Capítulo 5 - Hormônios na doença de Chagas

Capítulo 5 - Hormônios na doença de

Chagas

5.1 Sistema adrenérgico

Mecia M. Oliveira

Neste capítulo iremos discutir o conhecimento atual, que resulta de estudos em pacientes e em modelos experimentais, sobre a participação do sistema adrenérgico na etiopatogenia da doença de Chagas. Este é um tópico controverso, que vem se desenvolvendo desde o reconhecimento desta doença como uma entidade nosológica diversa de outras síndromes. A literatura especializada neste assunto é muito vasta, sendo impossível mencioná-la em sua totalidade. Sugerimos para consulta duas excelentes revisões (PAHO, 1994; Rassi, 1995). O consenso atual sobre a etiopatogenia desta doença é que esta é o resultado multifatorial da infecção pelo Trypanosoma cruzi e da reação do paciente afetado.

O sistema adrenérgico (simpático) e o sistema colinérgico (parassimpático), formam o sistema nervoso autônomo, também chamado sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário. Sua representação anatômica consiste de gânglios e plexos que provêm a enervação do coração, vasos sangüíneos, glândulas, outras vísceras e músculo liso. Os dois sistemas, através de seus mediadores químicos exercem funções opostas, regulando as atividades de estruturas que não estão sob controle voluntário, funcionando abaixo do nível da consciência, como respiração, circulação, digestão, temperatura corporal, metabolismo, etc. Como Claude Bernard enfatizou, a constância do meio interno, a homeostase de um organismo é principalmente controlada pelo sistema nervoso autônomo (Mello-Aires, 1991).

Além dos efeitos farmacodinâmicos, a adrenalina (mediador químico adrenérgico) e seus congêneres produzem uma gama de efeitos metabólicos. Para que a adrenalina exerça suas funções, existe uma bem orquestrada série de reações em que, primeiramente, este neurotransmissor é reconhecido pelo seu receptor específico ao nível da membrana da célula-alvo, iniciando uma cascata de eventos em que o sinal químico extracelular é transduzido para o interior da célula numa complexa cascata de reações. Os receptores para a adrenalina são diversos em sua estrutura e conferem especificidade funcional à cascata de sinalização, utilizando diferentes segundos-mensageiros celulares. Por exemplo, os receptores do tipo β-adrenérgicos têm o AMP cíclico (cAMP) como segundo mensageiro celular (Sutherland, 1972). Esta função, nos receptores α-adrenérgicos, é exercida por inositol-trifosfato e diacilglicerol (Nishizuka, 1992; Berridge, 1993). Em todos os casos, estes compostos estimulam proteíno-quinases, que ao fosforilar proteínas do acervo de cada célula, provocam os efeitos metabólicos e farmacodinâmicos das catecolaminas (Pelech, 1993).

5.1.1 Alterações do Sistema Adrenérgico em Pacientes Chagásicos

Chagas & Villela (1922) observaram alterações nos batimentos cardíacos de pacientes chagásicos; talvez este tenha sido o começo da teoria do comprometimento do sistema nervoso autônomo na doença da Chagas. O comprometimento adrenérgico na cardiopatia chagásica foi postulado a partir do reconhecimento da desnervação dos gânglios colinérgicos cardíacos. Com esta destruição haveria um desequilíbrio do sistema nervoso autônomo cardíaco, com predominância relativa do sistema simpático, que atuando sem o necessário antagonismo do sistema parassimpático, submeteria a fisiologia cardíaca a um ritmo de trabalho antieconômico. Este postulado é parte da "teoria da desnervação" desenvolvida por Köberle (1958, 1968, 1970), a partir de achados anátomopatológicos, que explicariam: as várias manifestações clínicas da doença, a cardiopatia, o megaesôfago e o megacólon. Outra interpretação do aumento dos níveis plasmáticos de substâncias adrenérgicas em pacientes chagásicos (Iosa et al., 1989) seria a de que na doença de Chagas haveria um bloqueio dos receptores adrenérgicos, resultando em elevação das concentrações plasmáticas neurotransmissoras, produzindo desnervação autonômica (Iosa et al., 1990).

A patologia da cardiopatia chagásica mostra, no estágio inicial, alterações eletrocardiográficas representadas por graus discretos de retardo da condição átrio-ventricular ou no ramo direito, anormalidades da repolarização ventricular e ocorrência de extra-sístoles ventriculares unifocais, que se desenvolvem, na cardiopatia crônica, para graves e complexas alterações no eletrocardiograma. Esta fase se encontra associada com a grande deteriorização do miocárdio, geralmente progressiva, com redução importante de células cardíacas e diminuição progressiva da função contrátil, por excessiva distensão das células remanescentes. Finalmente a contração do miocárdio se vê limitada por extensas áreas de fibrose (Laranja et al., 1956; Dias, 1989; Andrade & Andrade, 1993). Contudo, o mecanismo preciso que produz essa destruição está ainda sujeito a controvérsias.

