Capítulo 19 | Mama

Mama

 

 

Sumário do Capítulo

Anatomia e Histologia Normais

Controle Hormonal do Desenvolvimento e da Função da Mama

Anomalias Congênitas

Distúrbios Proliferativos e Reativos Benignos da Mama

Hipertrofia da Mama

Ginecomastia

Mastite Aguda

Ectasia Ductal

Necrose Gordurosa

Mastite Granulomatosa

Alteração Fibrocística

Neoplasias

Tumores Benignos

Carcinoma In Situ da Mama

Carcinoma de Mama

Tumor Filodes

 

Anatomia e Histologia Normais

 

A mama é uma glândula sudorípara modificada e hormonalmente sensível

composta de estroma de tecido conjuntivo, tecido adiposo, sistema ducta

ramificado e unidades lobulares ductais terminais (ULDT). Essas ULDT são

constituídas pelos dúctulos terminais que se diferenciam em ácinos, ductos

coletores intralobulares, dentro de estroma intralobular especializado. À

histologia, os dúctulos terminais são compostos de uma camada de células

epiteliais luminal interna e uma camada de células mioepiteliais externa

circundadas por uma membrana basal. Os ductos intralobulares convergem

para os ductos intermediários e maiores da mama que, por fim, desembocam

nos orifícios do mamilo (Fig. 19.1).

A drenagem linfática da mama ocorre por meio do grupo peitoral inferior de

linfonodos axilares (75%) e dos linfonodos paraesternais (mamários internos

(25%).

 

FIGURA 19.1

Unidade lobular normal de ducto terminal. (De Rubin E, Gorstein F

Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins, 2005, p. 1003.)

Controle Hormonal do Desenvolvimento e da Função da Mama

 

A mama sofre amadurecimento com o desenvolvimento das ULDT na

menarca, quando se elevam os níveis de estrogênio e progesterona. As

alterações hormonais também afetam a mama durante:

 

• Fase pós-ovulação/lútea: aumento da quantidade de ductos terminais dentro

de um lóbulo; epitélio basal vacuolizado; estroma intralobular edematoso

• Menstruação

• Gestação: aumento da quantidade de ductos terminais a ponto de as

unidades lobulares constituírem a maior parte do tecido mamário

pigmentação escurecida da aréola

• Lactação: células epiteliais vacuolizadas; luzes ductais distendidas com

secreções

• Pós-menopausa: atrofia das ULDT; ductos intermediários e maiores

permanecem sem alterações; aumento do teor adiposo da mama

 

Anomalias Congênitas

 

O tecido mamário acessório pode ser encontrado ao longo da “linha do leite”

que ocorre na porção anterior do tronco ao longo do plano vertical do mamilo

A inversão do mamilo pode levar a dificuldades na amamentação e deve se

diferenciada da inversão secundária causada por carcinoma de mama.

 

Distúrbios Proliferativos e Reativos Benignos da Mama

 

Hipertrofia da Mama

Hipertrofia da mama é um termo clínico que descreve o aumento do tamanho

da mama. À microscopia, esse achado representa uma alteração hiperplásica

benigna evidenciada por aumento da quantidade de ductos revestidos po

células epiteliais hiperplásicas e pela expansão do estroma fibroso (ve

“Alteração Fibrocística”). Em neonatos, a hipertrofia é causada por hormônios

maternos. Durante a puberdade, o sexo masculino e o feminino podem

vivenciar hipertrofia unilateral ou bilateral devido a alterações hormonais

Ocorre hipertrofia secundária devido a níveis hormonais anormalmente altos

produzidos por tumores funcionais (ovarianos, supra-renais, hipofisários).

