Capítulo 14 | Fígado e Vesícula Biliar

Fígado e Vesícula Biliar

 

Sumário do Capítulo

Fígado

Anatomia e Histologia Normais

Metabolismo da Bilirrubina

Formação e Metabolismo da Bilirrubina

Anormalidades do Metabolismo da Bilirrubina

Colestase

Cirrose

Insuficiência Hepática

Hipertensão Portal

Hepatite Viral

Formas de Hepatite Viral

Hepatite Aguda

Hepatite Crônica

Hepatite Auto-imune Hepatopatia Alcoólica

Esteatose Hepática Não-alcoólica

Cirrose Biliar Primária

Colangite Esclerosante Primária

Obstrução Biliar Extra-hepática

Síndromes de Sobrecarga de Ferro

Hemocromatose Hereditária

Sobrecarga de Ferro Secundária

Distúrbios Hereditários Associados a Cirrose

Doença de Wilson (Degeneração Hepatolenticular)

Fibrose Cística

Deficiência de α-Antitripsina 1

Erros Congênitos do Metabolismo de Carboidratos

Cirrose Infantil Indiana

Lesão Hepatotóxica

Porfirias

Lesões Vasculares

Infecções do Fígado

Infecções Bacterianas

Infecções Parasitárias

Síndromes Colestáticas da Lactância

Atresia Biliar

Tumores Benignos e Lesões Tumoriformes

Adenoma Hepático

Hiperplasia Nodular Focal

Hiperplasia Regenerativa Nodular

Hemangioma Hepático

Doença Cística do Fígado

Tumores Malignos do Fígado

Câncer Metastático

Carcinoma Hepatocelular

Colangiocarcinoma

Hepatoblastoma

Hemangiossarcoma

Transplante de Fígado

Vesícula Biliar

Anatomia e Histologia Normais

Anomalias Congênitas

Colelitíase

Colecistite

Colecistite Aguda

Colecistite Crônica

Colesterolose

Tumores Benignos da Vesícula Biliar

Adenocarcinoma

 

FÍGADO

 

Anatomia e Histologia Normais

 

O fígado compõe-se predominantemente dos lobos direito maior e esquerdo, com segmentos menores do lobo direito, os lobos caudado e quadrado. A vesícula biliar repousa em uma fossa do lobo hepático direito. O fígado recebe um duplo suprimento sangüíneo a partir da artéria hepática, que se origina do eixo celíaco, e da veia porta formada pela convergência das veias esplênica e mesentérica superior. O fluxo de saída venoso do fígado realiza-se via veias hepáticas, que desembocam na veia cava inferior. A bile sintetizada no fígado é transportada ao longo dos canalículos biliares até os ductos hepáticos direito e esquerdo, que a conduzem ao ducto hepático comum, o qual, por sua vez, encontra o ducto cístico, formando o colédoco. O colédoco junta-se ao ducto pancreático, desembocando na ampola de Vater.

O lóbulo hepático é representado classicamente como uma estrutura hexagonal, com a

veia central localizada no meio do hexágono e as tríades (tratos) portais situadas a cada ponto do hexágono (Fig. 14.1). As tríades portais são formadas pelos ductos biliares e ramos da artéria hepática e veia porta. Circundando os tratos portais existe uma camada de hepatócitos denominada placa limitante. Irradiando-se a partir dos tratos portais existem placas com a espessura de uma camada de hepatócitos. Entre essas placas estão os sinusóides hepáticos, revestidos por células endoteliais fenestradas, células fagocíticas de Kupffer e células de depósito especializadas, denominadas células satélites (ou células de Ito). O sangue que chega ao trato portal atravessa os sinusóides até a veia central que por fim, desemboca nas veias hepáticas. Por outro lado, a bile formada pelos hepatócitos percorre a direção oposta pela contração do citoesqueleto pericanalicular dos hepatócitos

O ácino hepático, no qual as veias centrais na verdade formam a periferia, é usado para

descrever o fígado microscopicamente. As regiões do ácino hepático refletem diferenças fisiológicas no interior do fígado e incluem a zona bastante oxigenada que circunda os tratos portais (zona 1), a zona intermediária (zona 2) e a região menos oxigenada e mais sensível a lesão por agentes químicos (zona 3).

Os hepatócitos constituem cerca de 90% do volume do fígado e cada um deles possu

três superfícies especializadas, a sinusoidal (adjacente a regiões de fluxo sangüíneo), a lateral (entre os hepatócitos) e a canalicular (adjacente ao fluxo biliar). A superfície sinusoidal está separada das células endoteliais pelo espaço de Disse. Os hepatócitos contêm um núcleo esférico central com um ou mais nucléolos; os núcleos podem variar de tamanho de maneira significativa.

O fígado tem várias funções, como:

• Metabolismo: gliconeogênese a partir de aminoácidos, lactato e glicerol, e

glicogenólise

• Síntese: formação de proteínas séricas, o que inclui albumina, fatores da coagulação

complemento e proteínas séricas de ligação

• Depósito: local de depósito de glicogênio, triglicerídeos, ferro, cobre e vitaminas

lipossolúveis

• Catabolismo: degradação de hormônios, proteínas séricas e sítio de detoxificação de

compostos estranhos

• Excreção: excreção de bile, que contém uma mistura de bilirrubina conjugada, ácidos

biliares, fosfolipídios, colesterol e eletrólitos.

O fígado possui uma capacidade incomum que é a de se regenerar após lesão

assumindo seu tamanho original.

 

FIGURA 14.1

Conceitos morfológico e funcional do lóbulo hepático. No lóbulo hepático morfológico, a periferia do lóbulo hexagonal está ancorada nos tratos portais, e a veia central encontra-se no centro. O lóbulo hepático funcional deriva dos gradientes de oxigênio e nutrientes no sangue sinusoidal. Nesse esquema, o trato portal, com o teor mais rico de oxigênio e nutrientes, encontra-se no centro (zona 1). (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 744.)

 

Metabolismo da Bilirrubina

 

Formação e Metabolismo da Bilirrubina

A bilirrubina é um produto da degradação do heme, e a maior parte da bilirrubina no sangue origina-se da degradação de hemácias velhas pelo sistema fagocitário mononuclear do baço, da medula óssea e do fígado. A bilirrubina é liberada dos fagócitos na circulação, onde se liga a albumina para transporte até o fígado. A bilirrubina livre (não ligada a moléculas transportadoras) pode provocar lesão cerebral irreversível em neonatos se estiver presente em concentrações altas, um distúrbio denominado kernicterus. Por fim, a bilirrubina é excretada na bile pelo fígado, em um processo de quatro etapas que inclui:

• Captação de bilirrubina pelo fígado: provavelmente processo de transporte mediado po

transportador

• Ligação da bilirrubina a proteínas citosólicas denominadas glutationa S-transferases

• Conjugação da bilirrubina com ácido glicurônico pela enzima uridina difosfato-

glicuronil transferase, formando um composto hidrossolúvel

• Excreção da bilirrubina conjugada na bile

Quando a bilirrubina conjugada é excretada, permanece íntegra até alcançar a porção

distal do intestino delgado e o cólon, onde é hidrolisada pela flora bacteriana formando bilirrubina livre, a qual, subseqüentemente, é reduzida a urobilinogênio e excretada nas fezes. Uma pequena quantidade de urobilinogênio e a maior parte dos ácidos biliares são reabsorvidas na porção distal do íleo e no cólon e retornam ao fígado, um processo denominado circulação êntero-hepática de bile.

 

Anormalidades do Metabolismo da Bilirrubina

As anormalidades no metabolismo da bilirrubina podem ocorrer em qualquer etapa do processamento da bilirrubina (Fig. 14.2). Os termos utilizados para descrever as anormalidades da bilirrubina incluem:

• Hiperbilirrubinemia: aumento da concentração de bilirrubina no sangue (>1,0 mg/dl) • Icterícia: pele e esclerótica com coloração amarela, e ocorre quando as concentrações

de bilirrubina são superiores a 2,0 a 2,5 mg/dl

• Colestase: tampões microscópicos de bile espessada nos canalículos biliares dilatados e

de pigmento biliar visível nos hepatócitos

• Icterícia colestática: hiperbilirrubinemia acompanhada por colestase microscópica

As doenças que envolvem anormalidades no metabolismo da bilirrubina estão

relacionadas no Quadro 14.1. As categorias de anormalidades metabólicas da bilirrubina incluem:

• Produção excessiva de bilirrubina: pode decorrer de aumento da destruição de

hemácias (anemia hemolítica) ou eritropoese ineficaz (diseritropoese); basicamente ocorre aumento de bilirrubina não conjugada. Quando existe lesão subjacente do parênquima hepático (por exemplo, hepatite), também pode haver hiperbilirrubinemia conjugada associada

• Diminuição da captação hepática: pode ocorrer nos casos de lesão hepática

generalizada, como nas hepatites virais ou toxicidade medicamentosa, ou em neonatos reflete-se no aumento da bilirrubina não conjugada

• Diminuição da conjugação de bilirrubina no fígado: ocorre em muitas síndromes

hereditárias, como a síndrome de Crigler-Najjar e na síndrome de Gilbert, e também fisiologicamente em neonatos

• Diminuição do transporte de bilirrubina conjugada para o interior dos canalículos

freqüentemente envolve mutações na família de proteínas de resistência a múltiplas drogas e inclui a síndrome de Dubin-Johnson, a síndrome de Rotor, lesão medicamentosa tóxica e lesão hepatocelular geral

• Colestase canalicular: lesão hepatocelular; lesão medicamentosa tóxica; gestação

obstrução biliar extra-hepática

FIGURA 14.2

 

Mecanismos de icterícia no nível do hepatócito. (De Rubin E, Gorstein F Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 748.)

