Capítulo 2 | Inflamação

Inflamação

 

Sumário do Capítulo

Alterações Vasculares na Inflamação

Edema

Termos Usados para Descrever a Patologia do Edema

Mediadores da Inflamação Derivados do Plasma

Cascata do Fator Hageman

Cascata do Complemento

Três Vias de Ativação do Complemento

Regulação do Sistema Complemento

Mediadores da Inflamação Derivados de Células

Fatores Inflamatórios Derivados de Fosfolipídios da Membrana Celular

Citocinas

Formas de Oxigênio Reativas

Neurocininas e Lesão nos Terminais Nervosos

Proteínas de Estresse que Protegem Contra Lesão Inflamatória Mediadores da Matriz Extracelular

Atividade Celular Durante Inflamação

Células da Inflamação

Vias Intracelulares Comuns para a Ativação de Células Inflamatórias Interações de Leucócitos e Células Endoteliais

Moléculas de Aderência

Defeitos na Função Leucocitária

Regulação da Inflamação

Desfechos da Inflamação Aguda

Inflamação Crônica

Células Envolvidas na Inflamação Crônica

Lesão e Reparo na Inflamação Crônica

Inflamação Granulomatosa

Inflamação Crônica e Malignidade

Manifestações Sistêmicas da Inflamação

 

A inflamação é uma ação protetora do organismo diante de uma variedade de estímulos lesivos

como traumatismo e infecção. A resposta do corpo na inflamação traz líquido, proteínas e células do sangue para o interior dos tecidos lesados onde são necessários.

• Uma das reações mais precoces na resposta inflamatória ocorre nos tecidos conjuntivos

vasculares, a vasodilatação, acompanhada por aumento da permeabilidade vascular, facilitando assim o recrutamento de células sangüíneas para o local lesado.

• Fatores gerados por células endoteliais vasculares medeiam o recrutamento de células

inflamatórias. Na inflamação aguda, os neutrófilos são especialmente ativos no recrutamento inicial. As células inflamatórias liberam mediadores como citocinas, aminas vasoativas prostanóides e intermediários de oxigênio reativos, todos atores na resposta à lesão.

• A liberação de citocinas pelas células inflamatórias, como macrófagos, estimula o fígado a

aumentar sua produção de proteínas de fase aguda, como inibidores da protease, proteínas da coagulação, proteínas do complemento, proteínas de transporte e proteína C-reativa. Todas essas proteínas participam ativamente na defesa do hospedeiro.

• Se os mediadores convocados para a resposta inflamatória obtiverem sucesso, os agentes

invasores e infecciosos serão removidos, os tecidos lesados serão descartados, novos tecidos serão induzidos a se formar e um novo suprimento sangüíneo para a área será estabelecido.

A função primária da inflamação aguda consiste na eliminação da agressão patogênica, na

remoção de componentes tissulares lesados e na restauração ou na substituição do tecido lesado em alguns dias. Quando isso não pode ser alcançado, decorre inflamação crônica, com a persistência de células inflamatórias, formação de tecido cicatricial e disfunção de órgão (Quadro 2.1). O edema inflamatório é uma das respostas mais precoces à lesão tecidual.

Quadro 2.1

Características da Inflamação Aguda versus Inflamação Crônica

Inflamação Aguda Inflamação Crônica

Dano em célula endotelial → Acúmulo e persistência de linfócitos, plasmócitos e

extravasamento de líquido dos vasos macrófagos

Ativação de mastócitos

Ativação de mediadores inflamatórios Granulação e fibrose de tecidos acometidos

derivados do plasma e de células

Neutrófilos acumulam-se para Dano tissular freqüentemente é reparado de modo

“limpar” tecido inflamado aberrante → disfunção e arquitetura alterada

 

Alterações Vasculares na Inflamação

O intercâmbio de líquido entre o espaço vascular e o espaço extravascular decorre de um equilíbrio de forças que direcionam líquido para o interior do espaço vascular ou para fora dele, para o interio dos tecidos. Essas forças incluem:

• Pressão hidrostática: pressão sangüínea nas paredes capilares, que tende a forçar líquido para fora

do vaso, para o interior dos tecidos

• Pressão oncótica: reflete a concentração de proteínas plasmáticas, que tende a direcionar líquido

para o interior dos vasos

• Pressão osmótica: proporcional à diferença na concentração de moléculas de solutos entre o

espaço vascular e o espaço tecidual; o líquido movimenta-se de áreas de baixa pressão osmótica para áreas de alta pressão osmótica

• Fluxo linfático: líquido tecidual é drenado para o interior dos capilares linfáticos e, por fim

retorna ao sistema circulatório por meio do ducto torácico e do ducto linfático direito

 

Edema

Edema refere-se ao acúmulo de líquido nos espaços intersticiais; pode ser não-inflamatório caracterizado por um transudato de baixo teor de proteínas, ou inflamatório, caracterizado po exsudato rico em proteína.

 

Edema Não-inflamatório

As causas incluem:

• Elevação da pressão hidrostática devido a trombose ou insuficiência cardíaca congestiva • Redução da pressão osmótica plasmática causada por perda de albumina devido a doença rena

ou redução da síntese de albumina provocada por uma hepatopatia ou por desnutrição

• Alteração da pressão osmótica devido a anormalidades que provocam retenção de sódio e/ou

água

• Obstrução de fluxo linfático

 

Edema Inflamatório

Na resposta inflamatória, o aumento da permeabilidade vascular é importante para capacitar células e fatores a alcançarem o local da lesão, e pode ocorrer algum edema. A lesão tecidual provoca a “tríplice resposta” característica da inflamação aguda.

