Fundamentos de patologia
Capítulo 1 | Lesão Celular
cap-1.jpg
Lesão Celular
Sumário do Capítulo
Resposta a Estresse e Lesão
Respostas no Interior das Células
Respostas Fora das Células
Mecanismo de Lesão Celular
Geração de Formas de Oxigênio Reativas
Lesão por Isquemia/Reperfusão
Lesão por Radiação Ionizante
Citotoxicidade Viral
Lesão Química
Atividade Anormal de Proteína G
Morte Celular
Necrose
Apoptose
Processo de Envelhecimento Biológico
Base Celular do Envelhecimento
Influência de Fatores Genéticos Sobre o Envelhecimento
Resposta a Estresse e Lesão
Para desempenhar suas funções normalmente, as células vivas devem manter a
membrana plasmática como uma barreira entre o meio interno e o meio
externo, guardar informações de hereditariedade no DNA do núcleo e manter a
estrutura e a função apropriadas das diferentes organelas intracelulares. As
células sofrem muitos estresses em decorrência de alterações em seu meio
interno e externo e precisam ser capazes de se adaptarem a esses estresses
(Quadro 1.1). Os padrões de resposta a esses estresses constituem as bases
celulares da doença.
Respostas no Interior das Células
Atrofia
As causas de atrofia são:
• Redução da demanda funcional, como o que ocorre no repouso prolongado
no leito ou na imobilização de um membro
• Redução da circulação sangüínea (isquemia), que pode resultar em redução
do fornecimento de oxigênio e nutrientes
• Interrupção de sinais tróficos, como ocorre na redução de níveis hormonais
ou na desnervação de músculo
• Lesão celular persistente causada por inflamação crônica
• Envelhecimento
Quadro 1.1
Principais Respostas Adaptativas a Estresse e Lesão
Tipo de Resposta Característica
Respostas no Interior das Células
Atrofia Diminuição do tamanho ou da função
Hipertrofia Aumento do tamanho e da capacidade funcional
Hiperplasia Aumento do número das células em um órgão ou
tecido
Metaplasia Modificação de um tipo celular diferenciado em
outro
Displasia Crescimento e organização desordenados e
irregulares
Depósito Acúmulo de materiais no interior da célula
Intracelular
Respostas Fora das Células
Calcificação Depósitos de sais de cálcio nos tecidos
Distrófica
Depósitos de Material avermelhado homogêneo em diversas
Hialina lesões
Hipertrofia
As causas de hipertrofia são:
• Resposta a incrementos fisiológicos ou anormais nos níveis de hormônios
• Aumento da demanda funcional. Por exemplo:
►Um aumento nos exercícios físicos pode acarretar aumento do tamanho do
músculo.
►Na desintoxicação medicamentosa, um incremento no tamanho do
hepatócito pode se dever ao aumento do retículo endoplasmático liso que
contém enzimas de detoxicação (Fig. 1.1).
►A hipertensão sistêmica pode provocar aumento do tamanho do coração.
►A remoção de um rim pode provocar aumento do tamanho do rim
contralateral.
FIGURA 1.1
Proliferação de retículo endoplasmático agranular em um hepatócito
em resposta à administração de fenobarbital. (De Rubin E, Gorstein
F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005, p. 7.)
Hiperplasia
As causas de hiperplasia são:
• Estimulação hormonal, seja fisiológica ou patológica. Por exemplo:
►Um incremento nos estrogênios na puberdade provoca aumento do
tamanho do útero.
►A redução da inativação de estrogênio por um fígado doente provoca
aumento dos níveis desse hormônio.
• Aumento da demanda funcional. Por exemplo:
►Residência em grande altitude provoca aumento dos precursores de
hemácias para compensar o baixo teor de oxigênio do ar.
►Infecção bacteriana ou rejeição a transplante podem provocar aumento do
número de linfócitos.
• Lesão celular crônica (p. ex., pressão provocada por calçados mal ajustados
pode causar lesão celular crônica, acarretando hiperplasia da pele [calos ou
calosidades]).