 

Quadro 14.1

Anormalidades do Metabolismo de Bilirrubina

 

Doença Descrição

 

Produção excessiva de bilirrubina

 

Anemia Aumento da destruição de hemácias em muitas doenças, como

hemolítica eritroblastose, hemólise imunológica, doença falciforme,

talassemia e esferocitose

 

Diseritropoese Produção ineficaz de hemácias levando ao aumento da degradação

eritrocitária

 

Diminuição da captação hepática de bilirrubina Lesão As causas incluem certos agentes medicamentosos tóxicos

hepatocelular (rifampim e probenecida), hepatite viral e, no neonato, demonstra

generalizada aumento dos níveis de bilirrubina não conjugada

 

Diminuição da conjugação de bilirrubina

 

Síndrome de Doença herdada de modo recessivo que resulta em

Crigler-Najjar hiperbilirrubinemia não conjugada intensa devido a ausência de

tipo I atividade de UGT no fígado; a bile é incolor, e o fígado mostra-se

normal à histologia; tratada por transplante de fígado

 

Síndrome de Menos grave do que a doença tipo I e demonstra redução apenas

Crigler-Najjar parcial da atividade de UGT; o tratamento com fenobarbital pode

tipo II diminuir os níveis de bilirrubina não conjugada

 

Síndrome de Hiperbilirrubinemia não conjugada crônica leve, hereditária,

Gilbert provocada por comprometimento da depuração de bilirrubina sem

qualquer doença hepática estrutural ou funcional detectável; pode ser causada por mutações do promotor de UGT; doença comum que freqüentemente é diagnosticada após a puberdade e exibe mínimos sintomas

 

Icterícia Ocorre em 70% dos neonatos; um distúrbio transitório causado

neonatal pela diminuição da atividade de UGT hepática no neonato que

(fisiológica) lentamente aumenta após o nascimento; mais pronunciada em

lactentes prematuros; causada por aumento dos níveis de bilirrubina não conjugada; tratada por fototerapia

 

Diminuição do transporte de bilirrubina conjugada

 

Síndrome de Doença autossômica recessiva benigna causada pela ausência

Dubin- completa da proteína MRP2 nos hepatócitos e caracterizada por

Johnson hiperbilirrubinemia conjugada crônica e deposição de pigmento

grosseiro de ferro livre, preto-acastanhado, no fígado, que apresenta um padrão macroscópico negro; os pacientes vivenciam icterícia intermitente leve; também caracterizada por excreção urinária de 80% da forma I isomérica de coproporfirina

 

Síndrome de Clinicamente semelhante à síndrome de Dubin-Johnson, exceto

Rotor pela pigmentação do fígado; os pacientes apresentam poucos

sintomas

 

Colestase canalicular

 

Colestase Crises periódicas autolimitadas de colestase intra-hepática,

intra- precedidas por mal-estar e prurido com aproximadamente três a

hepática cinco crises durante a vida; o fígado mostra colestase recorrente centrolobular e poucas células inflamatórias mononucleares nos

benigna tratos portais; sem seqüelas permanentes

 

Colestase Prurido e icterícia colestática que geralmente ocorrem no último

intra- trimestre de cada gestação e desaparecem após o parto; não afeta

hepática da a saúde materna, mas pode causar sofrimento fetal, natimorto e

gravidez parto prematuro

 

Colestase Distúrbios autossômicos recessivos hereditários, incomuns, da

intra- lactância ou do início da infância, em que a colestase intra-hepática hepática evolui de modo incessante até cirrose; ligada a mutações

familiar nos sistemas de transporte de bile hepatocelulares, incluindo (síndrome de proteínas MRP; associação alta com retinite pigmentar; a maioria

Byler) das crianças morre aos 2 anos de idade

MRP, proteína de resistência a múltiplas drogas; UGT, uridina de fosfato-glicuronil transferase.

 

Colestase

 

A colestase reflete fluxo biliar canalicular comprometido, podendo ser causada po obstrução biliar intra-hepática (devido a hepatopatia intrínseca) ou extra-hepática (ducto biliar grande), e caracteriza-se por acúmulo de bilirrubina, colesterol e ácidos biliares no sangue (Fig. 14.3). Diversos mecanismos podem causar colestase, como:

• Anormalidades das microvilosidades canaliculares • Lesão da membrana plasmática canalicular provocando diminuição da secreção de bile

pela Na+/K+-ATPase: clorpromazina, etinil estradiol

• Alterações das propriedades contráteis dos canalículos: citocalasina, faloidina

• Alterações na permeabilidade da membrana canalicular: possivelmente estrogênios e

taurolitocolato

À microscopia, a colestase afeta com maior freqüência a região centrolobular do fígado

e caracteriza-se por tampões biliares canaliculares acastanhados no interior de canalículos dilatados e hepatócitos. Nos casos de colestase crônica, ocorre necrose difusa de hepatócitos devido aos efeitos tóxicos da bile, e também pela formação de acúmulos extracelulares de pigmento e fragmentos, denominada “lago biliar”. A colestase crônica reflete-se pela presença de tampões biliares periféricos além daqueles presentes na região centrolobular.

Uma causa adicional de hiperbilirrubinemia conjugada intensa é a sepse, especialmente

aquela provocada por bactérias Gram-negativas. Nos casos de sepse, a atividade da fosfatase alcalina e o nível de colesterol séricos em geral são baixos, sugerindo uma anomalia isolada na excreção de bilirrubina conjugada. À microscopia, o fígado demonstra leve colestase canalicular e pequeno acúmulo de gordura.

FIGURA 14.3

 

Locais de colestase. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 753.)

 

Cirrose

 

A cirrose ocorre como um estágio terminal da hepatopatia crônica e reflete lesão hepática irreversível. A maioria dos casos é provocada por hepatite viral crônica ou alcoolismo embora até 15% dos casos tenham uma etiologia desconhecida e sejam denominados cirrose criptogênica. A arquitetura normal do fígado é substituída por nódulos de hepatócitos em regeneração circundados por faixas de fibrose. Nesse estágio avançado da lesão hepática, a causa desencadeadora da lesão hepática com freqüência é difícil de se determinada, e muitos processos mórbidos diferentes podem levar a esse desfecho (Quadro 14.2).

Ao exame macroscópico, o fígado mostra uma superfície deformada com nódulos

irregulares e feixes de tecido fibroso de larguras variáveis ao corte. À microscopia, são observadas necrose persistente de hepatócito, proliferação de ductos biliares e infiltração dos tratos portais por células inflamatórias mononucleares. Com freqüência existem dois padrões de cirrose:

• Cirrose micronodular: em geral os nódulos medem menos de 3 mm de diâmetro e são

circundados por septos fibrosos delgados, com freqüência vistos no início da evolução da cirrose, e, comumente, são encontrados na cirrose alcoólica

• Cirrose macronodular: nódulos grandes separados por feixes largos de tecido fibroso e

com freqüência, associação com hepatite crônica ou regeneração sustentada de cirrose micronodular

Com freqüência, a cirrose micronodular e a cirrose macronodular constituem parte de

um espectro mórbido.

Quadro 14.2

Causas de Cirrose

Hepatopatia alcoólica

Hepatite viral crônica

Cirrose biliar primária

Hepatite auto-imune

Obstrução biliar extra-hepática

Colangite esclerosante

Hemocromatose

Doença de Wilson

Fibrose cística

Deficiência de α1-antitripsina

Doença de depósito de glicogênio, tipos II e IV

Galactosemia

Intolerância hereditária à frutose

Tirosinemia

Doenças de depósito hereditárias:

Gaucher, Niemann-Pick, Wolman, mucopolissacaridoses

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 754.

 

Insuficiência Hepática

 

A insuficiência hepática é uma síndrome clínica que ocorre quando a função hepática é inadequada para manter as atividades de metabolismo, detoxificação e síntese. A insuficiência hepática pode se desenvolver de modo agudo (p. ex., após hepatite viral ou lesão hepática tóxica) ou no contexto de lesão hepática crônica (p. ex., hepatite vira crônica ou cirrose). Diversas complicações podem decorrer da insuficiência hepática como:

• Icterícia: causada pela depuração inadequada de bilirrubina pelo fígado lesado

►Encefalopatia hepática: progride em estágios que incluem distúrbio do sono

irritabilidade e alterações da personalidade (estágio I), letargia e desorientação (estágio II), sonolência profunda (estágio III) e coma (estágio IV)

• Defeitos de coagulação e hemorragia: diminuição da síntese hepática de fatores da

coagulação levam à coagulopatia e, ocasionalmente, coagulação intravascular disseminada

• Hipoalbuminemia: diminuição da síntese hepática de albumina que contribui para

edema generalizado

• Síndrome hepatorrenal: oligúria, azotemia e aumento dos níveis plasmáticos de

creatinina, causados por diminuição do fluxo sangüíneo renal, provocando vasoconstrição renal e, com freqüência, está relacionada a prognóstico sombrio

• Diminuição da saturação de oxigênio arterial que pode ser intensa a ponto de provocar

cianose

• Complicações endócrinas: ginecomastia, biótipo feminino, atrofia testicular, perda da

libido, eritema palmar, angiomas aracneiformes na parte superior do tronco e na face insuficiência gonadal, amenorréia

A encefalopatia hepática é uma das complicações mais sérias da insuficiência hepática

e pode estar relacionada a compostos tóxicos absorvidos do intestino, níveis elevados de amônia ou níveis elevados de moléculas benzodiazepina-símiles. A encefalopatia hepática pode estar associada a asterixe (tremor adejante das mãos) ou hálito hepático quando associada à degradação colônica de aminoácidos contendo enxofre, produzindo esse odor característico do hálito. Os achados no sistema nervoso central incluem edema cerebral, necrose laminar e alteração espongiforme das camadas profundas do córtex cerebral e substância branca subcortical, e tumefação astrocítica, aumento nuclear e inclusões nucleares.

 

Hipertensão Portal

 

A hipertensão portal é um aumento sustentado da pressão venosa portal, causado por obstrução do fluxo sangüíneo em qualquer ponto do circuito portal. Pode ser caracterizada como pré-hepática, intra-hepática e pós-hepática (Quadro 14.3; Fig. 14.4) A veia porta conduz dois terços do fluxo sangüíneo hepático e normalmente mantém uma

pressão de 5 a 10 mm Hg (7 a 14 cm de H O). O aumento da pressão da veia porta além 2

de 30 cm de H2O provoca hipertensão portal.

As complicações da hipertensão portal incluem:

• Varizes esofágicas: originam-se da abertura de colaterais sistêmico-porta como uma

adaptação para descomprimir o sistema venoso portal; com freqüência estão localizadas na submucosa do esôfago e na porção superior do estômago

►Pode ocorrer hemorragia exsanguinante devido a ruptura desses vasos, com taxa de

mortalidade de até 40%

►Podem ser tratadas por tamponamento direto com balão, injeção de agentes

esclerosantes, ligadura varicosa endoscópica ou vasopressina intravenosa

►Crises repetidas podem ser tratadas com a elaboração de derivações portossistêmicas

• Cabeça de medusa: veias colaterais que se irradiam do umbigo • Varizes anorretais

• Esplenomegalia: aumento do baço com a polpa branca não aparente ao corte

sinusóides esplênicos dilatados e revestidos por paredes espessadas contendo tecido fibroso e parênquima esplênico hiperplásico. Corpos de Gama-Gandy podem ser formados sucedendo hemorragia focal e consistem em nódulos fibróticos, repletos de ferro.