 

Ginecomastia A ginecomastia refere-se ao aumento da mama masculina do adulto com

alterações morfológicas semelhantes às encontradas no tecido mamário

hipertrófico. Com freqüência esse distúrbio é idiopático e unilateral; não há

aumento do risco de câncer de mama. A ginecomastia pode ser secundária ao

aumento dos níveis de estrogênio ou à diminuição dos níveis de androgênio

As causas de aumento da produção de estrogênio incluem:

 

• Estrogênios exógenos: digitálicos, opiáceos

• Tumores secretores de hormônios: hipófise, supra-renal

• Síndromes paraneoplásicas: câncer do pulmão ou do fígado

• Distúrbios metabólicos: hipertireoidismo, hepatopatia

 

A diminuição da produção de androgênio pode ocorrer associada a:

 

• Secreção inadequada de testosterona pelos testículos: síndrome de

Klinefelter, orquite, castração

• Insensibilidade ao androgênio: feminização testicular

 

Mastite Aguda

A mastite aguda é uma infecção bacteriana dolorosa da mama que ocorre com

maior freqüência durante a lactação ou a involução. Esse distúrbio

freqüentemente é causado por infecção por Staphylococcus ou Streptococcus

distal a um ducto obstruído por secreções. A formação de abscesso pode

complicar essa doença. O tratamento inclui compressas quentes, antibióticos

e/ou drenagem cirúrgica.

 

Ectasia Ductal

A ectasia ductal ocorre em idosas e revela ductos intermediários e grandes

dilatados, repletos de material pastoso e espesso e macrófagos. Esses ductos

comumente são circundados por inflamação crônica e, quando rompem, estão

associados a reação de células gigantes do tipo corpo estranho.

 

Necrose Gordurosa

A necrose gordurosa pode ocorrer em qualquer idade e, em geral, está

associada a traumatismo da mama. Em termos clínicos, pode haver uma massa

firme e fixa. À microscopia, lesões iniciais demonstram necrose de adipócitos

e hemorragia. Estágios avançados caracterizam-se por macrófagos e células

gigantes proeminentes, além de fibrose. Devido ao caráter firme e irregular da massa e à calcificação ocasional associada, com freqüência essa lesão é

submetida a biopsia para descartar o diagnóstico de carcinoma de mama.

 

Mastite Granulomatosa

A formação de granulomas na mama pode ocorrer associada a implantes

mamários de silicone quando esta substância extravasa lentamente da cápsula

do implante ou na vigência de infecção micobacteriana. A mastite lobular

granulomatosa é um distúrbio idiopático que quase sempre afeta mulheres que

deram à luz.

 

Alteração Fibrocística

Esse distúrbio é comum, afetando até 75% das mulheres nos Estados Unidos

com idade predominantemente entre 30 e 55 anos. Embora a maioria das

mulheres seja assintomática, os sintomas podem surgir secundários à presença

de um grande cisto dilatado. A alteração fibrocística afeta as ULDT e pode

ser proliferativa ou não-proliferativa. As manifestações comuns

compartilhadas pelas duas formas de alteração fibrocística incluem dilatação

cística de ductos terminais e um aumento relativo do estroma fibroso.

A alteração fibrocística não-proliferativa freqüentemente ocorre em

múltiplas regiões das duas mamas e demonstra o aspecto microscópico de

ductos terminais cisticamente dilatados e aumento de estroma fibroso e denso

Os cistos são revestidos por epitélio colunar ou achatado. Pode ocorre

metaplasia apócrina no epitélio do cisto, que revela grandes células granulares

eosinofílicas com citoplasma apical, que se projeta para a luz do cisto

Ocasionalmente, os cistos aumentam de tamanho e ficam preenchidos com

líquido aquoso escuro, azul a olho nu; esses cistos são denominados cistos de

cúpula azul de Bloodgood.

A adenose esclerosante é uma forma de alteração fibrocística proliferativa

A adenose esclerosante é causada por uma proliferação de ductos pequenos e

células mioepiteliais na ULDT e, com freqüência, vem acompanhada de

fibrose. À microscopia, essas lesões demonstram uma proliferação

lobulocêntrica de pequenos ácinos com esclerose central. A hiperplasia ducta

usual é um achado histológico comum em biopsias mamárias e não é

identificada por exame físico nem por radiografia. À microscopia, a

hiperplasia ductal usual mostra-se como ductos levemente dilatados repletos

de células epiteliais que formam luzes irregulares, semelhantes a fendas, no interior da estrutura ductal principal. Essas células são polimórficas e

citologicamente idênticas às células epiteliais normais dos ductos.

