5.2 Hormônios sexuais

Esses resultados, em conjunto, apontam para um controle inibitório da proliferação de T. cruzi exercido por um sistema adenilciclase/cAMP, mediado por ligantes adrenérgicos. O controle positivo de proliferação é exercido pelo outro sistema sinalizador, ocorrendo uma interação dos dois sistemas (Oliveira et al., 1993).

Além da proliferação, o cAMP também modula a diferenciação celular de T. cruzi. Este fato foi observado na transformação de amastigotas para epimastigotas (De Castro et al., 1987) e de epimastigotas para tripomastigotas (Rangel-Aldao et al., 1983, 1987; Gonzales-Perdomo et al., 1988). É importante notar que a forma tripomastigota (não-replicativa) apresenta níveis maiores de adenilciclase que as outras, resultados revelados por citoquímica ultra-estrutural (De Castro et al., 1991).

Presentemente não se conhece qual seria a eventual contribuição deste controle adrenérgico da biologia de T. cruzi para o desenvolvimento da patologia encontrada na doença de Chagas.

5.1.4 Sistema Adrenérgico na Interação T. cruzi-Hospedeiro

Neste item, a maioria dos trabalhos vem do laboratório de Kierszenbaum, que essencialmente demonstrou que níveis aumentados de cAMP inibem a interação parasita-macrófago. A bibliografia é extensa e apenas citaremos dois trabalhos (Wirth & Kierszenbaum, 1982; Ayala & Kierszenbaum, 1990) publicados por este grupo. Outro grupo que vem se dedicando a este assunto é o de Morris et al. (1988, 1992) cujos esforços são concentrados em seguir alterações do sistema adenilciclase no hospedeiro. Devido à sua grande importância, este assunto certamente necessita de mais pesquisa.

 

5.2 Hormônios sexuais Solange Lisboa de Castro; Elen Mello de Souza

O dimorfismo sexual na resistência ou susceptibilidade a várias infecções foi relatado por diferentes grupos de pesquisa. Apesar de mecanismos sociais e epidemiológicos serem responsáveis por algumas dessas diferenças associadas ao sexo, tem sido evidenciada a interação entre o ambiente hormonal do hospedeiro modulando o sistema imunológico (Bundy, 1988; Roberts et al., 1996).

A incidência e a gravidade de infecções em mulheres é menor que em homens no caso dos seguintes patógenos: Nocardia brasiliensis (Hernández-Hernández et al., 1995), Leishmania (Lynch et al., 1982), Paracoccidioides brasiliensis (Restrepo et al., 1984), Coccidioides immitis (Drutz & Catanzaro, 1978; Barbee et al., 1991) e Tricophyton mentagrophytes (Jones, 1983). Em animais de experimentação, fêmeas têm tendência a uma maior resistência a infecções causadas por Trypanosoma rhodesiense (Greenblatt & Rosentreich, 1984), Giardia lamblia, e maior susceptibilidade a Plasmodium (Goble & Knopka, 1973), Toxoplasma gondii (Kitta et al., 1984; Roberts et al., 1995) e Schistosoma mansoni (Eloi-Santos et al., 1992). Diferentes situações fisiológicas nas quais ocorrem alterações nos níveis de hormônios sexuais – gravidez, suplementação com estrogênio e etapas do ciclo menstrual – podem também afetar tanto a aquisição como o curso de infecções bacterianas (Kass, 1960), fúngicas (Vaughan & Ramirez 1951) e virais. De um modo geral, ocorre predisposição a uma maior susceptibilidade a infecções em situações de alto teor endógeno de estrogênio (revisto por Styrt & Sugarman, 1991).

Vários trabalhos mostraram também que a administração exógena de hormônio altera a resistência de animais de experimentação. Foi relatada queda na resistência após tratamento de camundongos infectados com T. gondii (Pung & Luster, 1986), Listeria monocytogenes (Pung et al., 1984, 1985), Trichinola spiralis (Luebke et al., 1984), Chlamydia trachomatis (Rank et al., 1982), Staphylococcus (Toivanen 1967), Tritrichomonas foetus (St.Claire et al., 1994; Van Ando et al., 1996), T. danilewsky (Wang & Boosevic, 1994), Gonococcus (Kitta et al.,1985), Mycoplasma hominis (Furr & Robinson, 1989) e Trichomonas vaginalis (El-Boulaqi et al., 1984). Por outro lado, tratamento com estradiol aumentou a resistência de infecções causadas por P. yoeli e P. vinckei (Cottrel et al., 1977), Babesia microti (Benten et al., 1992), T. lewisi (Maukau 1975), Pneumococcus,Pausterela spp. e Salmonela spp. (Nicol et al.,1964).

