Capítulo 3 | Reparação, Regeneração e Fibrose

Reparação, Regeneração e Fibrose

 

Sumário do Capítulo

Processos Básicos de Cicatrização da Ferida

Migração Celular

Organização e Remodelação da Matriz Extracelular Proliferação Celular

Reparação

Condições que Afetam a Reparação

Reparação Subótima da Ferida

Regeneração

 

Processos Básicos de Cicatrização da Ferida

 

São necessários três mecanismos celulares fundamentais para a cicatrização da ferida:

• Migração celular

• Organização e remodelação da matriz extracelular

• Proliferação celular

 

Migração Celular

A migração celular é iniciada e facilitada quando mediadores químicos e citocinas aumentam a permeabilidade dos pequenos vasos. Fatores como cininas prostaglandinas, citocinas e fator de crescimento derivado de plaquetas incitam a liberação de quimioatraentes celulares (Fig. 3.1). Os neutrófilos chegam em primeiro lugar no local de lesão. Ingerem e destroem bactérias, e o conteúdo liberado dos grânulos degrada e destrói tecido lesado.

• Os macrófagos chegam após os neutrófilos e permanecem por mais tempo no local

Também fagocitam detritos e bactérias mortas. Além disso, liberam citocinas e quimioatraentes para a chegada posterior de outras células.

• Essas células que chegam posteriormente, como fibroblastos, miofibroblastos e

pericitos, alcançam o local para a síntese de matriz de tecido conjuntivo e também para a remodelação tecidual. Linfócitos T também aparecem e contribuem para o processo de cicatrização.

• Células endoteliais, liberadas de suas membranas basais e respondendo a fatores de

crescimento, atuam formando novos capilares no local da ferida.

• Por fim, as células se desprendem das bordas da ferida, formando uma ponte que

percorre a brecha da superfície da ferida.

FIGURA 3.1

 

Migrações celulares durante reparação. (Modificada de Rubin E, Gorstein F Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 87.)

 

Organização e Remodelação da Matriz Extracelular A matriz extracelular (MEC) é modificada na cicatrização da ferida e consiste em membranas basais e matriz do estroma (tecido conjuntivo subjacente). Nos locais lesados, forma-se uma matriz provisória que se associa à matriz do estroma preexistente a fim de interromper a perda de sangue e de líquido. A matriz do estroma extracelular preexistente inclui diversas substâncias.

 

Colágeno

O colágeno é a principal proteína da MEC. As moléculas de colágeno consistem em trímeros compostos de cadeia α, organizadas como hélices de tríplice filamento. Os aminoácidos apresentam uma seqüência de repetição: Gli-X-Y, onde X é mais freqüentemente a prolina e o Y é, com maior freqüência, a hidroxiprolina. Foram identificadas cerca de 25 cadeias α diferentes, cada uma codificada por um gene diferente; diferentes combinações desses genes são expressas em diferentes tecidos (Quadro 3.1). Após serem secretadas, as hélices tríplices do colágeno são organizadas em fibrilas, que, a seguir, podem se agregar formando fibras de colágeno semelhantes a cabos.

A síntese de colágeno reduzida ou anormal resulta na falência da cicatrização da

ferida. O excesso de deposição de colágeno provoca fibrose, que é a base de doenças do tecido conjuntivo, como:

• Esclerodermia (doença auto-imune)

• Quelóide (nódulo colagenoso)

• Lesão hepática e lesão renal crônicas

• Distúrbios hereditários da síntese, secreção e degradação do colágeno (síndromes de

Ehlers-Danlos e osteogênese imperfeita) (ver Cap. 6)

Quadro 3.1

Distribuição das Famílias de Colágeno

 

Tipo Família Distribuição

 

Fibrilar: Hélices tríplices auto-associadas

formando fibrilas em faixas

 

I Osso, tendões,

ligamentos, pele,

dentina

 

II Cartilagem hialina,

corpo vítreo

 