• Ascite: acúmulo de líquido na cavidade peritoneal que decorre da retenção de sódio e

água, diminuição da pressão oncótica devido a hipoalbuminemia na cirrose e aumento da pressão hidrostática na cirrose

• Peritonite bacteriana espontânea: ocorre em pacientes com cirrose e ascite quando o

líquido ascítico é semeado por bactérias oriundas do sangue ou pelo trânsito através da parede intestinal

Quadro 14.3

Causas de Hipertensão Portal

 

Doença Descrição

 

Pré-hepática

Trombose de Pode ocorrer na vigência de cirrose, tumores, infecções, estados

veia porta de hipercoagulabilidade, pancreatite ou trauma cirúrgico

 

Aumento do Metaplasia mielóide

fluxo esplênico

 

Intra-hepática

Cirrose Nódulos regenerativos no fígado comprimem as veias hepáticas,

levando à obstrução distalmente; também esclerose de veia central e fibrose sinusoidal contribuem para a doença na hepatopatia alcoólica

 

Esquistossomose Os ovos liberados nas veias intestinais alojam-se nas vênulas

portais intra-hepáticas, resultando em inflamação

granulomatosa que se cura formando tecido cicatricial

 

Cirrose biliar Inflamação granulomatosa que circunda e destrói ductos biliares

primária de tamanho pequeno e médio e que freqüentemente afeta

mulheres de meia-idade

 

Fibrose hepática congênita

Tóxicos Arsênico

 

Pós-hepática

Obstrução da Pode decorrer de diversas etiologias, como estados de

veia cava hipercoagulação e êmbolos

 

Síndrome de Trombose de veias hepáticas que ocorre associada a policitemia

Budd-Chiari vera, estados de hipercoagulação, anticoncepcionais orais,

gestação, infecções bacterianas, tumores e hematúria noturna paroxística; com freqüência as veias de maior calibre são afetadas; manifesta-se como necrose centrolobular e hemorragia

 

Esclerose central Fibrose ao redor da veia central

alcoólica

 

Doença Variante da síndrome de Budd-Chiari com oclusão das vênulas

venoclusiva centrais e pequenos ramos das veias hepáticas e que ocorre

associada a ingestão do alcalóide pirrolizidina, quimioterapia, irradiação hepática ou doença enxerto-versus-hospedeiro

 

FIGURA 14.4

Causas de hipertensão portal. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 757.)

 

Hepatite Viral

 

Diversos agentes infecciosos podem provocar hepatite, como vírus e parasitas. A hepatite viral é causada por vírus hepatotrópicos, denominados de A até G, que infectam hepatócitos e produzem inflamação e necrose do fígado.

 

Formas de Hepatite Viral

O Quadro 14.4 apresenta uma comparação entre as hepatites virais mais comuns.

Quadro 14.4

Hepatites Virais

 

Hepatite

A Hepatite B Hepatite C Hepatite D Hepatite E

 

Genoma ssRNA, ds DNA, ssRNA, ssRNA, com ssRNA, sem

sem com com envoltório envoltório envoltório envoltório envoltório

 

Período de 3-6 4 semanas 7-8 Exige o HBV 35-40 dias

incubação semanas a 6 meses semanas

 

Transmissão Orofecal Parenteral, Parenteral, Parenteral, Transmitida

contato contato contato pela água íntimo íntimo íntimo

 

Necrose Muito rara Sim Rara Desconhecida Não

fulminante

 

Hepatite Não 10% 80% Sim (HBV) Não

crônica

 

Estado de Não Sim Sim Sim Desconhecido

portador

 

Câncer do Não Sim Sim Igual ao HBV Desconhecido

fígado

 

Hepatite A

O vírus da hepatite A (HAV) é um pequeno enterovírus de RNA do grupo picornavírus que infecta hepatócitos além de células epiteliais gastrointestinais. O HAV é transmitido de uma pessoa para outra pela via orofecal e pode ocorrer em condições de aglomerações populacionais e falta de saneamento. Outros modos de transmissão envolvem a viagem para outros países ou a ingestão de mariscos contaminados. O HAV afeta com maio freqüência crianças em creches. O período de incubação é de 3 a 6 semanas e as pessoas infectadas desenvolvem sintomas inespecíficos, como febre, mal-estar e anorexia. O HAV não é diretamente citopático, e postula-se que a lesão hepática ocorra devido a reação imunológica contra o hepatócito infectado. Embora possa ocorrer aumento das aminotransferases séricas (AST, ALT) e icterícia, muitos pacientes permanecem anictéricos. O vírus é liberado nas fezes entre 4 e 8 semanas após a infecção. A IgM anti HAV sérica encontra-se elevada e é sucedida por elevações persistentes de IgG anti-HAV (Fig. 14.5). O HAV não segue evolução crônica, não existe estado de portador e a infecção confere imunidade vitalícia.

 

FIGURA 14.5

Eventos sorológicos típicos associados à infecção pelo vírus da hepatite A (HAV). (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 763.)

 

Hepatite B

O vírus da hepatite B (HBV) é um membro da família de hepadnavírus, que são vírus de DNA hepatotrópicos. Os seres humanos são o único reservatório importante do HBV. A transmissão do vírus ocorre pela transferência de hemoderivados, por agulhas contaminadas ou por contato íntimo, porque o vírus se concentra no sangue, na saliva e no sêmen. A triagem de rotina de hemoderivados para HBsAg praticamente eliminou a transmissão do vírus por transfusão. Ocorre um estado de portador em cerca de 0,3% dos indivíduos infectados nos Estados Unidos e em até 20% dos indivíduos infectados no sudeste da Ásia e na África. As vacinas sintéticas contra o HBsAg conferem imunidade vitalícia.

O genoma do HBV consiste em um duplex parcial de DNA que contém quatro

estruturas de leitura aberta longas que incluem:

• Região de codificação do cerne (C): codifica o antígeno do cerne (HBcAg) e o antígeno

e (HBeAg)

• Região de codificação da superfície: codifica o antígeno de superfície da hepatite B

não-infeccioso (HBsAg) presente no revestimento que envolve o cerne do HBV (ou seja, o envoltório glicoprotéico); usada como antígeno na vacina sintética

• Região de codificação da polimerase de DNA (P): codifica a enzima que replica o

DNA viral e apresenta atividade de transcriptase reversa

• Região de codificação X: pequena proteína que ativa a transcrição viral e pode

funcionar na carcinogênese hepatocelular na infecção crônica

O HBV liga-se a receptores de superfície sobre o hepatócito e é internalizado e

transportado ao núcleo, onde o DNA é fechado e tem início o ciclo de replicação viral. O RNA viral é transportado para o citoplasma, onde as proteínas virais são traduzidas e as partículas virais ou são envolvidas para liberação da célula ou são enviadas para reciclagem no núcleo da célula. O HBV não tem efeito citopático direto, e a lesão hepática ocorre devido a linfócitos T citotóxicos (CD8+) que são direcionados contra múltiplos epítopes de HBV no interior dos hepatócitos.

A hepatite B aguda ou primária pode ser sintomática ou assintomática. A maioria dos

pacientes com a infecção aguda pelo HBV apresenta uma hepatite autolimitada com subseqüente depuração do vírus, recuperação completa e imunidade vitalícia. O soro de pacientes com infecção aguda pelo HBV demonstra o surgimento do HBsAg 1 semana a 2 meses após o contato, período sucedido pelo aparecimento de anticorpo anti-HBcAg HBeAg circulante e, importante observar, anticorpo anti-HBs (Fig. 14.6). A persistência de HBeAg no soro tem correlação com um período de intensa replicação viral e, po conseguinte, período de infectividade máxima dos pacientes. Nos casos em que a infecção aguda pelo HBV não resulta na depuração do vírus e recuperação dos pacientes esses indivíduos infectados podem desenvolver hepatite B crônica ou hepatite B fulminante.

A hepatite B crônica ocorre em pacientes que não apresentam anticorpos anti-HBs

detectáveis no sangue durante mais de 6 meses e, conseqüentemente, não conseguem depurar o vírus HBV. O HBsAg encontra-se presente de modo persistente no soro desses pacientes. Um subgrupo desses mesmos pacientes pode apresentar hepatite ativa quando o HBV continua a se replicar, e esse subgrupo é identificado por meio de elevações persistentes dos níveis séricos de HBeAg. Ocorrem inflamação e necrose hepáticas, e os pacientes são sintomáticos com elevação persistente dos níveis séricos de aminotransferases. Alguns desses pacientes podem produzir anticorpos anti-HBs, mas esses anticorpos encontram-se ligados a antígeno e formam imunocomplexos circulantes que podem causar uma síndrome semelhante à doença do soro. Os pacientes com infecção crônica e doença ativa são passíveis de desenvolver cirrose e correm risco de carcinoma hepatocelular. Pode ocorrer um estado de portador crônico em outros pacientes quando a infecção persistente por HBV resulta em uma doença subclínica, com provas de função hepática normais e alterações mínimas da histologia do fígado.

Ocorre hepatite B fulminante raramente e essa alteração caracteriza-se por necrose

maciça de hepatócitos, insuficiência hepática e alta taxa de mortalidade.

 

FIGURA 14.6

Infecção aguda pelo vírus da hepatite B (HBV) com subseqüente resolução e recuperação. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 765.)

 

Hepatite C

O vírus da hepatite C (HCV) é um membro da família flavivírus e consiste em um vírus de RNA de filamento único com envoltório. A prevalência da infecção por HCV varia de 1,8% nos Estados Unidos até mais de 20% no Egito. A disseminação do vírus ocorre pela exposição parenteral ou pelo contato íntimo, e os fatores de risco para a doença incluem o uso de drogas intravenosas e comportamento sexual de alto risco. A triagem de hemoderivados diminuiu bastante o risco de transmissão por meio de transfusão. O genoma do HCV contém uma única estrutura de leitura aberta, que codifica uma poliproteína que, subseqüentemente, é clivada formando três proteínas estruturais (uma do cerne e duas proteínas do envoltório) e quatro proteínas não-estruturais. O período de incubação do HCV varia de semanas até meses, e os níveis séricos elevados de aminotransferases em geral estão presentes em 1 a 3 meses após o contato. O RNA do HCV é detectado no sangue em aproximadamente 1 mês após a infecção, e é sucedido pelo surgimento de anticorpos anti-HCV (Fig. 14.7). De modo semelhante ao HBV, o HCV não é diretamente citopático, e a lesão hepática ocorre mais provavelmente a partir de linfócitos T citotóxicos (CD8+) direcionados contra os hepatócitos infectados.

