Capítulo 6 | Doenças Genéticas e do Desenvolvimento

Doenças Genéticas e do

 

 

Desenvolvimento

 

Sumário do Capítulo

Teratologia

Erros de Morfogênese

Termos Usados para Descrever Anomalias do Desenvolvimento

Defeitos do Tubo Neural

Defeitos Causados pela Exposição Materna a Fármacos ou Álcool

Defeitos Causados por Infecções Fetais ou Neonatais

Características Cromossômicas

Cromossomos Normais

Técnicas para Identificação de Cromossomos e Genes

Anormalidades Cromossômicas

Anormalidades Cromossômicas Estruturais

Anormalidades Cromossômicas Numéricas

Anormalidades Monogênicas (Distúrbios Mendelianos)

Distúrbios Autossômicos Dominantes

Distúrbios Autossômicos Recessivos

Distúrbios Ligados ao X

Doenças Mitocondriais

Imprinting Genético

Herança Multifatorial

Triagem para Portadores de Distúrbios Genéticos

Diagnóstico Pré-natal de Distúrbios Genéticos

Prematuridade e Crescimento Intra-uterino Retardado

Índice de Apgar

Imaturidade de Órgão como Causa de Problemas Neonatais

Síndrome da Angústia Respiratória (SAR) do Neonato

Eritroblastose Fetal

Lesões do Parto

Síndrome da Morte Súbita Infantil (SMSI)

Neoplasias da Lactância e Infância

 

As doenças que têm origem durante o desenvolvimento pré-natal variam

desde distúrbios causados unicamente por fatores no ambiente fetal até

transtornos determinados exclusivamente por anormalidades genômicas. Os

distúrbios genéticos e do desenvolvimento são classificados da seguinte

forma:

 

• Erros de morfogênese

• Anormalidades cromossômicas

• Anomalias monogênicas

• Doenças poligênicas hereditárias

 

A cada ano, cerca de duzentos e cinqüenta mil lactentes nascem nos Estados

Unidos com um defeito congênito. Não mais do que 6% de todos os defeitos

congênitos podem ser atribuídos a fatores uterinos, distúrbios maternos e condições ambientais adversas. A maioria dos casos remanescentes é causada

por defeitos genômicos e anormalidades cromossômicas.

 

Teratologia

 

Teratologia é a disciplina envolvida com o estudo das anomalias de

desenvolvimento, e teratógenos são os agentes químicos, físicos e biológicos

que causam tais anomalias.

 

• A suscetibilidade a teratógenos é variada (p. ex., a síndrome alcoólica feta

afeta apenas algumas crianças nascidas de mães alcoólatras).

• A suscetibilidade a teratógenos é específica para cada estágio do

desenvolvimento (p. ex., a infecção materna de rubéola provoca

anormalidades fetais somente nos primeiros 3 meses de gestação).

• O mecanismo de teratogênese é específico para cada teratógeno.

• A teratogênese é dose-dependente.

• Os teratógenos causam a morte, atraso do desenvolvimento, malformação

ou comprometimento funcional.

 

Erros de Morfogênese

 

• A exposição a diversas influências nos estágios de desenvolvimento pré

implantação e logo após a implantação provoca, com maior freqüência, a

morte pré-natal. Esse estágio de morte embrionária precoce freqüentemente

passa despercebido ou é notado como sangramento menstrual atrasado e

intenso.

• A lesão durante os primeiros 8 a 10 dias após a fertilização pode resultar na

separação incompleta de blastômeros, que pode acarretar a formação de

gêmeos unidos.

• Os períodos de sensibilidade máxima a teratógenos são aqueles nos quais os

sistemas orgânicos primordiais encontram-se em desenvolvimento e variam

para os diferentes sistemas orgânicos, mas em média estão limitados às

primeiras 8 semanas de gestação.

• Após o terceiro mês de gestação, a exposição a influências teratogênicas

raramente tem como conseqüência erros importantes de morfogênese.

 

Termos Usados para Descrever Anomalias do Desenvolvimento

• Aplasia: ausência de um órgão, ou um órgão rudimentar não desenvolvido

• Hipoplasia: redução do tamanho de um órgão devido ao desenvolvimento incompleto de todo o órgão ou parte dele

• Anomalias distróficas: defeitos causados por falha de fusão (p. ex., espinha

bífida [canal espinhal e osso e pele circundantes não se fundem])

• Falhas de involução: persistência de estruturas embrionárias ou fetais

• Falhas de divisão: clivagem incompleta (p. ex., dedos separados de modo

incompleto)

• Atresia: formação incompleta de uma luz

• Displasia: organização anormal das células em um tecido

• Ectopia: um órgão que não se encontra em seu sítio anatômico normal

• Distopia: retenção de um órgão em seu local de desenvolvimento inicial (p

ex., falha dos testículos de descerem para o interior do escroto)

• Efeito politópico: um estímulo nocivo afeta diversos órgãos

• Efeito monotópico: uma única anomalia acarreta uma série de eventos

patogênicos

• Anomalia de seqüência de desenvolvimento: um padrão de defeitos

relacionado a uma única anomalia. Por exemplo, no complexo de Potter

diversas anomalias congênitas se manifestam (hiperplasia pulmonar

contraturas dos membros, obstrução do trato urinário). Todas essas

anomalias decorrem de uma quantidade bastante reduzida de líquido

amniótico (oligoidrâmnio), independentemente da causa da diminuição do

volume de líquido.

• Síndrome de desenvolvimento: refere-se a múltiplas anomalias com

patogenia relacionada

• Associação de desenvolvimento (sintropia): refere-se a múltiplas anomalias

associadas estatisticamente, mas que não compartilham necessariamente os

mesmos mecanismos patogênicos

• Deformação: anomalia da forma, aspecto ou posição de uma parte do corpo

A maioria dos defeitos anatômicos causados por influências adversas nos

dois últimos trimestres de gestação se enquadra nesta categoria.

 

Defeitos do Tubo Neural

A fusão incompleta do tubo neural e do osso, tecidos moles, ou pele

sobrejacentes, acarreta diversos defeitos, que variam desde anomalias leves (p

ex., espinha bífida oculta) até anomalias severas (p. ex., anencefalia). Os

defeitos do tubo neural são discutidos em detalhes no Cap. 28.

O ácido fólico fornecido no período periconcepcional diminui a incidência

de defeitos do tubo neural. Desde 1998, a FDA norte-americana obriga os

fabricantes a enriquecerem a farinha e o pão com folato, o que ocasionou uma

redução importante na incidência de defeitos do tubo neural.

Os tipos de defeitos do tubo neural incluem os seguintes:

 

• A anencefalia é um defeito do fechamento do tubo neural, e refere-se à

ausência congênita da abóbada craniana, com os hemisférios cerebrais

completamente ausentes ou reduzidos a pequenas massas aderidas à base do

crânio.

• A espinha bífida refere-se ao fechamento incompleto da medula espinhal ou

da coluna vertebral, ou de ambas, e representa a anormalidade mais branda

do sistema nervoso central.

• A craniorraquisquise consiste no fechamento defeituoso desde o crânio até

a medula espinhal.

• A meningocele consiste na protrusão hernial das meninges ao longo da

coluna vertebral.

• A mielomeningocele é a protrusão hernial da medula espinhal através da

coluna vertebral.

 

Defeitos Causados pela Exposição Materna a Fármacos ou

Álcool

Malformações Induzidas por Talidomida

A talidomida, um derivado do ácido glutâmico, é teratogênica entre o 28.º e o

50.º dias de gestação. Na década de 1960, muitas crianças nascidas de mães

que tomaram talidomida apresentaram deformidades esqueléticas, como

braços curtos e malformados. Embora o fármaco fosse retirado

subseqüentemente do mercado, estima-se que tenham nascido 3.000 crianças

malformadas.

 

Síndrome da Hidantoína Fetal

Dez por cento das crianças nascidas de mulheres com epilepsia, tratadas

durante a gestação com agentes antiepilépticos como a hidantoína, mostram

aspectos faciais característicos, como ponte nasal achatada, pregas epicânticas

lábio superior proeminente e cabeça pequena. Também exibem hipoplasia de

unhas e dígitos, e diversos defeitos cardíacos congênitos.

Síndrome Alcoólica Fetal

Esse complexo de anormalidades induzidas pelo uso abusivo de álcoo

materno inclui (a) atraso do crescimento; (b) possível retardo mental e

problemas com o desenvolvimento, aprendizagem e comportamento; e (c

dismorfologia facial característica, como lábio superior delgado, nariz curto

pequena abertura dos olhos e maçãs do rosto achatadas. O consumo intenso de

álcool durante o primeiro trimestre de gestação é particularmente perigoso. O

mecanismo pelo qual o álcool danifica o feto em desenvolvimento ainda não é

conhecido.

 

Defeitos Causados por Infecções Fetais ou Neonatais

Complexo TORCH

Esse acrônimo refere-se a um complexo de sintomas semelhantes produzidos

por infecção fetal ou neonatal por diversos microrganismos, a saber

toxoplasma, rubéola, citomegalovírus e herpesvírus simples. As infecções

pelos agentes do TORCH ocorrem em 1 a 5% de todos os lactentes nativivos

nos Estados Unidos, e estão entre as principais causas de morbidade e

mortalidade neonatais. Os microrganismos específicos do complexo TORCH

são discutidos em detalhes no Cap. 9. Apenas uma minoria de neonatos

apresenta todo o espectro de anormalidades, mas são comuns o atraso do

desenvolvimento e anormalidades relacionadas com cérebro, olhos, fígado

sistema hematopoiético e coração (Fig. 6.1).

FIGURA 6.1

Complexo da toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus e herpesvírus

simples (TORCH). As crianças infectadas no útero por Toxoplasma

vírus da rubéola, citomegalovírus ou herpesvírus simples

demonstram efeitos bastante semelhantes. (De Rubin E, Gorstein F

Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins, 2005, p. 224.)

 

Sífilis Congênita

O Treponema pallidum, microrganismo que causa a sífilis, é transmitido ao

feto pela mãe infectada. Muitos lactentes são assintomáticos, mas

desenvolvem sintomas nos primeiros anos de vida. Sintomas tardios refletem

destruição tissular em evolução lenta e reparação, e incluem:

 

• Rinite com mucosa nasal edematosa e epistaxe Tipos de cromossomos. Cromossomos metacêntricos demonstram

• Exantema maculopapular, especialmente nas palmas das mãos e solas dos

pés

• Órgãos viscerais afetados: pulmões pálidos (pneumonia alba), fígado

aumentado, assim como baço e linfonodos

• Dentes: incisivos chanfrados e molares malformados (dentes de Hut

chinson)

• Ossos: inflamação do periósteo

• Olhos: vascularização corneana e formação de tecido cicatricial na córnea

• Sistema nervoso: retardo mental, surdez

 

A penicilina é o agente de escolha para o tratamento da sífilis, tanto intra

uterina quanto pós-natal. Se for administrada para essas duas condições

impede a maioria dos sintomas.

