9.7 Macaco

Figura 60 - Coração de cão cronicamente infectado: secção do

sistema excito-condutor observando-se substituição dos miócitos no

feixe de His por adipócitos e presença de infiltrado mononuclear

difuso - Tricrômico de Masson x 100

Os aspectos apresentados mostram que o cão tem como principal vantagem reproduzir as diversas fases da doença de Chagas, permitindo o monitoramento eletrocardiográfico e correlação com lesões do sistema excitocondutor do coração. Além disto, o cão tem sido muito utilizado pelos fisiologistas para o estudo eletrofisiológico do coração, o que permite uma sólida base para interpretação dos achados na doença de Chagas.

Como desvantagem, existe o fato de necessitar de um longo período de acompanhamento para que possa surpreender a fase crônica cardíaca, permanecendo os cães na fase indeterminada em alta percentagem dos casos.

 

9.7 Macaco

Maria da Gória Bonecini-Almeida

Vários animais têm sido utilizados como modelos experimentais com o propósito de se obter um modelo que reproduza satisfatoriamente a doença de Chagas humana, como discutido por outros autores neste capítulo.

Evidências acumuladas durante as últimas décadas têm indicado que primatas não humanos são modelos experimentais adequados para o estudo de aspectos imunopatogênicos da doença de Chagas. Os gêneros Callitrix, Saimiri, Cebus e Macaca têm sido estudados empregando-se diferentes cepas de Trypanosoma cruzi, formas evolutivas do parasito, bem como diversas vias de inoculação.

Descreveremos brevemente alguns modelos experimentais em primatas não humanos, utilizados na tentativa de reprodução da doença de Chagas humana, e nos deteremos na descrição minuciosa da infecção em macacos rhesus (Macaca mulatta).

Gênero Callitrix

O gênero Callitrix (penicillata) foi a primeira espécie de primatas não humanos utilizada como modelo experimental para a doença de Chagas, por Carlos Chagas em 1909. Estes animais desenvolveram satisfatoriamente a infecção aguda, entre vinte e trinta dias após o contato com triatomíneos infectados.

Gênero Cebus

Entre os primatas mais utilizados, até o momento, como modelo para a doença de Chagas humana, estão os animais do gênero Cebus, pela sua capacidade de reproduzirem as fases aguda e crônica da doença humana, além da facilidade de domesticação e manuseio. Os primeiros trabalhos a utilizarem estes animais tinham por objetivo avaliar sua susceptibilidade à infecção. Assim, Dorland (1943) demonstrou a presença de sinal de Romaña em animais infectados pela conjuntiva ocular por cepas de T. cruzi provenientes de isolados clínicos do Panamá, Venezuela e Estados Unidos (Texas e Califórnia), além da presença de miocardite discreta e difusa. Estudos posteriores realizados por Torres & Tavares (1958) não demonstraram um aumento progressivo nas lesões do miocárdio em animais submetidos a repetidas inoculações por cepas de T. cruzi (Y, Nilma e Jovina).

Estudos comparativos foram realizados por Falasca et al. (1986), utilizando um único inóculo ou repetidas inoculações, com diferentes cepas do parasita – CA1, Colombiana e Tulahuen – (incluindo duas vias de inoculação, conjuntiva e intraperitoneal, e diferentes cargas parasitárias, 4 x 10 4 6 e 1 x 10), na tentativa de determinar a susceptibilidade do macaco Cebus à infecção pelo T. cruzi. Estes autores deteminaram assim que sete dos dez animais infectados pela cepa CA1 pela conjuntiva apresentaram parasitemia positiva e, independentemente da carga parasitária a que foram infectados, estes animais apresentaram alterações eletrocardiográficas (ECG) e dilatação do colo variáveis. Todos os animais infectados pelas cepas Colombiana e Tulahuen apresentaram parasitemia positiva, persistentes alterações de ECG, mas nenhum animal apresentou dilatação no colo. As alterações cardíacas e histopatológicas foram detectadas mais precocemente nos animais infectados pela cepa Colombiana.

O acompanhamento cinético da infecção chagásica em macacos C. apella foi realizado por Rosner et al. (1988) durante as 26 primeiras semanas de infecção, usando a cepa Y por via subcutânea. Estes autores notaram o aparecimento de sintomatologia compatível à fase aguda, como a presença de febre, perda de peso, parasitemia direta positiva, alterações eletrocardiográficas e radiológicas compatíveis com a doença humana. Contudo, nenhum animal apresentou chagoma de inoculação durante a fase aguda da infecção. A caracterização da miocardite crônica chagásica foi realizada após um período de doze e 48 meses de infecção, onde somente três animais apresentaram aumento cardíaco e a análise histopatológica mostrou uma miocardite difusa ou focal com infiltrado linfoplasmocítico (Rosner et al., 1989).