As lesões fibrocísticas descritas nesta seção não revelam um aumento

significativo do risco para o desenvolvimento de carcinoma de mama.

 

Neoplasias

 

Tumores Benignos

Fibroadenomas

Os fibroadenomas são as neoplasias mamárias benignas mais comuns e quase

sempre ocorrem em mulheres com idade entre 20 e 35 anos. Essas lesões

geralmente são solitárias e hormonalmente responsivas, crescendo

rapidamente durante a gestação e lentamente após a menopausa. Essas lesões

derivam de ULDT no estroma lobular. Os fibroadenomas não aumentam o

risco de câncer de mama.

Ao exame físico, os fibroadenomas são massas móveis e firmes. O exame

macroscópico revela lesão bem demarcada, arredondada, com consistência de

borracha, e coloração branco-acinzentada. Embora essas lesões tenham

tipicamente 2 a 4 cm no diâmetro maior, podem alcançar tamanho extremo e

nesses casos, são denominadas fibroadenomas gigantes.

À microscopia, o tumor revela tecido conjuntivo primariamente denso, com

elementos epiteliais comprimidos que se mostram encurvados e semelhantes a

fendas. Ocasionalmente, podem ser visualizados ductos redondos no interior

dessa lesão.

 

Papiloma Intraductal

Os papilomas intraductais são tipicamente lesões solitárias de mulheres na

meia-idade ou idosas e que ocorrem em ductos subareolares grandes

Ocasionalmente, os sintomas incluem secreção serosa ou sanguinolenta pelo

mamilo. Os papilomas intraductais são visualizados sob aumento menor como

projeções papilares aderidas à parede do ducto por meio de pedículo

fibrovascular. O aumento maior revela uma camada luminal de células

cuboidais ou colunares e uma camada externa de células mioepiteliais. O

papiloma intraductal não aumenta o risco de carcinoma invasivo.

 

Carcinoma In Situ da Mama Anormalidades Ductais Proliferativas e Carcinoma Ductal In Situ

As anormalidades ductais proliferativas da mama incluem:

 

• Hiperplasia ductal atípica (HDA)

• Carcinoma ductal in situ (CDIS)

• Carcinoma ductal invasivo (discutido adiante na seção “Câncer de Mama”)

 

A hiperplasia ductal atípica (HDA) demonstra células epiteliais que

preenchem a luz de um ducto intralobular e encontram-se orientadas ao redor

de luzes com aspecto de “saca-bocados” no interior da luz da estrutura ducta

principal (contrastando com as luzes irregulares, semelhantes a fenda, na

hiperplasia ductal usual discutida anteriormente). As células demonstram

atipia mínima. A HDA é diferenciada do carcinoma ductal in situ (CDIS) pelo

tamanho menor.

O CDIS é mais bem classificado pela graduação do núcleo. No CDIS de

grau nuclear alto, os ductos terminais encontram-se acentuadamente dilatados

e repletos de células com aspecto citológico maligno, com pleomorfismo

nucléolos proeminentes e mitoses. O CDIS é não-invasivo (daí, in situ) e é

possível a demonstração por imunocolorações de uma camada circundante de

células mioepiteliais e membrana basal nesses casos. O CDIS de grau alto

freqüentemente provoca uma reação desmoplásica circundante proeminente

Por outro lado, o CDIS de grau baixo caracteriza-se por uma população

homogênea de células ductais uniformes, dispersas regularmente, com

freqüência formando luzes tipo “saca-bocados” por uma área superior a 3 mm

Aproximadamente 20 a 30% dos casos de CDIS de grau baixo evoluem para

carcinoma invasivo, enquanto a maioria dos CDIS de grau alto evolui para

carcinoma invasivo quando não tratado. O CDIS pode ser identificado po

análise radiográfica se houver microcalcificações.