O ambiente hormonal do hospedeiro pode também influir no curso de diferentes infecções por uma ação direta sobre o agente infectante (revisto por De Castro & Luz, 1993), uma vez que já foi apontada a possibilidade de interação entre receptor-like em patógenos com hormônios sexuais de mamíferos.

As evidências clínicas de interação entre o sistema imune e o eixo hipotálamo-hipofisário-gonodal estão baseadas no dimorfismo sexual que existe na resposta imune, na prevalência de diversas doenças auto-imunes em mulheres e na alteração desta resposta durante a gravidez. Altos níveis de estrogênios causam aumento da secreção de hormônio do crescimento, da liberação de prolactina e de timosina – envolvidas no desenvolvimento de linfócitos – e estimulam funções T e B. É sugerido que o aumento da resposta imune em mulheres permite compensar o aumento de estresse fisiológico que acompanha a reprodução (revisto por Grossman, 1989). O estradiol provavelmente altera a resposta imune durante a gravidez devido a ações sobre diferentes populações celulares de órgãos linfóides (Shinomiya et al., 1991).

De um modo geral, fêmeas têm resposta imune humoral superior a machos, resultando em altos níveis de imunoglobulinas (Butterworth et al., 1967; Rowe et al., 1968; Buckley & Dorsey, 1971; Eidinger & Garrett, 1972). Também a resposta celular é maior em fêmeas, como pode ser observado pela rejeição mais rápida de enxertos, maior capacidade de regressão e menor incidência de certos tipos de tumores (Brent & Medawar, 1966). Por outro lado, o mesmo mecanismo que reduz o risco de infecção em mulheres pode também trazer maior susceptibilidade a várias doenças auto-imunes, como lupus eritematoso sistêmico, diabetes insulina-dependente e artrite reumatóide (Ahmed et al., 1985; Homo-Delarche et al., 1991).

5.2.1 Doença de Chagas e Relatos sobre Diferenças entre Sexos

Devido à sua heterogeneidade, a doença de Chagas se apresenta como um bom modelo de estudo para os fenômenos de resistência natural e influência do sexo. Variações na susceptibilidade do hospedeiro ante diferentes cepas do parasita, bem como a influência da constituição genética, idade, sexo, gravidade da fase aguda e estado imunológico do paciente, influenciam no curso da infecção (revisto por Dias, 1992).

Existem na literatura vários relatos de diferenças no curso da infecção chagásica entre homens e mulheres:

• Puffer & Griffith (1968), em área endêmica de Brasília,

acompanharam a mortalidade específica por doença de Chagas

em 10.000 indivíduos, encontrando os valores de 101,3 para

mulheres e 234,0 para homens;

• Widmer & Azevedo (1972), analisando cortes histológicos do

coração de 346 chagásicos, observaram que em mulheres

ninhos de amastigotas são encontrados em menor número;

• Oliveira et al. (1981), estudando populações selecionadas,

verificaram que algumas lesões, como, por exemplo, aneurisma

apical, associado com doença de Chagas crônica, ocorrem

menos freqüentemente em mulheres (339 (f) x 739 (m);

• analisando resultados de eletrocardiogramas anormais de

pacientes chagásicos, em Castro Alves (Bahia), Maguire et al.