Cerca de 20% dos pacientes infectados pelo HCV desenvolvem uma infecção

autolimitada aguda que se cura em alguns meses. O restante dos pacientes desenvolve doença crônica e até 20% desenvolvem cirrose e correm risco de carcinoma hepatocelular. A infecção crônica pelo HCV também está associada a crioglobulinemia mista essencial, glomerulonefrite membranoproliferativa, porfiria cutânea tardia síndrome de Sjögren e linfoma.

FIGURA 14.7

Evolução clínica da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). (De Rubin E Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 768.)

 

Hepatite D

O vírus da hepatite D (HDC) é um vírus de DNA defectivo que exige a síntese de HBsAg para sua organização. A infecção pelo HDV pode ocorrer simultaneamente à infecção pelo HBV (co-infecção) ou após infecção pelo HBV (superinfecção). Tipicamente, a superinfecção de um portador de HBV pelo HDV aumenta a gravidade de uma hepatite crônica preexistente.

 

Hepatite E

O vírus da hepatite E (HEV) é um vírus entérico de RNA de filamento único, sem envoltório, que se dissemina pela via orofecal. Com freqüência, o HEV ocorre em grandes surtos e comumente afeta indivíduos jovens até os de meia-idade. O vírus provoca uma doença ictérica aguda, autolimitada, associada a hepatomegalia, febre e artralgias. A doença é especialmente perigosa em gestantes. Não se tem conhecimento de estado de portador nem doença crônica.

 

Hepatite Aguda

A hepatite viral aguda é morfologicamente semelhante em todas as formas de hepatite viral e demonstra necrose dispersa de hepatócitos isolados ou em grupos de hepatócitos Algumas células hepáticas apoptóticas são pequenas e profundamente eosinofílicas, e são denominadas corpúsculos de Councilman. Os hepatócitos podem se mostrar intumescidos e pode haver uma desorganização lobular devido a focos dispersos de hepatócitos em regeneração. Células inflamatórias crônicas, especialmente linfócitos, infiltram o lóbulo de modo difuso, circundam hepatócitos necróticos individuais e acumulam-se em áreas de necrose focal. Com freqüência, existem linfócitos entre a parede da veia central e as placas hepáticas, processo denominado flebite central. Além disso, acumulam-se linfócitos nos tratos portais, podendo formar folículos, especialmente na hepatite C. A colestase é comum. Com a recuperação, a arquitetura hepática normal é restabelecida.

A necrose hepática confluente é uma forma grave de hepatite viral aguda na qual a

morte de grande número de hepatócitos leva a necrose de regiões inteiras. Esse distúrbio ocorre com maior freqüência em pacientes com infecção pelo HBV e está subdividido em diferentes graus de gravidade:

• Necrose em ponte: faixas de necrose que se estendem entre tratos portais, veias centrais

e entre tratos portais e veias centrais

• Necrose confluente submaciça: necrose de lóbulos inteiros ou grupos de lóbulos

adjacentes com hepatite clinicamente grave

• Necrose hepática maciça: necrose de praticamente todos os hepatócitos, conferindo o

aspecto de fígado flácido, mole e encolhido e cápsula enrugada, processo esse associado a alta taxa de mortalidade

 

Hepatite Crônica

A hepatite crônica ocorre como uma complicação de infecção por HBV ou HCV e pode demonstrar graus variáveis de inflamação e necrose:

• Necrose em saca-bocados: lesão periportal com destruição da placa limitante de

hepatócitos associada a infiltrado inflamatório crônico periportal entre os tratos portais e o parênquima lobular

• Lesões do trato portal: infiltração variável dos tratos portais por linfócitos, plasmócitos

e macrófagos, além de proliferação de ductos biliares, de leve a intensa

• Lesões intralobulares: necrose focal e inflamação no interior do parênquima; a infecção

pelo HBV pode produzir hepatócitos com aspecto de vidro fosco com citoplasma granular grande

• Fibrose periportal: deposição de colágeno provocada pela necrose em saca-bocados de

hepatócitos que pode, por fim, formar pontes entre os tratos portais Hepatite Auto-imune

 

A hepatite auto-imune é uma hepatite crônica grave de etiologia desconhecida que comumente afeta mulheres jovens e está associada a auto-anticorpos circulantes e níveis altos de imunoglobulinas séricas. Muitos pacientes demonstram outras formas de doença auto-imune além dessa hepatite auto-imune.

A hepatite auto-imune do tipo I é a forma mais comum dessa doença e afeta

predominantemente mulheres jovens. Essa doença está associada a anticorpos antinucleares e antimusculatura lisa. O receptor de assialoglicoproteína sobre hepatócitos pode ser o alvo mais provável dos anticorpos circulantes. A doença pode ser assintomática durante períodos longos e manifestar-se por meio de cirrose em até 25% dos pacientes. A suscetibilidade está associada ao gene DRB1.

A hepatite auto-imune do tipo II ocorre em crianças com 2 a 14 anos de idade e

demonstra anticorpos circulantes contra microssomos do fígado e do rim (anti-LKM [liver and kidney microsomes]). O antígeno-alvo é uma enzima metabolizadora de drogas do tipo P450 (CYP 2D6).

À microscopia, o fígado mostra-se semelhante ao da hepatite viral crônica. Um

subconjunto de pacientes pode evoluir para cirrose. A terapia inclui corticosteróides agentes imunossupressivos e transplante de fígado.

 

Hepatopatia Alcoólica

 

A doença hepática alcoólica pode ocorrer associada à ingestão excessiva de qualquer forma de etanol. Existe uma relação dose-dependente entre a dose vitalícia de álcoo (duração e quantidade diária) e o aparecimento da cirrose. Aproximadamente 15% dos alcoólicos crônicos desenvolvem cirrose, com freqüência após 10 anos de consumo abusivo de álcool, e muitos desses indivíduos morrem devido a insuficiência hepática ou outras complicações da cirrose. Um fator complicador na patogenia da hepatopatia alcoólica e cirrose é o achado de que alcoólicos crônicos apresentam uma incidência aparentemente mais alta de infecção por HBV e HCV, embora a causa subjacente não seja conhecida.

Após a ingestão, o etanol é absorvido rapidamente do estômago e distribuído no espaço

hídrico corporal. O etanol é oxidado no fígado pela álcool-desidrogenase (ADH citosólica, formando acetaldeído e acetato, embora uma via menos importante de oxidação do etanol em microssomos também esteja presente no retículo endoplasmático agranular. A depuração de etanol é linear (quantidade fixa por unidade de tempo), embora alcoólicos crônicos metabolizem o álcool sob uma taxa mais alta.

Ocorrem diversas lesões no fígado após o consumo excessivo de álcool, e tais lesões

podem acontecer seqüencialmente ou coexistir:

• Esteatose hepática: deposição reversível de gotículas de gordura no interior de

hepatócitos, manifesta por fígado amarelo e aumentado, e causada por aumento da síntese de ácidos graxos no fígado, diminuição da oxidação mitocondrial de ácidos

graxos, aumento da produção de triglicerídeos e comprometimento da liberação de lipoproteínas do fígado

• Hepatite alcoólica: lesão necrosante aguda caracterizada por necrose de hepatócitos em

zona central, inclusões eosinofílicas citoplasmáticas hialinas de filamentos intermediários em hepatócitos (corpúsculos de Mallory), resposta inflamatória neutrofílica e fibrose perivenular que pode subitamente desenvolver-se após muitos anos do hábito abusivo

• Fibrose intensa está presente ao redor da veia central e acarreta obliteração sinusoida

perivenular e é denominada esclerose hialina central. Os pacientes manifestam mal-estar, anorexia, febre, dor no quadrante superior direito, icterícia, leucocitose leve elevação das transaminases e elevação da fosfatase alcalina

• Cirrose alcoólica: ocorre em 15% dos alcoólicos; muitos pacientes evoluem para

hepatopatia terminal

A ingestão crônica de álcool pode acarretar aumento da atividade das oxidases de

função mista dependentes do citocromo P450, que podem aumentar o metabolismo de toxinas hepáticas, inclusive tetracloreto de carbono e acetaminofeno.

 

Esteatose Hepática Não-alcoólica

 

A esteatose hepática não-alcoólica (EHNA) é semelhante morfologicamente à hepatopatia alcoólica, mas é causada por diversos fatores, incluindo obesidade, diabetes melito tipo 2 e hiperlipidemia. As características histológicas ocorrem ao longo de um espectro e incluem esteatose, inflamação lobular e portal, necrose de hepatócitos corpúsculos hialinos de Mallory e fibrose, freqüentemente centrolobular. A esteatose associada a hepatite nessa população é denominada esteato-hepatite não-alcoólica. A perda de peso pode amenizar a EHNA, embora alguns pacientes possam evoluir para cirrose.

 

Cirrose Biliar Primária

 

A cirrose biliar primária (CBP) é uma hepatopatia colestática progressiva crônica caracterizada pela destruição dos ductos biliares intra-hepáticos (colangite destrutiva não-supurativa). Essa doença acomete predominantemente mulheres de meia-idade entre 30 e 65 anos, e a maioria dos casos é esporádica. Há anormalidades imunológicas associadas a essa patologia, incluindo presença de anticorpos antimitocondriais circulantes e células T CD8+ infiltrativas, e muitos pacientes revelam outras doenças auto-imunes coexistentes A patologia da CBP ocorre em três estágios:

• Estágio I, lesões ductais: Colangite destrutiva crônica acomete os ductos biliares intra

hepáticos de tamanhos pequeno e médio, e é mediada predominantemente po linfócitos, embora existam plasmócitos e macrófagos; pode vir acompanhada po folículos linfóides e granulomas epitelióides nos tratos portais. O epitélio do ducto

biliar é irregular e hiperplásico, com estratificação nuclear e invaginações papilares ocasionais.

• Estágio II, fibrose: Pequenos ductos biliares praticamente desaparecem, ductos biliares

de tamanho médio sofrem fibrose, a proliferação de ducto biliar no interior dos tratos portais é exuberante, e septos colagenosos estendem-se dos tratos portais para o parênquima lobular.

• Estágio III, cirrose: Fígado verde-escuro, tingido de bile, exibindo nodularidade

delicada com raros ductos biliares pequenos e nenhum sinal de inflamação.