 

Características Cromossômicas

 

Cromossomos Normais

Os 46 cromossomos das células somáticas humanas consistem em 23 pares

Desses 23 pares, 22 são semelhantes no sexo feminino e masculino e são

denominados autossomos. O par restante constitui os cromossomos sexuais

XX no sexo feminino e XY no masculino. Os cromossomos podem se

isolados a partir de células mitóticas, e corados e classificados de acordo com

seu comprimento e posicionamento do centrômero (Fig. 6.2).

 

FIGURA 6.2

centrômeros exatamente no meio; nos cromossomos

submetacêntricos, o centrômero divide o cromossomo em um braço

curto (p) e um braço longo (q); cromossomos acrocêntricos exibem

braços muito curtos, ou pedículos, e satélites aderidos a um

centrômero localizado fora do centro.

 

Técnicas para Identificação de Cromossomos e Genes

• A hibridização com fluorescência in situ (FISH) usa sondas de DNA

marcadas com fluorescência para identificar pequenas regiões de

cromossomos ou genes individuais.

• O bandeamento cromossômico é uma técnica que faz uso de colorações

especiais para delinear bandas específicas nos cromossomos. O padrão das

bandas é único para cada cromossomo e possibilita a identificação de cada

cromossomo, além de defeitos em um segmento de cromossomo.

 

Anormalidades Cromossômicas

 

Anormalidades Cromossômicas Estruturais

A maioria das anormalidades cromossômicas estruturais que podem surgir

quando células somáticas se dividem tem pequena conseqüência para o

organismo como um todo, porque a célula individual com a anormalidade ou

consegue desempenhar as funções ou morre. Sob certas circunstâncias, as

anormalidades estruturais somáticas podem envolver proto-oncogenes e

contribuir para a patogenia de determinados cânceres (ver Cap. 5).

Contudo, anormalidades cromossômicas estruturais com origem durante a

gametogênese são importantes porque são transmitidas a todas as células

somáticas da prole e podem resultar em doença. Durante a meiose normal

cromossomos homólogos formam par e trocam material genético. Em um

processo anormal denominado translocação, cromossomos não-homólogos

formam par e trocam material genético. Nas translocações equilibradas, não

ocorre perda de material genético; os portadores são fenotipicamente normais

mas correm risco de produzir prole com cariótipos desequilibrados e

anormalidades fenotípicas graves.

Alguns dos seguintes tipos de reorganização estrutural observada em

cromossomos humanos são ilustrados na Fig. 6.3.

• Translocação Recíproca: Troca de segmentos cromossômicos acêntricos

entre dois cromossomos diferentes (não-homólogos)

• Translocação Robertsoniana: Dois cromossomos acrocêntricos não

homólogos quebram próximo ao centrômero, formando um cromossomo

metacêntrico grande, composto dos braços longos do par. Os braços curtos

geralmente se perdem.

• Deleções Cromossômicas: Perda de uma porção de um cromossomo; na

síndrome cri du chat (deleção de uma parte do braço curto do cromossomo

5), alguns retinoblastomas (deleções do braço longo do cromossomo 13) e

na aniridia do tumor de Wilms (deleções no braço curto do cromossomo 11)

• Inversão Cromossômica: Refere-se a (a) quebra de um cromossomo em dois

pontos, (b) inversão de segmento entre as quebras; e (c) reunião das duas

extremidades quebradas. Pode interferir no pareamento e no crossover

[permuta] durante meiose.

• Cromossomo em Anel: Cromossomo com formato anormal pode impedir a

divisão meiótica normal, mas em geral sem conseqüências.

• Isocromossomos: Cromossomos metacêntricos produzidos durante meiose

ou mitose quando o centrômero quebra transversalmente em vez de

longitudinalmente, resultando em um microssomo apresentando os dois

braços longos do cromossomo original e o outro cromossomo apresentando

os dois braços curtos e nenhum braço longo; na síndrome de Turner (15%

das pessoas acometidas possuem um isocromossomo do cromossomo X)

FIGURA 6.3

 

Anomalias estruturais dos cromossomos humanos. A deleção de uma

parte de um cromossomo leva à perda de material genético e um

cromossomo encurtado. Uma translocação recíproca envolve a quebra

de dois cromossomos não-homólogos, com troca dos segmentos

acêntricos. Uma inversão exige duas quebras em um único

cromossomo. Se as quebras forem em lados opostos do centrômero, a

inversão é pericêntrica; ela é paracêntrica se as quebras forem no mesmo braço. Uma translocação robertsoniana ocorre quando dois

cromossomos acrocêntricos não-homólogos se partem perto de seus

centrômeros, após o que os braços longos se fundem para formar um

grande cromossomo metacêntrico. Os isocromossomos surgem de

uma divisão defeituosa do centrômero, que leva a duplicação do

braço longo (iso q) e deleção do braço curto, ou o reverso (iso p). Os

cromossomos em anel envolvem quebras de ambas as partes

teloméricas de um cromossomo, deleção dos fragmentos acêntricos e

fusão da porção cêntrica restante. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R

et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &

Wilkins, 2005, p. 228.)

 

Anormalidades Cromossômicas Numéricas

Termos Úteis

• Haplóide: Um único conjunto (n) de cada um dos cromossomos (n = 23 nos

seres humanos); apenas as células germinativas apresentam número

haplóide (n) de cromossomos

• Diplóide: Um conjunto duplo (2n) de cada um dos cromossomos (2n = 46

nos seres humanos); a maioria das células somáticas é diplóide

• Euplóide: Qualquer múltiplo do número haplóide, de n a 8n; muitas células

hepáticas são euplóides (4n). Quando o múltiplo é superior ao diplóide, o

cariótipo é denominado poliplóide

• Aneuplóide: Cariótipos que não são múltiplos exatos do número haplóide

Muitas células cancerígenas são aneuplóides, uma característica associada a

comportamento biológico agressivo.

• Monossomia: Ausência, em uma célula somática, de um cromossomo de um

par homólogo (p. ex., um único cromossomo X é característico da síndrome

de Turner)

• Trissomia: Presença, em uma célula somática, de uma cópia extra de um

cromossomo normalmente em par (p. ex., a síndrome de Down é causada

pela presença de três cromossomos 21)

 

Não-disjunção

• A não-disjunção é a falha dos cromossomos pareados ou das cromátides em

se separarem e moverem para pólos opostos na anáfase, seja durante mitose

seja durante a meiose. É a principal causa de anormalidades cromossômicas

numéricas.

• A não-disjunção durante a meiose ocorre com maior freqüência em

indivíduos com cromossomos estruturalmente anormais.

• A não-disjunção mitótica pode envolver células embrionárias em estágios

iniciais de desenvolvimento e resultar em aberrações cromossômicas

transmitidas através de algumas linhagens celulares, mas não em outras

Como conseqüência, tem-se o mosaicismo, no qual o corpo contém duas ou

mais linhagens celulares cariotipicamente diferentes. O mosaicismo

autossômico é raro e provavelmente letal; o mosaicismo que envolve

cromossomos sexuais é razoavelmente comum e encontrado em pacientes

com disgenesia gonadal diagnosticados com a síndrome de Turner ou a

síndrome de Klinefelter.

 

Efeitos das Aberrações Cromossômicas

• A maioria das anormalidades cromossômicas é incompatível com a vida. Os

defeitos em geral são letais, levando a morte prematura e abortos.

• Monossomias autossômicas geralmente resultam em morte embrionária

mas a monossomia do cromossomo X (45X) pode ser compatível com a

vida, embora mais de 95% desses embriões sejam perdidos durante a

gestação.

• A ausência de um cromossomo X (45Y) resulta em aborto precoce.

• Aproximadamente 0,3% de todos os lactentes nativivos apresentam uma

anormalidade cromossômica.

• Trissomias autossômicas em geral são letais, exceto a trissomia do 21

(síndrome de Down).

 

Nomenclatura das Aberrações Cromossômicas

O Quadro 6.1 apresenta a nomenclatura relacionada com os cromossomos.

 

Quadro 6.1

 

Nomenclatura Relacionada com os Cromossomos

 

Designação numérica de autossomos 1-22

 

Cromossomos sexuais X, Y

 

Adição de um cromossomo ou parte de um cromossomo +

Perda de um cromossomo ou de parte de um –

cromossomo

 

Mosaicismo numérico (p. ex., 46/47) /

 

Braço curto do cromossomo (petite) p

 

Braço longo de cromossomo q

 

Isocromossomo I

 

Cromossomo em anel r

 

Deleção del

 

Inserção ins

 

Translocação t

 

Cromossomo derivado (portando translocação) der

 

Terminal ter

 

Cariótipos representativos

 

Sexo masculino com trissomia do 21 47,XY, +21

 

Sexo feminino portador de translocação do tipo fusão 45,XX-14, –

entre os cromossomos 14 e 21 21,

+t(14q21q)

 

Síndrome de cri du chat (sexo masculino) com deleção 46,XY,del(5p)

de uma porção do braço curto do cromossomo 5

 

Sexo masculino com cromossomo 19 em anel 46,XY,r(19)

 

Síndrome de Turner com monossomia do X 45,X

 

Mosaico de síndrome de Klinefelter 46,XY/47,XXY

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 231.

Síndromes de Aberrações Cromossômicas Numéricas ou

Estruturais

 

Trissomia do 21 (Síndrome de Down)

A trissomia do 21 é uma das causas mais comuns de retardo mental. Dois

terços dos conceptos com esse defeito são abortados espontaneamente ou

morrem in utero.

 

Patogenia

Os três mecanismos pelos quais as cópias dos genes no cromossomo 21

podem estar presentes em células somáticas na síndrome de Down são os

seguintes:

 

• Não-disjunção durante a primeira divisão meiótica, levando à presença de

um cromossomo 21 extra completo (95% dos casos)

• Translocação de um braço longo extra do cromossomo 21 para um outro

acrocêntrico (5% dos casos)

• Mosaicismo para trissomia do 21, causada por não-disjunção durante mitose

de uma célula somática no início da embriogênese, com algumas células

apresentando número normal de cromossomos 21 e outras com um

cromossomo 21 extra (2% dos casos)

 

Mães com idade mais avançada correm risco maior de dar à luz um lactente

com a síndrome de Down devido à não-disjunção; a incidência alcança 1 em

30 aos 45 anos de idade.