• Linha vermelha (vasoconstrição transitória de arteríolas; rubor)

• Fulgor (vasodilatação de arteríolas → vermelhidão e aquecimento; calor) • Vergão (aumento da permeabilidade das células endoteliais → edema; tumefação; tumor)

Com freqüência, a dor é acrescentada como um quarto sinal de inflamação.

 

Termos Usados para Descrever a Patologia do Edema

• Derrame: excesso de líquido em cavidades corporais (p. ex., peritônio ou pleura) • Transudato: líquido de edema com baixo teor de proteínas • Exsudato: líquido de edema com alto teor de proteínas; surge no início de lesões leves, pode

conter células inflamatórias

• Exsudato seroso ou derrame: tem cor semelhante à palha; contém poucas células • Exsudato serossanguinolento: contém hemácias e apresenta tonalidade avermelhada • Exsudato fibrinoso: contém grandes quantidades de fibrina em decorrência de ativação da

coagulação

• Exsudato ou derrame purulento: com freqüência, associado a infecções bacterianas piogênicas e

contém grandes quantidades de neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares)

• Inflamação supurativa: exsudato purulento com necrose liquefativa importante (acúmulo de pus)

 

Mediadores da Inflamação Derivados do Plasma

O plasma contém diversas cascatas de enzimas envolvidas na mediação da inflamação, compostas de uma série de proteases ativadas seqüencialmente. São caracterizadas por um pequeno número inicial de proteínas que é amplificado a cada reação enzimática sucessiva. O sistema de cascata rapidamente produz uma grande resposta.

 

Cascata do Fator Hageman

O fator Hageman (fator de coagulação XII) é uma proteína produzida pelo fígado e circula no sangue; é ativado por agentes associados à lesão, como a exposição da membrana basal lipopolissacarídeo bacteriano, cristais de urato (gota) e enzimas proteolíticas.

A ativação do fator de Hageman resulta na ativação de outras proteases plasmáticas, acarretando:

• Geração de plasmina, que provoca aumento da permeabilidade vascular e geração de

anafilatoxinas

• Produção de cininas, que, por fim, resulta na formação de bradicinina, um vasodilatador potente • Ativação da via alternativa do complemento • Ativação do sistema de coagulação (ver Cap. 10)

 

Cascata do Complemento

Esse sistema consiste em um grupo de cerca de 30 proteínas plasmáticas que atuam em conjunto para atacar patógenos e induzir respostas inflamatórias que ajudam a combater infecção. Diversas proteínas precursoras do complemento são proteases por si só passíveis de ativação por clivagem proteolítica. Os precursores do complemento estão amplamente distribuídos nos líquidos e tecidos corporais e permanecem inertes, a menos que ativados em locais de infecção.

Na nomenclatura do complemento, componentes do complemento naturais são designados po

um número simples (p. ex., C1, C2), e produtos da clivagem são designados por letras minúsculas (p. ex., C3a).

 

Três Vias de Ativação do Complemento

As três vias levam à formação final do CAM (complexo de ataque à membrana), que é instrumental na destruição de patógenos (Fig. 2.1).

FIGURA 2.1

Ativação do complemento. As vias alternativa, clássica e de ligação da manose provocam a geração da cascata do complemento dos mediadores inflamatórios e a lise celular pelo complexo de ataque à membrana. [LLM, lectina de ligação da manose LAPS, LLM associada à protease de serina.] (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 49.)

 

Via Clássica do Complemento

Com freqüência essa via é desencadeada pela ligação de anticorpo a seu antígeno. O desencadeamento pode ocorrer em solução ou quando anticorpos se ligam a antígenos sobre a superfície de um micróbio.

• A ativação do complexo molecular, C1, provoca (por meio de uma série de reações) a formação

de C3 convertase, que catalisa a clivagem de C3, a proteína mais abundante do sistema complemento, formando C3a e C3b.

• A C3a (uma anafilatoxina) pode se ligar a receptores sobre basófilos e mastócitos, estimulando

os a liberar seus conteúdos vasoativos (p. ex., histamina); devido ao papel desses materiais na anafilaxia, o C3a é classificado como uma anafilatoxina (Fig. 2.2).

• C3b (uma opsonina): Macrófagos e neutrófilos apresentam receptores para C3b e podem fixar a

célula coberta por C3b, preparando-a para a fagocitose, um efeito denominado opsonização (Fig 2.3).

• Uma certa quantidade de C3b ativa a C5 convertase, que cliva C5, formando C5a e C5b. • O C5a é uma anafilatoxina potente (como C3a) e também é quimiotática para neutrófilos. • O C5b inicia a montagem de conjunto de proteínas do complemento que constituem o CAM. • O CAM resulta na destruição do patógeno iniciador. Forma um poro que permite a livre

passagem de água e solutos através da membrana, destruindo a célula. O CAM também ativa células fagocíticas a gerarem oxidantes e citocinas, que completam a destruição celular.

 

FIGURA 2.2

Funções da anafilatoxina. A: A permeabilidade do vaso é aumentada pelas anafilatoxinas, como os componentes de complemento C3a e C5a. B: As anafilatoxinas aumentam a aderência de neutrófilos. C: Os neutrófilos seguem o gradiente quimiotático estabelecido pelas anafilatoxinas. D: As anafilatoxinas estimulam a fagocitose de bactérias e a desgranulação pelos neutrófilos.