Metaplasia
As causas da metaplasia são:
• Tabagismo, que pode provocar a conversão de epitélio colunar ciliado
pseudo-estratificado em epitélio escamoso estratificado nos brônquios
• Infecção crônica da endocérvice, que pode acarretar a conversão de epitélio
colunar simples em epitélio escamoso estratificado
• O refluxo crônico de ácido gástrico para o esôfago, que pode acarretar a
substituição do epitélio escamoso estratificado do esôfago por células
mucosas superficiais colunares do estômago (epitélio de Barrett); o epitélio
de Barrett também inclui células colunares do tipo intestinal
• Gastrite crônica, que pode acarretar a substituição das células mucosas
superficiais do estômago por células de absorção colunares e células
caliciformes do intestino delgado (metaplasia intestinal)
• Inflamação crônica da bexiga, que pode acarretar a conversão de epitélio de
transição em epitélio colunar simples (cistite glandular)
Displasia A displasia ocorre com maior freqüência no epitélio escamoso estratificado (p
ex., a exposição à luz solar pode provocar ceratose actínica da pele). Também
pode ocorrer displasia em áreas de metaplasia escamosa nos brônquios ou na
cérvice. Além disso, lesões displásicas podem ocorrer no epitélio coluna
simples do intestino grosso (colite ulcerativa).
As lesões displásicas podem ser pré-neoplásicas, mas podem regredir com a
remoção da causa subjacente. A displasia está incluída no estadiamento de
neoplasia intra-epitelial, porque a displasia intensa compartilha muitas
características citológicas com o câncer; por conseguinte, a displasia intensa
deve ser tratada agressivamente.
Depósito Intracelular
As substâncias que se acumulam no interior da célula podem ser normais e
estocadas para reciclagem futura, ou podem ser anormais e consistirem em
proteínas que sofreram mutação; substâncias que não podem ser
metabolizadas; ou sobrecargas de ferro, cobre ou colesterol.
Acúmulo de Lipídio: mais freqüente no fígado, coração e rim
• No diabetes, maior quantidade de ácidos graxos é liberada para o fígado.
• O alcoolismo pode provocar um distúrbio do metabolismo de lipídios e
acúmulo de gordura nos hepatócitos.
• A obesidade por si só pode ser uma causa de esteatose hepática.
Acúmulo de Glicogênio: mais freqüentemente no fígado, coração e
musculatura esquelética
• Em erros inatos do metabolismo, deficiências de enzimas da degradação do
glicogênio acarretam o acúmulo anormal de glicogênio, principalmente no
fígado ou no músculo. Atualmente são conhecidas pelo menos dez doenças
de depósito de glicogênio hereditárias (ver “Glicogenoses” no Cap. 6)
• O diabetes não controlado pode acarretar excesso de glicogênio nos
hepatócitos e nas células dos túbulos renais proximais
Doenças de Depósito Lisossômicas Hereditárias: defeitos nas enzimas
lisossômicas de degradação
• Acúmulo de cerebrosídeos (doença de Gaucher)
• Acúmulo de gangliosídeos (doença de Tay-Sachs)
• Defeito no catabolismo de polissacarídeos: síndrome de Hurler e síndrome
de Hunter (acúmulo de mucopolissacarídeos; ver Cap. 6)
Acúmulo de Colesterol
• Aterosclerose: ocorre em macrófagos da camada íntima das artérias. Nas
lesões avançadas, o colesterol acumula-se no interior e fora das células da
musculatura lisa da túnica média.
• Hipercolesterolemia familiar e cirrose biliar primária: ocorre no interior de
macrófagos. Acúmulos de macrófagos nos tecidos subcutâneos acarretam a
formação de xantomas.
Proteínas Anormais: Seqüências alteradas de aminoácidos ou uma
anomalia na dobra de proteínas. As proteínas chaperonas no retículo
endoplasmático monitoram polipeptídeos nascentes e conduzem as proteínas
dobradas incorretamente ao maquinário intracelular ubiquitina-proteassomo
onde são degradadas (Fig. 1.2); muitas doenças hereditárias e adquiridas são
causadas pela evasão desse sistema de controle de qualidade.
FIGURA 1.2
Controle de qualidade da dobra correta de proteínas. Manipulação
diferencial de proteína dobrada corretamente (à esquerda) e
incorretamente (à direita). As proteínas dobradas corretamente são
acompanhadas (pelas chaperonas) até sua posição celular apropriada
A ubiquitina liga-se às proteínas dobradas incorretamente, e várias outras ubiquitinas são adicionadas. O complexo é direcionado ao
proteassomo, no qual a proteína incorreta é degradada e as
ubiquitinas são liberadas.