 

Patologia e Manifestações Clínicas

O diagnóstico da síndrome de Down é habitualmente feito no momento do

nascimento com a observação do aspecto físico característico do bebê e, a

seguir, é confirmado por análise citogenética. À medida que a criança se

desenvolve, aparecem anormalidades típicas (Fig. 6.4). O principa

determinante da sobrevida na síndrome de Down consiste na presença ou na

ausência de cardiopatia congênita.

FIGURA 6.4

Manifestações clínicas da síndrome de Down. (De Rubin E, Gorstein

F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins, 2005, p. 234.)

 

Outras Trissomias

A trissomia do 18 é menos freqüente do que a síndrome de Down. As

trissomias do 13 e do 22 ocorrem, mas são ainda mais raras. Os lactentes

acometidos por essas trissomias em geral morrem nos primeiros 3 meses de

vida.

Também ocorrem trissomias parciais. Por exemplo, a trissomia 9p

[translocação do braço curto do cromossomo 9 para diversos autossomos

diferentes] e a translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos

22 e 11.

Portadores de translocações equilibradas em geral são assintomáticos, mas

sua prole pode apresentar uma série de defeitos.

 

Síndromes de Deleção Cromossômica

A deleção de um cromossomo autossômico inteiro não é compatível com a

vida, mas deleções de partes de cromossomos podem ocorrer. Todas essas

deleções são indicadas pelo número do cromossomo seguido por p (braço

curto) ou q (braço longo). Quase todas as síndromes resultantes de deleção

caracterizam-se por baixo peso ao nascimento, retardo mental, anormalidades esqueléticas, cardiopatia congênita e anormalidades urogenitais. Essas

síndromes incluem:

 

• Síndrome 5p (síndrome cri du chat): lactente com choro agudo, semelhante

ao de um filhote de gato, chama a atenção para o distúrbio

• Síndrome 11p: resulta na ausência da íris (aniridia) e freqüentemente está

acompanhada por tumor de Wilms

• Síndrome 13q: associada a retinoblastoma e causada pela perda do gene

supressor de tumor Rb presente no braço longo do cromossomo 13

 

Outras síndromes de deleção envolvendo deleções de material dos

cromossomos 18, 19, 20, 21 e 22 foram documentadas. Deleções e

reorganizações de seqüências subteloméricas foram relatadas e demonstrou-se

que eram uma causa de retardo mental e características dismórficas.

 

Síndromes de Quebra Cromossômica

Algumas síndromes recessivas associadas a quebras e reorganizações

cromossômicas freqüentes são acompanhadas por um risco importante de

leucemia e cânceres. Esses distúrbios incluem xerodermia pigmentosa

síndrome de Bloom, anemia de Fanconi e ataxia-telangiectasia. Quebras

cromossômicas adquiridas e reorganizações (translocações) estão associadas a

leucemias e linfomas, sendo a mais conhecida a leucemia mielógena crônica

t(9;22), e o linfoma de Burkitt, principalmente t(8;14). Ver Quadro 6.1 para

relação de nomenclatura relacionada com os cromossomos.

 

Aberrações Numéricas de Cromossomos Sexuais

Cromossomos sexuais adicionais parecem produzir menos desequilíbrio

genético do que autossomos extras, e são consideravelmente mais comuns do

que os dos autossomos, com exceção da trissomia do 21. Enquanto o

cromossomo X possui mais de 1.300 genes, o cromossomo Y é

consideravelmente menor e tem apenas cerca de 200 genes, um dos quais

consiste na região Y de determinação do sexo (SRY [sex-determining region

Y]). A SRY codifica uma pequena proteína nuclear que desempenha um pape

importante no desenvolvimento do fenótipo masculino.

Embora o sexo masculino porte apenas um cromossomo X, tanto o sexo

masculino quanto o feminino produzem as mesmas quantidades de produtos

gênicos codificados pelo cromossomo X. Essa aparente discrepância fo

explicada pelo efeito de Lyon, no qual baseiam-se os seguintes princípios:

• No sexo feminino, um cromossomo X é inativado de modo irreversível no

início da embriogênese. O cromossomo X inativado é detectável pelos

núcleos em interfase como um aglomerado escuro de cromatina

denominado corpúsculo de Barr.

• O cromossomo X, paterno ou materno, é inativado aleatoriamente, e a

inativação é transmitida às células progênie. Assim, todas as mulheres são

mosaicos para os cromossomos X derivados do pai e da mãe.

• O cromossomo X inativado retém alguns genes funcionais importantes na

gametogênese e também para crescimento e desenvolvimento normais.

 

Síndrome de Klinefelter (47,XXY)

A síndrome de Klinefelter está relacionada com a presença de um ou mais

cromossomos X além do complemento XY normal. É uma causa importante

de hipogonadismo e infertilidade no sexo masculino. A maioria dos homens

com essa síndrome apresenta cariótipo 47,XXY, mas alguns são mosaicos (p

ex., 46,XY/47,XXY) ou apresenta mais do que dois cromossomos X

Independentemente do número de cromossomos X, a presença do

cromossomo Y assegura um fenótipo masculino. As manifestações clínicas da

síndrome de Klinefelter são mostradas na Fig. 6.5.

FIGURA 6.5

 

Manifestações clínicas da síndrome de Klinefelter. (De Rubin E

Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia

Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 238.)

 

O Homem XYY

As características do fenótipo XYY são estatura alta, tendência para acne

cística e alguns problemas no desenvolvimento motor e da linguagem. Não

foram comprovadas relações entre homens XYY e comportamento agressivo e

anti-social.

 

Síndrome de Turner (45,X)

A síndrome de Turner refere-se ao espectro de anomalias decorrentes de

uma monossomia completa ou parcial do cromossomo X em pessoa com fenótipo feminino. O cariótipo 45,X é uma das anormalidades de aneuploidia

mais comuns em conceptos humanos, mas quase todos são abortados

espontaneamente. As manifestações clínicas da síndrome de Turner são

mostradas na Fig. 6.6.

Apenas cerca de metade das mulheres com a síndrome de Turner não

apresenta um cromossomo X inteiro; o restante são mosaicos ou exibem

aberrações estruturais do cromossomo X. Mulheres com o cariótipo mosaico

46,X/46,XX apresentam manifestações fenotípicas mais leves e até mesmo

podem ser férteis. Os pacientes com o cariótipo mosaico 45,X/46,XY, nos

quais um zigoto masculino original foi modificado por uma não-disjunção

mitótica, correm risco de 20% de desenvolverem câncer de células

germinativas e devem ser submetidos profilaticamente à remoção das gônadas

anormais.

 

FIGURA 6.6

Manifestações clínicas da síndrome de Turner. (De Rubin E, Gorstein

F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins, 2005, p. 239.)

 

Síndromes em Mulheres com Cromossomos X Múltiplos

Um cromossomo X extra em um fenótipo feminino (47,XXX) é a

anormalidade mais freqüente dos cromossomos sexuais em mulheres. A

maioria é fértil e com inteligência normal, embora ocorra incidência maior de

defeitos congênitos na sua prole.

As mulheres com quatro e cinco cromossomos X são retardadas mentais e

não amadurecem sexualmente. Todas as mulheres com cromossomos X extras

apresentam corpúsculos de Barr adicionais, indicando inativação de todos os

cromossomos X exceto um.

 

Anormalidades Monogênicas (Distúrbios Mendelianos)

Os traços mendelianos são classificados como (a) autossômico dominante, (b)

autossômico recessivo, (c) dominante ligado ao X e (d) recessivo ligado ao X.

 

Herança Mendeliana

As leis clássicas da hereditariedade mendeliana são as seguintes:

 

• Um traço mendeliano é determinado por duas cópias do mesmo gene

(alelos), localizadas no mesmo locus em dois cromossomos homólogos. No

caso dos cromossomos X e Y no sexo masculino, um traço é determinado

por apenas um alelo.

• Genes autossômicos localizam-se em um dos 22 autossomos.

• Traços ligados ao sexo são codificados por loci no cromossomo X.

• Um traço fenotípico dominante exige a presença de apenas um alelo de um

par de genes, independentemente de os alelos serem homozigóticos ou

heterozigóticos.

• Um traço fenotípico recessivo exige que os dois alelos sejam idênticos

(homozigóticos).

• Na co-dominância, os dois alelos em um par heterozigótico manifestam-se

completamente.

 

Mutações

A mutação consiste em uma alteração hereditária estável no DNA, e uma

ampla gama de mutações contribui para o grande número de polimorfismos

genéticos na população. O polimorfismo consiste numa variante genética que

se manifesta pelo menos em 1% de uma população. Alguns exemplos de

polimorfismos bem conhecidos são os grupamentos sangüíneos humanos ABO, o fator Rh humano e o complexo de histocompatibilidade principa

(MHC) humano.

Os principais tipos de mutações encontradas nos distúrbios genéticos são os

seguintes:

 

• Mutações pontuais: substituição de uma base por outra

• Mutação de matriz de leitura: No código genético, cada conjunto de três

bases constitui um códon específico para um aminoácido particular

inserções ou deleções de um número de bases, que não seja múltiplo de 3

na região codificadora do DNA, modificam a matriz de leitura da

mensagem. Quando isso acontece, cada códon a partir da mutação apresenta

uma nova seqüência e codifica um aminoácido diferente.

• Deleções grandes: deleção de um segmento extenso de DNA.

• Expansão de seqüências de repetições de trinucleotídeos instáveis: O

genoma humano contém freqüentes seqüências de trinucleotídeos repetidas

uma atrás da outra. Quando essas seqüências se estendem acima de um

número limiar, pode ocorrer doença. Exemplos:

 

►Doença de Huntington: expansão de uma repetição CAG dentro da

seqüência de codificação do gene huntingtina

►Síndrome do X frágil: expansão de uma repetição CGG em uma região

não codificadora adjacente ao gene FMRI no cromossomo X

►Distrofia miotônica: expansão de uma repetição CTG em uma região não

traduzida por gene da distrofia miotônica

►Ataxia de Friedreich: expansão de uma repetição GAA no gene frataxina

 

Distúrbios Autossômicos Dominantes

Os distúrbios autossômicos dominantes são expressos em heterozigotos. Uma

doença dominante ocorre apenas quando um gene defeituoso (ou seja, alelo

mutante) está presente, enquanto o alelo no cromossomo homólogo é normal

Algumas características relevantes nos traços autossômicos dominantes são:

 

• O gene que sofreu a mutação determina a expressão fenotípica.

• Os dois sexos são afetados igualmente, e pode haver transmissão de um

genitor para a progênie de qualquer sexo.