 

FIGURA 2.3

Opsonização de uma bactéria. A: Opsoninas, como os componentes de complemento C3b. B: Bactéria. C: Opsoninas cobrem a bactéria. D: Um neutrófilo tem receptores para bactéria opsonizada. E: A bactéria opsonizada é fagocitada pelo neutrófilo.

Via Alternativa

Essa via é desencadeada por bactérias e outros materiais estranhos, que provocam a clivagem espontânea de C3, formando C3a e C3b. Quando C3b liga-se à superfície de células microbianas forma C3 convertase. Por meio de uma série de clivagens sucessivas, C5a e C5b são formados levando à formação do CAM.

 

Via de Ligação da Manose

Essa via é desencadeada pela ligação de microrganismos que possuem grupos manose terminais com lectina de ligação da manose (LLM). A ativação da via da LLM por fim resulta na organização da via do complemento clássica da C3 convertase, e o CAM é gerado.

 

Regulação do Sistema Complemento

Um sistema que pode ativar tantos componentes enzimáticos proteolíticos precisa ser regulado. Os componentes do complemento podem ser degradados por diferentes mecanismos:

• Componentes ativos gradualmente diminuem em quantidade devido a deterioração espontânea. • Inibidores plasmáticos ligam-se aos componentes, formando complexos inativos. • Moléculas associadas à membrana celular ligam-se a componentes do complemento, inativando

alguns deles.

Quando os mecanismos de regulação não funcionam apropriadamente, ocorre doença ou lesão

tecidual (Quadro 2.2).

Quadro 2.2

Deficiências de Complemento Hereditárias

Deficiência de Complemento Associação Clínica

C3b, iC3b, C5, lectina de ligação da Infecções bacterianas piogênicas

manose Glomerulonefrite membranoproliferativa

C3, properdina, proteínas do complexo Infecção por Neisseria

de ataque à membrana

Inibidor de C1 Angioedema hereditário

CD59 Hemólise, trombose

C1q, C1r e C1s, C4, C2 Lúpus eritematoso sistêmic

Fator H e fator I Síndrome hemolítico-urêmica Glomerulonefrite

membranoproliferativa

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 51.

 

Mediadores da Inflamação Derivados de Células

Além dos mediadores inflamatórios no plasma, muitos mediadores inflamatórios são secretados por células ou são liberados de fosfolipídeos da membrana celular. Esses mediadores interagem com outras células das seguintes maneiras:

• Parácrina: São liberados sinais para o meio extracelular, e agem localmente.

• Endócrina: São liberados sinais na corrente sangüínea e afetam células distantes. • Justácrina: A célula sinalizadora encontra-se em contato direto com a célula que contém o

receptor apropriado.

• Autócrina: As células afetam a si próprias.

 

Fatores Inflamatórios Derivados de Fosfolipídios da Membrana Celular

Ácido Araquidônico

A lesão do tecido provoca a ativação de uma enzima da membrana, a fosfolipase A , a qual, por sua 2 vez, age sobre um fosfolipídio da membrana que contém ácido araquidônico (Fig. 2.4). O ácido araquidônico liberado do fosfolipídio nesse momento constitui-se no substrato para uma dentre duas enzimas, a cicloxigenase (COX) ou a lipoxigenase (LOX). A ação da COX origina prostaglandinas e tromboxano. A ação da LOX produz leucotrienos, ácidos hidroxieicosatetraenóicos (HETE) e lipoxinas.

 

FIGURA 2.4

A resposta biológica das células inflamatórias é modulada pela ativação e inibição de nucleotídeos cíclicos. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 53.)

 

Eicosanóides

As bioatividades dos eicosanóides estão relacionadas no Quadro 2.3.

• As atividades dos produtos de COX e LOX são denominadas coletivamente de eicosanóides (do

grego eikosi, que significa 20, porque contêm 20 átomos de carbono).

• Os eicosanóides são sintetizados por muitas células, em especial os leucócitos, e apresentam uma

ampla gama de ações associadas a defesa contra lesão e patógenos.

• Os eicosanóides atuam localmente como parácrinas porque são degradados rapidamente demais

para movimentarem-se pelo corpo através do sistema circulatório.

Quadro 2.3

Bioatividades dos Eicosanóides

Vasodilatação Vasoconstrição Broncodilatação Broncoconstrição Permeabilidade Quimiotáticos Contração

Vascular para de

Neutrófilos, Músculo

Macrófagos Liso

PGE2 TXA2 PGE2 PGF2a LTB4 LTB4 LTC4

PGD2 LTC4 PGD2 TXA2 LTC4 12 HETE LTD4

PGI2 LTD4 PGI2 LTC4 LTD4 LX (inibe LTE4

quimiotaxia de

neutrófilos e

eosinófilos,

mas promove a

quimiotaxia de

macrófagos)

PGF2 LTE4 LTD4 LTE4 TXA2

12 HETE LTE4 PGE, PGF PGH2

HETE, ácidos hidroxieicosatetraenóicos; LT, leucotrienos; PG, prostaglandinas; PGI2, prostaciclina; SRS-A, substância da anafilaxia de reação lenta — uma mistura de LT; TX, tromboxanos; PG e TX são prostanóides.

