Capítulo 4 | Imunopatologia

Imunopatologia

 

 

Sumário do Capítulo

Biologia do Sistema Imunológico

Componentes Celulares

Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC [Major

Histocompatibility Complex])

Moléculas de Histocompatibilidade Classe I e Classe II

Resposta Imunológica

Reações de Hipersensibilidade do Tipo I ou Imediata

Reações de Hipersensibilidade do Tipo II ou Mediadas por Anticorpos Não-

IgE

Reações de Hipersensibilidade do Tipo III ou Mediadas por Imunocomplexos

Reações de Hipersensibilidade do Tipo IV ou Mediadas por Células

Reações Imunológicas Contra Tecidos Transplantados

Reações de Rejeição a Transplante

Doença Enxerto-versus-Hospedeiro (DEVH)

Avaliação do Estado Imunológico

Doenças por Imunodeficiência

Deficiências de Função de Células B

Deficiências de Função de Células T

Doenças por Imunodeficiência Combinada: Imunodeficiência Combinada

Grave (IDCG)

Deficiência de Purina-nucleosídeo Fosforilase

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS)

Auto-imunidade

Teorias da Auto-imunidade

Lesão Tissular e Doença Auto-imune

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

Doenças Lúpus-símiles

Síndrome de Sjögren

Esclerodermia (Esclerose Sistêmica Progressiva)

Polimiosite, Dermatomiosite e Miosite por Corpúsculo de Inclusão (MCI)

Doença Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC)

 

Biologia do Sistema Imunológico

 

Componentes Celulares

Os componentes celulares do sistema imunológico derivam de células-tronco

hematopoéticas pluripotentes, que se separam em duas linhagens celulares

principais: linfóide e mielóide. As células-tronco linfóides diferenciam-se em

células T, células B e células destruidoras naturais (NK [natural killer])

enquanto a linhagem mielóide diferencia-se em unidades formadoras de

colônia (UFC), que por fim originam neutrófilos e monócitos, eosinófilos

basófilos, megacariócitos, mastócitos e eritrócitos.

 

Linfócitos Existem três tipos principais de linfócitos: células T, células B e células NK

As células T e as células B são fundamentais para o controle e o

desenvolvimento de respostas imunológicas, e as células NK constituem um

grupo de linfócitos que manifestam a habilidade intrínseca de destruir

determinadas células infectadas por vírus ou células tumorais.

 

Células T Os progenitores das células T originam-se na medula óssea, mas

migram para o timo, no qual adquirem seus receptores específicos e

marcadores de superfície. As duas classes principais de receptores de células T

são alfa/beta (α/β) e gama/delta (γ/δ). Esses receptores reconhecem

especificamente e ligam-se a diversos antígenos. Os dois receptores estão

associados ao complexo CD3 e, em conjunto, formam o complexo receptor de

células T. As células T com o receptor α/β somam 95% das células T na

circulação e pertencem a um dentre dois subgrupos principais: células T

auxiliares [helper] (T ), expressando o marcador de superfície CD4, ou as H

células T citotóxicas, expressando o marcador de superfície CD8.

 

• Células TH1: produzem citocinas específicas e desempenham funções

principalmente na ativação de macrófagos. Com freqüência são

denominadas células T CD4 inflamatórias.

• Células T 2 também produzem citocinas específicas e desempenham H

funções principalmente na estimulação da produção de anticorpos pelas

células B.

• Células T citotóxicas CD8: podem destruir outras células e são importantes

na defesa do hospedeiro contra patógenos citosólicos.

 

Células B

As células B originam-se e amadurecem na medula óssea adulta, na qua

adquirem seu receptor de superfície específico de ligação com antígeno, a

saber, a imunoglobulina de membrana. Esse receptor tem a mesma

especificidade antigênica da imunoglobulina solúvel que será secretada

quando a célula B encontrar seu antígeno específico.

 

Células NK

Acredita-se que as células NK formem-se e amadureçam tanto no timo

quanto na medula óssea. Reconhecem células-alvo principalmente por meio de

mecanismos independentes de antígeno, embora possam ocasionalmente provocar a lise de células-alvo por meio de citotoxicidade celular anticorpo

dependente (CCAD).

 

Células Apresentadoras de Antígeno (CAA)

As CAA processam antígeno e, a seguir, o expressam em sua superfície sob

uma forma reconhecível pelas células T. Diversas células apresentam a

capacidade de “apresentar” antígeno a células T. Tipicamente, antígenos

protéicos são degradados intracelularmente até peptídeos, que depois são

transportados para a superfície celular ligados a moléculas do complexo de

histocompatibilidade principal (MHC [major histocompatibility complex]). As

células T podem responder a antígeno quando ele é apresentado dessa

maneira. De fato, receptores de células T reconhecem antígeno apenas se eles

estiverem formando complexos com moléculas de MHC próprias. A esse

fenômeno dá-se o nome de restrição de MHC.