Com freqüência, os pacientes apresentam prurido intenso (causado pela deposição de

ácidos biliares na pele) e aumentos progressivos dos níveis séricos de bilirrubina. Os níveis séricos de aminotransferases encontram-se apenas moderadamente aumentados Ocorre o acúmulo de macrófagos repletos de colesterol nos tecidos subcutâneos em lesões denominadas xantomas. Devido ao comprometimento da secreção biliar e decorrente má absorção de vitaminas lipossolúveis, podem ocorrer esteatorréia osteomalacia e osteoporose. Muitos pacientes desenvolvem cálculos biliares.

Alguns pacientes evoluem para cirrose e freqüentemente morrem devido a

complicações, como insuficiência hepática e hipertensão portal. Em outros pacientes, a CBP pode seguir uma evolução lenta durante 20 a 30 anos, e a CBP terminal pode se tratada por transplante do fígado.

 

Colangite Esclerosante Primária

 

A colangite esclerosante primária (CEP) comumente acomete homens com menos de 40 anos de idade, muitos dos quais com colite ulcerativa. A CEP caracteriza-se po inflamação e fibrose nos ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos, que, por fim pode provocar obstrução biliar progressiva, icterícia obstrutiva persistente e cirrose biliar secundária. Embora a causa da CEP não seja conhecida, a doença está associada aos haplótipos HLA B8 e DR3, e anticorpos circulantes anticitoplasma de neutrófilos (pANCA) são comuns.

Com freqüência a doença é segmentar, pode afetar a vesícula biliar e pode ser

subdividida em três estágios:

• Estágio I: inflamação periductal e fibrose nos tratos portais

• Estágio II: obliteração de ductos biliares e extensão de septos fibrosos para o interior

do parênquima

• Estágio III: cirrose biliar secundária

Pode ocorrer inflamação de ductos intra-hepáticos e extra-hepáticos de todos os

tamanhos e, devido à natureza segmentar da lesão, seu aspecto revelado nas técnicas de imagem é o de contas de rosário da árvore biliar intra-hepática. A CEP tem prognóstico sombrio, com sobrevida média de apenas 6 anos após os sintomas. Os pacientes correm risco acentuadamente maior de colangiocarcinoma. O transplante de fígado pode trazer a cura, embora a CEP possa recorrer.

 

Obstrução Biliar Extra-hepática

 

A árvore biliar extra-hepática pode estar obstruída por diversas lesões, como carcinoma do trato biliar, do pâncreas ou da ampola de Vater, cálculos biliares, compressão externa por linfadenopatia, estenoses ou atresia biliar congênita.

No início da evolução da obstrução, o fígado encontra-se intumescido e tingido de bile

com colestase centrolobular e edema dos tratos portais. Com o aumento da gravidade da obstrução, os tratos portais demonstram (à microscopia) um infiltrado mononuclear proliferação de ductos biliares, ductos biliares distendidos e ruptura ocasional de ductos biliares levando à formação de lagos biliares, com o aspecto de depósitos amarelo dourados, focais, circundados por hepatócitos em degeneração. Ocorre o acúmulo de macrófagos espumosos, repletos de lipídios, nos tratos portais, e esse acúmulo pode provocar a formação de granuloma. Hepatócitos lesados com grandes quantidades de bile intracelular sofrem degeneração plumosa, com citoplasma reticulado característico. Pode haver uma colangite supurativa sobreposta. Com o passar do tempo, os tratos portais tornam-se aumentados e podem demonstrar fibrose em casca de cebola.

Se não tratada, a obstrução biliar extra-hepática pode evoluir para cirrose micronodular

 

Síndromes de Sobrecarga de Ferro

 

O acúmulo de ferro em excesso no corpo (siderose) pode ocorrer em diversas circunstâncias (Quadro 14.5), como hemocromatose hereditária (HH) e síndromes secundárias de sobrecarga de ferro. O corpo contém 3 a 4 g de ferro, cerca de dois terços dos quais presentes na hemoglobina, na mioglobina e nas enzimas que contêm ferro. O restante encontra-se sob a forma de ferro armazenado, que existe como ferritina solúvel e hemossiderina insolúvel. A ferritina está presente no citoplasma de todas as células e em pequenas quantidades na circulação. A hemossiderina é um produto da degradação de ferritina presente como grânulos amarelo-dourados que se coram pelo azul da Prússia. O fígado e a medula óssea são os principais locais de depósito de ferro no corpo. O ferro é absorvido no trato gastrointestinal e essa absorção depende do ácido ascórbico da dieta.

Quadro 14.5

Causas de Sobrecarga de Ferro

Aumento da absorção de ferro

Hemocromatose hereditária

Hepatopatia crônica

Anemias com sobrecarga de ferro

Porfiria cutânea tardia

Doença congênita (p. ex., atransferrinemia)

Sobrecarga de ferro na dieta (siderose de Bantu)

Ferro medicinal em excesso

Sobrecarga de ferro parenteral

Múltiplas transfusões sangüíneas

Ferro medicinal injetável

Sobrecarga de ferro focal

Hemossiderose pulmonar idiopática

Hemossiderose renal

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 785.

 

Hemocromatose Hereditária

A HH é herdada como um distúrbio autossômico recessivo e com maior freqüência acomete homens entre 40 e 60 anos de idade. O gene envolvido na HH é o Hfe localizado no cromossomo 6, e esse gene codifica uma proteína transmembrana semelhante às moléculas de MHC classe 1. A proteína Hfe mutante, presente em muitas células, inclusive enterócitos duodenais, não consegue promover a captação do ferro para o interior do citoplasma. Como conseqüência, as células das criptas duodenais sentem uma deficiência geral de ferro e, por conseguinte, supra-regulam a expressão de DMT-1 que, a seguir, aumenta a absorção do ferro da dieta. Os níveis de ferro podem aumenta dentro do organismo até 20 a 40 gramas.

A HH caracteriza-se por absorção excessiva de ferro e acúmulo tóxico de ferro em

células parenquimatosas, especialmente no fígado, coração e pâncreas. Os marcos clínicos da HH avançada são cirrose, diabetes, pigmentação da pele e insuficiência cardíaca. Diversos órgãos são afetados na HH, como:

• Fígado: fígado aumentado, de coloração castanho-avermelhada, com cirrose

micronodular e grânulos de ferro no interior de hepatócitos e epitélio de ductos biliares

• Pele: aumento da pigmentação

• Pâncreas: pâncreas fibrótico, cor de ferrugem, com aumento de ferro nas células

exócrinas e endócrinas e decorrente de intolerância à glicose e diabetes

• Coração: o pigmento de ferro está presente nas fibras miocárdicas e associado a

necrose de miócitos, fibrose e insuficiência cardíaca congestiva

• Sistema endócrino: podem ocorrer anormalidades na hipófise, supra-renal, tireóide e

paratireóide, inclusive o desenvolvimento de atrofia testicular devido a lesão hipofisária

• Articulações: pode ocorrer artropatia grave nos dedos e nas mãos

Os níveis de ferro podem aumentar no interior do organismo alcançando a mais 20 a 40

gramas. O valor laboratorial normal para ferro plasmático é de 80 a 100 g/dl, e em gera um terço da transferrina encontra-se saturado.

Nos pacientes com HH, a concentração sérica de ferro é mais do que o dobro da norma

e a transferrina encontra-se completamente saturada. A doença hepática na HH é indolente, mas pode evoluir para cirrose na vigência ou não de carcinoma hepatocelular Flebotomia repetida pode ser efetiva. A expectativa de vida nos pacientes que ainda não desenvolveram cirrose ou diabetes é idêntica à da população geral.

 

Sobrecarga de Ferro Secundária

A sobrecarga de ferro secundária ocorre com freqüência associada a uma anemia hemolítica, como a anemia falciforme ou a talassemia major, quando a eritropoese ineficaz impede o uso do ferro obtido da dieta ou do sangue transfundido. Em geral, os achados hepáticos são menos graves do que os de pacientes com HH, e incluem depósito de ferro na periferia dos lóbulos e deposição inicial dentro de células de Kupffer que, po fim, extravasam para o interior de hepatócitos.

 

Distúrbios Hereditários Associados a Cirrose

 

Doença de Wilson (Degeneração Hepatolenticular) A doença de Wilson (DW) é um distúrbio autossômico recessivo que ocorre em 1 em 50.000 nativivos e caracteriza-se pela deposição de cobre em excesso no cérebro e no fígado. A captação do cobre da dieta em geral excede as quantidades necessárias, e esse excesso de cobre é depurado pelo fígado, tanto pela excreção pela bile como também pela secreção no sangue por conjugação com ceruloplasmina.

A DW é provocada por mutações em ATP7B, que codifica um canal de cátion

transmembrana dependente de ATP que transporta o cobre dentro do hepatócito. As mutações no gene ATP7B tornam o transporte de cobre ineficaz, e tanto a secreção biliar de cobre quanto a incorporação na ceruloplasmina são deficientes. Como conseqüência, o cobre se acumula no fígado, onde, por fim, promove a morte de hepatócitos, liberação de cobre no sangue e deposição de cobre em tecidos extra-hepáticos.

A lesão hepática na DW evolui de hepatite crônica leve até intensa, e pode haver o

desenvolvimento de cirrose mesmo durante a infância. Ademais, corpúsculos de Mallory podem estar contidos no interior de hepatócitos periportais e pode haver colestase. Na lesão persistente, hepatite crônica e cirrose podem provocar icterícia, hipertensão portal e insuficiência hepática. A DW não está associada ao aumento do risco de carcinoma hepatocelular.

O cérebro também é afetado de modo surpreendente na DW, e demonstra uma

alteração da cor para castanho-avermelhado do corpo estriado e núcleos subtalâmicos Além disso, a substância branca central dos hemisférios cerebrais ou cerebelares pode revelar amolecimento esponjoso ou cavitação, com atrofia do córtex sobrejacente Incoordenação, tremores, disartria, disfagia, distonia, espasticidade e distúrbios psiquiátricos podem estar presentes.

Outros órgãos afetados na DW incluem:

• bilateral da córnea, circundando a periferia da íris), causados pelo depósito de cobre na Olho: desenvolvimento de anéis de Kayser-Fleischer (pigmentação castanho-dourada

membrana de Descemet

• Ossos: osteomalacia, osteoporose, fraturas espontâneas e diversas artropatias

• Rim: disfunção glomerular e tubular renais, incluindo proteinúria, diminuição da

filtração glomerular, aminoacidúria e fosfatúria

• Sangue: crises hemolíticas agudas transitórias

Metade dos pacientes com DW apresenta a doença durante a adolescência, basicamente

com manifestações hepáticas, neurológicas ou psiquiátricas. O tratamento envolve a administração de d-penicilamina, um agente quelante do cobre que promove sua excreção na urina. O transplante de fígado cura a doença.