 

Cicloxigenases

COX-1

• Expressas constantemente como uma parte normal do funcionamento corporal • Encontradas em grande quantidade no corpo • Especialmente comuns no trato digestivo; no estômago, a COX-1 produz prostaglandinas que

inibem secreções de ácido gástrico

COX-2

• Liberada principalmente por células inflamatórias especiais • A expressão é induzida por diversas parácrinas inflamatórias

 

Aplicações Terapêuticas

Antiinflamatórios Não-esteróides (AINE): inibidores de COX-1 e COX-2

• A inibição da COX-1 pode produzir efeitos colaterais tóxicos (gastrite erosiva, toxicidade renal).

• A inibição da COX-2 leva a efeitos antiinflamatórios.

Acetaminofeno (um AINE)

• Suprime dor e febre

• Apresenta efeito relativamente pequeno sobre a inflamação e a secreção de ácido gástrico

Aspirina [AAS]

• Inicia a síntese de lipoxinas desencadeadas por aspirina (15-epi-LXS), que apresentam atividade

antiinflamatória, e a aspirina também inibe enzimas COX

• Doses baixas podem inibir a coagulação sangüínea plaquetária

Glicocorticóides

• Freqüentemente usados como potentes agentes antiinflamatórios • Reprimem a expressão de COX-2

• Induzem a síntese de inibidor de fosfolipase A 2

• Bloqueiam a liberação de ácido araquidônico

Gorduras Poliinsaturadas (p. ex., ácidos graxos ômega-3)

• Competem com o ácido linoléico na via do ácido araquidônico • Inibem a inflamação por reduzirem o metabolismo de ácido araquidônico

 

Fator Ativador de Plaquetas

Como o nome indica, o fator ativador de plaquetas (FAP) estimula plaquetas e induz agregação e desgranulação plaquetárias. É um vasodilatador potente, e suas ações levam a incrementos da permeabilidade vascular. O FAP é sintetizado por quase todas as células inflamatórias ativadas células endoteliais e células de tecidos lesados.

• Como no metabolismo do ácido araquidônico, a enzima da membrana celular inicialmente

envolvida na formação do FAP é a fosfolipase A2.

• O FAP pode desempenhar funções de maneira parácrina, endócrina ou justácrina.

 

Citocinas

As citocinas são polipeptídeos derivados de células que influenciam o comportamento de outras células. A maioria das células pode produzir citocinas, embora apresentem diferenças no repertório de citocinas. Muitas citocinas são produzidas em sítios de inflamação.

• Interleucinas (IL): citocinas produzidas por leucócitos • Interferons (IFN): citocinas que induzem células a resistirem à replicação viral • TNF: produzido por macrófagos e células T; pode ser citotóxico • Fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos: fator de crescimento para

macrófagos, granulócitos e células endoteliais

• Quimiocinas: pequenas proteínas quimioatraentes que estimulam a migração e a ativação de

granulócitos e linfócitos

 

Citocinas e Macrófagos

Os macrófagos são células centrais no controle da resposta inflamatória nos tecidos. Macrófagos ativados produzem uma série de citocinas (Quadro 2.4). Os ativadores de macrófagos incluem:

• Lipopolissacarídeo (LPS), uma molécula derivada da membrana externa de bactérias Gram

negativas, é um dos estímulos mais potentes de macrófagos.

• IFN-γ, produzido por linfócitos T e células destruidoras naturais (NK [natural killer]), é um outro

ativador de macrófagos.

• As células NK são células semelhantes a linfócitos, com grânulos citoplasmáticos grandes

capazes de provocar a lise de células que contêm determinados vírus intracelulares. A produção de IL-12 e TNF-α por macrófagos estimula as células NK a produzirem IFN-γ, que estimula a produção de mais macrófagos.

Quadro 2.4

Citocinas Derivadas de Macrófagos

Citocina Função

TNF-α Aderência célula endotelial-leucócito; pode desencadear ou inibir a

apoptose

IL-8 Recrutamento de leucócitos

IL-6, IL-1 Resposta da fase aguda

IL-1, IL-6, IL- Funções imunológicas

12

 

Quimiocinas

As quimiocinas constituem uma grande família de citocinas que são os principais mediadores da migração de leucócitos. As quimiocinas imobilizadas em células endoteliais vasculares ativadas contribuem para a aderência de leucócitos à superfície endotelial, enquanto quimiocinas solúveis no tecido extravascular estabelecem um gradiente de concentração crescente, facilitando a migração de leucócitos para o local da lesão.

Existem duas subfamílias importantes de quimiocinas:

• Quimiocinas CC, em que os dois resíduos de cisteína amino terminal são adjacentes • Quimiocinas CXC, em que os dois resíduos de cisteína amino terminal estão separados por um

aminoácido.

A maioria das quimiocinas CXC é quimioatraente para neutrófilos, enquanto quimiocinas CC em

geral atraem monócitos, linfócitos, basófilos e eosinófilos.

As quimiocinas estão implicadas particularmente em doenças com pronunciados componentes

inflamatórios, como artrite reumatóide, colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite crônica, asma esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico e doenças vasculares, como a aterosclerose Ademais, as quimiocinas podem bloquear a entrada do vírus da AIDS (HIV-1) nas células Receptores para algumas das quimiocinas CC podem agir como co-receptores para a entrada do vírus da AIDS nas células T humanas; por conseguinte, as quimiocinas poderiam bloquear de modo competitivo a entrada do HIV-1 por se ligarem ao receptor da quimiocina, desse modo deslocando o HIV-1 e interferindo na disseminação intercelular do vírus da AIDS. Por exemplo, diferentes vírus HIV-1 usam CCR5 ou CXCR4 como co-receptores de quimiocina (além de CD4) para penetrar e infectar células T. Os indivíduos com mutações nesses receptores apresentam um risco muito baixo de infecção pelo HIV porque o vírus não consegue penetrar as células T.