 

• Principais CAA: macrófagos tissulares, células dendríticas e células B.

• Células dendríticas: células semelhantes a aranhas, encontradas em tecido

linfóide e não-linfóide. As do tecido não-linfóide precisam ser ativadas por

antígeno antes de migrarem para tecido linfóide para o contato com células

T. Exemplo dessas células são as células de Langerhans epidérmicas.

 

Destino e Recirculação de Linfócitos

Os linfócitos são células móveis. Células T e células B maduras são as únicas

entre os leucócitos que podem circular no sangue, migrar para tecidos e entra

novamente na circulação se não encontrarem seu antígeno cognato. Esse

tráfego de linfócitos permite que pequenas quantidades de linfócitos antígeno

específicos movimentem-se para locais onde seu antígeno específico possa se

encontrado.

 

Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC [Major

Histocompatibility Complex])

O MHC consiste em um conjunto de genes encontrados em todos os

mamíferos e localizados no cromossomo 6 em seres humanos. Codifica um

conjunto de glicoproteínas da membrana conhecido como antígenos MHC

Esses antígenos também são conhecidos como antígenos leucocitários

humanos (HLA [human leukocyte antigens]), porque foram identificados pela

primeira vez em leucócitos. Os produtos dos genes do MHC são responsáveis principalmente pela rápida rejeição de enxertos entre indivíduos e apresentam

funções importantes na sinalização entre linfócitos e CAA.

 

Moléculas de Histocompatibilidade Classe I e Classe II

As moléculas de histocompatibilidade de classe I e classe II são codificadas

por genes muito polimórficos em regiões do MHC (Fig. 4.1).

 

• Moléculas de MHC classe I: presentes em quase todas as células e nas

plaquetas; associam-se a peptídeos gerados no citosol da célula, que são em

geral produtos virais de uma célula infectada por vírus. O complexo

resultante peptídeo-MHC pode ser reconhecido por células T citotóxicas

(CD8) e pode ativá-las, resultando na destruição da célula infectada.

• Moléculas de MHC classe II: em geral presentes apenas em CAA

associam-se a peptídeos gerados a partir de proteínas exógenas, que

subseqüentemente são degradadas em vesículas intracelulares das CAA

Esse complexo peptídeo-MHC resultante pode ser reconhecido pelas células

T auxiliares (CD4) e pode ativá-las.

 

Para evitar reações de rejeição intensas, é muito importante prever uma boa

compatibilidade para o transplante entre um doador e um receptor. A tipagem

tissular clínica (tipagem HLA) envolve o cruzamento genético dos genes HLA

(MHC) de órgão sólido, medula óssea ou células-tronco de doadores em

potencial com pacientes receptores. Polimorfismos nos genes HLA são

comparados cuidadosamente entre doador e receptor para determinar a

conveniência do transplante.

 

FIGURA 4.1

Os loci bastante polimórficos que codificam os antígenos do

complexo de histocompatibilidade principal Classe I e Classe II

localizam-se no braço curto do cromossomo 6. (Modificada de Rubin

E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia

Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 128.)

 

Resposta Imunológica

 

O primeiro objetivo de uma resposta imunológica consiste em proteger o

corpo contra invasão por material estranho; entretanto, em determinadas

situações, os efeitos protetores podem originar lesão tecidual. Uma resposta

imunológica que resulte em lesão tissular é em geral denominada uma reação

de “hipersensibilidade”. As reações de hipersensibilidade são classificadas de

acordo com o tipo de mecanismo imunológico (Quadro 4.1). As reações de

hipersensibilidade de tipo I, tipo II e tipo III envolvem a formação de um

anticorpo específico contra um antígeno estranho ou um antígeno do próprio

organismo. As reações do tipo IV não exigem a formação de um anticorpo

mas provocam a liberação de agentes lesivos por células que foram ativadas

por antígeno.