III Pele, vasos sangüíneos

V Placenta, membranas

sinoviais

 

XI Cartilagem hialina

 

Formador de lâminas: Polimerizam formando

lâminas

 

IV Membranas basais

 

VIII Membrana corneana

 

X Cartilagem hipertrófica

 

Conexão e ancoragem

 

VI Vasos, pele, discos

intervertebrais

 

VII Junção dérmico-

epidérmica

 

IX Cartilagem hialina,

corpo vítreo

 

XII Tendão fetal, pele

 

XIV Tendão fetal, pele

 

XVIII Lâmina basal

 

Elastina

A elastina permite que os tecidos se curvem, estirem e contraiam. É o principa componente das fibras elásticas. As fibras elásticas apresentam um núcleo de elastina complementado por proteínas microfibrilares; mutações no gene de uma dessas proteínas, a fibrilina, resultam na síndrome de Marfan.

As fibras elásticas são particularmente proeminentes no tecido conjuntivo da pele

das paredes de artérias e do pulmão. A elastina não é bem reparada na pele e no tecido pulmonar, mas, em paredes arteriais lesadas, pode ser reparada com a reorganização rápida das lamelas elásticas.

 

Glicoproteínas da Matriz

As glicoproteínas da matriz atuam como mediadores entre células e a MEC, e apresentam sítios de ligação para componentes da MEC, além de receptores de superfície celular, como as integrinas.

• Laminina: importante constituinte das membranas basais; liga-se a integrina

epitelial e colágeno VII; mutações na laminina, na integrina ou no colágeno VII ⇒ epidermólise bolhosa (doença formadora de vesículas cutâneas)

• Fibronectina: proteína extracelular que existe em duas formas:

1.Dímero insolúvel produzido por diversas células da MEC que serve para ligar

moléculas da matriz entre si e entre as células

2.Dímero plasmático solúvel sintetizado por hepatócitos. O principal domínio de

ligação celular contém um motivo RGD (arg-gli-asp), que se liga a integrinas. Esse motivo também é encontrado em outras glicoproteínas de aderência.

 

Glicosaminoglicanos e Proteoglicanos

Os glicosaminoglicanos (GAG) são polissacarídeos longos constituídos por unidades repetidas de dissacarídeos. Excetuando-se o hialuronano, os GAG são modificações pós-tradução de proteoglicanos. Estes são cadeias longas de polissacarídeos ligadas a um núcleo protéico. O hialuronano (anteriormente denominado ácido hialurônico difere de outros GAG por não ser uma modificação pós-tradução de uma proteína nem ser modificado após a síntese.

Funções dos GAG e proteoglicanos:

• Podem promover ou inibir motilidade ou aderências celulares

• Podem proporcionar sinais para a organização de fibras de tecido conjuntivo

• Modulam a disponibilidade e as ações de fatores de crescimento

 

Remodelação

A remodelação ocorre nos estágios avançados da reparação e é realizada por enzimas digestivas, que clivam componentes da matriz extracelular, desse modo permitindo que as células migrem para a matriz provisória. As metaloproteinases (MMP), que são endopeptidases dependentes de zinco (Zn), são as principais enzimas degradativas importantes na cicatrização da ferida.

 

Proliferação Celular

Sucedendo a migração celular e a remodelação da matriz iniciais, tem início a fase proliferativa da cicatrização da ferida. Caracteriza-se pela formação de tecido de granulação, que inclui células como fibroblastos e miofibroblastos, além de novos capilares, estando todas essas estruturas embebidas em uma matriz extracelular frouxa. Os componentes celulares do tecido de granulação derivam da proliferação e diferenciação de células circunvizinhas, além de células que migraram para a área Toda essa atividade decorre de sinais autócrinos e parácrinos advindos de fatores de crescimento e quimiocinas no tecido de granulação. Os receptores celulares fundamentais que respondem a esses sinais são:

• Receptores protéicos de tirosina quinase para fatores de crescimento peptídicos

• Receptores associados à proteína G para quimiocinas

• Receptores de integrina para fatores da matriz extracelular

Brotos capilares surgem de vasos sangüíneos próximos, começam a ramificar e po

fim formam um plexo através do qual o sangue circulará.