Outros estudos sugerem a presença de mecanismos imunológicos que também produziriam lesões no sistema nervoso autônomo (Teixeira et al., 1975; Ribeiro dos Santos & Hudson, 1981; Petry & Van Voorhis, 1991). Uma interessante revisão sobre este assunto foi escrita por Brener & Krettli (1990). Dentro deste contexto, Borda et al. (1984) isolaram um anticorpo específico contra receptores β-adrenérgicos de soro de pacientes chagásicos. O mesmo grupo mostrou que este anticorpo pode se ligar especificamente a receptores β-adrenérgicos no coração de cobaios. Além do mais, pode interagir com o complexo receptor-adenilato ciclase, induzindo a atividade desta enzima e então simulando os efeitos biológicos das catecolaminas. Posteriormente, o mesmo grupo (Pascual et al., 1987) mostrou que esta imunoglobulina produz um aumento na contratilidade do miocárdio, com um aumento paralelo ao nível de cAMP e modulação das proteínas transportadoras de íons. Eles também mostraram que os efeitos são inibidos por bloqueadores de receptores β-adrenérgicos. Os autores deste estudo propõem que a patogênese da cardiomiopatia chagásica se deve a alterações da função cardíaca normal pela interação dos anticorpos com receptores para neurotransmissores no coração. Esta proposta é interessante e outros estudos são necessários para sua confirmação.

5.1.2 Alterações no Sistema Adrenérgico em Doença de Chagas Experimental

O uso de modelos animais em que a doença é reproduzida tem trazido importantes subsídios para o conhecimento da etiopatogenia chagásica e o surpreendente reconhecimento das variadas reações que dependem do acervo genético do hospedeiro e também da cepa de T. cruzi utilizada. Um fato comum em todos os casos é que a severidade das lesões ganglionares do sistema nervoso vegetativo se correlaciona com a intensidade do processo inflamatório e do parasitismo. As lesões observadas em camundongos (Tafuri, 1970), cães (Andrade et al., 1984), macacos (Falasca et al., 1990), ratos (Chapadeiro et al., 1988), coelhos (Teixeira et al., 1983) etc., são similares às encontradas em humanos (Andrade, 1994) (ver Capítulo 9). Embora muito trabalho tenha sido investido nesta questão, ainda é difícil determinar se é o sistema nervoso autônomo ou a fibra miocárdica que é primariamente afetada, e qual dentre estas duas alterações é a causa primária de insuficiência cardíaca.

Outro enfoque experimental foi utilizado para responder à questão se as cardiopatias chagásicas se devem a um overdrive do sistema nervoso simpático. Foram realizados experimentos de administração crônica de substâncias adrenérgicas em animais de laboratório, com acompanhamento da evolução por anatomia patológica. Os resultados mostraram extraordinárias semelhanças entre as alterações morfológicas macro e microscópicas, particularmente na presença de "aneurisma de ponta" da cardiopatia chagásica crônica e da cardiopatia experimental por administração de drogas simpaticomiméticas (estimulantes dos β-receptores adrenérgicos), sugerindo fortemente que ambas pudessem ter a mesma patogenia (Oliveira, 1969). Estes dados são muito interessantes e deveriam ser mais estudados, podendo levar a uma estratégia terapêutica, visando a uma melhoria do estado físico de pacientes com doença de Chagas.

5.1.3 Sistema Adrenérgico em T. cruzi

Um conceito já bem estabelecido na biologia moderna é o de que sistemas de modulação e controle de metabolismo podem ser detectados nos estágios iniciais da evolução. O cAMP, segundo mensageiro celular do sistema adrenérgico, além de suas funções bem conhecidas em eucariontes superiores, tem também um papel regulatório em organismos unicelulares, inclusive em protozoários parasitas. Uma excelente revisão sobre este assunto foi feita por De Castro & Luz (1993).

Todos os componentes da transdução de sinal do sistema adrenérgico já foram descritos em T. cruzi. Primeiramente a adenilciclase foi descrita pelo grupo de W. Colli (Da Silveira et al., 1977) em frações de membrana, seguido pelo grupo de Torres (Torruella et al., 1986). Ainda o primeiro grupo demonstrou flutuações no nível de cAMP e de cAMP-fosfodiesterase (Gonçalves et al., 1980) durante a fase de cultura de epimastigotas.

O acoplamento funcional do estímulo adrenérgico com uma resposta no protozoário foi primeiramente descrito por Oliveira et al. (1984), quando demonstramos uma inibição de proliferação de epimastigotas quando os níveis intracelulares de cAMP estavam aumentados, quer por estímulo por isoproterenol (ligante adrenérgico), por administração do análogo permeante do cAMP ou por inibição da enzima cAMP-fosfodiesterase. Essencialmente os mesmos resultados foram obtidos com amastigotas in vitro. O efeito do isoproterenol era revertido por propanolol e alprenolol, sugerindo um efeito mediado por receptores β-adrenérgico (De Castro et al., 1987). Efetivamente, estes receptores foram identificados utilizando-se o método de ligação específica (De Castro & Oliveira, 1987). Recentemente o receptor adrenérgico de T. cruzi foi clonado e expresso num sistema heterólogo (Krieger et al., 1995).