 

Quadro 4.1

 

Classificação de Gell e Coombs, Modificada, das Reações de

Hipersensibilidade

 

Tipo Mecanismo Exemplos

 

Tipo I (tipo Ativação e desgranulação de Febre do feno

anafilático): mastócitos mediadas por (rinite alérgica),

Hipersensibilidade anticorpo IgE asma, urticária,

imediata anafilaxia

 

Tipo II (tipo Não mediadas por IgE Urticárias físicas

citotóxico): Anticorpos citotóxicos (IgG, Anemias

Anticorpos IgM) formados contra hemolíticas

citotóxicos antígenos de superfície celular; auto-imunes,

complemento geralmente doença de

envolvido Goodpasture

Anticorpos não-citotóxicos Doença de

contra receptores de superfície Graves

celular

 

Tipo III (tipo Anticorpos (IgG, IgM, IgA) Doenças auto-

imunocomplexo): formados contra antígenos imunes LES,

Doença por exógenos ou endógenos; artrite

imunocomplexos complemento e leucócitos reumatóide),

(neutrófilos, macrófagos) muitos tipos de

freqüentemente envolvidos glomerulonefrite

 

Tipo IV (tipo Células mononucleares Doença

mediado por (linfócitos T, macrófagos) com granulomatosa

células): produção de interleucina e (tuberculose,

Hipersensibilidade linfocina sarcoidose)

do tipo tardio

De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 130.

 

Reações de Hipersensibilidade do Tipo I ou Imediata

O mecanismo causal inicial na hipersensibilidade do tipo I consiste na

formação, em indivíduos sensíveis, de anticorpo do tipo IgE em resposta à

exposição a um alérgeno (por exemplo, pólen, fragmentos de pele e pêlo de

animal, ácaros da poeira). As células T 2 medeiam a formação de anticorpos H

IgE que se ligam avidamente a receptores em mastócitos e basófilos. A

exposição subseqüente ao alérgeno desencadeador resulta na ligação do

alérgeno à sua IgE específica, levando à liberação de grânulos de mastócitos e

basófilos contendo mediadores pró-inflamatórios (Fig. 4.2).

Como os grânulos dos basófilos são pré-formados, sua liberação provoca

efeitos biológicos imediatos, daí o termo “hipersensibilidade imediata”

Contudo, leucotrienos C4, D4 e E4, conhecidos como as substâncias de reação

lenta da anafilaxia (SRS-As [slow-reacting substances of anaphylaxis]) são

importantes na segunda fase, tardia, da reação, que pode ter início horas após a

exposição antigênica e pode perdurar dias.

Basófilos e mastócitos podem ser ativados por outros agentes que não

anticorpos (p. ex., determinadas drogas, como a morfina, a melitina do ferrão

da abelha, o contato com um cubo de gelo e a urticária física). Além disso conforme mostrado na Fig. 4.1, anafilatoxinas como C3a e C5a podem

estimular diretamente mastócitos e basófilos. Dentre os constituintes dos

grânulos de mastócitos ou basófilos, a amina biogênica histamina é o efetor

mais importante.

 

FIGURA 4.2

Em uma reação de hipersensibilidade do tipo I, o alérgeno liga-se ao

anticorpo IgE de superfície citofílico em um mastócito ou um

basófilo e desencadeia a ativação celular e a liberação de uma cascata

de mediadores pró-inflamatórios. Esses mediadores são responsáveis

pela contração da musculatura lisa, pela formação de edema e pelo

recrutamento de eosinófilos. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al

Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &

Wilkins, 2005, p. 131.)

 

Reações de Hipersensibilidade do Tipo II ou Mediadas por

Anticorpos Não-IgE

As reações de hipersensibilidade do tipo II (ou tipo citotóxico) são citotóxicas

direta ou indiretamente pela ação de anticorpos (principalmente IgG e IgM) direcionados contra antígenos fixos nas superfícies celulares ou no tecido

conjuntivo. O complemento participa de muitos desses eventos citotóxicos.

 

• Os produtos do complemento podem provocar diretamente a lise de células

alvo por meio do complexo de ataque à membrana (CAM; ver Cap. 2).

• A ativação do complemento pode indiretamente provocar a destruição da

célula-alvo por meio da formação de componentes de opsonina do

complemento, C3b ou C5b, que cobrem o alvo, desse modo aumentando sua

fagocitose.

• O complemento pode mediar a atração quimiotática de células fagocíticas

que produzem uma grande variedade de produtos lesivos aos tecidos.

• Algumas reações do tipo II não são mediadas por complemento. Células

alvo podem ser destruídas por leucócitos citolíticos ativados por anticorpo

um mecanismo denominado citotoxicidade celular anticorpo

dependente(CCAD).

 

Algumas reações do tipo II levam ao comprometimento da função, em vez

de destruir as células-alvo. Anticorpos anti-receptor são exemplos desse fato:

 

• Doença de Graves: anticorpos direcionados contra o receptor do hormônio

tireoestimulante (TSH) sobre células de folículos da tireóide agem como

ligantes, estimulam essas células independentemente de TSH e provocam

hipertireoidismo.

• Miastenia grave: auto-anticorpos ligam-se aos receptores da acetilcolina na

placa terminal neuromuscular, desse modo bloqueando a ligação da

acetilcolina e a estimulação muscular. Esse fenômeno provoca a fraqueza

muscular característica da doença.