 

Reparação

 

A seqüência de cicatrização da ferida na pele em geral equivale à cicatrização no interior de vísceras ocas e é empregada aqui como um modelo de reparação (ver Fig 3.1).

• No estágio inicial da reparação, forma-se um trombo a partir da fibrina plasmática; a

fibronectina interna logo sofre ligação cruzada. O coágulo funciona como uma barreira rica em fator de crescimento com força elástica importante. Neutrófilos aparecem e removem fragmentos necróticos e bactérias. Os macrófagos logo sucedem e processam remanescentes celulares e matriz extracelular danificada. Suas atividades geram quimioatraentes recrutando diversas células para o local da ferida Enzimas proteolíticas afrouxam proteínas da matriz, facilitando a migração de células epidérmicas para a margem da ferida. Os queratinócitos formam uma camada confluente sobre o local da ferida, aderem-se à membrana basal e retomam seu fenótipo normal. Desse modo o epitélio é formado novamente.

• Forma-se tecido de granulação nos estágios intermediários da reparação. Esse tecido

é rico em proteoglicanos, glicoproteínas e colágeno tipo III, e é bastante vascular e edematoso. A contração do local da ferida é mediada por fibroblastos e miofibroblastos que contêm actina que se associam a colágeno e entre si.

• No estágio avançado da reparação, o colágeno tipo I substitui o colágeno tipo III, e

essa ligação cruzada resulta na força elástica permanente do tecido. Por fim, o loca da ferida sofre desvascularização e ajusta-se às linhas de estresse na pele.

• Muitos fatores oriundos de muitas fontes efetuam a reparação da ferida (Quadro

3.2).

 

Quadro 3.2

Sinais na Reparação da Ferida

 

Fase Fator(es) Fontes Efeitos

 

Coagulação XIIIA TGF-α, TGF-Plasma Trombose

β, PDGF, ECGF Plaquetas Quimioatração de

células envolvidas

subseqüentemente Inflamação TGF-β Neutrófilo Atrai monócitos/

macrófagos e

fibroblastos,

diferencia

fibroblastos

 

Formação de FGF básico, TGF-β Monócito/ Diversos fatores são

tecido de macrófago, a ligados à matriz de granulação seguir proteoglicanos

fibroblastos

 

Angiogênese VEGFs Monócito/ Desenvolvimento de

macrófago vasos sangüíneos

 

Contração TGF-β β 1 , TGF-2 Diversas Aparecem

miofibroblastos,

ligam-se entre si e

ao colágeno, e

sofrem contração

 

Amadurecimento-TGF-β1 Plaquetas, Acúmulo de matriz

parada da monócito/ extracelular proliferação macrófago

 

Proteoglicano Fibroblastos Captura de TGF-β e

sulfato de secretores FGF básico heparana,

decorina

 

Interferon Monócitos Suprime a

plasmáticos proliferação de

fibroblastos e o

acúmulo de

colágeno

 

Incremento do Processo de Suprime a liberação

oxigênio local reparação de citocinas

 

Remodelação PDGF-FGF Plaquetas, Indução de MMP

fibroblastos

 

Metaloproteinases Capilares que Remodelação por

da matriz, t-PAs, brotaram, permitir o u-PAs crescimento interno

células de vasos e a epiteliais reestruturação da

matriz extracelular

 

Inibidores Locais, não Equilibra os efeitos

tissulares de definidas mais de MMP no sítio de metaloproteinases profundamente reparação em

evolução

 

Condições que Afetam a Reparação

A localização de uma ferida, seu suprimento sangüíneo e fatores sistêmicos, como defeitos de coagulação ou anemia, interferem na extensão e na efetividade da reparação da ferida.