Gênero Saimiri Estes pequenos primatas (S. sciureus) são encontrados infectados na natureza tanto por Leishmania como por T. cruzi. Na tentativa de caracterizar a evolução da infecção chagásica nestes animais, Pung et al. (1988a) os infectaram por via subcutânea utilizando formas tripomastigotas metaclíclicos da cepa Brasil. O acompanhamento da fase aguda revelou a presença de parasitemia positiva, alterações prolongadas no eletrocardiograma, anticorpos específicos contra o T. cruzi, alterações hematológicas e resposta linfoproliferativa elevada contra antígenos do parasita. Pensando na possível interação na natureza entre o T. cruzi e Leishmania b. braziliensis, os mesmos autores (Pung et al., 1988b) estudaram o desenvolvimento da dupla infecção nestes animais. A prévia infecção pelo T. cruzi ou L. b. braziliensis não protege os animais contra a infecção heteróloga. Os animais desenvolveram quadro clínico semelhante à infecção primária.

Gênero Macaca

Quanto à sua homologia ao homem, o macaco rhesus (Macaca mulatta) está classificado na escala filogenética abaixo dos grandes primatas: gorilas, orangotangos e chimpanzés (de difícil utilização como modelo experimental, aquisição pelo alto custo financeiro e dificuldades no manuseio), e acima dos primatas do Novo Mundo (Cebus, Saimiris e Callitrix), como descrito por Martin & Leslie (1977), Finkelman & Scher (1979), Cossini et al. (1981), Neubauer et al. (1982) e Levtin et al. (1983). Por ser animal de médio porte, o que facilita seu manuseio, e por apresentar quadros clínicos que reproduzem as patologias humanas, o macaco rhesus tem sido considerado o modelo de escolha entre os primatas não humanos para se estudar diversas patologias como leishmaniose (Amaral et al., 1996) e HIV/Aids (Reimann et al., 1996; Dunn et al., 1996), o que facilita a extrapolação dos resultados obtidos nestes animais para moléstias humanas (Ostrow et al., 1990; Li et al., 1994).

Diversos autores têm estudado a infecção chagásica experimental em macacos rhesus. A fase aguda tem se mostrado semelhante à forma humana, relatando-se desenvolvimento de lesão de porta de entrada, parasitemia direta positiva, alterações hematológicas, sorologia específica positiva e alterações de ECG (Marsden et al., 1970, 1976; Seah, 1974; Miles et al., 1979).

Com os conhecimentos adquiridos pelo acompanhamento longitudinal da infecção em C. apella por Rosner et al. (1988), e pelo resultados obtidos pelos autores acima citados durante a fase aguda da infecção chagásica em macacos rhesus, nos propusemos a estudar a imunopatologia e a cinética da infecção chagásica experimental neste modelo. A proximidade filogenética aos seres humanos nos proporcionaria a utilização de reagentes contra antígenos celulares de superfície (CD4, CD8, CD14, CD19) (Reimann et al., 1994) e componentes da imunidade humoral, como frações do sistema complemento e anticorpos, para caracterizar as fases aguda e crônica da doença de Chagas humana.

A fase aguda em macacos rhesus tem se mostrado semelhante à forma humana, como mencionado anteriormente; assim, descreveremos brevemente os resultados obtidos por nós em macacos rhesus infectados subcutaneamente com formas tripomastigotas metaciclícas do T. cruzi (cepa Colombiana). A presença de chagomas de inoculação foi observada em nove dos treze animais infectados entre o terceiro e o 13º dia pós-infecção (p.i.). A lesão cutânea foi caracterizada como um eritema/pápula. Os linfonodos axilares estavam aumentados (palpáveis) em todos os animais infectados, sem a presença de hepatoesplenomegalia (Bonecini-Almeida et al., 1990). Análises histopatológicas demonstraram ectasia vascular, edema e infiltrado inflamatório histio-linfocitário difuso na derme papilar, enquanto que na derme reticular observou-se intenso infiltrado perivascular e perianexial com a presença de ninhos de amastigotas no músculo eretor do pêlo (Bonecini-Almeida et al., 1990). Fragmentos da lesão cutânea foram estudados por microscopia eletrônica de transmissão e observamos desorganização nas fibras de mielina e retração dos axônios nos nervos periféricos (Meirelles et al., 1990). Os monócitos/macrófagos presentes na lesão apresentavam grânulos de peroxidase, indicativo de ativação celular.