 

Algumas reações do tipo II decorrem da formação de anticorpo contra um

componente estrutural do tecido conjuntivo. Na síndrome de Goodpasture

auto-anticorpo contra colágeno do tipo IV causa lesão da membrana basa

alveolar e da glomerular. O mecanismo envolve a formação de fatores

quimiotáticos do complemento que recrutam células inflamatórias que lesam

tecido (Fig. 4.3).

FIGURA 4.3

Em uma reação de hipersensibilidade do tipo II, o anticorpo liga-se

ao antígeno de superfície, ativa o sistema complemento e provoca o

recrutamento de células inflamatórias lesivas ao tecido. Diversos

peptídeos derivados do complemento (p. ex., C5a) são fatores

quimiotáticos potentes. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al

Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &

Wilkins, 2005, p. 135.)

 

Reações de Hipersensibilidade do Tipo III ou Mediadas por

Imunocomplexos

Os complexos antígeno-anticorpo formados na circulação e depositados nos

tecidos, ou formados nos próprios tecidos, são os mediadores da lesão nas

reações do tipo III. Os imunocomplexos ativam complemento; essa ativação

leva ao recrutamento e à ativação de neutrófilos e monócitos, que liberam

mediadores inflamatórios lesivos. Imunocomplexos foram arrolados na

patogenia de muitas doenças humanas.

 

• Lúpus eritematoso sistêmico (LES): depósitos de anti-DNA de duplo

filamento encontrados em lesões vasculíticas

• Vasculite crioglobulinêmica: associada à infecção da hepatite C

• Púrpura de Henoch-Schönlein: depósitos de IgA encontrados em locais de

vasculite

• Artrite reumatóide

• Variedades de glomerulonefrite Reações de Rejeição a Transplante

• Doença do soro: causada pela injeção de uma proteína estranha e

caracterizada por febre, artralgias, vasculite e glomerulonefrite aguda

• Reação de Arthus: um modelo experimental de vasculite no qual uma lesão

localizada é induzida por imunocomplexos.

 

Reações de Hipersensibilidade do Tipo IV ou Mediadas por

Células

Em oposição a outras reações de hipersensibilidade, as reações do tipo IV não

são mediadas por anticorpos. Em vez disso, antígenos são processados por

macrófagos e apresentados a células T antígeno-específicas. As células T

ativadas a seguir liberam diversos mediadores que ativam células T adicionais

além de macrófagos e fibroblastos. A lesão tissular resultante é causada por

células T e macrófagos. Existem duas classes principais de reações de

hipersensibilidade do tipo IV.

 

Hipersensibilidade Tardia

Esse tipo de hipersensibilidade alcança um pico em 24 a 48 horas e pode se

resumido da seguinte forma:

 

• Antígenos protéicos estranhos são degradados até peptídeos por uma CAA

(em geral um macrófago) e são apresentados na superfície da célula junto

com HLA classe II.

• Células T CD4+ com receptores para o complexo peptídeo-HLA são

ativadas e secretam citocinas, como IL-2, IFN-γ e TNF-α.

• Citocinas recrutam e ativam linfócitos, monócitos e outras células

inflamatórias, resultando em lesão tissular.

• A eliminação do estímulo antigênico tem como conseqüência a resolução.

• A persistência do estímulo pode acarretar reação granulomatosa.

 

Citotoxicidade por Células T

As células T CD8+ citotóxicas podem destruir células infectadas por vírus e

células tumorais e participam da rejeição a transplante. Esse processo pode ser

resumido da seguinte forma:

 

• No caso de células infectadas por vírus ou células tumorais, células T CD8

citotóxicas são ativadas por antígeno estranho/HLA classe I (sel

[próprios]).

• Na rejeição a transplante, HLA estranhos sobre o transplante constituem

ativadores potentes de células T CD8+ citotóxicas.

• Nos dois casos, as células T citotóxicas destroem o alvo (Fig. 4.4).

 

FIGURA 4.4

Destruição da célula-alvo. Uma célula Tk ativada liga-se à célula-alvo

e libera perforina (e outros compostos líticos). A membrana da

célula-alvo perde a integridade, e a célula-alvo sofre lise. (Modificada

de Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 139.)

 

Reações Imunológicas Contra Tecidos Transplantados

 

O transplante de um órgão ou tecido quase sempre estimula uma resposta

imunológica contra o transplante. Os antígenos codificados pelo MHC são

críticos na estimulação da rejeição a transplante. Quanto maior a diferença do

MHC, mais rápida e grave a rejeição; por conseguinte, a “tipagem tissular” é

realizada antes do transplante, numa tentativa de equivaler o máximo possíve

os antígenos MHC do doador e do receptor.