• O traço codificado pelo gene mutante pode ser transmitido a gerações

sucessivas (a menos que interfira na capacidade reprodutiva).

• Cada pessoa com a doença tem um genitor afetado (a menos que o distúrbio

decorra de uma nova mutação).

• Esses distúrbios podem comprometer a função e influenciar a redução na

expectativa de vida, mas a maioria dos indivíduos sobrevive até a idade

reprodutiva, pelo menos.

• Em geral a homozigose é fatal.

 

Mais de 1.000 doenças humanas são herdadas como traços autossômicos

dominantes. Exemplos são dados no Quadro 6.2.

 

Quadro 6.2

 

Distúrbios Autossômicos Dominantes Representativos

 

Doença Freqüência Cromossomo

 

Hipercolesterolemia familiar 1/500 19p

 

Doença de von Willebrand 1/8.000 12p

 

Esferocitose hereditária (formas principais) 1/5.000 14,8

 

Eliptocitose hereditária (todas as formas) 1/2.500 1,1p,2q,14

 

Osteogênese imperfeita (tipos I-IV) 1/10.000 17q,7q

 

Síndrome de Ehlers-Danlos, tipo III 1/5.000 ?

 

Síndrome de Marfan 1/10.000 15q

 

Neurofibromatose tipo I 1/3.500 17q

 

Coréia de Huntington 1/15.000 4p

 

Retinoblastoma 1/14.000 13q

 

Tumor de Wilms 1/10.000 11p

 

Polipose adenomatosa familiar 1/10.000 5q

 

Porfiria intermitente aguda 1/15.000 11q

 

Amiloidose hereditária 1/100.000 18q

 

Doença do rim policístico do adulto 1/1.000 16p De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 243.

 

Base Bioquímica dos Distúrbios Autossômicos Dominantes

Existem vários mecanismos importantes pelos quais os distúrbios

autossômicos dominantes provocam doença.

 

• Haploinsuficiência: Se o produto gênico for um componente de uma rede

complexa (p. ex., um receptor ou uma enzima), metade da quantidade

normal do produto gênico não é suficiente para manter o estado normal

Exemplos incluem talassemia-β e hipercolesterolemia familiar.

• Cópia extra do alelo: A duplicação do gene da proteína de mielina

periférica 22 provoca a doença de Charcot-Marie-Tooth do tipo 1A.

• Ativação constitutiva de um gene: Esse fenômeno é encontrado nas

síndromes de câncer familiar. Por exemplo, mutações no proto-oncogene

RET provocam atividade anormalmente aumentada de uma tirosina quinase

levando ao aumento da proliferação celular na neoplasia endócrina múltipla

do tipo 2.

• Ruptura dos padrões morfológicos normais: As mutações nos genes que

codificam proteínas estruturais, como o colágeno e os componentes

citoesqueléticos, podem resultar em interações moleculares anormais. Estas

são exemplificadas por doenças como a osteogênese imperfeita e a

esferocitose hereditária.

 

Distúrbios Autossômicos Dominantes Hereditários do Tecido

Conjuntivo

Esta discussão limita-se a três das entidades mais comuns e mais estudadas

síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos e osteogênese imperfeita.

 

Síndrome de Marfan

A síndrome de Marfan caracteriza-se por anormalidades no coração, na

aorta, no esqueleto, nos olhos e na pele. A síndrome é causada por uma

mutação de sentido trocado em que o gene codificador de fibrilina-1, uma

glicoproteína que é elemento constitutivo importante de microfibrilas

extracelulares, e tem distribuição ampla, tanto no tecido conjuntivo elástico

quanto no não-elástico, por todo o corpo. A fibrilina anormal codificada pelo

gene defeituoso tem um efeito negativo dominante, interferindo na montagem de microfibrilas normais. O gene (FBN1) foi mapeado no braço longo do

cromossomo 15 (15q21.1).

As características da síndrome de Marfan incluem:

 

• Sistema esquelético: Em geral os pacientes são altos e magros, com dedos

longos semelhantes a aranha, e articulações hiperextensíveis (dupla

articulação).

• Sistema cardiovascular: O defeito cardiovascular de maior importância

clínica consiste em fraqueza da túnica média elástica da aorta, provocando

suscetibilidade a aneurismas dissecantes da aorta. A insuficiência da valva

aórtica e o prolapso da valva mitral também podem ocorrer.

• Olhos: Alterações oculares refletem a lesão intrínseca no tecido conjuntivo e

incluem luxação do cristalino (ectopia lentis), miopia intensa e

descolamento da retina.

 

Síndrome de Ehlers-Danlos

A síndrome de Ehlers-Danlos (SED) consiste em um grupo de distúrbios do

tecido conjuntivo decorrentes de anomalias no colágeno. A SED é clínica e

geneticamente heterogênea, tendo-se observado mais de 10 variedades. A

manifestação comum em todas as síndromes consiste em um defeito

generalizado no colágeno, incluindo anormalidades em sua estrutura

molecular, síntese, secreção e degradação. Dependendo do tipo de SED, as

lesões moleculares do colágeno estão associadas a fraqueza intensa das

estruturas de suporte da pele, das articulações, artérias e dos órgãos viscerais

As manifestações características incluem hiperelasticidade acentuada e

fragilidade da pele, hipermobilidade articular e propensão a hematomas.

 

Osteogênese Imperfeita

A osteogênese imperfeita (OI), ou doença do osso quebradiço, consiste em

um grupo de distúrbios nos quais a anormalidade generalizada do tecido

conjuntivo é expressa principalmente como fragilidade do osso. Existem

quatro tipos de OI, com defeitos genéticos heterogêneos, mas todos os tipos

afetam a síntese do colágeno tipo 1. Em 90% dos casos, mutações nos genes

de colágeno pró-α1 e pró-α2 estão presentes, acarretando a substituição da

glicina obrigatória por outros aminoácidos em cada terceiro resíduo.

A variante mais comum freqüentemente vem acompanhada por múltiplas

fraturas ósseas na infância e escleróticas azuis decorrentes da transparência do tecido conjuntivo delgado sobre a coróide.

A osteogênese imperfeita é discutida com mais detalhes no Cap. 26.

 

Outros Distúrbios Autossômicos Dominantes

 

Neurofibromatoses (NF)

As neurofibromatoses são distúrbios autossômicos dominantes

caracterizados pelo desenvolvimento de múltiplos neurofibromas (tumores

benignos de nervos periféricos).

Existem duas formas principais de NF: NF tipo 1 (doença de von

Recklinghausen) e NF tipo 2 (neurofibromatose central). A NF1 e a NF2 são

causadas por dois genes anormais separados; o gene para NF1 localiza-se no

cromossomo 17, e o gene para NF2 encontra-se no cromossomo 22. Tanto o

gene para NF1 quanto o gene para NF2 são genes supressores de tumor

acredita-se que anomalias nesses genes sejam responsáveis pela predisposição

à formação de tumores em nervos.

As manifestações típicas da NF1 incluem:

 

• Neurofibromas cutâneos, subcutâneos e plexiformes. Em geral os

neurofibromas plexiformes envolvem nervos periféricos maiores, com

freqüência são grandes e podem causar desfiguração da face ou do membro.

• Manchas café-com-leite (numerosas manchas cutâneas castanho-claras).

• Nódulos de Lisch (nódulos pigmentados da íris, consistindo em massas de

melanócitos).

• Lesões esqueléticas, comprometimento intelectual leve e risco de distúrbios

mielóides malignos também ocorrem na doença.

 

A NF2 caracteriza-se por tumores bilaterais do oitavo nervo craniano

(neuromas acústicos) e, com freqüência, meningiomas e gliomas. É menos

comum do que a NF1.

 

Nanismo Acondroplásico

Esse distúrbio hereditário do desenvolvimento condroblástico epifisário

acarreta formação inadequada de osso endocondral. Assim, produz-se uma

forma de nanismo caracterizado por membros curtos e cabeça e tronco

normais. A acondroplasia é discutida no Cap. 26.

 

Hipercolesterolemia Familiar

Esse distúrbio caracteriza-se por níveis altos de lipoproteínas de baixa

densidade (LDL) no sangue. O distúrbio decorre de anormalidades no gene

que codifica o receptor de superfície celular que remove as LDL do sangue. O

gene localiza-se no braço curto do cromossomo 19. Foram descritas mais de

150 mutações diferentes no gene de receptor de LDL, incluindo inserções

deleções e mutações pontuais sem sentido e de sentido trocado. Foram

observadas classes de defeitos genéticos em diversas das etapas envolvidas na

síntese e no processamento intracelular do receptor de LDL.

A hipercolesterolemia familiar resulta em uma diminuição do transporte de

colesterol LDL para o interior das células e hipercolesterolemia intensa

Ocorre início precoce de aterosclerose, coronariopatia, e xantomas em

tendões.

 

Distúrbios Autossômicos Recessivos

Os distúrbios autossômicos recessivos estão associados a sintomas clínicos

quando os dois alelos em um locus em cromossomos homólogos são

defeituosos. A maioria das doenças metabólicas genéticas exibe uma

modalidade autossômica recessiva de hereditariedade, e caracteristicamente é

causada por deficiências em enzimas, e não por anormalidades nas proteínas

estruturais. Algumas manifestações importantes dos traços autossômicos

recessivos vão a seguir:

 

• Quanto mais infreqüente o gene mutante, menor a probabilidade de o pai e a

mãe não-aparentados portarem o traço; por conseguinte, distúrbios

autossômicos recessivos raros são, freqüentemente, o produto de

casamentos consangüíneos.

• Tanto o pai quanto a mãe, em geral, são heterozigóticos para o traço e

clinicamente normais.

• Em média, os sintomas surgem em um quarto da prole. Metade da prole é

heterozigótica para o traço e assintomática.

• Tanto o sexo masculino quanto o feminino podem ser igualmente afetados.

• Os traços recessivos são mais freqüentemente evidentes na infância

enquanto distúrbios dominantes podem manifestar-se inicialmente na vida

adulta.

• Qualquer doença autossômica recessiva específica pode variar em

intensidade, idade de início e existência de uma forma aguda ou forma

crônica.

Alguns distúrbios autossômicos recessivos representativos estão

relacionados no Quadro 6.3.