 

Fibrose Cística

Na fibrose cística, tampões mucosos viscosos acumulam-se na árvore biliar intra hepática, podendo levar à insuficiência hepática durante as primeiras semanas de vida ou à cirrose biliar secundária numa fase posterior da vida.

 

Deficiência de α1-Antitripsina

Essa doença autossômica recessiva pode acarretar doença hepática ou pulmonar devido a

uma secção defeituosa da proteína mutante pelo fígado. A isoforma PiZ da proteína α-1 antitripsina sofre dobra anormal e forma agregados insolúveis dentro da luz do retículo endoplasmático do hepatócito. À microscopia, os hepatócitos revelam gotículas citoplasmáticas PAS-positivas, fracamente eosinofílicas. Desenvolve-se cirrose micronodular em muitos pacientes aos 2 a 3 anos de idade e essa cirrose pode se tornar macronodular com o passar do tempo. A cirrose é complicada por uma alta incidência de carcinoma hepatocelular.

 

Erros Congênitos do Metabolismo de Carboidratos Diversos estudos do metabolismo de carboidratos podem provocar cirrose, como:

• Doenças de depósito de glicogênio: A glicogenose tipo IV (deficiência da enzima

ramificadora, doença de Andersen) provoca hepatomegalia intensa e cirrose aos 4 anos de idade.

►Inclusões PAS-positivas bem circunscritas, referentes a glicogênio anormal, são

visualizadas em hepatócitos aumentados.

►Essa deposição também pode ocorrer no coração, músculo esquelético e cérebro.

• Galactosemia: deficiência autossômica recessiva de galactose-1-fosfato uridili

transferase, que converte galactose em glicose, levando ao acúmulo de galactose no fígado e outros órgãos.

►Os lactentes amamentados com leite desenvolvem rapidamente

hepatoesplenomegalia, icterícia e hipoglicemia.

►São comuns catarata e retardo mental. ►Com 2 semanas após o nascimento, o fígado mostra acúmulo extenso de gordura

proliferação de ductos biliares, colestase e fibrose logo após.

►A cirrose ocorre em 6 meses.

• Intolerância hereditária à frutose: distúrbio autossômico recessivo causado por

deficiência de frutose-1-fosfato aldolase, que impede a degradação da frutose. Após a ingestão de frutose, os lactentes desenvolvem hepatomegalia, icterícia e ascite.

• Tirosinemia: distúrbio autossômico recessivo caracterizado por deficiência de

fumarilacetoacetato hidrolase que converte a tirosina a fumarato e acetoacetato.

►A tirosinemia aguda ocorre em semanas após o nascimento e caracteriza-se po

hepatoesplenomegalia e está associada a insuficiência hepática e morte.

►A tirosinemia crônica começa no primeiro ano de vida e caracteriza-se por retardo

mental, doença renal e insuficiência hepática. A doença está associada a carcinoma hepatocelular e morte antes dos 10 anos de idade.

 

Cirrose Infantil Indiana

 

A cirrose infantil indiana afeta basicamente meninos em idade pré-escolar no subcontinente indiano e freqüentemente é fatal. O fígado demonstra cirrose micronodula e corpúsculos de Mallory em abundância.

 

Lesão Hepatotóxica

 

A lesão hepática aguda, induzida quimicamente, demonstra um amplo espectro de hepatopatias, variando desde colestase transitória até hepatite fulminante. A lesão crônica pode resultar em uma gama de manifestações, desde hepatite crônica branda até cirrose ativa. Determinadas substâncias químicas hepatotóxicas, como o acetaminofeno, o tetracloreto de carbono, a faloidina e o fósforo amarelo, produzem uma previsível necrose de hepatócitos dose-dependente, caracteristicamente em zonas e que ocorre logo após a administração da substância química. Esses compostos são metabolizados pelo sistema de oxidases de função mista do fígado, que produz formas de oxigênio ativadas e metabólitos reativos. Por outro lado, outros agentes químicos podem produzir uma reação idiossincrática, independentemente da dose do agente administrado.

A necrose hepática que ocorre associada a lesão tóxica por substância química é, com

maior freqüência, centrolobular e mais possivelmente causada por maior atividade de enzimas metabolizadoras de substâncias químicas nas zonas centrais. Nessa região, os hepatócitos mostram necrose de coagulação, tumefação hidrópica e quantidades variáveis de gordura, porém apenas leve inflamação. Esteatose hepática, com acúmulo de triglicerídeos no interior de hepatócitos, ocorre com freqüência de modo previsível, e pode ser macrovesicular ou microvesicular.

• Esteatose macrovesicular: ocorre com freqüência associada à ingestão crônica de

etanol, tetracloreto de carbono, faloidina, corticosteróides e metotrexato; uma forma que se assemelha à hepatite alcoólica é denominada esteato-hepatite

• Esteatose microvesicular: caracterizada por pequenos vacúolos de gordura dispersos

pelo citoplasma do hepatócito, que retém uma localização central do núcleo; com freqüência associada a hepatopatia grave e pode ocorrer durante gestação, fosfolipidose e síndrome de Reye. Essa síndrome, que ocorre após a administração de aspirina em crianças sucedendo o início de uma doença febril, resulta em esteatose microvesicular insuficiência hepática e encefalopatia.

Outras anormalidades do fígado que ocorrem associadas a lesão tóxica por substâncias

químicas incluem:

• Colestase intra-hepática aguda: freqüentemente manifesta-se com icterícia leve, prurido

e elevação dos níveis séricos de fosfatase alcalina

• Lesões semelhantes às da hepatite viral

• Hepatite crônica: pode ocorrer associada ao uso persistente de substâncias químicas

hepatotóxicas

• Hepatite granulomatosa: granulomas não-caseosos nos tratos portais e no parênquima

lobular

• Lesões vasculares: oclusão das veias hepáticas (síndrome de Budd-Chiari) pode ocorre

associada à administração de anticoncepcionais orais, e peliose do fígado (cavidades císticas, repletas de sangue, não revestidas por células endoteliais) pode ocorrer associada à administração de hormônios esteróides sexuais anabólicos, esteróides anticoncepcionais e tamoxifeno

• Adenomas hepáticos: podem ocorrer sucedendo o uso de anticoncepcionais ou

esteróides anabólicos, por via oral (ver adiante)

• Hemangiossarcoma: pode ocorrer muitos anos após a administração intravenosa de

dióxido de tório (Thorotrast)

 

Porfirias

 

As porfirias são deficiências hereditárias e adquiridas na via da biossíntese do heme caracterizadas pelo acúmulo de intermediários da porfirina. O local do metabolismo anormal do heme e acúmulo de porfirina classifica a porfiria como hepática ou eritropoética. As porfirias herdadas são traços autossômicos dominantes que podem ser desencadeados pela administração de substâncias químicas, hormônios sexuais, inanição hepatite C, HIV e álcool. O fígado nas porfirias hepáticas demonstra esteatose hemossiderose, fibrose e cirrose. Entre os diversos tipos de porfiria estão:

• Porfiria intermitente aguda: porfiria genética mais comum e afeta adultos jovens

decorre da atividade deficiente de porfobilinogênio desaminase no fígado; manifesta-se por dor abdominal em cólicas e sintomas neuropsiquiátricos

• Porfiria cutânea tardia: pode ser hereditária ou adquirida e afeta indivíduos de meia-

idade e idosos; decorre da atividade deficiente de uroporfirinogênio descarboxilase provoca fotossensibilidade cutânea e doença hepática

 

Lesões Vasculares

 

A congestão do fígado pode ocorrer associada a diversos distúrbios agudos e crônicos. A congestão passiva aguda freqüentemente ocorre durante o período agônico, resultando em um órgão salpicado de pequenos focos vermelhos difusos que representam sinusóides e veias centrais, dilatados e congestos, na zona centrolobular.

A congestão passiva crônica ocorre associada a insuficiência cardíaca congestiva

persistente, quando o fluxo de saída venoso do fígado encontra-se reduzido secundariamente ao aumento da resistência venosa periférica. Ao exame macroscópico freqüentemente o fígado encontra-se reduzido de tamanho e demonstra um padrão mosqueado de claro e escuro ao corte, alteração denominada fígado em noz-moscada. À microscopia, as veias centrais centrolobulares e os sinusóides adjacentes encontram-se dilatados, e as placas de hepatócitos circundantes estão adelgaçadas pela atrofia por compressão. Insuficiência cardíaca direita crônica grave também pode resultar em graus variáveis de fibrose hepática que se irradia da veia central.

Nos casos de choque, os hepatócitos centrolobulares podem sofrer necrose isquêmica

pois se localizam mais distalmente do suprimento sangüíneo que chega aos tratos portais Infarto do fígado é raro devido ao duplo suprimento sangüíneo e à distribuição vascular sobreposta; no entanto, a oclusão aguda da artéria hepática (ou de seus ramos) pode ocorrer após êmbolos, poliarterite nodosa ou ligadura acidental durante cirurgia. A oclusão aguda dos ramos intra-hepáticos da veia porta pode ocorrer associada a elevação da pressão venosa hepática, quando produz um infarto vermelho-escuro triangular com a base do triângulo localizada na superfície do fígado (infarto de Zahn).

 

Infecções do Fígado

 

Infecções Bacterianas

As infecções bacterianas do fígado são raras em países industrializados e podem ocorrer como complicação de uma doença sistêmica. Diversas formas de abscessos incluem:

• Abscessos hepáticos piogênicos: causados por estafilococos, estreptococos e

enterobactérias Gram-negativas; podem alcançar o fígado pelo sangue ou pelo trato biliar

• Abscesso pileflebítico: decorre de infecção intra-abdominal que se dissemina para o

fígado no sangue portal

• Abscesso colangítico: decorre da obstrução da árvore biliar associada a infecções

retrógradas secundárias, freqüentemente devido a Escherichia coli, e afeta com maior freqüência o lobo direito

Os pacientes com um abscesso hepático freqüentemente manifestam febre, perda de

peso rápida, dor abdominal no quadrante superior direito, hepatomegalia e ocasionalmente, icterícia. Os níveis séricos de fosfatase alcalina freqüentemente encontram-se elevados. O tratamento envolve drenagem cirúrgica e antibióticos, mas a mortalidade devido a essa alteração varia de 40 a 80%.

 

Infecções Parasitárias

As infecções parasitárias do fígado são raras em países industrializados, mas podem incluir infecções por protozoários e helmínticos, entre outros agentes etiológicos.