Existem três categorias de reação de rejeição a transplante.

 

• A rejeição hiperaguda ocorre em minutos a horas após o transplante, e se

caracteriza por uma interrupção súbita da função, com congestão vascular

trombos, edema e infiltração neutrofílica. Exige a remoção cirúrgica

imediata do transplante.

• A rejeição aguda ocorre nas primeiras semanas ou primeiros meses após o

transplante e caracteriza-se por infiltrados de linfócitos e macrófagos

edema e, em casos graves, vasculite. Se detectada em seus estágios iniciais

a rejeição aguda pode ser revertida com terapia imunossupressora.

• A rejeição crônica ocorre meses a anos após o transplante e caracteriza-se

por fibrose, infiltrados irregulares de células mononucleares e paredes

vasculares espessadas. Lesão intensa do transplante decorre de episódios

repetidos de rejeição, e não responde bem a tratamento.

 

Doença Enxerto-versus-Hospedeiro (DEVH)

O transplante de células da medula óssea ou de células-tronco de um doado

para um paciente imunodeficiente, ou cujo sistema imune tenha sido destruído

por quimioterapia, pode resultar na complicação denominada doença enxerto

versus-hospedeiro. Nas reações de rejeição a tecido ou órgão transplantado, a

rejeição ocorre porque o sistema imunológico do receptor ataca o tecido ou

órgão estranho do doador. Nos transplantes de medula óssea ou de células-

tronco, as células transplantadas do doador atacam o sistema imunológico

“estranho” do receptor (ou seja, o enxerto ataca o hospedeiro), e sucede

DEVH. A DEVH pode ser aguda, desenvolvendo-se nos primeiros três meses

e caracterizada por erupções cutâneas, náusea e diarréia, ou pode tornar-se

crônica, afetando as glândulas mucosas da pele, estômago e intestinos. O

tratamento da DEVH exige terapia imunossupressora.

 

Avaliação do Estado Imunológico

 

Se houver suspeita de um distúrbio imunológico, muitos testes podem ser

realizados para medir a função imune:

 

• A determinação eletroforética dos níveis de imunoglobulina pode detecta

deficiências de imunoglobulinas IgM, IgG ou IgA.

• Provas sorológicas para anticorpos contra antígenos específicos podem

detectar deficiências específicas no sistema de células B, embora os níveis

de células B estejam normais.

• Determinações de função de células T

 

►Prova cutânea para hipersensibilidade tardia a antígenos comuns

►Respostas proliferativas de células T a estímulos mitogênicos

 

• Citometria de fluxo para quantificar células B e células T no sangue

periférico

 

Doenças por Imunodeficiência

 

Deficiências de Função de Células B

Agamaglobulinemia de Bruton Ligada ao X

• Pessoas acometidas: lactentes do sexo masculino com 5 a 8 meses de idade

• Defeito genético: no cromossomo X; uma mutação inativadora no gene para

tirosina quinase de células B, uma enzima crítica para o amadurecimento de

células B

• Características: infecções bacterianas recorrentes devido a uma ausência de

células B circulantes maduras e plasmócitos nos tecidos, além de níveis

muito baixos de todos os tipos de imunoglobulina.

 

Deficiência Seletiva de IgA

• Pessoas acometidas: relativamente comum em brancos caucasianos (1/700)

• Características: incapacidade de secretar determinadas subclasses de IgA

 

►Os pacientes podem ser assintomáticos ou podem manifestar infecções

respiratórias ou gastrointestinais (GI)

►Os pacientes exibem uma forte tendência a alergias

 

Imunodeficiência Variável Comum (IDVC)

A IDVC consiste em um grupo heterogêneo de distúrbios.

 

• Pessoas acometidas: os dois sexos, com média de idade de início de 30 anos

• Características: níveis baixos de gamaglobulina, infecções recorrentes e

incidência alta de doença maligna, em especial câncer do estômago.

 

Hipogamaglobulinemia Transitória do Lactente A IDCG é parte de um grupo heterogêneo de doenças que refletem distúrbios

• maternos protegem os neonatos, mas alcançam um valor mínimo com cerca Características: síntese tardia de imunoglobulina pelos lactentes. Anticorpos

de 3 meses. Devido a essa escassez de anticorpos, alguns lactentes

desenvolvem infecções recorrentes

• Manifestações clínicas: o distúrbio em geral corrige-se sem tratamento

porque os lactentes acabam por produzir seus próprios anticorpos

 

Síndrome de Hiper-IgM

• Patogenia: grupos de anomalias da produção de imunoglobulinas das quais

70% são ligadas ao X. A forma ligada ao X mais comum da doença decorre

de uma falência em expressar CD40, um ligante necessário para a

estimulação de isotipos de células B; por conseguinte, células B em

processo de amadurecimento não conseguem mudar de classe a partir dos

isotipos mais imaturos IgD/IgM para IgG e IgA.