(1983) observaram uma menor freqüência de alterações em

mulheres (15,3%; 29/189) do que em homens (26,1%; 41/157);

em trabalho posterior, na mesma área, Mota et al. (1990),

expressando em taxa de 1.000 pessoas/ano, encontraram os

valores de 21,1 para mulheres e 32,3 para homens;

• vários autores verificaram, em diferentes regiões no Brasil,

menor freqüência de mega síndromes em mulheres quando

comparadas a homens não sendo, porém, a diferença

estatisticamente significativa (Barbosa et al., 1970; Rezende,

1975; Mota et al., 1984);

• Brabin (1992) divulgou que patologia cardíaca e mortalidade

associadas são menos freqüentes em mulheres, apesar do fato

de a gravidez poder disparar uma alteração na resposta imune

a T. cruzi e exacerbar a doença;

• estudo radiológico em Mambaí (Goiás) mostrou que a

progressão da esofagopatia foi observada em 21,7% dos

homens, e apenas em 16,6% das mulheres (Castro et al.,

1994). De um modo geral, estes relatos sugerem uma maior

resistência das mulheres em relação ao homens no curso da

infecção chagásica, porém não são freqüentes o suficiente para

que se afirme a existência de tal diferença.

Por outro lado, estudos com animais experimentais mostraram mais claramente esta diferença associada ao sexo.

• O dimorfismo sexual em animais infectados

experimentalmente pelo T. cruzi foi relatado pela primeira vez

por Hauschka (1947) que, realizando estudo quantitativo do

sexo do hospedeiro como um fator de influência na doença,

utilizou várias linhagens de camundongos e cepas de parasita e

demonstrou diferenças na parasitemia, no grau de infecção

tissular, na perda de peso e na sobrevivência dos animais,

sendo os machos consistentemente mais susceptíveis a T. cruzi

que as fêmeas;

• Goble (1951), em estudos experimentais com camundongos

albinos, fêmeas e machos, administrou hormônio característico

do sexo oposto e não observou diferença significativa na

mortalidade entre controle e tratados, porém o início da

mortalidade foi mais precoce e a média do tempo de sobrevida

foi menor em animais machos;

• Kierszenbaum et al. (1974), investigando a interação parasita-

macrófago in vivo e in vitro, observaram que a administração de

dietilestilbestrol reduzia a taxa de mortalidade e os níveis de

parasitemia e associaram essa redução da resistência à

infecção mediada por macrófagos;

• a influência de hormônios esteróides foi demonstrada em

experimentos de retirada de ovários de camundongos, sendo

observado aumento na susceptibilidade no curso da infecção

por T. cruzi (Chapman et al., 1975);

• Postan et al. (1983), utilizando camundongos da cepa C3H e

parasita clone Sylvio-X 10/7, também observaram menor

percentagem de mortalidade cumulativa em fêmeas e aumento

no tempo de sobrevida;

• em ratos infectados com T. cruzi também foi observado que

fêmeas são mais resistentes que machos (Rivera-Vanderpas et

al., 1983);

• em Balb/c infectado com cepa Tehuantepec, o percentual da

mortalidade foi de 15% para fêmeas e 88% para machos

(Araújo-Jorge et al., 1992);

• em estudos com Calomys callosus, roedor silvestre descrito

como modelo resistente para T. cruzi (Mello et al., 1979, Borges

et al., 1982), foi observado que a retirada das gônadas tanto em

fêmeas quanto em machos, levava a um aumento na

parasitemia, revertido com a reposição do hormônio

correspondente (Prado Jr. et al., 1998, 1999).

Em nosso laboratório foi recentemente descrito que doses consideradas farmacológicas de estradiol susceptibilizam os camundongos C57BL/6, tanto fêmeas quanto machos, à morte na fase aguda da infecção, enquanto doses baixas do hormônio podem aumentar a resistência dos animais à mortalidade na fase aguda (Souza, 1999). Dentro deste estudo também não observamos alterações nos níveis plasmáticos de IgG anti T. cruzi e a susceptibilização induzida por estradiol. Estudos preliminares mostraram uma maior produção de óxido nítrico em animais tratados com estradiol, porém tal efeito foi observado tanto com a administração de doses altas como de doses baixas do hormônio. Realizamos também estudos analisando o curso da infecção por T. cruzi em fêmeas em diferentes etapas do ciclo ovulatório que sugeriram que o fato de fêmeas serem mais resistentes que machos pode, ao menos em parte, estar associado com níveis baixos de estradiol, compatíveis com níveis de anestro ou de fase descendente de estrogênio no ciclo estral.