 

Quadro 6.3

 

Distúrbios Autossômicos Recessivos Representativos

 

Doença Freqüência Cromossomo

 

Fibrose cística 1/2.500 7q

 

Talassemia-α Alta 16p

 

Talassemia-β Alta 11p

 

Anemia falciforme Alta 11p

 

Deficiência de mieloperoxidase 1/2.000 17q

 

Fenilcetonúria 1/10.000 12q

 

Doença de Gaucher 1/1.000 1q

 

Doença de Tay-Sachs 1/4.000 15q

 

Síndrome de Hurler 1/100.000 22p

 

Doença de depósito de glicogênio Ia 1/100.000 17

(doença de von Gierke)

 

Doença de Wilson 1/50.000 13q

 

Hemocromatose hereditária 1/1.000 6p

 

Deficiência de α 1-antitripsina 1/15.000 11q

 

Albinismo oculocutâneo 1/20.000 11q

 

Alcaptonúria < 1/100.000 3q

 

Leucodistrofia metacromática 1/100.000 22q

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 248.

 

Fibrose Cística A fibrose cística (FC) é o distúrbio autossômico recessivo mais comum em

crianças brancas. É rara em negros e praticamente desconhecida em asiáticos

A FC caracteriza-se por (a) doença pulmonar crônica; (b) função pancreática

exócrina deficiente e (c) outras complicações relacionadas com aumento da

viscosidade do muco.

 

Patogenia

Uma mutação no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose

cística (CFTR), que foi localizado no braço longo do cromossomo 7, é o

defeito genético na FC. Muitas mutações no gene CFTR interrompem a

síntese, o transporte intracelular, os domínios de ligação e a estrutura de poros

do canal da proteína CFTR transmembrana. O gene CFTR codifica uma

proteína transportadora de membrana de ligação ao ATP que facilita a

movimentação de cloreto através de membranas epiteliais. A doença decorre

de transporte anormal de eletrólitos causado por comprometimento da função

do canal de cloreto de células epiteliais.

A secreção de íons cloreto por células epiteliais secretoras de muco controla

a secreção paralela de líquido e, conseqüentemente, a viscosidade do muco

Todas as conseqüências patológicas da FC podem ser atribuídas à presença de

muco anormalmente espesso, que obstrui as passagens das vias respiratórias

dos ductos pancreáticos e biliares e do intestino fetal.

 

Diagnóstico

O diagnóstico da FC é estabelecido de modo mais confiável pelo “teste do

suor”. As concentrações mais elevadas de eletrólitos no suor são decorrentes

da falha de reabsorção de cloreto pelas células dos ductos das glândulas

sudoríparas, levando ao acúmulo de cloreto de sódio.

 

Patologia e Manifestações Clínicas

A FC acomete muitos órgãos que produzem secreções exócrinas (Fig. 6.7).

 

• Trato respiratório: A doença pulmonar é responsável pela maior parte da

morbidade e mortalidade associadas à FC. Obstruções e infecções

recorrentes resultam em bronquiolite crônica e bronquite. Espécies de

Pseudomonas são os microrganismos infecciosos mais comuns encontrados

nos pulmões de pacientes com FC.

• Pâncreas: Uma forma de pancreatite crônica que manifesta ductos dilatados

e císticos, bloqueados por muco, acomete 85% dos pacientes com FC.

• Fígado: O muco espesso obstrui o fluxo biliar provocando cirrose biliar

secundária, inflamação portal crônica e fibrose septal.

• Trato gastrointestinal: Obstrução do intestino delgado (íleo meconial

acomete 5 a 10% dos neonatos com FC.

• Trato reprodutivo: Quase todos os indivíduos do sexo masculino com FC

manifestam atrofia obstrutiva ou fibrose de partes do sistema de ductos

reprodutivos, resultando em infertilidade. A maioria dos indivíduos do sexo

feminino com FC também é infértil.

 

FIGURA 6.7

Manifestações clínicas da fibrose cística. (De Rubin E, Gorstein F

Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins, 2005, p. 251.)

 

Doenças de Depósito Lisossômicas

As doenças de depósito lisossômicas caracterizam-se pelo acúmulo, em

lisossomos, de substratos normais não metabolizados devido a deficiências de

hidrolases ácidas específicas. Os lisossomos são sacos membranosos de

enzimas hidrolíticas que realizam a digestão intracelular de materiais advindos

tanto do exterior quanto do interior da célula; seus múltiplos tipos de enzimas

hidrolíticas degradam praticamente todos os tipos de moléculas biológicas, e

são ativos idealmente em pH ácido de 3,5 a 5,5.

• Praticamente todas as doenças de depósito lisossômicas decorrem de

mutações em genes que codificam hidrolases lisossômicas.

• Uma deficiência em uma das mais de 40 hidrolases ácidas pode resultar no

acúmulo de material não digerido no lisossomo, que se tornará ingurgitado e

expandirá, interferindo no funcionamento normal da célula.

• As doenças de depósito lisossômicas são classificadas de acordo com o

material anormalmente retido em seu interior (p. ex., na esfingolipidose

esfingolipídios acumulam-se no interior de lisossomos).

• Células fagocitárias são ricas em lisossomos, e órgãos como o fígado e o

baço com grandes quantidades dessas células tornam-se aumentados em

diversas das doenças de depósito lisossômicas.

 

Doença de Gaucher

A doença de Gaucher caracteriza-se pelo acúmulo de glicosil-ceramida

primariamente nos lisossomos de macrófagos, e deve-se a uma deficiência da

enzima glicocerebrosidase, que é um tipo de β-glicosidase lisossômica. A

deficiência pode ser atribuída a diversas mutações de uma única base no gene

da β-glicosidase.

 

Patologia

O marco da doença de Gaucher consiste na presença de células de Gaucher

que são macrófagos cheios de lipídios na polpa vermelha do baço, em

sinusóides do fígado, linfonodos, pulmões e medula óssea. A célula de

Gaucher é grande, PAS-positiva e apresenta um aspecto característico de

“lenço de papel amassado”. O aumento do baço é praticamente universal

Acredita-se que a glicosil-ceramida das células de Gaucher no cérebro origine

se da renovação de gangliosídeos da membrana plasmática de células no

sistema nervoso central.

 

Classificação e Manifestações Clínicas

Existem três formas diferentes da doença de Gaucher:

 

• O tipo 1 (não-neuropática crônica) é a forma mais comum. É encontrada

principalmente em judeus adultos asquenase e caracteriza-se po

esplenomegalia intensa. Ocorre alguma erosão óssea, mas sem

envolvimento cerebral. A expectativa de vida é normal. O tipo 1 é tratado

por meio da administração intravenosa de glicose cerebrosidase ácida

modificada.

• O tipo 2 (neuropática aguda) é uma forma rara da doença com início por

volta de 3 meses de vida. Não é prevalente entre um grupo étnico em

particular. Os lactentes mostram hepatoesplenomegalia e deterioração

neurológica. A morte ocorre antes de 1 ano de idade.

• A doença do tipo 3 (neuropática subaguda) associa características da doença

do tipo 1 e do tipo 2. É menos grave que o tipo 2, com a deterioração

neurológica manifestando-se numa idade mais avançada e evoluindo de

modo mais lento.

 

Doença de Tay-Sachs (Gangliosidose GM , Tipo 1) 2

A doença de Tay-Sachs é a variante infantil catastrófica de uma classe de

doenças de depósito lisossômicas conhecidas como gangliosidases GM 2, em

que esse gangliosídeo é depositado em neurônios do sistema nervoso central, e

é provocada por uma falha na degradação lisossômica. A doença de Tay-Sachs

decorre de aproximadamente 50 mutações diferentes no gene no cromossomo

15 que codifica a subunidade α da hexosaminidase A, com um resultante

defeito na síntese dessa enzima. É predominantemente uma doença de judeus

asquenase, nos quais a taxa de portador é de 1 em 30.

A sintomatologia da doença de Tay-Sachs manifesta-se entre 6 e 10 meses

de idade com deterioração motora e mental progressiva e também cegueira. O

envolvimento de células ganglionares da retina é detectado pela oftalmoscopia

como mancha vermelho-cereja na mácula. A maioria das crianças com a

doença morre antes dos 4 anos de idade.

 

Doença de Niemann-Pick

A doença de Niemann-Pick (DNP) refere-se a lipidoses caracterizadas pelo

depósito lisossômico de esfingomielina em macrófagos de muitos órgãos

hepatócitos e cérebro. A célula de depósito característica na DNP é uma célula

espumosa, uma célula grande contendo esfingomielina e colesterol; essas

células são numerosas no baço, linfonodos e medula óssea. Judeus asquenase

apresentam freqüência alta de DNP, mas o distúrbio manifesta-se em outros

grupos étnicos também.

A DNP pode ser classificada nos tipos A e B:

 

• O tipo A manifesta-se na lactância e caracteriza-se por

hepatoesplenomegalia e neurodegeneração progressiva, com a morte

ocorrendo até os 3 anos de idade. A atividade da esfingomielinase encontra

se totalmente ausente.

• O tipo B é mais variável e associado a hepatoesplenomegalia, envolvimento

neurológico mínimo e sobrevida até a fase adulta. Nesse tipo de DNP, 10%

da atividade enzimática normal podem ser detectados.

 

Cistinose

A cistinose é uma doença de depósito lisossômico incomum, na qual o

defeito não se deve a uma deficiência da hidrolase ácida no interior do

lisossomo, mas a uma ausência do transportador de cistina transmembrana

lisossômico. Assim, ocorre o aprisionamento de cistina no interior do

lisossomo. Se não tratada, a alteração resulta em insuficiência renal, com

freqüência antes da adolescência. O uso de cisteamina para diminuir a cistina

lisossômica retarda bastante a evolução da doença.

 

Mucopolissacaridoses

As mucopolissacaridoses (MPS) compreendem um conjunto de doenças de

depósito lisossômico caracterizadas pelo acúmulo de glicosaminoglicanos

(mucopolissacarídeos) em muitos órgãos. Todos os tipos de MPS são

autossômicos recessivos, exceto a síndrome de Hunter, que é um dis-túrbio

recessivo ligado ao X. Essas doenças raras são causadas por deficiên-cias em

uma das dez enzimas lisossômicas envolvidas na degradação seqüencial de

glicosaminoglicanos (GAG). Os GAG são cadeias de polissacarídeos grandes

sintetizadas por fibroblastos como constituintes normais de muitos tecidos.

Embora a gravidade e a localização das lesões na MPS variem com a

deficiência de enzima específica, certas manifestações são comuns à maioria

dessas síndromes:

 

• GAG não degradados tendem a se acumular em lisossomos de macrófagos

fibroblastos, células endoteliais, neurônios e hepatócitos.

• As células afetadas encontram-se intumescidas e límpidas. À microscopia

eletrônica, observam-se muitos lisossomos intumescidos contendo materia

granular ou filamentoso.

• O sistema nervoso central sofre perda de neurônios e atrofia cortical

Desenvolvem-se deformidades esqueléticas, lesões cardíacas e

hepatoesplenomegalia.