• Pele: Uma ferida com margens bastante próximas resulta na formação de uma

pequena cicatriz, e o processo de reparação é denominado “cicatrização por primeira intenção”. No entanto, uma ferida aberta com perda substancial de tecido resulta em uma cicatriz grande e “cicatrização por segunda intenção”.

• Fígado: Embora figuras mitóticas sejam raramente encontradas em hepatócitos

individualmente, o órgão por si só, quando não intensamente fibrótico (cirrótico) apresenta extraordinária capacidade de regeneração. Em transplantes de fígado em seres humanos, a doação parcial do lobo direito do fígado é sucedida pela regeneração completa do fígado normal tanto no receptor quanto no doador.

• Rim: A capacidade de regeneração do tecido renal é máxima nos túbulos corticais

menor nos túbulos medulares e inexistente nos glomérulos.

• Pulmão: O grau de necrose celular e a extensão da destruição da MEC determinam

o desfecho. Lesão superficial da traquéia e dos brônquios sofrem cicatrização po regeneração a partir do epitélio adjacente. Se a membrana basal dos alvéolos estiver relativamente preservada, ocorre regeneração mediada por pneumócitos do tipo II Destruição extensa da membrana basal alveolar, como a que ocorre no enfisema provoca reposição ineficaz de elastina e destruição de paredes alveolares.

• Coração: Estudos recentes indicam que miócitos cardíacos conseguem se regenera

a partir de células-tronco. Contudo, a lesão miocárdica em geral provoca substituição de miócitos por tecido cicatricial.

• Sistema nervoso: Os corpos celulares de neurônios maduros não se regeneram

entretanto, podem ocorrer recrescimento e reorganização de axônios das células nervosas após lesão.

• Feto: Quando se realiza cirurgia corretiva in utero, as feridas fetais curam-se sem a

formação de cicatriz.

 

Reparação Subótima da Ferida

• Formação deficiente de tecido cicatricial, como na deiscência de ferida (a cicatriz se

abre), hérnia incisional e ulceração, pode ocorrer devido a suprimento sangüíneo inadequado.

• Pode ocorrer formação excessiva de tecido cicatricial, como o quelóide, quando a

cicatrização evolui além do sítio da lesão original. Os indivíduos de pele escura são afetados com maior freqüência.

• Pode ocorrer contração excessiva, resultando em deformidade da ferida e dos

tecidos circunvizinhos, como na contratura de Dupuytren (palmar), doença de Pederhosen (plantar) e doença de Peyronie (contratura do corpo cavernoso do pênis).

• Regeneração excessiva também pode ocorrer. Granulomas piogênicos caracterizam

se por crescimento excessivo persistente de tecido de granulação, que não possu nervos e pode ser aparado sem anestesia. Essa alteração pode se desenvolver em tecido da gengiva em mulheres grávidas e na junção escamocolunar da cérvice uterina.

 

Regeneração

 

As células do corpo podem ser classificadas de acordo com seu potencial de proliferação. Algumas células maduras não se dividem, enquanto outras completam um ciclo celular a cada 16 a 24 horas.

• Células lábeis: encontradas em tecidos que se encontram sob renovação constante

como a epiderme, o revestimento epitelial dos tratos gastrointestinal, urinário respiratório e genital, a medula óssea e os órgãos linfóides.

• Células estáveis: encontradas em tecidos que normalmente se renovam muito

lentamente, mas são capazes de renovação mais rápida após lesão; entre os exemplos estão fígado, glândulas endócrinas, endotélio e túbulos renais proximais.

• Células permanentes: diferenciadas terminalmente e que perderam a capacidade de

regeneração; entre os exemplos estão neurônios, células da musculatura cardíaca e células do cristalino.

As células-tronco são constituintes de tecidos lábeis. Uma célula-filha de cada

divisão torna-se uma nova célula-tronco, enquanto a outra sofre diferenciação terminal. A regeneração pode ser mediada por células-tronco, células lábeis ou células estáveis.

 

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