Existem múltiplos padrões de CIDS e eles são descritos pelas suas

características de arquitetura; essas formas incluem micropapilar, cribriforme

sólida e tipo comedo. O CDIS do tipo comedo diferencia-se por apresentar

células grandes e pleomórficas com citoplasma eosinofílico abundante

nucléolos proeminentes e necrose central.

 

Anormalidades Lobulares Proliferativas e Carcinoma Lobular In

Situ

As lesões lobulares da mama incluem:

• Hiperplasia lobular atípica (HLA)

• Carcinoma lobular in situ (CLIS)

• Carcinoma lobular invasivo (discutido na seção “Câncer de Mama”)

 

As lesões lobulares também envolvem a ULDT, embora essas células

epiteliais mostrem-se menores e menos homogêneas do que as identificadas

nas lesões ductais. Ademais, essas células apresentam núcleo redondo e

regular com nucléolos minúsculos. As células não são coesas e

freqüentemente, apresentam vacúolos de mucina intracitoplasmáticos.

A hiperplasia lobular atípica demonstra preenchimento parcial dos lóbulos

com células não-coesivas demonstrando atipia mínima.

O carcinoma lobular in situ (CLIS) revela-se um aglomerado sólido de

células na luz da estrutura ductal e da estrutura lobular, sem a formação de

novas luzes. Essas células encontram-se confinadas no interior da membrana

basal do lóbulo e contêm uma camada externa de células mioepiteliais

Ocasionalmente, há microcalcificações, embora o CLIS em geral seja um

achado ocasional. O CLIS não demonstra reação desmoplásica proeminente

circundante. As mulheres com CLIS correm risco de desenvolver câncer de

mama nas duas mamas.

 

Carcinoma de Mama

O câncer de mama é o câncer mais comum de mulheres nos Estados Unidos e

a segunda causa principal de morte por câncer em mulheres. Nos Estados

Unidos, aproximadamente 1 em 9 mulheres desenvolverá câncer de mama em

algum momento de sua vida; um terço morrerá devido à doença.

 

Etiologia e Epidemiologia

Os fatores de risco que influenciam o desenvolvimento de câncer de mama

são:

 

• História familiar de câncer de mama em uma parenta de primeiro grau (mãe

irmã): associação mais forte

• Envelhecimento: o tumor é raro nas pacientes com idade inferior a 35 anos

• Mutação ou deleção do gene BRCA1: gene supressor tumoral no

cromossomo 17; aumento do risco de câncer de mama antes dos 50 anos de

idade; aumento do risco de câncer do ovário

• Mutação do gene BRCA2: gene supressor de tumor no cromossomo 13

aumento do risco de câncer de ovário; aumento do risco de câncer de mama

no homem que porta uma mutação

• Mutação do gene p53 na síndrome de Li-Fraumeni: associado a tumores do

cérebro e supra-renal em crianças; 90% das mulheres desenvolvem cânce

de mama

• Mutação do gene CHEK2: interage com a via do BRCA1; duplica o risco de

desenvolvimento de câncer de mama

• Aumento da exposição hormonal vitalícia: menarca precoce, menopausa

tardia, primeira gestação em idade maior

• Radiação

• História pregressa de câncer de mama

• Fatores da dieta: aumento da ingestão de gordura (controverso)

 

Manifestações Clínicas

A detecção do câncer de mama pode ser feita pelo (auto-)exame de mama

mensal e pela mamografia anual em mulheres com idade superior a 40 anos. O

diagnóstico tecidual é estabelecido por “core” biopsia (quando uma pequena

agulha é inserida na massa) ou por biopsia a céu aberto. Os achados que

podem indicar a presença de câncer de mama são:

 

• Massa imóvel e firme

• Mamilo invertido

• Secreção mamilar sanguinolenta

• Indentação ou “enrugamento” da pele

• Linfadenopatia axilar

• Achados radiográficos de massa ou calcificações espiculadas e ma

definidas

 

Patologia

Em geral, o exame macroscópico freqüentemente revela uma massa firme

branca, infiltrativa e espiculada. Ocasionalmente, podem ser identificados

linfonodos aumentados em uma cauda de tecido mamário axilar ressecado

sugerindo a presença de metástase.