A síndrome de Hurler é a forma clínica mais grave de MPS. As

características desta e de outras variedades de MPS estão resumidas no

Quadro 6.4.

 

Quadro 6.4

 

Mucopolissacaridoses

 

Localização

Tipo Epônimo do Gene Manifestações Clínicas

 

I H Hurler 4p16.3 Organomegalia, lesões cardíacas,

disostose múltipla, turvação da córnea,

morte na infância

 

I S Scheie 4p16.3 Articulações enrijecidas, turvação da

córnea, inteligência normal,

longevidade

 

II Hunter X Organomegalia, disostose múltipla,

retardo mental, morte antes dos 15

anos de idade

 

III Sanfilippo 12q14 Retardo mental

 

IV Morquio 16q24 Deformidades esqueléticas, turvação

da córnea

 

V Obsoleto –– ––

 

VI Maroteaux 5q13-14 Disostose múltipla, turvação da córnea,

Lamy morte na segunda década de vida

 

VII Sly 7q21.1-22 Hepatoesplenomegalia, disostose

múltipla

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 255.

 

Glicogenoses (Doenças de Depósito de Glicogênio)

As glicogenoses são um grupo de doenças hereditárias causadas por defeitos

no metabolismo de glicogênio. Caracterizam-se pelo acúmulo de glicogênio principalmente nos órgãos que são normalmente ricos em glicogênio —

fígado, músculo esquelético e coração. Com uma rara exceção (deficiência de

fosforilase quinase ligada ao X), todos os tipos de doença de depósito de

glicogênio representam traços autossômicos recessivos. Serão discutidos aqu

apenas alguns exemplos representativos.

 

• A doença de von Gierke (glicogenose tipo IA) caracteriza-se pelo acúmulo

de glicogênio no fígado em decorrência de uma deficiência de glicose-6

fosfatase. O defeito resulta em hepatomegalia e hipoglicemia.

• A doença de Pompe (glicogenose tipo 2) é causada por uma deficiência da

enzima lisossômica α-glicosidase. Com isso, ocorre o acúmulo de

glicogênio nos lisossomos de muitas células diferentes. Todos os órgãos são

acometidos, e a morte decorre de insuficiência cardíaca antes dos 2 anos de

idade.

• A doença de Andersen (glicogenose tipo IV) é um distúrbio muito raro no

qual uma forma anormal de glicogênio (amilopectina) é depositada

principalmente no fígado. O distúrbio decorre da deficiência da enzima

amiloglicantransferase, que é responsável pela criação dos pontos de

ramificação na molécula normal de glicogênio. As crianças com a doença

geralmente morrem de cirrose hepática até os 4 anos de idade.

• A doença de McArdle (glicogenose tipo V) caracteriza-se pelo acúmulo de

glicogênio no músculo esquelético devido a uma deficiência de fosforilase

muscular, a enzima responsável pela liberação de glicose-1-fosfato do

glicogênio. Os sintomas consistem em câimbras e espasmos musculares

durante e após exercícios físicos.

 

Erros Inatos do Metabolismo de Aminoácidos

Certos distúrbios hereditários envolvem o metabolismo de muitos

aminoácidos. A discussão seguinte considera defeitos no metabolismo da

fenilalanina e tirosina.

 

Fenilcetonúria (PKU)

Esse distúrbio autossômico recessivo caracteriza-se por deterioração menta

progressiva nos primeiros anos de vida devido aos níveis altos circulantes de

fenilalanina secundários a uma deficiência da enzima hepática fenilalanina

hidroxilase.

 

Patogenia

A fenilalanina é um aminoácido essencial oxidado no fígado, formando

tirosina pela fenilalanina hidroxilase. Concentrações séricas altas de

fenilalanina são neurotóxicas. A deficiência de PAH também provoca a

formação de fenilcetona, mas essa substância não é responsável pelo dano

neurológico na PKU. A fenilcetona é excretada na urina, daí o nome da

doença, fenilcetonúria.

 

Manifestações Clínicas

O lactente acometido parece normal ao nascimento, mas em geral a

deterioração mental é pronunciada até 1 ano de idade. Lactentes com PKU

tendem a ter pele clara e cabelo louro porque a incapacidade de converter

fenilalanina a tirosina leva à redução da síntese de melanina.

 

Tratamento

Uma dieta com restrição de fenilalanina é o tratamento de escolha. Em

geral, é necessária uma dieta semi-sintética. Cerca de 10 milhões de neonatos

no mundo todo são triados anualmente para hiperfenilalaninemia por meio de

um exame sangüíneo simples, e a maior parte dos 1.000 novos casos

estimados é tratada imediatamente.

 

Tirosinemia

Essa rara doença autossômica recessiva manifesta-se como doença hepática

aguda na lactância ou como uma doença mais crônica no fígado, nos rins e no

cérebro, em crianças. Níveis elevados de tirosina e seus metabólitos são

encontrados no sangue. As duas formas são causadas por uma deficiência de

fumarilacetoacetato hidrolase, a última enzima na via catabólica que converte

tirosina a fumarato e acetoacetato. Lesão celular é atribuída à formação de

metabólitos tóxicos anormais.

 

Alcaptonúria (Ocronose)

Essa rara doença autossômica recessiva caracteriza-se pela excreção do

ácido homogentísico na urina, pigmentação generalizada e artrite. É causada

por uma deficiência de ácido homogentísico oxidase, que impede o

catabolismo de ácido homogentísico, um intermediário no metabolismo de

fenilalanina e tirosina.

Pacientes com alcaptonúria excretam urina que escurece rapidamente em

repouso devido à formação de pigmento pela oxidação do ácido homogentísico. Um pigmento semelhante é depositado em muitos tecidos

corporais.

 

Albinismo

O albinismo refere-se a um grupo heterogêneo de pelo menos 10 distúrbios

hereditários caracterizados por hipopigmentação em decorrência da ausência

ou da síntese reduzida, de melanina. O tipo mais comum é o albinismo

oculocutâneo (AOC), uma família de doenças intimamente relacionadas

Existe deficiência ou ausência completa do pigmento melanina na pele

folículos pilosos e olhos. Os indivíduos com AOC têm problemas oftálmicos

(fotofobia, estrabismo, nistagmo), uma sensibilidade intensa à luz solar e um

risco bastante elevado de desenvolver carcinoma escamocelular.

Duas formas principais de AOC são diferenciadas pela presença (AOC

tirosina-positiva) ou ausência (AOC tirosina-negativa) de tirosinase. Nos

pacientes com AOC tirosina-positivos, uma pequena quantidade de pigmento

acumula-se com a idade, enquanto os pacientes tirosina-negativos não

apresentam melanina detectável.

 

Distúrbios Ligados ao X

Um distúrbio ligado ao X manifesta um gene anormal no cromossomo X (Fig

6.8).

A expressão de um distúrbio ligado ao X é diferente em homens e mulheres

As mulheres, apresentando dois cromossomos X, podem ser homozigóticas ou

heterozigóticas para um determinado traço, e a expressão clínica de tal traço é

variável, dependendo de esse traço ser dominante ou recessivo. Por outro lado

os homens, que apresentam apenas um cromossomo X, são hemizigóticos para

o traço, de modo que, independentemente de ser dominante ou recessivo, o

traço é invariavelmente expresso pelo sexo masculino.

FIGURA 6.8

Localização de doenças hereditárias representativas no cromossomo

X. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 261.)

 

Traços Dominantes Ligados ao X

Manifestações distintivas incluem:

 

• As mulheres são afetadas com freqüência duas vezes maior do que os

homens.

• Uma mulher heterozigótica transmite o distúrbio para metade de sua prole

seja ela do sexo masculino ou feminino.

• Um homem com um distúrbio dominante ligado ao X transmite a doença

apenas a suas filhas, nunca a seus filhos.

• A manifestação clínica da doença tende a ser menos grave e mais variáve

nas mulheres heterozigóticas do que nos homens hemizigóticos. Isso se

explica em parte pelo fato de que na mulher a inativação de um cromossomo

X é aleatória, resultando em mosaicismo para o alelo mutante, uma

condição que pode estar associada à expressão inconstante do traço.

 

Traços Recessivos Ligados ao X

As características distintas incluem:

 

• A maioria dos traços ligados ao X é recessiva; ou seja, as mulheres

heterozigóticas não manifestam a doença clínica.

• Filhos de mulheres portadoras do traço apresentam chance de 50% de

herdarem a doença; as filhas não são sintomáticas.

• Todas as filhas de homens afetados são portadoras assintomáticas, mas os

filhos encontram-se livres do traço e não podem transmitir a doença a sua

prole.

• As mulheres homozigóticas sintomáticas são resultados apenas do raro

encontro de um homem afetado e de uma mulher heterozigótica

assintomática.

• O traço tende a ocorrer em tios maternos e em primos do sexo masculino

descendentes das irmãs da mãe.

O Quadro 6.5 apresenta uma lista de distúrbios recessivos ligados ao X.

 

Quadro 6.5

 

Doenças Recessivas Ligadas ao X Representativas

 

Freqüência no Sexo

Doença Masculino

 

Síndrome do X frágil 1/2.000

 

Hemofilia A (deficiência de fator VIII) 1/10.000

 

Hemofilia B (deficiência de fator IX) 1/70.000

 

Distrofia muscular de Duchenne-Becker 1/3.500

 

Deficiência de glicose-6-fosfato Até 30%

desidrogenase

 

Síndrome de Lesch-Nyhan (deficiência de 1/10.000

HPRT)

Doença granulomatosa crônica Não rara

 

Agamaglobulinemia ligada ao X Não rara

 

Imunodeficiência combinada grave ligada Rara

ao X

 

Doença de Fabry 1/40.000

 

Síndrome de Hunter 1/70.000

 

Adrenoleucodistrofia 1/100.000

 

Doença de Menkes 1/100.000

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 263.

 

Distrofias Musculares Ligadas ao X (Distrofias Musculares de Duchenne e

de Becker)

As distrofias musculares ligadas ao X estão entre as doenças genéticas

humanas mais freqüentes, ocorrendo em 1 para cada 3.500 meninos, uma

incidência que alcança a da FC. A distrofia muscular de Duchenne (DMD)

variante mais comum, é uma degeneração progressiva fatal do músculo, e que

se manifesta antes dos 4 anos de idade. A distrofia muscular de Becker (DMB)

é alélica a DMD, porém menos freqüente e mais branda.