 

Formas de Oxigênio Reativas

As formas de oxigênio reativas (FOR) são moléculas derivadas de oxigênio quimicamente reativas Quando geradas inadequadamente, podem ativar vias que conduzem ao estresse oxidativo (ver Cap 1).

 

Neurocininas e Lesão nos Terminais Nervosos

As neurocininas são uma família de peptídeos distribuídos pelo sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. Aumentam durante inflamação e podem produzir mediadores adicionais da inflamação. A família inclui a substância P, a neurocinina A e a neurocinina B.

 

Proteínas de Estresse que Protegem Contra Lesão Inflamatória Quando as células são submetidas a condições de estresse, aumentam a produção de uma família de proteínas de estresse denominadas proteínas de choque térmico. Assim como as chaperonas moleculares, as proteínas de choque térmico conferem resistência a proteínas danificadas e dobradas inadequadamente, evitando a desnaturação da proteína e facilitando uma nova dobra de proteínas já danificadas. As proteínas de estresse são supra-reguladas durante a inflamação e estão associadas a proteção contra alguns dos efeitos lesivos da inflamação. Suprimem citocinas pró inflamatórias, aumentam a citoproteção mediada pelo óxido nítrico e estimulam a cura po estimular a síntese de colágeno.

 

Mediadores da Matriz Extracelular

As células corporais estão circundadas pela matriz extracelular (MEC) específica de um determinado tecido. Os componentes estruturais da MEC incluem glicoproteínas, colágenos, fibras elásticas e proteoglicanos. As proteínas matricelulares não funcionam como componentes estruturais da MEC, mas como adaptadores e moduladores de interações célula-matriz. Desse modo, conseguem regular a resposta tissular à inflamação.

As proteínas matricelulares incluem:

• SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine [proteína ácida secretada e rica em

cisteína]): afeta a proliferação, migração e diferenciação celulares; atua como um contra-adesivo em especial sobre células endoteliais

• Trombospondina: uma glicoproteína secretada que modula interações célula-matriz, influencia

agregação plaquetária e apóia quimiotaxia e aderência de neutrófilos

• Tenascinas: proteínas contra-adesivas expressas durante desenvolvimento, lesão tissular e

cicatrização de ferida

• Sindecanos: proteoglicanos de sulfato de heparana transmembrana, que medeiam interações entre

células e seu microambiente

• Osteopontina (OPN): uma fosfoproteína secretada por osteoblastos e que é importante na

mineralização óssea; uma proteína importante para ligação de células e de hidroxiapatita

 

Atividade Celular Durante Inflamação

Duas classes importantes de células interagem na inflamação aguda:

• Células inflamatórias derivadas de progenitores da medula óssea, como os leucócitos e as

plaquetas. Os leucócitos mais proeminentes na inflamação aguda são os neutrófilos, monócitos eosinófilos e basófilos (Fig. 2.5).

• Células tissulares, como células endoteliais, mastócitos e macrófagos. Os macrófagos teciduais

fixos derivam de monócitos que migraram para fora do sangue.

FIGURA 2.5

Células derivadas de progenitores da medula óssea. (As células representadas são humanas, 1.325 ×.) (1) Hemácias. As hemácias (setas) exibem uma região clara centra que representa a área mais delgada do disco bicôncavo. As plaquetas (cabeças de setas) possuem uma região densa central e uma região clara periférica. (2) Neutrófilos. Os neutrófilos exibem citoplasma um pouco granular e núcleo lobulado (cabeças de setas) (3) Eosinófilos. Os eosinófilos são reconhecidos por seus grânulos rosados volumosos e núcleo bilobado. A ligação delgada (cabeça de seta) entre os dois lobos nucleares algumas vezes pode ser evidente. (4) Basófilos. Os basófilos caracterizam-se por seus volumosos grânulos densos e escuros, que freqüentemente ocluem o núcleo. (5) Monócitos. Os monócitos caracterizam-se por seu grande núcleo em forma de rim acêntrico, e citoplasma pálido com aspecto de “vidro fosco”. (6) Linfócitos. Os linfócitos são células pequenas que possuem um núcleo solitário grande e uma borda estreita de citoplasma azul-claro. (De Gartner, LP, and Hiatt, JL. Color Atlas of Histology, 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 95.)

Células da Inflamação

Neutrófilos

Marcos da inflamação aguda:

• Originam-se na medula óssea a partir de progenitores mielocíticos • Contêm dois tipos principais de grânulos e núcleo multilobulado • Quando ativados, migram para fora do sangue na direção dos tecidos, nos quais fagocitam

microrganismos invasores e tecido morto. Não retornam ao sangue.

Mediadores potencialmente lesivos são liberados de grânulos de neutrófilos ativados, e pode

ocorrer lesão tecidual no processo de proteção. A maioria dos mediadores de neutrófilos desempenha funções nos fagolisossomos; contudo, alguns podem ser liberados fora da célula destruindo patógenos extracelulares e também provocam lesão tecidual (Fig. 2.6).