Nas primeiras cinco semanas pós-infecção os animais apresentavam-se apáticos, com perda de apetite e discreta perda de peso, sendo mais acentuada na terceira semana p.i. (em média 5,5 % de perda do peso corporal), retornando à normalidade a partir da nona semana p.i. A parasitemia direta foi detectada em todos os animais entre o 13º e o 22º dia p.i.; os níveis máximos de parasitemia foram detectados entre a quarta e a sétima semana, negativando em todos os animais na décima semana p.i. Os parasitos foram isolados por hemocultura e/ou xenodiagnóstico por até quatro anos p.i., contudo em animais infectados com cepas isoladas de pacientes foi possível detectar parasitas circulantes por até vinte anos p.i. (dados não publicados, Dr. Francisco Laranja). Durante a fase aguda todos os animais apresentaram anemia caracterizada pela diminuição dos valores de hematimetria, hematócrito e hemoglobina entre a quinta e a sétima semana p.i., indicativa de anemia normocítica e normocrômica. Os números absolutos de leucócitos e linfócitos encontravam-se elevados (p < 0,05) entre a quinta e a 16ª semana p.i.

As alterações eletrocardiográficas e radiológicas foram caracterizadas como distúrbio de condução átrio-ventricular (7/9), anormalidade de repolarização da onda T (3/9), baixa voltagem de QRS (3/9) e bloqueio incompleto de ramo direito (2/9). Estes achados foram transitórios e desapareceram após a 20ª semana p.i.

Na Figura 61, podemos verificar uma estreita correlação entre os picos de parasitemia direta e a presença das anomalias cardíacas nesses animais.

Figura 61 - Acompanhamento dos níveis de parasitemia direta

(linha) e alterações eletrocardiográficas (barras) durante o curso da

infecção chagásica aguda em macacos rhesus infectados pela cepa

Colombiana do Trypanosoma cruzi

O esclarecimento dos mecanismos envolvidos na resposta imune ao T. cruzi tem sido a meta de investigação de diversos autores. Hoje, os resultados acumulados ao longo de várias décadas tornam evidente a participação de diferentes mecanismos, quer na defesa, ou na agressão, atuando direta ou indiretamente na interação parasito-hospedeiro. Anticorpos IgM anti T. cruzi atingiram níveis máximos na sétima semana p.i., e os anticorpos IgG na 12ª semana p.i. Estes últimos permaneceram presentes até o sexto ano de infecção, enquanto os anticorpos IgM já não eram mais detectáveis em quatro dos seis animais infectados na 28ª semana, como

demonstrado na Figura 62. Observou-se uma elevação na concentração sérica de anticorpos IgG e IgM com níveis máximos atingidos entre a sexta e a oitava semana p.i., o que correspondeu a três vezes os valores observados nos animais controles não

infectados (Figura 62). O desaparecimento de anticorpos específicos IgM e o aparecimento e persistência daqueles pertencentes à classe IgG é comportamento idêntico ao descrito na doença experimental e humana (Camargo & Amato Neto, 1974; WHO, 1974; Miles et al., 1979; Braun & Titto, 1985; Falasca et al., 1986). De modo interessante, também neste modelo experimental, altos níveis de anticorpos anti T. cruzi encontrados estão relacionados ao controle e diminuição do número de parasitas circulantes, como observado no modelo murino, sugerindo um papel protetor para estes anticorpos (Krettli & Brener, 1982). Contudo, o aumento de IgM e IgG totais não é devido somente à síntese de anticorpos específicos para o T. cruzi, tendo sido detectados anticorpos antihemáceas de carneiro (heterólogos) e anti DNA (auto-anticorpos). Os primeiros mostraram não só cinética de produção similar à IgM total, como também revelaram sensibilidade ao tratamento pelo β-mercapto-etanol. Os auto-anticorpos, por sua vez, mostraram cinética que se assemelhou à de IgG total e, uma vez positivos, não se negativaram.

 

Figura 62 - Acompanhamento dos níveis anticorpos IgM e IgG anti

Trypanosoma cruzi (A) e totais (B) durante o curso da infecção

chagásica aguda em macacos rhesus infectados pela cepa

Colombiana do Trypanosoma cruzi

A detecção de anticorpos líticos no soro de animais infectados torna-se importante por ser considerada como evidência da persistência do parasito no organismo, constituindo evidência adicional da similaridade com a infecção humana (Krettli et al., 1979). Verificou-se durante a infecção experimental que todos os animais apresentavam anticorpos líticos detectáveis por períodos superiores a três anos de infecção. Um outro dado interessante foi observado durante o pico destes anticorpos (entre a quinta e a oitava semana), e a simultânea diminuição nos níveis de C3 e C4. Assim, parece bastante provável que os anticorpos líticos estejam colaborando com o consumo de complemento durante este período

(Figura 63) e posterior eliminação da parasitemia circulante.

