. & SAVINO, W. The thymic nurse cell complex: an in vitro model for extracellular matrix-mediated intrathymic T cell migration. Brazilian Journal of Medical Biology Research, 28:2259, 1995.

VON BOEHMER, H. & KISIELOW, P. Lymphocyte lineage commitment: instruction versus selection. Cell, 73:207-208, 1993.

VON BOEHMER, H.; SWAT, W. & KISIELOW, P. Positive selection of immature T cells. Immunological Reviews, 135:67-79, 1993.

WEKERLE, H. & KETELSEN, U-P. Thymic nurse cells-Ia-bearing epithelium involved in T-lymphocyte diferentiation? Nature, 283:402-404, 1980.

WICK, G. & OBERHUBER, G. Thymic nurse cells: a school for alloreactive and autoreactive cortical thymocytes? European Journal of Immunology, 16:855-858, 1986.

WICK, G.; RIEKER, T. & PENNINGER, J. Thymic nurse cells: a site for positive selection and differentiation of T cells. Current Topics in Microbiology & Immunology, 173:99-105, 1991.

WIRTH, J. J. & KIERSZENBAUM, F. Fibronectin enhances macrophage association with invasive forms of Trypanosoma cruzi. Journal of Immunology, 133:460-464, 1984.

WIRTH, J. J. & KIERSZENBAUM, F. Recombinant tumor necrosis factor enhaces macrophage destruction of Trypanosoma cruzi in the presence of bacterial endotoxin. Journal of Immunology, 141:286-288, 1988.

WRIGHTSMAN, R.; KRASSNER, S. & WATSON, J. Genetic control of responses to Trypanosoma cruzi in mice: multiple genes influencing the parasitemia and survival. Infection & Immunity, 36:637-644, 1982.

WU, L.; SCOLLAY, R.; EGERTON, M.; PEARSE, M.; SPANGRUDE, G. J. & SHORTMAN, K. CD4 expressed on earliest Tlineage precursor cells in the adult murine thymus. Nature, 349:71-74, 1991.

ZHANG, L. & TARLETON, R. Characterization of cytokine production in murine Trypanosoma cruzi infection by in situ immunohistochemistry: lack of dissociation between susceptibility and type 2 cytokine production. European Journal of Immunolology, 26:102-109, 1996.