 

FIGURA 2.6

Recrutamento de neutrófilos do sangue para o local da agressão. Selectinas na superfície de células endoteliais e neutrófilos levam os leucócitos a desacelerarem e prenderem-se ao endotélio. As integrinas promovem a ligação de neutrófilos a ICAM ELAM, VCAM e FAP no endotélio. Por fim, os neutrófilos migram para o tecido guiados até o sítio de lesão pelos fatores quimiotáticos. (ELAM, CAM endotélio-leucócito; ICAM, molécula de aderência intercelular; VCAM, CAM vascular.)

 

Monócitos/Macrófagos

• Acumulam-se em sítios de inflamação aguda em resposta a mediadores inflamatórios; também

são importantes na manutenção de um estado inflamatório crônico

• Apresentam núcleo com uma única lobulação ou em forma de rim • Migram para fora do sangue tornando-se macrófagos tissulares fixos • Macrófagos tissulares ativados fagocitam micróbios, fragmentos • Os macrófagos podem processar e apresentar antígeno a linfócitos • Produzem mediadores bactericidas e pró-inflamatórios

 

Eosinófilos

• Envolvidos na defesa contra parasitas; associados a reações alérgicas

• Em geral apresentam núcleo bilobado

• Contêm grânulos eosinofílicos grandes, com tamanho relativamente uniforme

• Circulam no sangue; são recrutados para o tecido de maneira semelhante à dos neutrófilos • Produzem proteína básica importante e proteínas catiônicas

 

Basófilos

• Fontes celulares de mediadores vasoativos, particularmente em resposta a alérgenos • Os mais raros dos leucócitos sangüíneos

• Contêm grandes grânulos corados de azul, de tamanhos variáveis • Possuem receptores para IgE em sua superfície; a ligação de um antígeno específico para a IgE

de superfície provoca a liberação de grânulos que contêm mediadores inflamatórios, como a histamina e a heparina; a desgranulação também pode ser induzida por agonistas físicos, como frio e traumatismo

 

Plaquetas

• Pequenos fragmentos citoplasmáticos anucleados e circundados por membrana, derivados de

megacariócitos da medula óssea. Apresentam participação primária na iniciação e na regulação da formação de coágulo. As plaquetas contêm grânulos ricos em serotonina, histamina, proteínas da coagulação e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)

• A aderência, a agregação e a desgranulação plaquetárias ocorrem após lesão vascular que expõe a

MEC

• A ativação de plaquetas resulta em aumento da permeabilidade vascular

 

Mastócitos

• Células tissulares com aspecto e funções semelhantes aos dos basófilos • Especialmente prevalentes ao longo de superfícies de mucosa do pulmão, do trato

gastrointestinal, da derme cutânea e da microvasculatura

• Seus produtos desempenham papel importante na permeabilidade vascular e no tono da

musculatura lisa brônquica, em especial em reações alérgicas de hipersensibilidade

 

Células Endoteliais

• Células achatadas que revestem vasos sangüíneos e linfáticos • Mantêm a patência do vaso e o fluxo sangüíneo por meio da produção de agentes antitrombóticos • Regulam o tono vascular por meio da produção de vasodilatadores e vasoconstritores • O endotélio lesado provoca um sinal pró-coagulante local. Mediadores inflamatórios importantes

do endotélio são:

► Óxido nítrico: vasodilatação; inibe agregação plaquetária ► Endotelinas: induzem vasoconstrição prolongada ► Fatores de constrição e relaxamento derivados do ácido araquidônico ► Anticoagulantes que inativam a cascata da coagulação (ver Cap. 10) ► Fatores fibrinolíticos, como o ativador de plasminogênio do tipo tissular ► Agentes protrômbicos, como o fator de von Willebrand

 

Vias Intracelulares Comuns para a Ativação de Células Inflamatórias

Via da Proteína G

Muitos mediadores inflamatórios usam receptores da família da proteína G (família da ligação com o nucleotídeo da guanina) a fim de produzir sinalização intracelular.

Via do Receptor de Fator de Necrose Tumoral

O TNF é uma citocina produzida basicamente por macrófagos. Reage com receptores da superfície celular, resultando em um complexo sinalizador multiprotéico na membrana celular. Dependendo das condições da célula, esse complexo pode acarretar ou inibir a apoptose.

 

Via de Janus Cinase-Transdutora e Ativadora de Transcrição Sinalizadora (JAK-STAT)

A ligação de citocinas a seu receptor cognato ativa tirosina cinases JAK específicas. As proteínas JAK ativadas fosforilam e ativam fatores de transcrição STAT específicos. As proteínas STAT ativadas translocam para o interior do núcleo e ativam um conjunto específico de genes.

 

Interações de Leucócitos e Células Endoteliais

• Sinais inflamatórios fazem com que as células endoteliais movimentem selectinas seqüestradas

em vesículas até a superfície celular.

• Ligantes de carboidratos na superfície leucocitária ligam-se frouxamente às selectinas endoteliais

expostas. Essa ação desacelera, mas não interrompe, o movimento do leucócito.

• O endotélio ativado também expressa FAP e imunoglobulina (superfamília)/molécula de

aderência intercelular (ICAM) sobre sua superfície.

• O FAP ativa integrinas leucocitárias que, a seguir, ligam-se fortemente a ICAM endoteliais. • Ligação integrina/ICAM → aderência firme do leucócito à superfície endotelial (o leucócito

interrompe o rolamento).

• O leucócito migra para fora do sangue para o tecido circundante, e fatores quimiotáticos o

conduzem ao longo de um gradiente químico até o local da lesão (Fig. 2.7).