• Na deficiência de α-antitripsina, a proteína mutante acumula-se 1
intracelularmente, provocando lesão celular e cirrose do fígado. A α1
antitripsina é uma antiprotease; desse modo, sua deficiência no tecido
conjuntivo (particularmente no pulmão) leva à proteólise de elastina
alveolar, causando enfisema.
• Proteínas do tipo príon provocam distúrbios neurodegenerativos, devido ao
acúmulo dessas proteínas anormais em neurônios.
• A doença de Parkinson caracteriza-se pelo acúmulo de corpúsculos de Lewy
(α-sinucleína) em neurônios.
• A doença de Alzheimer caracteriza-se por emaranhados neurofibrilares de
proteína beta-amilóide que se acumulam em neurônios corticais.
• A lesão hepática alcoólica caracteriza-se pelo acúmulo de corpúsculos de
Mallory (filamentos intermediários) nas células hepáticas.
• Na fibrose cística, a proteína dos canais de íons que sofreu mutação não
consegue alcançar a membrana celular, provocando defeitos no transporte
epitelial de cloreto.
• Certos tipos de hipercolesterolemia são causados por mutações no receptor
de LDL.
Lipofuscina: acredita-se que os grânulos de lipofuscina castanho-dourados
nas células que sofrem divisões raras vezes decorram da renovação normal dos
constituintes celulares. Esses grânulos aumentam com a idade, e parecem ter
pouca interferência na função celular.
Melanina: pigmento intracelular insolúvel, preto-acastanhado, sintetizado
pelos melanócitos e distribuído principalmente para as células epidérmicas da
pele. A melanina, que também é encontrada no olho e em outros órgãos
protege as células contra efeitos lesivos da luz ultravioleta. A melanina é um
marcador de melanoma, um câncer que tem origem nos melanócitos.
Pigmentos Exógenos
• Partículas de carbono inaladas podem ser aprisionadas pelos macrófagos dos
pulmões e transportadas por eles até linfonodos próximos.
As tatuagens consistem em pigmentos metálicos e vegetais insolúveis
• aprisionados por macrófagos dérmicos.
Ferro, Chumbo e Cobre
• Ferro: 25% do ferro corporal são armazenados em proteínas de depósito de
ferro, a ferritina (no fígado e na medula óssea) e a hemossiderina (no baço
medula óssea, células de Kupffer do fígado). O depósito excessivo de ferro
está associado a carcinoma hepatocelular. Na hemossiderose, o depósito
excessivo de ferro na pele, no pâncreas, no coração, nos rins e nas glândulas
endócrinas pode danificar órgãos vitais. A hemocromatose hereditária é uma
anormalidade genética da absorção de ferro.
• Chumbo: o acúmulo excessivo, particularmente em crianças, pode causar
retardo mental.
• Cobre: a doença de Wilson caracteriza-se pelo depósito de cobre em excesso
no fígado e no cérebro.
Respostas Fora das Células
Calcificação Distrófica
A calcificação distrófica caracteriza-se pela deposição macroscópica de cálcio
em tecidos lesados. Em localizações como as valvas aórtica ou mitral, essa
calcificação impede o fluxo sangüíneo. A mamografia detecta calcificação de
cânceres de mama. A toxoplasmose congênita, que é uma infecção que
envolve o sistema nervoso central (SNC), é visualizada como calcificação no
cérebro do lactente. A calcificação metastática está associada a hipercalcemia
que conduz à calcificação inadequada nos septos alveolares pulmonares
túbulos renais e vasos sangüíneos. Formam-se cálculos de carbonato de cálcio
na vesícula biliar, na pelve renal, na bexiga e no ducto pancreático.
Depósitos de Hialina
Hialina refere-se a um depósito eosinofílico homogêneo em diversas lesões
não relacionadas. Alterações que usam o termo “hialina” incluem
arteriosclerose hialina, hialina alcoólica do fígado e membranas hialinas
pulmonares.