Dentre as infecções por protozoários estão:

• Amebíase (Entamoeba histolytica): Cistos bem circunscritos com 8 a 12 cm de

diâmetro contendo material escuro e espesso, semelhante a pasta de anchovas ou chocolate; os trofozoítas encontram-se na periferia dos fragmentos necróticos

• Malária: Hepatomegalia com origem em hipertrofia de células de Kupffer e hiperplasia

causada por fagocitose de restos celulares

• Leishmaniose visceral (calazar): Hepatomegalia decorrente de hiperplasia de células

de Kupffer, que ingerem os microrganismos parasitários, formando corpúsculos de Donovan citoplasmáticos

Dentre as infecções helmínticas estão:

• Esquistossomose: Ver Cap. 9 e discussão de hipertensão portal.

• Ascaridíase (Ascaris lumbricoides): Essa infecção resulta em colangite supurativa

grave quando os vermes alojam-se nos tratos biliares intra-hepáticos e subseqüentemente sofrem desintegração, provocando a liberação de ovos.

• Trematódeos hepáticos (Clonorchis sinensis e Fasciola hepatica): Os parasitas alojam

se na árvore biliar intra-hepática, onde produzem hiperplasia do epitélio biliar e podem promover o desenvolvimento de colangiocarcinoma.

• Equinococose (hidatidose; Echinococcus granulosus): As tênias formam cistos de

crescimento lento, no interior do fígado, e podem acarretar reações tóxicas ou alérgicas devido a seu conteúdo.

Os espiroquetas do gênero Leptospira podem produzir a síndrome de Weil, que

compreende febre prolongada, icterícia e, ocasionalmente, azotemia, hemorragia e alteração da consciência.

Lesões de sífilis podem ocorrer no contexto de sífilis congênita, com hepatite neonata

acarretando fibrose dos tratos portais e ao redor de hepatócitos, ou sífilis terciária caracterizada por gomas hepáticas.

Síndromes Colestáticas da Lactância

 

A colestase e a icterícia prolongadas em lactentes podem ocorrer associadas a doença dos hepatócitos ou obstrução do trato biliar. Hepatite neonatal pode ser idiopática ou ocorre

em conseqüência de deficiência de α-antitripsina, hepatite viral B e infecções TORCH 1 (toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus e herpes simples). As diversas causas de hepatite neonatal estão descritas no Quadro 14.6. À microscopia, os hepatócitos sofrem transformação em células gigantes, com até 40 núcleos por célula e citoplasma distendido. Ademais, são identificados colestase, hematopoiese extramedular, inflamação crônica ao redor dos tratos portais e no parênquima lobular, e septos de tecido conjuntivo estendendo-se dos tratos portais.

Quadro 14.6

Causas de Hepatite Neonatal

Idiopáticas

Hepatite neonatal idiopática

Colestase intra-hepática prolongada

Displasia artério-hepática (síndrome de Alagille)

Escassez de ductos biliares intra-hepáticos não associada a síndromes específicas Síndrome de Zellweger (síndrome cérebro-hepatorrenal) Doença de Byler

Obstrução mecânica dos ductos biliares intra-hepáticos

Fibrose hepática congênita

Doença de Caroli (dilatação cística de ductos intra-hepáticos)

Distúrbios metabólicos

Defeitos do metabolismo de carboidratos

Galactosemia

Intolerância hereditária à frutose

Glicogenose tipo IV

Defeitos do metabolismo de lipídios

Doença de Gaucher

Doença de Niemann-Pick

Doença de Wolman

Tirosinemia (defeito de metabolismo de aminoácido)

 

Deficiência de α1-antitripsina

 

Fibrose cística

Nutrição parenteral

 

Hepatite

Hepatite B

Agentes da TORCH

Varicela

Sífilis

Vírus ECHO

Sepse neonatal

Anormalidades cromossômicas

Síndrome de Down

Trissomia do 18

Atresia biliar extra-hepática

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 795.

 

Atresia Biliar

 

A atresia biliar é uma doença de neonatos em que a árvore biliar não demonstra uma luz A doença pode ser classificada como extra-hepática ou intra-hepática. A atresia biliar extra-hepática é uma doença colestática caracterizada por obliteração da luz de toda a árvore biliar, ou de parte dela, externa ao fígado. O espectro microscópico da doença pode variar desde inflamação periluminal aguda e crônica associada a necrose epitelia até fibrose da luz original associada a tecido conjuntivo maduro e inflamação mínima. A colestase e a proliferação de ductos biliares são notáveis. Ocasionalmente, podem ser identificados hepatócitos multinucleados gigantes. Um subgrupo dessas lesões está associado a outras anomalias congênitas, como anormalidades de coração, intestino e baço.

A atresia biliar intra-hepática consiste na redução do número de ductos biliares no

interior do fígado, que também demonstra colestase e proliferação de dúctulos biliares. A atresia biliar intra-hepática pode ser idiopática, associada a causas conhecidas de hepatite neonatal (por exemplo, deficiência de α1-antitripsina), ou à síndrome de Alagille, que é um distúrbio autossômico dominante da via sinalizadora de Notch, caracterizado po escassez de ductos biliares e anormalidades de coração, olho, ossos, rim e sistema nervoso central.

 

Tumores Benignos e Lesões Tumoriformes

 

Adenoma Hepático

Os adenomas hepáticos são tumores benignos que ocorrem em mulheres, desde jovens até a meia-idade, mais freqüentemente associados ao uso de anticoncepcionais orais. Ao exame macroscópico, essas lesões consistem em massas encapsuladas bem demarcadas solitárias, com até 40 cm de diâmetro. As lesões apresentam risco de sangramento intra abdominal em determinadas circunstâncias. À microscopia, os hepatócitos neoplásicos são semelhantes aos hepatócitos normais, porém com perda da arquitetura lobular e ausência de tratos portais e veias centrais. Ocasionalmente, as células são grandes e eosinofílicas ou claras, devido à maior quantidade de glicogênio citoplasmático. Com freqüência, existem artérias de grosso calibre e paredes espessas na cápsula.

 

Hiperplasia Nodular Focal

A hiperplasia nodular focal (HNF) é uma lesão nodular benigna que pode alcançar 15 cm de diâmetro e demonstra uma fibrose central característica ao corte. Essa lesão afeta com maior freqüência mulheres jovens, embora os dois sexos possam ser acometidos. Nódulos de hepatócitos são circundados por septos de tecido conjuntivo contendo ductos biliares artérias e veias de grosso calibre e células inflamatórias mononucleares. Não existe arquitetura lobular.

 

Hiperplasia Regenerativa Nodular

A hiperplasia regenerativa nodular pode ocorrer associada a anticoncepcionais orais esteróides anabolizantes, infecções extra-hepáticas, neoplasias, inflamação crônica e doença auto-imune, e caracteriza-se por pequenos nódulos hiperplásicos, sem fibrose, em um fígado normal nos demais aspectos. A lesão pode ser localizada ou difusa e, com freqüência, os nódulos formam placas espessadas de hepatócitos que comprimem o parênquima circundante. Em muitos casos, a hiperplasia regenerativa nodular pode estar associada a hipertensão portal.

 

Hemangioma Hepático

Um hemangioma no fígado em geral é benigno e, com freqüência, é pequeno e assintomático. Ao exame macroscópico, a lesão tem menos de 5 cm de diâmetro e é solitária, embora possa ser múltipla. À microscopia, a lesão é morfologicamente compatível com um hemangioma cavernoso, com grandes espaços vasculares revestidos por endotélio. Uma forma rara de hemangioma é o hemangioendotelioma infantil, que surge nos primeiros 2 anos de vida e contém derivações arteriovenosas grandes a ponto de causar insuficiência cardíaca congestiva.

 

Doença Cística do Fígado

Diversas doenças benignas podem formar lesões císticas no interior do fígado, incluindo:

• Hamartomas de ductos biliares (complexos de von Meyenburg): uma coleção de

pequenos ductos biliares císticos anômalos, embebidos em estroma fibroso e que, com freqüência, são múltiplos e mostram-se como focos branco-acinzentados; essas lesões são revestidas por epitélio de ducto biliar e podem conter bile espessada

• Cistos simples solitários e múltiplos: cistos uniloculares revestidos por epitélio

cuboidal a colunar

• Fibrose hepática congênita: distúrbio herdado de modo recessivo e que se manifesta em

crianças e adolescentes, caracterizado por tratos portais aumentados que exibem fibrose

extensa e muitos ductos biliares; pode resultar em hipertensão portal grave com sangramento recorrente de varizes esofágicas

 

Tumores Malignos do Fígado

 

Câncer Metastático

O câncer metastático é a neoplasia maligna mais comum do fígado e pode ocorre associado a praticamente qualquer forma de câncer, embora melanoma e tumor primário gastrointestinal, na mama, no pulmão e no pâncreas sejam as lesões originais mais comuns. O fígado pode exibir lesões solitárias ou múltiplas, comumente firmes e brancas mas pode conter regiões de hemorragia e necrose. As complicações podem incluir perda de peso, hipertensão portal e hemorragia gastrointestinal.

 

Carcinoma Hepatocelular

O carcinoma hepatocelular (CHC) é um tumor maligno que deriva de hepatócitos. Os fatores de risco para o desenvolvimento de CHC são:

• Infecção por hepatite B

• Infecção por hepatite C

• Cirrose alcoólica

• Hemocromatose

• Deficiência de α-antitripsina 1

• Ingestão de aflatoxina B1: contaminante fúngico de muitos alimentos, especialmente

em países menos desenvolvidos

Ao exame macroscópico, o CHC mostra-se uma massa no fígado de cor castanha

macia, com hemorragia ocasional. Pode haver múltiplas lesões. À microscopia, pode se difícil distinguir lesões bem diferenciadas do fígado normal, embora ocorra falta de estruturas dos tratos portais normais na vigência desses nódulos. Pode haver padrões trabeculares, pseudoglandulares e sólidos. Um subgrupo de tumores pode exibir um aspecto menos diferenciado ou anaplásico.

Tipicamente, o CHC pode ser assintomático ou pode se manifestar como uma massa

crescente no fígado. Pode haver síndromes paraneoplásicas, e os pacientes podem apresentar policitemia, hipoglicemia e hipercalcemia. Com freqüência, os níveis de α fetoproteína estão elevados no soro de pacientes com CHC.

O CHC fibrolamelar é uma variante do CHC que ocorre em adolescentes e adultos e

demonstra um aspecto característico de hepatócitos eosinofílicos grandes, organizados em coleções, e circundados por delicadas fibras de colágeno. O prognóstico do CHC fibrolamelar é mais favorável do que o do CHC típico.