 

Figura 63 - Acompanhamento dos níveis de anticorpos líticos e frações do complemento (C3 e C4) durante o curso da infecção

chagásica aguda em macacos rhesus infectados pela cepa

Colombiana do Trypanosoma cruzi

A acentuada leucocitose evidenciada, descrita também em seres humanos (Baruffa, 1975; Baruffa & Alcantara, 1983), correspondeu

a aumento tanto de células B, T e monócitos (Figura 64); foram observados níveis máximos entre a quinta e a nona semanas p.i., coincidindo com outras alterações descritas anteriormente, como o aumento do número de parasitas circulantes, alterações no ECG e hipergamaimunoglobulinemia. O aumento no número absoluto de monócitos circulantes não apresentou associação significativa com qualquer outra alteração imunológica durante o curso da infecção chagásica nestes animais.

Figura 64 - Acompanhamento do número de linfócitos T, B e

monócitos circulantes durante o curso da infecção chagásica aguda

em macacos rhesus infectados pela cepa Colombiana do

Trypanosoma cruzi

A linfocitose observada nestes animais foi devida tanto ao aumento do número de linfócitos T CD4+ + quanto T CD8, elevados até seis e onze vezes, respectivamente, em comparação aos animais não infectados, atingindo os valores máximos entre a segunda e a oitava

semana p.i. (Figura 65). Associado à hipergamaimunoglobulinemia e ao aumento do número total de leucócitos, o aumento do número de células CD4 + + e CD8 em sangue periférico de animais infectados pode ser considerado como evidência da existência de ativação policlonal de células B e T neste modelo experimental como demonstrado no modelo murino (Minoprio et al., 1986) e mais recentemente na doença de Chagas humana (Grauert et al., 1993). O aumento das subpopulações de linfócitos T CD4+ + e CD8 acompanhou o aumento e o pico de parasitemia circulante em animais sacrificados neste período. Foi possível observar a presença de maciço infiltrado mononuclear nas fibras cardíacas e a presença de numerosos ninhos de amastigotas, como descrito na fase aguda da doença de Chagas humana.

Figura 65 + - Acompanhamento do número de linfócitos T CD4 e T

CD8+ circulantes durante o curso da infecção chagásica aguda em

macacos rhesus infectados pela cepa Colombiana do Trypanosoma

cruzi

A capacidade dos linfócitos T periféricos de macacos rhesus infectados responderem in vitro a antígenos do T. cruzi foi demonstrada como sendo similar aos estudos realizados por Cetron et al. (1993). Observamos uma intensa imunossupressão tanto aos antígenos específicos como na resposta inespecífica à PHA, como

pode ser observado na Figura 66.

Figura 66 - Acompanhamento da resposta linfoproliferativa perante

antígenos do Trypanosoma cruzi e mitógeno durante o curso da infecção chagásica aguda em macacos rhesus infectados pela cepa

Colombiana do Trypanosoma cruzi

A imunidade mediada por células na infecção chagásica experimental está relacionada à ativação de linfócitos T CD4 + (Younes-Chennoufi et al., 1988), embora alguns autores citem a participação de células T CD8 + na lesão cardíaca experimental (Tartelon, 1991) e humana (Reis et al., 1993).

Podemos então, concluir que primatas não humanos são susceptíveis à infecção pelo T. cruzi e desenvolvem a doença diferentemente, dependendo da cepa do parasito, inóculo e via de inoculação a que foram submetidos durante a experimentação. Contudo, apresentam grande reprodutividade em relação ao desenvolvimento de alterações eletrocardiográficas e radiológicas, parasitemia patente, alterações hematológicas com anemia normocítica e normacrômica e leucocitose, alterações histopatológicas decorrente da presença do parasito em fibras cardíacas e finalmente imunossupressão. Assim, os primatas não humanos e em especial os macacos rhesus, devido à sua proximidade filogenética ao homem, poderão nos auxiliar a entender os mecanismos imunopatogênicos ocorridos durante a evolução da doença de Chagas humana, tanto na fase aguda como na fase crônica da infecção.

Agradecimentos - A Dra. Joseli Lannes Vieira pela revisão e discussão no preparo deste manuscrito.

 

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