Mecanismos de Lesão Celular Pode ocorrer lesão celular aguda quando a célula é modificada por alterações
ambientais às quais não consegue se adaptar imediatamente. Se o estresse for
retirado a tempo, ou se a célula tiver tempo para se adaptar, a lesão é
reversível. Alterações subcelulares em células lesadas de modo reversíve
(Fig. 1.3) podem incluir:
• Tumefação hidrópica: um incremento reversível do volume celular. Lesão
celular provocada por diversas causas pode acarretar redução da síntese de
ATP, que, por sua vez, interfere na eficiência da bomba de Na+/K+-ATPase
da membrana plasmática. O fluxo resultante de Na+ para o interior da célula
é sucedido por um aumento da água intracelular (tumefação celular).
• Outras alterações morfológicas, como cisternas dilatadas do retículo
endoplasmático, formação de vesículas na membrana plasmática, tumefação
e calcificação mitocondriais, desagregação de polissomos e involtos po
membrana e proteínas citoesqueléticas agregadas.
Geração de Formas de Oxigênio Reativas
A obstrução do fluxo sangüíneo pode acarretar lesão celular isquêmica. Essa
lesão provoca redução da síntese de ATP e também desequilíbrios químicos e
de pH acompanhados por estimulação da geração de radicais livres lesivos. As
formas de oxigênio reativas (FOR) foram incriminadas como a provável causa
de lesão celular em muitas doenças (Fig. 1.4). O oxigênio é essencial para a
vida, mas seu metabolismo pode produzir formas de oxigênio parcialmente
reduzidas, capazes de provocar lesão celular em muitos órgãos.
Três FOR potencialmente lesivas são produzidas em pequenas quantidades
no interior dos tecidos:
• Superóxido (O-): produzido principalmente por extravasamento no 2
transporte de elétron mitocondrial
• Peróxido de hidrogênio (H2O2): produzido por muitas oxidases nos
peroxissomos intracelulares
• Radical hidroxila (● OH): formado em decorrência de reações com o H O 22
O radical hidroxila é a molécula mais reativa de FOR.
As formas de oxigênio reativas podem ser geradas em decorrência de
fagocitose de bactérias pelos neutrófilos (Fig. 1.5). Essas FOR primárias
causam dano por reagirem com lipídios, proteínas, ácidos nucléicos ou
metabólitos, formando FOR lesivas secundárias, como o peroxinitrito (ONOO ● ) radicais de peróxidos lipídicos (RCOO ● ) e o ácido hipocloroso
(HOCl).
FIGURA 1.3
Características ultra-estruturais da lesão celular reversível. (De
Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 17.)
FIGURA 1.4
Mecanismos de lesão celular por formas de oxigênio reativas. (De
Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 20.)
Não surpreende que o organismo apresente mecanismos para proteger-se
contra as FOR, já que elas são potencialmente lesivas às células. As enzimas
detoxificam as substâncias lesivas, e algumas delas são:
• Superóxido dismutase (SOD): converte superóxido em H O e O 2 22
• Catalase (principalmente em peroxissomos): converte H2O2 em H2O e O2
• Glutationa peroxidase: catalisa a redução de H O e peróxidos lipídicos nas 2 2
mitocôndrias e no citosol
Os varredores [ou eliminadores] de FOR conferem uma certa proteção e
incluem:
• Vitamina E: protege membranas lipídicas contra peroxidação lipídica Lesão por Radiação Ionizante
• Vitamina C: reage diretamente com O , OH e alguns produtos da 2
peroxidação lipídica
• Retinóides (precursores de vitamina A): funcionam como antioxidantes
degradadores de cadeia
FIGURA 1.5
Geração de formas de oxigênio reativas em neutrófilos em
decorrência da fagocitose de bactérias. SOD, superóxido dismutase
(De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 19.)
Lesão por Isquemia/Reperfusão
Condições como infecção ou choque podem provocar uma isquemia
transitória, sucedida pelo restabelecimento do fluxo sangüíneo (reperfusão). A
lesão isquêmica pode gerar radicais livres, e a reperfusão pode proporcionar
O para combinar com radicais livres, formando FOR. A lesão po 2
isquemia/reperfusão ativa neutrófilos, liberando FOR e enzimas hidrolíticas, e
a formação de NO é induzida. Essa formação, por sua vez, provoca aumento
da formação do peroxinitrito lesivo (ONOO–). Mediadores inflamatórios
como o fator de necrose tumoral α (TNF-α), a interleucina-1 e o fator ativador
de plaquetas, também podem ser liberados.
A radiação ionizante pode causar a formação de radicais hidroxila lesivos
Doses altas de radiação ionizante podem acarretar necrose de células tanto em
proliferação quanto quiescentes.