 

FIGURA 2.7

Lesão inflamatória mediada por leucócitos, mostrando ativação de leucócitos polimorfonucleares. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 72.)

 

Moléculas de Aderência

Selectinas

Ligam carboidratos; iniciam a interação leucócitos-endotélio

• P-selectina: em grânulos plaquetários α e corpúsculos endoteliais de Weibel-Palade • E-selectina: sobre o endotélio ativado

• L-selectina: “receptor de direcionamento” para linfócitos também sobre outros leucócitos

 

Integrinas

As integrinas ligam-se fortemente a moléculas de aderência celular e à MEC; podem se encontradas em diversos leucócitos.

 

Adressinas

• Glicoproteínas semelhantes a mucina com a porção sialil-Lewis X; ligam o domínio da lectina de

selectinas

• Expressas na superfície de leucócitos e células endoteliais específicas

• Adressinas como a GliCAM são expressas principalmente no endotélio e ligam selectinas. As

interações entre GliCAM e L-selectina estão envolvidas na saída de linfócitos do sangue para os tecidos linfóides.

 

Moléculas de Aderência Celular da Superfamília das Imunoglobulinas

• ICAM-1: no endotélio ativado

• ICAM-2: no endotélio em repouso

• VCAM-1 (CAM vascular): no endotélio ativado • ELAM-1 (CAM endotélio-leucócito): no endotélio ativado

 

Defeitos na Função Leucocitária

Infecções freqüentes e graves são características de defeitos leucocitários. A função leucocitária comprometida pode incluir erros de aderência, emigração, quimiotaxia ou de fagocitose.

• Neutropenia iatrogênica secundária a quimioterapia contra o câncer; defeito mais comum • Defeitos adquiridos: acompanham doenças como leucemia, diabetes melito, desnutrição

infecções virais e sepse

• Defeitos genéticos: deficiências de aderência de leucócitos, hiper-IgE e quimiotaxia ineficiente

(síndrome de Jó), síndrome de Chediak-Higashi (incapacidade de lisar bactérias), deficiência de grânulos específicos de neutrófilos, doença granulomatosa crônica (sem produção de H O ) e 2 2 deficiência de mieloperoxidase (produção deficiente de HOCl)

 

Regulação da Inflamação

A lesão inflamatória intensa pode levar a falência de órgão se não for tratada; no entanto mediadores endógenos conseguem controlar a extensão da lesão. Muitos o fazem inibindo a transcrição de genes pró-inflamatórios.

Interleucinas (6,10,11,12,13): reduzem a produção de TNF-α (uma citocina pró-inflamatória

•

poderosa).

• Inibidores da protease reduzem a lesão no tecido conjuntivo. • Lipoxinas (especialmente lipoxinas desencadeadas por aspirina) inibem a biossíntese de

leucotrienos.

• A secreção de glicocorticóides pode ter efeitos imunossupressores. • Cininases degradam bradicinina (um potente mediador pró-inflamatório). • Fosfatases podem atuar na prevenção da ativação de células inflamatórias porque a fosforilação

de proteínas é importante na transdução do sinal.

 

Desfechos da Inflamação Aguda

• Resolução: Sob condições ideais, o estado inflamatório sofre resolução por meio da eliminação

da fonte lesiva e do restabelecimento de estrutura e função teciduais normais. O influxo de leucócitos é interrompido, fragmentos celulares e teciduais são removidos, vasos sangüíneos epitélio e MEC são reparados.

• Abscesso: Quando tecido destruído por produtos de neutrófilos é isolado, forma-se um abscesso

contendo células teciduais mortas e neutrófilos (pus).

• Cicatriz: Lesão tecidual irreversível pode resultar na substituição de tecido normal por uma

cicatriz.

• Linfadenite: Linfonodos que drenam a área lesada podem aumentar de tamanho devido à

quantidade crescente de folículos corticais e fagócitos sinusais.

• Falência da resolução: A persistência da reação inflamatória pode resultar em resposta aguda

prolongada ou, com maior freqüência, em inflamação crônica.

 

Inflamação Crônica

A inflamação crônica pode dever-se a uma falha em eliminar por completo a agressão patológica ou pode decorrer de uma resposta imunológica a um antígeno estranho. Os eventos que conduzem à inflamação crônica assemelham-se aos da inflamação aguda e incluem desencadeadores lesivos ativação da cascata do completo e da cascata da coagulação, recrutamento de células inflamatórias e graus variáveis de fibrose.

Células Envolvidas na Inflamação Crônica

Monócitos/Macrófagos

Os monócitos deixam o sangue e se diferenciam em macrófagos teciduais que funcionam como fontes de mediadores inflamatórios e imunológicos. Geram enzimas, que são ativas na destruição tecidual. Por exemplo, no enfisema, macrófagos fixos geram elastases, que destroem paredes alveolares (Fig. 2.8).

FIGURA 2.8

Acúmulo de macrófagos na inflamação crônica. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 76.)

 

Linfócitos T e Linfócitos B

As células T e B desempenham funções vitais nas respostas imunológicas humorais e celulares. As células T produzem uma grande diversidade de linfocinas, algumas das quais são pró-inflamatórias As células B, quando estimuladas por antígeno, diferenciam-se em plasmócitos que produzem anticorpos para antígenos específicos em locais de inflamação crônica (ver Cap. 4).