• Manifestações clínicas: lactentes com a forma ligada ao X correm risco

maior de infecção e tendência maior a desenvolverem anemia hemolítica

auto-imune, púrpura trombocitopênica e neutropenia recorrente. Os níveis

séricos de IgM são altos, enquanto os de IgG e IgA são baixos.

 

Deficiências de Função de Células T

Síndrome de DiGeorge

• Causa: desenvolvimento embriológico anômalo da terceira e quarta bolsas

faríngeas que originam o timo e as glândulas paratireóides

• Características: anomalias cardíacas, hipocalcemia (devido a

hipoparatireoidismo, timo pequeno ou ausente e amadurecimento defeituoso

de células T. Ocorre falta de imunidade celular (contra bactérias e vírus

intracelulares). Pode ser tratada com transplante de timo.

 

Candidíase Mucocutânea Crônica

Esse tipo de candidíase decorre de um defeito congênito na função de células

T e caracteriza-se por suscetibilidade a infecções por Candida. A causa precisa

do defeito é desconhecida. Está associada a hipoparatireoidismo, doença de

Addison e diabetes melito.

 

Doenças por Imunodeficiência Combinada: Imunodeficiência

Combinada Grave (IDCG)

da função tanto de células B quanto de células T. Ocorre na forma ligada ao X

e na forma autossômica recessiva.

 

• Forma ligada ao X: o defeito mais comum deve-se a uma mutação da

subunidade da cadeia γ do receptor de IL-2. Essa mesma subunidade

também é parte de receptores para outras citocinas importantes no

desenvolvimento de células T e células B.

• Forma autossômica recessiva: o defeito deve-se a uma mutação no gene que

codifica uma proteína que se associa à mesma subunidade da cadeia γ. As

duas mutações provocam defeitos no desenvolvimento de células T e células

B.

 

A IDCG caracteriza-se por níveis baixos de imunoglobulinas e infecções

recorrentes por vírus, bactérias, fungos e protozoários. O timo é pequeno ou

inexistente, e o número de linfócitos sangüíneos é baixo.

A Deficiência de Adenosina Desaminase (ADA) é uma forma autossômica

recessiva de IDCG provocada por mutações no gene que codifica a enzima

adenosina desaminase. Quando a enzima é defeituosa ou ausente ocorre o

acúmulo de metabólitos tóxicos para células T e células B.

 

Deficiência de Purina-nucleosídeo Fosforilase

Síndrome rara de imunodeficiência em que o número de células T é muito

baixo, mas o número de células B bem como suas funções não são alterados.

 

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Essa rara síndrome de imunodeficiência recessiva ligada ao X é provocada por

muitas mutações diferentes em um gene que codifica uma proteína, a WASP

(Wiskott-Aldrich syndrome protein [proteína da síndrome de Wiskott

Aldrich]), expressa em níveis muito altos em linfócitos e megacariócitos

Liga-se a uma família de enzimas que controlam inúmeros processos

celulares.

A síndrome de Wiskott-Aldrich caracteriza-se por eczema, plaquetopenia

níveis baixos de IgM com infecções recorrentes (em especial por

Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae) e deficiências seletivas

na imunidade celular. O transplante de medula óssea pode curar o distúrbio.

 

Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS)

O vírus da imunodeficiência humana (HIV) provoca a AIDS. Existem dois

tipos: HIV-1 e HIV-2. A maioria dos pacientes nos Estados Unidos e na

Europa encontra-se infectada pelo HIV-1. O HIV-2 está intimamente

relacionado e é endêmico na África Ocidental. A lesão fundamental é a

infecção de células T CD4+ auxiliares pelo HIV, levando à depleção dessa

população celular com a decorrente supressão da imunidade celular e a

humoral. Outras células-alvo do vírus da AIDS (macrófagos, células

dendríticas, células de Langerhans cutâneas e neuroglia) expressam CD4 em

sua superfície. Essas células podem funcionar como depósitos do vírus.

 

Transmissão

A transmissão ocorre principalmente dos seguintes modos:

 

• Relação sexual: tanto homossexual quanto heterossexual (a transmissão

heterossexual ocorre principalmente do homem para a mulher, e não da

mulher para o homem)

• Uso de drogas intravenosas

• Transfusão de sangue ou hemoderivados infectados pelo HIV

• Transmissão do HIV de mãe infectada para o lactente

 

Patogenia

O HIV é um retrovírus com envelope e que contém uma transcriptase reversa

e dois filamentos idênticos de RNA. Duas glicoproteínas virais no envelope

externo, a gp120 e a gp41, são fundamentais na entrada do nucleocapsídio

(partícula viral descoberta) na célula T CD4. A gp120 liga-se à molécula CD4

na membrana das células T, permitindo que a gp41 se insira na membrana

desse modo promovendo a internalização do vírus.