Citotoxicidade Viral
• Lesão direta: ruptura dos mecanismos homeostáticos normais da célula pelo
vírus
• Lesão imunológica: reconhecimento, pelo sistema imunológico, de
antígenos virais expressos pela célula infectada pelo vírus, resultando em
apoptose ou necrose da célula por meio da via do complemento ou da via
mediada por células T citotóxicas.
Lesão Química
• Lesão direta: Substâncias químicas tóxicas podem interagir diretamente com
constituintes celulares sem a necessidade de ativação metabólica (p. ex.
metais pesados, cianeto e faloidina).
• Lesão indireta: A ação do sistema da oxigenase de função mista nos
hepatócitos (P450) pode metabolizar substâncias ingeridas ou
administradas, formando substâncias tóxicas muito reativas (p. ex.
tetracloreto de carbono → radical livre muito reativo; doses altas de
acetaminofeno → formação de quantidades tóxicas de uma quinona muito
reativa).
Atividade Anormal de Proteína G
Diversos receptores de membrana estão associados a proteínas G
intracelulares que, por sua vez, ativam a sinalização descendente. Defeitos
hereditários ou adquiridos nas subunidades de proteína G ou em interações
ligante-receptor podem interferir na transdução correta de sinais e podem
promover disfunção celular importante.
Morte Celular
A morte celular fisiológica envolve a ativação de um programa interno de
suicídio, que resulta na morte celular por meio de um processo denominado
apoptose. Esse processo é importante no desenvolvimento, e com freqüência é
ativado para a detecção e remoção de células lesadas ou infectadas. Por outro lado, a necrose, ou morte celular patológica, não é regulada, é invariavelmente
lesiva ao organismo e é provocada por estresse exógeno (Quadro 1.2).
Quadro 1.2
Características da Necrose versus Apoptose
Necrose Apoptose
Sem envolvimento de Envolve cascatas de sinalização da célula
ativação de gene ou
sinalização de proteína
Em geral envolve área Em geral envolve células individualmente
grande de tecido ou órgão ou pequenos grupos de células
Tumefação celular e de Fragmentação nuclear e picnose
organelas
Em geral desencadeia A resposta inflamatória não é freqüente
resposta inflamatória
Invariavelmente lesiva para Importante no desenvolvimento do
o organismo organismo
A morte celular resulta em A morte celular é crucial para a regulação
patologia do número de células
O DNA é fragmentado de O DNA é clivado formando fragmentos
modo irregular regulares de nucleossomos (degraus de
escada [laddering])
Necrose
Tipos de Necrose
• A necrose de coagulação refere-se às alterações visíveis em uma célula
moribunda quando visualizada sob microscopia óptica. Em geral, os
contornos da célula e do tecido são preservados. A necrose de coagulação
caracteriza-se por eosinofilia citoplasmática e núcleo muito escuro à
coloração ou fragmentado. No tecido, a necrose de coagulação mostra-se
como uma área rosada ou avermelhada; com o tempo, os macrófagos
consomem as células necróticas e o tecido é substituído por tecido cicatricia
colagenoso descorado.
• A necrose liquefativa caracteriza-se pela dissolução de tecido, que pode ser
decorrente de uma reação inflamatória aguda. A liberação de hidrolase a
partir de leucócitos polimorfonucleares pode provocar a formação de
abscesso. A necrose liquefativa no cérebro pode resultar em cavidade ou
cisto persistente no SNC.
• A necrose gordurosa decorre com maior freqüência da liberação
extracelular de enzimas lipolíticas no tecido adiposo. Na pancreatite, ácidos
graxos podem ser precipitados sob a forma de sabões de cálcio que se
acumulam como depósitos basófilos amorfos. No tecido com alto teor de
gordura, como o tecido mamário, lesão traumática pode provocar o
surgimento de área irregular, branco-calcárea.
• A necrose caseosa é uma lesão característica da tuberculose. Os granulomas
tuberculosos contêm micobactérias mortas engolfadas por macrófagos
necróticos; persistem como fragmentos eosinofílicos grosseiros semelhantes
a queijo cremoso.
• A necrose fibróide caracteriza-se pelo acúmulo semelhante a fibrina de
proteínas plasmáticas eosinofílicas nas paredes de vasos sangüíneos lesados
e pode estar associada a arterite imunomediada.