O câncer de mama dissemina-se primariamente por meio do sistema

linfático. Alguns dos primeiros linfonodos afetados são os linfonodos axilares

mamários internos e supraclaviculares. A probabilidade de disseminação de

linfonodos está relacionada com o tamanho da lesão. Um “linfonodo

sentinela” é o primeiro linfonodo drenado pela lesão e freqüentemente é investigado durante a cirurgia quanto à disseminação de tumor linfático

Metástases distantes podem envolver cérebro, pulmão, fígado, osso, supra

renais e pele.

 

Conduta

O tratamento do câncer de mama geralmente envolve a excisão cirúrgica com

margens teciduais negativas. Lesões pequenas podem ser excisadas po

nodulectomia. Cânceres maiores são removidos por mastectomia radica

modificada, que poupa os músculos da parede torácica, e dissecção

concomitante de linfonodos axilares pode ser realizada nos casos de linfonodo

sentinela positivo. A terapia adjuvante pode incluir radioterapia ou

quimioterapia. As pacientes podem receber tamoxifeno se o carcinoma for

positivo para receptor de estrogênios ou tratamento com anticorpos

monoclonais se a lesão contiver uma amplificação de HER2/neu.

Os fatores que influenciam o prognóstico do câncer de mama são:

 

• Estágio (I-IV) ao diagnóstico: o estágio é determinado pelo tamanho do

tumor, metástases em linfonodos, linfonodos imóveis (disseminação

extralinfonodos) e metástases distantes; tumores menores sem metástases

têm prognóstico melhor. O estágio é de fato o fator prognóstico mais

importante.

• Graduação histológica (I-III): os cânceres de mama recebem uma graduação

de Elston que abrange o grau de diferenciação glandular, grau de atipia

nuclear e índice mitótico. Escores mais baixos refletem prognóstico melhor.

• Receptores de estrogênio e progesterona: a presença desses receptores

indica aumento das taxas de sobrevida e pode ser usada como meta para

terapia antiestrogênica.

• Capacidade de proliferação e ploidia: aumento da proliferação e aneuploidia

estão associados a prognóstico mais sombrio.

• Invasão linfática e vascular: associada a prognóstico mais sombrio

• Expressão de oncogenes: a hiperexpressão de HER2/neu devido a

amplificação gênica é um fator prognóstico adverso; essas pacientes podem

se beneficiar do tratamento com anticorpos monoclonais direcionados

contra esse produto gênico

 

Tipos de Câncer de Mama A grande maioria dos cânceres de mama consiste em adenocarcinomas

derivados do epitélio da ULDT. A maioria dos cânceres de mama ou são

carcinomas ductais ou lobulares, e são precedidos por uma série de lesões

definidas. O carcinoma ductal invasivo é a forma mais comum de carcinoma

de mama. Outros tipos de câncer de mama são discutidos adiante nesta seção e

no Quadro 19.1. A ausência de uma camada de células basais, detectada po

imunoistoquímica, pode ajudar a identificar câncer de mama invasivo em

casos difíceis. Em um subgrupo de casos, pode ocorrer a doença de Paget do

mamilo, que freqüentemente acompanha um carcinoma invasivo e mostra-se à

microscopia como células atípicas e grandes, solitárias, com citoplasma claro

e presentes por toda a epiderme.

 

Carcinoma Ductal Invasivo

O carcinoma ductal invasivo contém células glandulares com características

malignas e que invadiram através da membrana basal no sentido do estroma

À microscopia, o carcinoma ductal invasivo revela ninhos e glândulas

irregulares constituídos por uma única camada de células epiteliais malignas

Atipia celular, mitoses e desmoplasia circundante são comuns.

Em casos raros, o carcinoma ductal invasivo se estende para a epiderme do

mamilo e da aréola, provocando ulceração do mamilo.

 

Carcinoma Lobular Invasivo

O carcinoma lobular invasivo mostra-se à microscopia como cordões

simples de células epiteliais que invadem o estroma (“fila indiana”). A

desmoplasia é menos proeminente do que no carcinoma ductal invasivo. As

manifestações citológicas dessas células, incluindo núcleo redondo, mucina

intracitoplasmática e mitoses escassas, são idênticas às do CLIS.