 

Patogenia

Tanto a DMD quanto a DMB são causadas por uma deficiência de

distrofina, uma proteína citoesquelética localizada na face citoplasmática da

membrana plasmática de células musculares, e associada à membrana po

glicoproteínas integrantes da membrana. Essas, por sua vez, estão ligadas a

laminina extracelular. Moléculas de distrofina formam uma rede que conecta

fibras de actina intracelular à matriz extracelular, uma função que mantém as

propriedades mecânicas da célula muscular. Os pacientes com DMD não

apresentam distrofina detectável, enquanto os pacientes com DMB apresentam

uma molécula de distrofina menor do que a normal.

 

Manifestações Clínicas

Os sintomas da DMD evoluem com a idade. Na doença avançada

miocardiopatia é uma causa freqüente de morte. Existe uma redução geral da

inteligência. A média de idade de morte em meninos com DMD é de 17 anos

A DMB tem um início mais tardio e sintomas mais brandos. Nas duas

variantes, ocorrem achados patológicos característicos na biopsia muscula

(ver Cap. 27).

 

Hemofilia A (Deficiência de Fator VIII)

Essa doença é um distúrbio da coagulação do sangue ligado ao X e que

resulta em hemorragia espontânea, particularmente para o interior de

articulações, músculos e órgãos internos. Na verdade, a hemofilia clássica

consiste em duas doenças distintas, uma decorrente de mutações no gene

codificador do fator VIII (hemofilia A), e a outra provocada por defeitos no

gene para fator IX (hemofilia B). A hemofilia A é encontrada com maior

freqüência, e será discutida a seguir.

 

Patogenia

O gene codificador do fator VIII localiza-se na extremidade do braço longo

do cromossomo X; mutações nesse gene incluem inversões do gene, deleções

mutações pontuais e inserções. Cada família com hemofilia na sua história

abriga uma mutação diferente. Em metade dos casos, mutações de novo são a

causa do distúrbio.

 

Patologia e Manifestações Clínicas

A gravidade da tendência a sangramento depende da quantidade de

atividade do fator VIII no sangue. Sangramento repetido nas articulações

provoca uma artrite deformante. Hematúria, além de obstrução intestinal e

respiratória, também pode ocorrer, com sangramento para os pulmões e trato

gastrointestinal. Atualmente, existe o fator VIII recombinante humano para

tratamento, além das transfusões sangüíneas mais clássicas.

 

Síndrome do X Frágil

Essa síndrome é a causa mais comum de retardo mental hereditário; perde

apenas para a síndrome de Down como causa de retardo mental. O nome

refere-se a um marcador citogenético, lacunas que não se coram nas quais a

cromatina não consegue se condensar durante a mitose, efeito provocado pela expansão de uma repetição de trinucleotídeos CGG no cromossomo X em

Xq27.3. A síndrome acomete os dois sexos.

 

Patogenia

Nas famílias com história de síndrome do X frágil, as gerações posteriores

são mais passíveis de ser acometidas do que as primeiras, provavelmente

porque os cromossomos com mais de cerca de 52 repetições de trios podem

expandir o número de repetições, particularmente durante a meiose no sexo

feminino, levando a expansões maiores (pré-mutações) em gerações

sucessivas. Expansões com mais de 200 repetições estão associadas a retardo

mental e representam mutações completas. Homens e mulheres com pré-

mutações podem ser portadores assintomáticos.

 

Manifestações Clínicas

Neonatos do sexo masculino com mutações completas têm aspecto normal

mas surgem características típicas (embrutecimento facial, testículos

aumentados, anomalias em valvas cardíacas) durante a infância. O retardo

mental é profundo. Uma proporção significativa de crianças do sexo

masculino autistas é portadora do cromossomo X frágil. O sexo feminino com

mutações completas pode ou não manifestar retardo mental.

 

Doença de Fabry

Essa síndrome ligada ao X é uma doença de depósito lisossômica causada

por deficiência de α-galactosidase. Os glicoesfingolipídios acumulam-se no

endotélio dos tecidos corporais. As lesões cutâneas caracterizam-se por um

tipo particular de tumor (angioqueratoma). Os indivíduos acometidos morrem

no início da idade adulta devido a insuficiência vascular progressiva

resultando em infartos cerebrais, renais e cardíacos.

 

Doenças Mitocondriais

 

As proteínas mitocondriais são codificadas por genomas tanto nucleares

quanto mitocondriais. A maior parte dos defeitos hereditários na função

mitocondrial decorre de mutações no genoma mitocondrial. Características da

genética exclusiva das mitocôndrias incluem:

 

• Herança materna: As mitocôndrias de todos os vertebrados são herdadas da

mãe. Durante a fertilização, as mitocôndrias dos espermatozóides na cauda

do esperma não penetram no oócito; por conseguinte, o ovo fertilizado

carreia os cromossomos femininos e masculinos, mas mitocôndrias apenas

femininas.

• Variabilidade de cópias de DNA mitocondriais (mtDNA): O número de

mitocôndrias e o número de cópias de mtDNA por mitocôndria varia em

diferentes tecidos. O ATP é sintetizado na mitocôndria, e o teor de DNA por

mitocôndria correlaciona-se com a necessidade de ATP em um determinado

tipo celular.

• Efeito de limiar: Mutações no mtDNA levam a populações mistas de

genomas mitocondriais mutantes e normais em qualquer célula particular. O

fenótipo associado a mutações em mtDNA reflete a intensidade da mutação

a proporção de genomas mutantes e a demanda do tecido de ATP. Diferentes

tecidos exigem limiares mínimos de ATP para manter atividade metabólica

cérebro, coração e músculo esquelético apresentam demandas

particularmente grandes de ATP, de modo que as doenças causadas por

mutações no genoma mitocondrial afetam principalmente o sistema nervoso

o coração e o músculo esquelético.

• Taxa alta de mutações: A taxa de mutações de mtDNA é consideravelmente

mais elevada do que a de DNA nuclear, em parte devido a meno

capacidade de reparação de DNA.

 

Todas as doenças mitocondriais hereditárias são raras e apresentam

manifestações clínicas variáveis. A primeira doença humana reconhecida

como sendo causada por mutação pontual em mtDNA foi a neuropatia óptica

hereditária de Leber, um distúrbio caracterizado por perda progressiva da

visão. Desde então, diversas miopatias e encefalopatias mitocondriais foram

descritas.

 

Imprinting Genético

 

O imprinting genético refere-se à observação de que o fenótipo associado a

alguns genes difere dependendo de o alelo ser herdado da mãe ou do pai. Esse

fenômeno significa que, no caso de genes produzidos por imprinting, apenas o

alelo materno ou o alelo paterno será mantido no estado inativo. O alelo que

não sofreu imprinting (ativo) provê a função biológica do locus genético. Se o

alelo que não sofreu imprinting for alterado através de mutação, o alelo que

sofreu imprinting (inativo) não consegue compensar as funções biológicas que faltam. O imprinting ocorre na meiose durante a gametogênese e o padrão de

imprinting é mantido em graus variáveis em diferentes tecidos. O processo é

reajustado durante a meiose da geração seguinte, de modo que a seleção de um

determinado alelo para imprinting pode variar de uma geração para outra.

O imprinting genético é ilustrado por duas síndromes raras nas quais a

mesma deleção do locus cromossômico 15q11-13 resulta em fenótipos

acentuadamente diferentes na progênie, dependendo de as deleções serem

transmitidas pela mãe ou pelo pai.

 

• A síndrome de Prader-Willi decorre de transmissão paterna. Caracteriza-se

por hipotonia, obesidade, hipogonadismo e retardo mental.

• A síndrome de Angelman decorre de transmissão materna e caracteriza-se

por hiperatividade, risada inapropriada e convulsões.

 

Herança Multifatorial

 

A herança multifatorial é um termo que descreve um processo pelo qual uma

doença decorre de efeitos aditivos de diversos genes anormais e diversos

fatores ambientais. Por exemplo, a formação do lábio e do palato encontra-se

sob controle de diversos genes e ocorre em torno do 35o dia de gestação

Rubéola, anticonvulsivantes ou anormalidades cromossômicas podem

interferir no processo de fusão e resultar em fenda labial ou palatina. A

herança multifatorial apresenta as seguintes características:

 

• A expressão de sintomas é proporcional ao número de genes mutantes.

• Fatores ambientais influenciam a expressão dos sintomas ou do traço.

• O risco de expressão nos genitores, irmãos e irmãs, e na prole é o mesmo

(5%–10%).

• A probabilidade de expressão na prole posterior é influenciada pela

expressão do traço em irmãos ou irmãs anteriores.

• Quanto mais intenso o defeito, maior o risco de transmissão à prole.

• Algumas anormalidades mostram predileção de sexo.

 

Algumas doenças representativas associadas a herança multifatorial são

mostradas no Quadro 6.6.

 

Quadro 6.6

 

Doenças Associadas a Herança Multifatorial Representativas Adultos Crianças

 

Hipertensão Estenose pilórica

 

Aterosclerose Lábio e palato fendidos

 

Diabetes, tipo 2 Cardiopatia congênita

 

Diátese alérgica Meningomielocele

 

Psoríase Anencefalia

 

Esquizofrenia Hipospádias

 

Espondilite anquilosante Luxação congênita do quadril

 

Gota Doença de Hirschsprung

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 267.

 

Triagem para Portadores de Distúrbios Genéticos

 

O objetivo da triagem para distúrbios genéticos consiste em identificar casais

nos quais os dois membros são portadores heterozigóticos de uma doença

genética e pertencem a um grupo étnico com freqüência alta daquela doença

Alguns casais teriam risco de 25% de ter prole acometida a cada gestação

Esses casais podem ser submetidos a diagnóstico pré-natal a fim de determinar

o estado genético do feto. Alguns centros oferecem diagnóstico genético pré

implantação para assegurar que o embrião implantado não apresentará a

doença.

 

Diagnóstico Pré-natal de Distúrbios Genéticos

 

A amniocentese e a biopsia de vilosidade coriônica são os métodos mais

importantes para diagnóstico de distúrbio de desenvolvimento ou distúrbio

genético. As indicações para a realização de diagnóstico pré-natal são: (a)

idade de 35 anos ou mais (mulheres), (b) anormalidade cromossômica

pregressa, (c) portador de translocação, (d) história de erros congênitos do

metabolismo hereditários, (e) heterozigotos identificados e (f) história familiar de distúrbios ligados ao X. Técnicas moleculares novas para a detecção de

portador e para o diagnóstico pré-natal precoce têm utilidade cada vez maior.