Isquemia Provocando Necrose
Os processos pelos quais à isquemia conduz à necrose (Fig. 1.6) são:
• A anoxia conseqüente à isquemia ou perda de sangue leva à redução do
aporte de oxigênio, que, por sua vez, provoca redução da síntese de ATP
incremento do acúmulo de lactato e redução do pH. Esses fatores causam
lesão celular.
• Os níveis reduzidos de ATP também provocam a distorção das atividades da
bomba de íons da membrana plasmática que, por fim, leva ao acúmulo de
Ca++ intracelular. Esse acúmulo de Ca++ intracelular ativa a fosfolipase A 2
provocando dano da membrana celular e inflamação.
• O aumento de Ca++ intracelular também rompe as interações entre o
citoesqueleto e a membrana, resultando em alterações da forma da célula.
• O transporte de elétrons mitocondrial comprometido leva à formação de
FOR, peroxidação da cardiolipina da membrana mitocondrial e
adicionalmente reduz a síntese de ATP.
• A lesão mitocondrial na forma de abertura sustentada do poro de transição
de permeabilidade mitocondrial (PTPM) resulta na liberação de citocromo C
no interior do citosol celular. Essa liberação é um desencadeador para a
morte celular apoptótica irreversível.
Apoptose
A apoptose, conhecida como morte celular programada, é uma via pré
agendada de morte celular por meio da qual a célula comete suicídio em nome
do bem-estar do organismo. O processo é importante em muitos dos seguintes
processos de desenvolvimento e fisiológico:
• Causa regressão de estruturas anatômicas no desenvolvimento fetal
• Elimina clones de linfócitos de auto-reconhecimento em processos
imunológicos (Fig. 1.7)
• Evita excesso populacional em tecidos de renovação contínua
• Mantém o equilíbrio da celularidade na resposta dos tecidos aos hormônios
• Deleta células mutantes ou aquelas com dano no DNA
• Elimina células infectadas por vírus
Morfologia da Apoptose
As células que morrem por necrose incham e explodem; seu conteúdo
freqüentemente provoca uma resposta inflamatória lesiva nos tecidos
circundantes. Por outro lado, as células que morrem de apoptose não lesam
suas vizinhas.
As células apoptóticas enrugam, seu núcleo sofre condensação e o DNA
nuclear se rompe em fragmentos (Fig. 1.8). Uma molécula de reconhecimento
exposta na superfície de células apoptóticas estimula sua rápida fagocitose por
macrófagos e células vizinhas, desse modo evitando o extravasamento de
conteúdo celular e as conseqüências lesivas decorrentes.
FIGURA 1.6
Mecanismos pelos quais a isquemia acarreta morte celular. (De
Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 28.)
Apoptose: Mecanismos de Indução
• A apoptose pode ser iniciada por interações de receptor-ligante na
membrana celular. Quando receptores transmembrana para TNF-α e Fas são
ativados, seqüências de “domínio de morte” nas caudas citoplasmáticas dos
receptores funcionam como ancoragem para proteínas que conduzem a uma
cascata de proteases do tipo caspase que iniciam a apoptose.
A apoptose pode ser mediada por mitocôndrias. As FOR e/ou o radica
• óxido nítrico podem provocar a abertura de PTPM. Por sua vez, essa
abertura leva ao extravasamento de citocromo C para o citoplasma. A saída
de citocromo C para o citoplasma induz a apoptose.
FIGURA 1.7
Uma célula infectada por vírus (célula-alvo) é reconhecida por um
linfócito T citotóxico (LTC), que secreta perforina no interior da
célula-alvo; formam-se poros transmembrana pelos quais a protease
granzima é introduzida, resultando na ativação de caspases. Caspases
ativadas levam à apoptose. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al
Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005, p. 23.)
• A apoptose pode ser ativada por p53. Diversas formas de estresse (hipoxia
depleção de ribonucleotídeos, perda de aderência intercélulas) levam ao
acúmulo de p53. Quando a lesão do DNA é reparável, p53 provoca
interrupção do ciclo celular para permitir o reparo do DNA. No entanto
quando a lesão do DNA é irreparável, p53 ativa a apoptose ao infra-regular
a transcrição de Bcl-2 (uma proteína antiapoptótica) e supra-regular a
transcrição e a translocação de proteínas pró-apoptóticas para o citosol.