A entrada do HIV-1 na célula-alvo exige a ligação viral a um co-receptor, o

receptor de β-quimiocina 5 (CCR-5). Se o receptor de quimiocina dessa

célula-alvo estiver defeituoso, o vírus não consegue penetrar. É interessante

notar que cerca de 1% dos indivíduos brancos é homozigótico para as

principais deleções no gene CCR-5 e permanecem não infectados pelo HIV

mesmo com contato extenso com o HIV. Até mesmo a heterozigosidade para o

alelo mutante CCR-5 proporciona proteção parcial contra a infecção pelo HIV.

No interior da célula, a transcriptase reversa viral copia o RNA viral no

DNA de duplo filamento, que é transportado para o interior do núcleo e

integrado ao DNA cromossômico da célula T. Esse DNA viral integrado (pró vírus) é transcrito pela célula T, gerando RNA viral genômico e moléculas de

mRNA. O maquinário das células T traduz os mRNA para glicoproteínas e

proteínas de nucleocapsídeos virais. A seguir, os virions progênie são

organizados e brotam da membrana plasmática da célula infectada sob a forma

de vírus livres, ou infectam uma outra célula por meio de um evento de fusão

desse modo disseminando o vírus (Fig. 4.5).

 

FIGURA 4.5

Disseminação viral para outras células-alvo. Para completar o ciclo

de vida, o vírus precisa se disseminar para outras células e infectá-

las. Para esse fim, ocorre fusão de uma célula infectada com uma

célula não infectada (vista à esquerda) ou o brotamento e a liberação

de vírus livre da membrana plasmática da célula infectada (vista à

direita). (Modificada de Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s

Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005

p. 149.)

 

Resposta Imunológica

Células T CD4 auxiliares atuam de modo importante tanto na capacitação de

produção de anticorpos por células B quanto na ativação de células citotóxicas

e imunidade celular. Desse modo, na AIDS, as células T CD4 são destruídas, e

o sistema imune torna-se gravemente deficiente.

Embora a produção de anticorpos em resposta a antígenos específicos esteja

reduzida, existe um aumento da produção de anticorpos inespecíficos

possivelmente causada por infecções associadas a vírus ativadores de células B policlonais, como o vírus Epstein-Barr. As células T citotóxicas que

normalmente eliminariam células B infectadas pelo vírus Epstein-Bar

encontram-se acentuadamente reduzidas em número na AIDS.

A atividade de células NK encontra-se intensamente diminuída, e como

essas células NK destroem células infectadas por vírus e células tumorais, esse

defeito pode contribuir para o aparecimento de tumores e infecções virais que

assolam os pacientes com AIDS.

Alguns macrófagos exibem CD4 de superfície e podem estar infectados pelo

HIV. Em oposição a células T, os macrófagos não são destruídos pelo vírus

mas desenvolvem comprometimento da fagocitose e das respostas de

quimiotaxia.

Os defeitos na função de células T manifestam-se por respostas defeituosas

no teste cutâneo (diminuição da hipersensibilidade tardia) e pelo

comprometimento da resposta proliferativa a mitógenos e antígenos.

 

Patologia e Manifestações Clínicas

Uma pequena fração de indivíduos da raça branca permanece não infectada

pelo HIV mesmo após contato prolongado. Essa resistência foi atribuída a

deleções no gene receptor de quimiocina CCR-5, que funciona como um co

receptor (além do CD4) para a entrada do HIV na célula. Quando esse recepto

encontra-se defeituoso, o vírus não consegue entrar.

Quando ocorre infecção em indivíduos suscetíveis, ela pode ser dividida em

três fases:

 

• Síndrome inicial aguda: ocorre 2 a 3 semanas após o contato; sintomas

como febre, mialgia, linfadenopatia e erupção cutânea correlacionam-se

com a viremia; os sintomas iniciais podem sofrer resolução, dependendo da

carga viral e da efetividade da atividade antiviral das células T citotóxicas

ocorre soroconversão (anticorpos antivirais) 1 a 10 semanas após o início.

• Fase crônica latente: pode perdurar anos; pode haver linfadenopatia

generalizada persistente; a replicação viral se mantém em nível baixo; os

indivíduos podem transmitir o vírus embora possam estar assintomáticos

declínio gradual nas contagens de células T CD4; à medida que essa fase

aproxima-se da fase terminal, o CD4 declina a níveis inferiores a 400/mm2.