 

Colangiocarcinoma

O colangiocarcinoma tem origem em qualquer localização do trato biliar, com freqüência afeta idosos com média de idade de 60 anos, e é mais freqüente na Ásia. Com freqüência os colangiocarcinomas compõem-se de células cuboidais em uma configuração ductal ou glandular com desmoplasia circundante. Os colangiocarcinomas com origem na confluência dos ductos hepáticos direito e esquerdo são denominados tumores de Klatskin, ou colangiocarcinomas hilares. Os tumores de Klatskin podem resultar em obstrução dos ductos hepáticos e infiltração através da parede dos ductos biliares e para estruturas circunvizinhas. Os colangiocarcinomas podem dar metástases em muitos sítios extra-hepáticos.

 

Hepatoblastoma

O hepatoblastoma é um raro tumor maligno de crianças que, com freqüência, é diagnosticado antes dos 3 anos de idade. Ao exame macroscópico, essas lesões podem alcançar até 25 cm de diâmetro, são circunscritas e podem se mostrar necróticas ou hemorrágicas. À microscopia, células de aspecto epitelial e mesenquimatoso estão presentes, embora ocasionalmente as células mesenquimatosas possam estar ausentes. O componente epitelial assemelha-se a células embrionárias, que são fusiformes, pequenas e organizadas em fitas ou rosetas, e células fetais, que se assemelham bastante a hepatócitos, porém contendo glicogênio e lipídio. Os elementos mesenquimatosos podem demonstrar tecido conjuntivo, cartilagem ou diferenciação osteóide.

As crianças com hepatoblastoma podem apresentar aumento abdominal, vômitos e

atraso do crescimento. Pode haver anomalias congênitas associadas do coração e rim. Os níveis séricos de α-fetoproteína encontram-se elevados e, ocasionalmente, a secreção ectópica de gonadotropinas pode levar à precocidade sexual. As opções de tratamento incluem ressecção cirúrgica ou transplante de fígado.

 

Hemangiossarcoma

O hemangiossarcoma é um tumor vascular maligno que surge após exposição a dióxido de tório, cloreto de vinil ou arsênico inorgânico. Com freqüência os pacientes apresentam hepatomegalia, icterícia ou ascite, e anemia hemolítica e pancitopenia também podem estar presentes. Ao exame macroscópico, o fígado exibe múltiplos focos de tumo hemorrágico. À microscopia, as células tumorais são células endoteliais fusiformes que revestem os sinusóides e comprimem as placas de hepatócitos. Ocasionalmente, pode haver espaços cavernosos ou massas sólidas de células. Com freqüência, existem metástases bastante disseminadas. Esses tumores têm risco maior de ruptura e podem causar sangramento extenso na cavidade abdominal.

 

Transplante de Fígado

 

O transplante de fígado é usado para tratar diversos distúrbios, desde cirrose até determinados tumores, e, em geral, o sucesso do transplante tem correlação com a doença subjacente ou com o nível de rejeição ao transplante.

A rejeição aguda caracteriza-se por inflamação portal, com linfócitos aderindo-se ao

endotélio de vênulas terminais e pequenos ramos das veias portas, com ou sem inflamação subendotelial (endotelialite). Ademais, pode haver atipia de ductos biliares.

A rejeição crônica caracteriza-se por lesão de ductos biliares interlobulares, resultando

na destruição de pequenos ductos biliares e colestase (síndrome dos ductos biliares evanescentes). Células espumosas na subíntima, esclerose da íntima e hiperplasia da mioíntima podem resultar em artérias estenosadas ou ocluídas.

 

VESÍCULA BILIAR

 

Anatomia e Histologia Normais

 

A vesícula biliar é uma estrutura semelhante a saco que mede aproximadamente 8 cm de comprimento e contém cerca de 50 ml de bile. A vesícula biliar estoca, concentra e excreta bile no ducto cístico, que, por fim, desemboca no colédoco. A parede da vesícula biliar compõe-se de uma camada mucosa, uma muscular e uma adventícia. A mucosa apresenta pregas irregulares e pode se estender para o interior da parede da vesícula biliar como seios de Rokitansky-Aschoff.

 

Anomalias Congênitas

 

As anomalias congênitas mais comuns da vesícula biliar são duplicação da vesícula biliar e ductos biliares acessórios. Além disso, podem ocorrer dilatações císticas do ducto biliar que são denominadas cistos do colédoco, divertículo do colédoco e coledococele (Fig 14.8). Múltiplos cistos podem demonstrar dilatações segmentares da árvore biliar, seja extra-hepática ou intra-hepática (processo denominado doença de Caroli).

FIGURA 14.8

Dilatações congênitas dos ductos biliares. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005, p. 803.)

 

Colelitíase

 

Cálculos biliares (colelitíase) podem afetar a vesícula biliar ou qualquer porção da árvore biliar extra-hepática. Em países industrializados, a maioria dos cálculos é de colesterol e o restante é constituído por bilirrubinato de cálcio ou outros sais de cálcio (cálculos de pigmento). Por outro lado, os cálculos pigmentares são mais comuns nos trópicos e na Ásia. A maioria dos cálculos biliares não é radiopaca, mas pode ser visualizada por ultra-sonografia.

Os cálculos de colesterol constituem a forma mais comum de cálculo biliar e mostram

se redondos ou facetados, castanho-amarelados, e podem variar de 1 a 4 cm de diâmetro Mais de 50% do cálculo compõem-se de colesterol, com o restante sendo constituído po sais de cálcio e mucina. Os fatores de risco mais comuns para o desenvolvimento de cálculos biliares de colesterol são sexo feminino, idade reprodutiva e obesidade (“os quatro F” do inglês: female, fat, forty e fertile [sexo feminino, obesa, quarenta anos e fértil]). Além disso, predisposição familiar, certas etnias e aumento dos níveis séricos de colesterol podem aumentar o risco de desenvolvimento de cálculos biliares. A patogenia dos cálculos biliares de colesterol envolve aumento dos níveis de colesterol na bile aumento da taxa de precipitação de bile na vesícula biliar por proteínas biliares pró nucleadoras e muco, e comprometimento da motilidade da vesícula.

Os cálculos de pigmento são subdivididos em cálculos de pigmento negro e castanho.

• Cálculos de pigmento negro: Irregulares, medem menos de 1 cm em seu diâmetro

maior e têm aspecto vítreo; compostos de bilirrubinato de cálcio, polímeros de bilirrubina, sais de cálcio e mucina. Os fatores de risco incluem envelhecimento desnutrição, cirrose e anemia hemolítica. Quantidades maiores de bilirrubina não conjugada secretada precipitam-se sob a forma de bilirrubinato de cálcio.

• Cálculos de pigmento castanho: Esponjosos, laminados e compostos de bilirrubinato de

cálcio misturado a colesterol e sabões de cálcio de ácidos graxos; encontrados com maior freqüência nos ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos e não na vesícula biliar. Os cálculos castanhos estão quase sempre associados a colangite bacteriana especialmente infecção induzida por E. coli. Além disso, os pacientes com obstrução mecânica ao fluxo biliar podem demonstrar a formação de cálculos castanhos.

Os pacientes com cálculos biliares podem ser assintomáticos, mas podem apresenta

cólica biliar se os cálculos estiverem alojados no interior do ducto cístico ou do colédoco O tratamento dos cálculos biliares inclui a administração oral de ácidos biliares e litotripsia extracorpórea. As complicações da colelitíase incluem obstrução do ducto cístico ou do colédoco, colecistite aguda e crônica, icterícia obstrutiva, colangite e pancreatite.

 

Colecistite

 

Colecistite Aguda

A colecistite aguda é uma inflamação difusa da vesícula biliar, freqüentemente secundária a obstrução da via de saída da vesícula, mais freqüentemente devido a cálculos biliares Ao exame macroscópico, a superfície externa da vesícula biliar mostra-se congesta e coberta por camadas de exsudatos fibrinosos. A parede demonstra edema e a mucosa da vesícula biliar encontra-se vermelha a púrpura. Com freqüência os cálculos biliares estão presentes no interior da vesícula. À microscopia, inflamação aguda e crônica envolve a mucosa, e a parede da vesícula biliar demonstra edema e hemorragia. Podem ocorrer ulceração focal ou necrose disseminada da mucosa da vesícula biliar.

Os pacientes freqüentemente apresentam dor no quadrante superior direito que

freqüentemente sucede crises repetidas de cólica biliar. Pode haver icterícia leve. Com freqüência, a colecistite aguda sofre resolução em uma semana, deixando fibrose da parede da vesícula biliar. Em um subgrupo de casos, a evolução é marcada por do persistente, febre, leucocitose e calafrios com tremores. As complicações incluem infecção bacteriana secundária e perfuração.

 

Colecistite Crônica A colecistite crônica é a doença mais comum da vesícula biliar e reflete uma inflamação persistente da parede da vesícula, quase sempre associada a cálculos biliares. Ademais, a colecistite crônica pode ocorrer após crises repetidas de colecistite aguda. Ao exame macroscópico, a parede da vesícula biliar mostra-se espessada e firme, e pode have aderências fibrosas na superfície da serosa. Com freqüência existem cálculos biliares. À microscopia, a parede encontra-se fibrótica e freqüentemente está penetrada por seios de Rokitansky-Aschoff. A inflamação crônica pode envolver a mucosa e a parede da vesícula biliar, e, às vezes, a parede da vesícula biliar pode se tornar calcificada, processo denominado vesícula biliar em porcelana. Com freqüência os pacientes descrevem sintomas abdominais inespecíficos.

 

Colesterolose

 

A colesterolose é definida como o acúmulo de macrófagos repletos de colesterol na mucosa da vesícula biliar que se mostra, macroscopicamente, com lesões pontilhadas amarelas e pequenas na mucosa (vesícula biliar de morango). Em geral os pacientes são assintomáticos.

 

Tumores Benignos da Vesícula Biliar

 

Os tumores benignos da vesícula biliar e dos ductos extra-hepáticos são raros e podem incluir papilomas, adenomiomas, fibromas, lipomas, leiomiomas e mixomas.

 

Adenocarcinoma

 

Adenocarcinoma é o tumor maligno mais comum da vesícula biliar e freqüentemente está associado a colelitíase e colecistite crônica; por conseguinte, é mais comum em mulheres O carcinoma da vesícula biliar é mais comum no fundo da glândula e demonstra glândulas infiltrativas, freqüentemente bem diferenciadas, em um estroma desmoplásico O tumor pode dar metástase rapidamente ou invadir localmente. O prognóstico é sombrio nos pacientes com adenocarcinoma biliar.

OceanofPDF.com