 

Carcinoma Colóide (Mucinoso)

Esse carcinoma invasivo ocorre em idosas e, a olho nu, mostra-se uma lesão

brilhante com consistência mucóide. À microscopia, são visualizados

pequenos aglomerados de células epiteliais flutuando em lagos extracelulares

de mucina. As pacientes com carcinoma colóide em sua forma pura têm um

prognóstico melhor do que as com carcinoma ductal ou carcinoma lobular.

 

Carcinoma Tubular

O carcinoma tubular é um carcinoma extremamente bem diferenciado

composto de pequenos ductos infiltrativos formados por uma camada de células pequenas e regulares. As pacientes com carcinoma tubular em sua

forma pura têm prognóstico excelente.

 

Carcinoma Medular

Ao exame macroscópico, o carcinoma medular é bem circunscrito e tem

aspecto carnoso, cinza-pálido. À microscopia, essa lesão consiste em uma

massa de células pleomórficas com alta taxa mitótica, circundada por

infiltrado plasmocitário. Essa lesão tem prognóstico melhor do que o do

carcinoma ductal invasivo usual ou do carcinoma lobular.

 

Carcinoma Metaplásico

Um subtipo de outras formas invasivas de carcinoma de mama, o carcinoma

metaplásico demonstra áreas de diferenciação escamosa, diferenciação de

células fusiformes ou diferenciação heteróloga (em elementos como

cartilagem e osso).

 

Quadro 19.1

 

Subtipos de Carcinoma de Mama

 

Aspecto

Carcinoma Macroscópico Aspecto Microscópico Prognóstico

 

Ductal Firme, branco, Ductos infiltrativos Moderado-

irregular irregulares, células sombrio

atípicas, mitoses, estroma

desmoplásico;

microcalcificações

 

Lobular Firme, branco, Colunas solitárias de Moderado-

irregular células que infiltram o sombrio

Pode ser mole estroma (filas indianas);

desmoplasia mínima;

microcalcificações

 

Colóide Brilhante, Pequenos aglomerados de Bom-

mucinoso células flutuando em moderado

mucina

 

Tubular Firme, branco, Pequenos ductos bem Bom

irregular formados constituídos por

camada de uma célula;

sem atipia celular

 

Medular Bem Massa de células Bom-

circunscrito pleomórficas com muitas moderado

Carnoso, cinza- mitoses; infiltrado

pálido plasmocitário circundante

 

Metaplásico Variável Freqüentemente mesclado Depende do

com outros subtipos; grau

formação de cartilagem,

osso, epitélio escamoso

 

Inflamatório Irregular; pele Invasão linfática dérmica Sombrio

com aspecto

de casca de

laranja

(eritema)

 

Tumor Filodes

Os tumores filodes ocorrem nas variantes benignas e malignas. Esses tumores

representam uma proliferação neoplásica de elementos do estroma

acompanhada por uma proliferação benigna de estruturas ductais. Essas lesões

ocorrem em mulheres com idade entre 30 e 70 anos e as pacientes

freqüentemente são diagnosticadas com uma massa na mama.

Ao exame macroscópico, o tumor filodes é bem circunscrito, firme, e a

superfície de corte tem brilho e coloração branco-acinzentada. Essas lesões

têm em média 5 cm no seu diâmetro maior. À microscopia, o estroma mostra

se hipercelular e revela mitoses. O estroma indenta o epitélio, conferindo um

“padrão folhoso”. Um tumor filodes maligno demonstra uma transformação

maligna do estroma em um componente sarcomatoso, cujo crescimento supera

o do epitélio e demonstra invasão local.

O tratamento do tumor filodes benigno faz-se por excisão local. O tumor

filodes maligno exige uma excisão mais ampla, mas sem dissecção de

linfonodos. Com freqüência as lesões malignas recorrem, e 15% podem, por

fim, dar metástase.

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