5.3 Prolactina

Maria Teresa Rivera

A prolactina (PRL) é um hormônio polipeptídico, com peso molecular próximo de 23.000 daltons, constituída de uma cadeia linear de 198 aminoácidos. A PRL circulante se apresenta em três formas: monomérica, a "prolactina pequena" (80% da PRL total circulante), polimérica, com peso molecular elevado, a "prolactina grande, grande" e polimérica, de peso molecular intermediário, a "prolactina grande". Estas duas últimas formas têm fraca afinidade pelos receptores de PRL (Niall, 1981). É um hormônio "lactogênico", sintetizado pelas células lactótropicas do lóbulo anterior da hipófise e que se encontra nos vertebrados; ela é secretada de uma maneira pulsátil (a cada 20 minutos) e sua vida média é, aproximadamente, de 20 minutos (Dewailly et al., 1984).

A PRL atua diretamente sobre seus receptores presentes em tecidos periféricos, sem a intervenção ou ação de outras glândulas endócrinas. Estes receptores encontram-se na glândula mamária, fígado, ovário, testículo, próstata e rim. Na mulher, as células do endométrio, no final do ciclo menstrual, e as células teciduais placentárias, no início da gravidez, seriam capazes de produzir a PRL extra-hipofisária (Smith, 1980; Talamantes et al., 1980). Os mecanismos reguladores desse hormônio são múltiplos e complexos: ao nível hipotalâmico, dopamina, GABA (ácido γ-amino butírico) e sistemas colinérgicos exercem um efeito inibitório; a TRH e o VIP (peptídeo intestinal vasoativo), estimulam a síntese e secreção da PRL que pode auto-regular-se e ser controlada por ação de outros hormônios como progesterona, estrogênios, glucocorticóides, andrógenos, GH, LH-RH e ACTH (Clemens & Shaar 1980; Dewailly et al., 1984).

As variações fisiológicas da PRL plasmática estão associadas com a idade e o sexo: (a) no feto, aparece na hipófise fetal a partir a quinta semana e no soro a partir da décima semana, apresentando uma grande elevação do nível plasmático no final da gravidez e ao nascimento (200 ng/ml) (Aubert et al., 1975); (b) na infância, a PRL plasmática diminui progressivamente (de 50 a 80 ng/ml) até o início da puberdade, quando de novo aumenta moderadamente, principalmente na mulher; (c) nos adultos, o nível sérico da PRL é mais elevado na mulher que tem atividade genital (2-20 ng/ml) que na mulher em menopausa (2-12 ng/ml) e no homem (2-13 ng/ml) (Jaffe et al., 1973).

Durante o dia, os níveis de PRL plasmática apresentam uma curva oscilatória com poucas variações, simultânea a de LH e de FSH, mostrando que estas oscilações são moduladas pelo mesmo mecanismo neuroendócrino (Cetel & Yen, 1983). Como no caso de outros hormônios hipofisários, a PRL tem um ritmo bem particular nas 24 horas do dia: detecta-se um pico noturno durante o sono que ocorre entre 1 e 5 horas da manhã nas pessoas que têm um ritmo de vigília-sono clássico; a seguir os valores plasmáticos diminuem, voltando aos níveis basais 1 ou 2 horas após o despertar (Nokin et al., 1972).

A principal função fisiológica da PRL é a indução e manutenção da lactação na mulher. Durante esta fase, a amamentação mantém uma hiperprolactinemia fisiológica, que é máxima no início da lactação, depois do parto, e que diminui progressivamente com a evolução da amamentação; durante este período ocorre uma redução da atividade ovariana acompanhada por amenorréia na mulher. Por outro lado, apresenta, também, uma ação sobre a reprodução, uma vez que vários resultados experimentais mostram uma ação direta da mesma sobre o ovário; o líquido folicular também contém PRL, já que sua concentração aumenta durante a maturação folicular e diminui no momento da ovulação (Dewailly et al., 1984; Meites, 1988).

Outros fatores exógenos podem provocar a liberação da PRL: estresse, exercício com esforço prolongado, durante a alimentação, hipoglicemia e estímulo táctil do mamilo do seio (Baker et al., 1982). A PRL pode ser encontrada no líquido amniótico, no líquido céfalo-raquídeo, no líquido seminal e no leite materno humano e de outros vertebrados (Gala et al., 1975; Bartke, 1980). Suas concentrações nestes líquidos biológicos nem sempre guardam correlação com os valores plasmáticos.

5.3.1 Prolactina e Imunidade

A interação entre o sistema neuroendócrino e o sistema imune é cada vez mais evidente, sendo objeto de numerosas investigações (Blalock, 1989). A hipófise secreta hormônios imunoestimulantes (PRL e hormônio de crescimento) e hormônios imunossupressores (ACTH) que estão implicados no controle das funções imunes (Dewailly et al., 1984). Neste contexto, uma série de estudos indicam que a PRL pode ser considerada como um agente essencial da regulação da resposta imune. Enquanto exerce, principalmente, uma ação sobre a lactação e a reprodução, o que tem sido bem demonstrado na literatura, tem havido também investigações sobre o papel desse hormônio na função de células imunocompetentes (Berczi et al., 1981; Haddock Rusell, 1988; Yu & Lee 1988; Murphy et al., 1995).