 

Prematuridade e Crescimento Intra-uterino Retardado

 

A duração da gestação humana normalmente é de 40(+/−2) semanas, e a

maioria dos neonatos pesa 3.300(+/−600) g. A prematuridade é definida como

idade gestacional inferior a 37 semanas, e peso ao nascimento inferior a 2.500

g. Contudo, alguns lactentes a termo podem pesar menos de 2.500 g devido a

atraso no crescimento intra-uterino. Fatores que predispõem a nascimento

prematuro são (a) doença materna, (b) incompetência uterina, (c) distúrbios

fetais e (d) anormalidades placentárias. Os fatores que predispõem a atraso do

crescimento intra-uterino são (a) comprometimento da saúde e nutrição

maternas, (b) circulação placentária inadequada ou (c) distúrbio do

crescimento ou do desenvolvimento do feto.

 

Índice de Apgar

As avaliações clínicas da maturidade neonatal em geral são realizadas 1 e 5

minutos após o parto. Parâmetros como freqüência cardíaca, esforço

respiratório, tono muscular, cor e resposta a um cateter na narina são

registrados. Quanto mais alto o índice de Apgar, melhor a condição clínica do

lactente; o lactente na melhor condição possível recebe um índice máximo de

10.

 

Imaturidade de Órgão como Causa de Problemas Neonatais

• Pulmões: A imaturidade dos pulmões impõe uma das maiores ameaças à

viabilidade do lactente com baixo peso ao nascimento. Dois fatores

contribuem para o perigo: (a) Movimentos respiratórios fracos do lactente

imaturo podem não livrar os alvéolos do líquido amniótico, e (b) deficiência

de surfactante (uma secreção produzida por pneumócitos tipo II) que

funciona mantendo os alvéolos expandidos por meio da redução da tensão

superficial.

• Fígado: Uma deficiência de glicuronil transferase e a decorrente

incapacidade de conjugar e excretar bilirrubina freqüentemente provocam a

hiperbilirrubinemia neonatal com icterícia e kernicterus (lesão neuronal e

possíveis seqüelas neurológicas graves).

• Cérebro: Em lactentes prematuros, o desenvolvimento incompleto do

sistema nervoso central freqüentemente reflete-se em fraco controle

vasomotor, hipotermia, dificuldade de alimentação e apnéia recorrente.

 

Síndrome da Angústia Respiratória (SAR) do Neonato

A SAR está associada principalmente a prematuridade e é a causa principal de

morbidade e mortalidade entre neonatos. Além da prematuridade, outros

fatores predisponentes são diabetes materno, parto por cirurgia cesariana e

asfixia neonatal. O surfactante pulmonar é liberado no líquido amniótico e

pode ter amostra colhida antes do nascimento por meio de amniocentese para

avaliar a maturidade do pulmão fetal.

 

Patogenia

A patogenia está associada à deficiência de surfactante, que é uma substância

complexa contendo fosfolipídios, lecitina e fosfatidilglicerol, secretados para a

superfície alveolar por pneumócitos tipo II. O surfactante impede que os

alvéolos colabem quando o lactente expira. O pulmão imaturo é deficiente

tanto em quantidade quanto em composição do surfactante. A hipoxia

decorrente leva a isquemia pulmonar, dano a capilares pulmonares e

extravasamento de líquido rico em proteínas para os alvéolos.

 

Patologia

Macroscopicamente, os pulmões são vermelho-escuro e sem ar. À

microscopia, os alvéolos encontram-se colabados. Os alvéolos, os ductos e

pequenos bronquíolos são revestidos por detritos eosinofílicos acumulados

descritos como uma membrana hialina.

 

Manifestações Clínicas

A SAR caracteriza-se por aumento do esforço e da freqüência respiratória e

cianose. As principais complicações da SAR relacionam-se com anoxia e

acidose e incluem:

 

• Hemorragia cerebral intraventricular devido a ruptura de veias de parede

delgada, dilatadas, nessa área

• Persistência do ducto arterioso patente com possível insuficiência cardíaca

congestiva subseqüente

• Enterocolite necrosante relacionada com isquemia da mucosa intestinal

Displasia broncopulmonar que se acredita resultar da toxicidade do oxigênio

• decorrente do uso de respiradores com pressão positiva

 

Tratamento

Os corticosteróides induzem a formação de surfactante. A instilação traquea

direta de surfactante mostrou reduzir a mortalidade e a morbidade em lactentes

com SAR.

 

Eritroblastose Fetal

Esse distúrbio consiste em uma doença hemolítica do feto causada por

anticorpos maternos contra antígenos eritrocitários fetais, como antígenos Rh

e antígenos de grupo sangüíneo ABO. Os anticorpos maternos provocam

hemólise das hemácias fetais e anemia fetal.

 

Patogenia

 

Incompatibilidade de Rh

O sistema de grupamento sangüíneo Rh consiste em 25 componentes. Os

alelos cde/CDE são os mais importantes na doença; anticorpos contra o

antígeno D provocam 90% dos casos de eritroblastose fetal. Uma mãe Rh

negativa pode ser sensibilizada pela exposição a eritrócitos fetais Rh-positivos

no momento do parto.

A eritroblastose fetal não ocorre comumente durante a primeira gestação

mas, se a mãe novamente abrigar um feto Rh-positivo, pode ser detectado um

título crescente de anticorpos contra os eritrócitos fetais. A gravidade da

doença tende a aumentar a cada gestação subseqüente. No entanto, muitas

mulheres Rh-negativas não produzem uma resposta imunológica substancia

contra sangue fetal Rh-positivo; apenas 5% das mulheres Rh-negativas dão à

luz lactentes com eritroblastose fetal.

 

Incompatibilidade de ABO

Desde a existência da profilaxia RhoGAM de mães Rh-negativas, a

incidência de eritroblastose por incompatibilidade de Rh diminuiu bastante

Atualmente, a incompatibilidade de ABO é a principal causa de doença

hemolítica do neonato. Ocorre principalmente em neonatos de grupo

sangüíneo A com mãe de grupo sangüíneo O. A maioria dos lactentes sofre

doença branda, e a icterícia constitui-se na única manifestação clínica. Patologia e Manifestações Clínicas

A gravidade da eritroblastose fetal varia desde hemólise leve até anemia fatal

e os achados patológicos são determinados pela extensão da doença

hemolítica.

 

• Ocorre morte in utero na forma mais grave da doença.

• Hidropisia fetal caracteriza-se por edema grave secundário a insuficiência

cardíaca congestiva causada por anemia intensa.

• Kernicterus (encefalopatia por bilirrubina) caracteriza-se por impregnação

de bile no cérebro, particularmente nos núcleos basais, núcleos pontinos e

núcleos dentados no cerebelo. A destruição excessiva de hemácias que

ocorre na doença acarreta a formação de bilirrubina. Como o fígado feta

imaturo conjuga mal a bilirrubina, esta é liberada para o sangue, provocando

icterícia que, se intensa, evolui para kernicterus.

 

Prevenção e Tratamento

O uso de globulina anti-D humana (RhoGAM) administrada à mãe em 72

horas do parto é suficiente para neutralizar as células fetais antigênicas que

podem ter penetrado na circulação materna durante o parto, desse modo

evitando a sensibilização materna ao sangue fetal.

 

Lesões do Parto

As lesões do parto abrangem um espectro desde traumatismo mecânico até

lesão anóxica, e ocorrem em 5 por 1.000 nativivos.

 

• As lesões cranianas podem incluir fraturas de crânio e hemorragia

intracraniana. Esta é uma das lesões do parto mais perigosas, e pode resulta

em seqüelas neurológicas crônicas.

• Lesões de nervo periférico podem ocorrer sob a forma de paralisia braquial

paralisia facial ou paralisia de nervo frênico. A maioria desses distúrbios em

geral sofre resolução em alguns meses. O prognóstico depende de os nervos

estarem lacerados ou simplesmente lesados pela pressão.

• As fraturas podem envolver a clavícula e/ou úmero. É necessária a

imobilização do braço e do ombro para a consolidação completa.

• A ruptura do fígado pode ocorrer em decorrência de pressão mecânica

durante um parto difícil. Poderá ser necessária a reparação cirúrgica se a

laceração for grande.

Síndrome da Morte Súbita Infantil (SMSI)

A SMSI é definida como “a morte inesperada de um lactente ou de uma

criança pequena sem respaldo pelo histórico, e em que o exame post-mortem

meticuloso não consegue demonstrar uma causa adequada de morte”. A

maioria das mortes ocorre durante o sono. O recente declínio nas taxas de

morte por SMSI foi atribuído ao encorajamento dos pais para colocar seus

lactentes de costas para dormir. A patogenia da SMSI não está bem

compreendida. Fatores de risco incluem baixo peso ao nascimento

prematuridade ou doença 2 semanas antes da morte.

 

Neoplasias da Lactância e Infância

 

O câncer é a principal causa de morte provocada por doença em crianças de 1

a 15 anos de idade. Nas crianças, a maioria dos tumores malignos surge dos

tecidos hematopoiético, nervoso e mole, diferentemente dos adultos, nos quais

a maioria dos cânceres tem origem epitelial (Fig. 6.9). Algumas neoplasias são

evidentes ao nascimento e são obviamente tumores de desenvolvimento que

evoluíram in utero. Além disso, órgãos com desenvolvimento anormal, órgão

primordial persistente e resquício de órgão deslocado são vulneráveis à

transformação neoplásica.

Os cânceres da infância em especial são discutidos nos capítulos que lidam

com os órgãos envolvidos. Os princípios básicos de neoplasia e carcinogênese

são discutidos no Cap. 5.

Tumores benignos e distúrbios tumoriformes em crianças incluem:

 

• Hamartomas são tumores que representam crescimento exagerado benigno

de tecido normal, com as células organizadas em um modo bastante

irregular.

• Coristomas são semelhantes a hamartomas, porém consistem em agregados

minúsculos de componentes de tecido normal em localizações aberrantes (p

ex., tecido supra-renal no córtex renal).

• Hemangiomas ou tumores constituídos por vasos sangüíneos são vistos com

freqüência em crianças; a maioria regride com a idade. Uma “mancha em

vinho do Porto” constitui um hemangioma capilar congênito da pele da face

ou couro cabeludo, conferindo uma coloração roxo- escuro à área afetada.

• Linfangiomas são tumefações que consistem em muitos canais linfáticos

dilatados, separados por septos fibrosos. A maioria ocorre na cabeça e no

pescoço, mas o assoalho da boca, o mediastino e as nádegas não são locais

raros. Não regridem espontaneamente e devem ser ressecados.

• Teratomas sacrococcígeos são massas lobuladas grandes na região do

sacro ou das nádegas, compostos de muitos tecidos, particularmente de

origem neural. Ocorrem com maior freqüência em meninas. A maioria é

benigna no lactente novo, mas pode se tornar maligna numa fase posterior

da vida; devem ser ressecados.

 

FIGURA 6.9

Distribuição de tumores da infância de acordo com idade e

localização primária. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s

Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005

p. 277.)

 

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