FIGURA 1.8
Apoptose. Uma célula leucêmica viável (à esquerda) contrasta com
uma célula apoptótica (à direita) na qual o núcleo sofreu
condensação e fragmentação. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al
Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005, p. 29.)
Apoptose: Provas de Detecção
As provas para detecção de apoptose lançam mão do fato de que o DNA é
fragmentado na apoptose.
• A separação eletroforética de fragmentos celulares de DNA revela um
padrão de faixas com espaçamento regular, denominado “degraus de
escada” [“laddering”].
• A prova TUNEL ([terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP
nick end labeling] marcação final da chanfradura de dUTP mediada por
desoxinucleotidil transferase terminal): um nucleotídeo fluorescente é
transferido para pontos de quebra do DNA, levando à fluorescência de
células apoptóticas.
Processo de Envelhecimento Biológico
O ciclo de vida humano máximo (cerca de 100 anos) não é alterado
significativamente por um ambiente protegido. Alterações funcionais e
estruturais acompanham o envelhecimento. Essas alterações são evidenciadas
por decréscimos na velocidade de condução nervosa, na taxa de filtração
glomerular, na contratilidade cardíaca e em uma redução geral da vitalidade
Evidências atuais apóiam a noção de que uma associação de fatores genéticos
e ambientais contribui para o envelhecimento (Fig. 1.9).
Base Celular do Envelhecimento
Células normais em cultura não apresentam capacidade irrestrita de
replicação; no entanto, se as células forem expostas a um vírus oncogênico
continuarão a replicar e se tornarão “imortalizadas”. Híbridos entre células
humanas normais e células imortalizadas de fato sofrem senescência. Esse fato
apóia o conceito de um ciclo de vida geneticamente programado.
Telômeros
O estudo de telômeros, os elementos genéticos nas extremidades dos
cromossomos, pode revelar algumas explicações para a senescência celular
Os telômeros evitam que as extremidades dos cromossomos tornem-se
acidentalmente aderidas entre si e evitam que os cromossomos percam suas
seqüências de pares de base nas suas extremidades. As propriedades dos
telômeros incluem:
• Cada vez que uma célula sofre divisão, perde-se um pouco do telômero.
• Quando o telômero torna-se curto demais, o cromossomo não consegue
mais replicar, e a célula torna-se senescente e morre por apoptose.
• O encolhimento do telômero pode ser um relógio que determina a
longevidade de uma linhagem celular.
• A senescência devido à diminuição do telômero talvez seja um mecanismo
de supressão tumoral; os genes de supressão tumoral (como o p53) são
ativados pelo encurtamento do telômero.
Telomerase
FIGURA 1.9
Fatores que influenciam o desenvolvimento do envelhecimento
biológico. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology
4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 38.)
A telomerase é uma polimerase que consiste em proteína e uma molécula de
RNA, usada como molde para a síntese de telômeros. A telomerase compensa
o encurtamento do telômero ao alongá-lo. As propriedades da telomerase
incluem:
• A telomerase é ativa em tecidos fetais, células de linhagem germinativa
algumas células do sistema imunológico e células cancerosas, mas apresenta
atividade quase indectável em células somáticas.
• A telomerase influencia a senescência celular; a expressão ectópica da
telomerase reverte o fenótipo senescente.
• A telomerase talvez tenha uso na terapia contra o câncer. A inibição da
telomerase nas células cancerosas poderia levar à senescência das células
cancerosas.
Influência de Fatores Genéticos Sobre o Envelhecimento
Nos seres humanos, existe uma correlação modesta na longevidade entre
indivíduos aparentados, porém uma concordância excelente do período de vida
entre gêmeos idênticos. Doenças humanas hereditárias estão associadas ao
envelhecimento acelerado:
Na progeria de Hutchinson-Guilford, o processo de envelhecimento é
• condensado em um curto período de vida. A base biológica dessa doença
ainda precisa ser elucidada.
• A síndrome de Werner é uma doença autossômica recessiva rara
caracterizada por envelhecimento muito prematuro. O gene para a síndrome
de Werner codifica a helicase de DNA, uma enzima que desespiraliza duplas
de DNA, conferindo acesso a proteínas de ligação de DNA. As células
oriundas de pacientes com síndrome de Werner exibem deleções, inversões
e translocações recíprocas nos cromossomos.
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