Foi claramente estabelecido que a PRL pode ativar a proliferação linfocitária e aumentar a atividade das células NK e LAK in vitro (Bernton et al.,1988; Yu & Lee, 1988; Haddock Rusell, 1988; Murphy et al., 1995). Este hormônio contribui também para a ontogenia do sistema imunitário tímico e a administração neonatal de anticorpos anti PRL em camundongos, pode alterar o desenvolvimento e a maturação linfócitos T e B do baço e do timo (Haddock Rusell et al., 1988). Além disso, receptores de PRL foram identificados em linfócitos T (células CD4+ + e CD8), linfócitos B e em células NK humanas (Murphy et al., 1995). Os linfócitos apresentam mRNA que pode hibridizar com o cDNA da PRL e assim levam a formação deste hormônio, quando são estimulados por mitogénos ou por antígenos (Haddock Rusell, 1988). Macrófagos apresentam também receptores de PRL e, como os linfócitos, são capazes de produzir uma substância semelhante a ela. Estes resultados sugerem um efeito adjuvante da PRL, que pode ser associado à estimulação da atividade macrofágica (direta ou indireta por via do IFN-γ produzido por linfócitos T) (Bernton et al., 1988; Murphy et al., 1995). Por outro lado, a ciclosporina A, agente imunodepressor, se fixa sobre os mesmos receptores que a PRL, impedindo desta maneira a ação da mesma (Hiestand et al., 1986).

A PRL também foi associada com a auto-imunidade. Dados recentes demostraram que a administração in vivo de PRL ou transplantes singênicos da parte anterior da hipófise, aceleram fenômenos auto-imunes em cepas de camundongos predispostos a desenvolver processos auto-imunes; a administração de bromocriptina, um inibidor da síntese de PRL, pode retardar o aparecimento desta patologia. Os camundongos NZB auto-imunes apresentam receptores de PRL, que não estão presentes em linfócitos de camundongos controles normais (Murphy et al., 1995).

5.3.2 Prolactina e a Infecção Experimental por T. cruzi

O papel da PRL sobre a regulação das respostas imunes parasitárias não tem sido estudado. Na infecção experimental por T. cruzi, os mecanismos de proteção e de resistência dependem, essencialmente, de fenômenos como fagocitose e citotoxicidade celular dependente dos anticorpos (ADCC), principalmente devido a macrófagos e a polimorfonucleares (Okabe et al., 1980; Nogueira, 1986). A função primordial de células NK, células CD4+ + e CD8 tem sido demonstrada no controle da parasitemia e no aparecimento de fenômenos patológicos de autoimunidade na infecção experimental por T. cruzi (ver Capítulo 4). Estes elementos da resposta imunitária podem ser assim um alvo preferencial direto ou indireto da ação da PRL.

Por outro lado, alguns resultados obtidos durante a infecção experimental por T. cruzi em camundongos (fêmeas grávidas e lactantes) (Rivera et al., 1991) permitem considerar, ainda, a ação modulatória da PRL sobre a infecção. Estes resultados indicam uma ação benéfica da lactação, aumentando a resistência dos animais infectados e confirmando estudos prévios usando outras cepas de camundongos e de T. cruzi (Krampitz & Disko, 1966).

A lactação reduz a mortalidade durante a fase aguda da infecção, mas os camundongos infectados foram incapazes de controlar sua parasitemia. Esta incapacidade de reduzir a população parasitária em uma infecção adquirida durante o período de lactação foi também observada em outras infecções parasitárias de animais domésticos e de laboratório e poderia estar relacionada com a imunossupressão das células T observada durante a gravidez e a lactação (Lloyd, 1983).

Na infecção por T. cruzi, os trabalhos de Trischmann (1983) demonstram que no início da fase aguda, quando a parasitemia aumenta, o controle da infecção está associado, essencialmente, a linfócitos T, sendo independente dos anticorpos. Os linfócitos CD4 Th e Th produzem linfocinas capazes de ativar as células efetoras, 1 2

participando, dessa maneira, da eliminação dos parasitas (Golden & Tarleton, 1991; Tarleton, 1991) e contribuindo para a síntese de anticorpos; estes últimos seriam responsáveis pela eliminação dos parasitas e pela manutenção da imunidade durante a fase crônica. A capacidade do camundongo lactante de retardar ou evitar as conseqüências letais de uma parasitemia elevada poderia estar relacionada com as alterações induzidas pela interação da rede de hormônios e citocinas. Assim, o grande aumento de PRL endógena, observado durante a lactação, poderia estar relacionado com o estímulo das respostas imunes antiparasitárias e participar no controle da infecção de camundongos lactantes. Evidentemente esta hipótese necessita de mais investigações.

Finalmente, uma diferença sexual importante tem sido demostrada na resistência à infecção por T. cruzi entre camundongos machos e fêmeas (Hauschka, 1947; Souza, 1999): os primeiros são mais sensíveis. Assim, a prolactinemia e os níveis de fixação de PRL sobre seus receptores são menores em machos que em fêmeas como assinalado no caso de algumas cepas de camundongos (Kelly et al., 1974). Este nível baixo poderia contribuir para explicar a diferença sexual observada na resistência à infecção.

 

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