 

Células Dendríticas

Essas células podem fagocitar e apresentar antígeno a células T, resultando na ativação de células T Estão presentes em tecido inflamado durante inflamação crônica.

 

Fibroblastos

Embora envolvidos principalmente na manutenção do meio de tecido conjuntivo normal, os fibroblastos podem ser ativados para produzirem mediadores inflamatórios. Na inflamação crônica a atividade de fibroblastos pode resultar em tecido conjuntivo e MEC hiperabundantes e desordenados.

 

Células Inflamatórias Agudas

Embora sejam atores proeminentes na inflamação aguda, os neutrófilos podem estar presentes na inflamação crônica em resposta a infecção e lesão tissular contínuas. Os eosinófilos são particularmente abundantes na inflamação crônica que envolve reações do tipo alérgico e infecções parasitárias.

 

Lesão e Reparo na Inflamação Crônica Embora o desfecho final ideal da inflamação seja o restabelecimento da arquitetura e função normais do tecido lesado, substâncias produzidas durante uma resposta inflamatória prolongada podem levar à alteração da arquitetura tissular e ao seu funcionamento inadequado. Mecanismos alterados de reparo que evitam a resolução incluem:

• A proliferação contínua de células epiteliais pode resultar em metaplasia (p. ex., metaplasia de

células caliciformes nos brônquios de fumantes e asmáticos).

• A proliferação de fibroblastos pode levar ao deslocamento de células tissulares funcionais.

• A degradação da elastina de componentes da MEC pode levar a enfisema. • A MEC alterada por ser quimioatraente para células inflamatórias.

 

Inflamação Granulomatosa

A inflamação granulomatosa é um mecanismo pelo qual o organismo lida com determinadas bactérias, fungos ou partículas estranhas “indigeríveis” (Fig. 2.9). As principais células envolvidas na inflamação granulomatosa são discutidas no texto seguinte.

FIGURA 2.9

Mecanismo de formação de granuloma. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 79.)

 

Macrófagos

Os macrófagos podem seqüestrar agentes nocivos intracelularmente durante períodos relativamente longos. São recrutados e ativados por fatores locais quimiotáticos e linfocinas. Quando recrutados e repletos de material indigerível, perdem a motilidade e transformam-se em histiócitos epitelióides (grandes macrófagos teciduais). Coleções nodulares de histiócitos formam granulomas. Por fim, a fusão citoplasmática de macrófagos forma células gigantes multinucleadas:

• Células gigantes de Langhans: núcleos periféricos organizados em um padrão de ferradura • Célula gigante do tipo corpo estranho: termo empregado quando um agente ingerido é

identificado em um histiócito

 

Linfócitos

• Linfócitos ativados secretam linfocinas que regulam a atividade de macrófagos • Freqüentemente circundam granulomas

• Podem organizar uma resposta imunológica celular contra o agente nocivo

 

Eosinófilos e Fibroblastos

Também podem estar associados a granulomas.

 

Inflamação Crônica e Malignidade

Diversas doenças infecciosas estão associadas ao desenvolvimento de malignidade. O meio criado pela inflamação crônica é propício para o desenvolvimento de tumores malignos.

• HIV-AIDS associa-se a linfomas e sarcoma de Kaposi. • A esquistossomose pode acarretar câncer da bexiga. • A hepatite viral crônica está associada a câncer do fígado. • Inflamação não-infecciosa (p. ex., bronquite crônica, enfisema, esofagite, doença intestina

inflamatória) com freqüência leva ao aumento da incidência de câncer.

 

Manifestações Sistêmicas da Inflamação

• A leucocitose manifesta-se por elevação da quantidade de leucócitos circulantes. • A leucopenia manifesta-se por decréscimo da quantidade de leucócitos circulantes; é encontrada

em especial na debilidade crônica.

• A resposta da fase aguda é uma resposta fisiológica caracterizada por alterações nos níveis

plasmáticos de proteínas de fase aguda. Essas proteínas são produzidas principalmente pelo fígado e liberadas em grandes quantidades durante um desafio inflamatório agudo (Quadro 2.5).

• A febre é o marco clínico da inflamação. Pode ser causada por pirogênios exógenos liberados po

bactérias, vírus ou células lesadas. Pirogênios endógenos, a saber, as citocinas e os interferons liberados principalmente por macrófagos, também podem causar febre.

• Os receptores da dor (nociceptores) são estimulados por mediadores da inflamação, em especia

bradicinina, e citocinas como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8.

• O choque caracteriza-se por uma quebra aguda da função circulatória levando ao aporte

inadequado de nutrientes aos tecidos. É a manifestação sistêmica mais grave da inflamação. Pode ocorrer em decorrência de lesão tissular maciça ou infecção que se disseminou para o sangue (sepse). No choque, quantidades importantes de mediadores inflamatórios podem ser geradas na circulação. Esses mediadores têm efeito sobre o coração e o sistema vascular periférico, causando descompensação cardiovascular.

Quadro 2.5

Proteínas da Fase Aguda

Proteína Função

Proteína de ligação da manose Opsonização/ativação do complemento Proteína C-reativa Opsonização

α-Antitripsina Inibidor da serina protease 1

Haptoglobina Liga-se à hemoglobina

Ceruloplasmina Antioxidante, liga-se ao cobre

Fibrinogênio Coagulação

Proteína amilóide A sérica Apolipoproteína

α-Macroglobulina Antiprotease 2

Inibidor da cisteína protease Antiprotease

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 81.

 

OceanofPDF.com