• Fase grave terminal (AIDS franca): associada a contagens de CD4 inferiores

a 200/mm2; a fase é iniciada pela ativação de células T mediada por diversos

agentes infecciosos; a destruição do sistema imunológico caracteriza-se por

infecções oportunistas e complicações neoplásicas da AIDS (Fig. 4.6).

 

FIGURA 4.6

A destruição do sistema imunológico celular mediada por HIV-1

provoca a AIDS. As complicações infecciosas e neoplásicas da AIDS

podem afetar praticamente qualquer sistema orgânico. (De Rubin E

Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia

Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 152.)

 

Tratamento

Muitos objetivos da terapia contra o HIV envolvem tentativas de eliminar ou

inibir proteínas necessárias para a replicação do vírus, como a transcriptase

reversa do HIV e a protease do HIV. Quimioterapias associadas para inibir o

HIV são denominadas em conjunto HAART ([highly active antiretrovira

therapy] terapia anti-retroviral intensamente ativa), e seu uso diminuiu muito a

mortalidade relacionada com a AIDS. Infelizmente, a alta taxa de mutação do

HIV gera mutações insensíveis a HAART. Os tipos de quimioterapia

atualmente existentes não erradicam o vírus do organismo, e mesmo se eliminassem as células positivas para o HIV do sangue, a interrupção

temporária do tratamento permitiria a reativação do HIV de reservatórios fora

da circulação.

 

Auto-imunidade

 

A tolerância imunológica é definida como a falência de responder a um

antígeno. Normalmente, o sistema imunológico é tolerante a auto-antígenos

Células B e células T tornam-se tolerantes a auto-antígenos principalmente

durante seu desenvolvimento e amadurecimento. Quando a tolerância é

perdida, o sistema imunológico pode destruir tecidos próprios, e ocorre o

desenvolvimento de doença auto-imune.

 

Teorias da Auto-imunidade

• Antígenos que normalmente não são acessíveis (p. ex., tecido do cristalino

espermatozóides, mielina) podem ser expostos ou liberados após lesão e

reconhecidos como estranhos.

• O funcionamento anormal das células T pode provocar auto-imunidade

porque a maioria das respostas a antígeno exige a participação de células T e

sua ativação.

• Mimetismo molecular: um antígeno bacteriano pode conter um epítope

semelhante a algum outro epítope sobre uma proteína do corpo, de modo

que os anticorpos formados contra a bactéria reagem de modo cruzado com

o antígeno do próprio corpo (p. ex., na cardiopatia reumática, anticorpos

contra bactérias estreptocócicas reagem de modo cruzado com antígenos da

musculatura cardíaca, provocando lesão cardíaca).

• Ativação de linfócitos policlonais: agentes policlonais, como LPS ou

“superantígenos” bacterianos podem provocar a proliferação de células B ou

células T sem estimulação antigênica específica. Uma determinada progênie

resultante dessas células pode ser auto-reativa.

 

Lesão Tissular e Doença Auto-imune

Existem dois tipos de doença auto-imune: órgão-específica e sistêmica. As

partes importantes do sistema imunológico na etiologia da doença auto-imune

e a lesão tecidual podem variar. Por exemplo, no lúpus eritematoso sistêmico

(LES), acredita-se que auto-anticorpos atuem de modo dominante, enquanto

em outras doenças, como o diabetes melito insulino-dependente (DMID, ou diabetes tipo 1), acredita-se que as células T tenham efeito principalmente

destruidor. A maior parte das respostas imunológicas usa o sistema

imunológico integrado, e mais de um efetor imune pode estar envolvido na

etiologia da patogenia e da lesão tecidual.

 

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

O LES é uma doença inflamatória auto-imune sistêmica crônica que

caracteristicamente acomete rins, articulações, membranas serosas e pele

Oitenta por cento dos pacientes são mulheres em idade reprodutiva. São

formados auto-anticorpos contra diversos auto-antígenos, mas os auto

anticorpos diagnósticos mais importantes são:

 

• anticorpos antinucleares (ANA)

• anticorpos contra DNA de duplo filamento

• anticorpos contra um antígeno nuclear solúvel denominado antígeno Sm

(Smith)

 

Patogenia

O LES é considerado o protótipo das reações de hipersensibilidade do tipo II

porque complexos antígeno-anticorpo são depositados em tecidos, provocando

a vasculite, a sinovite e a glomerulonefrite características.

Diversos fatores predispõem ao desenvolvimento de LES (Fig. 4.7). Além

disso, existe alguma predisposição genética para o LES. O haplótipo HLA-B8

é encontrado com freqüência em pacientes com LES. Está associado a

distúrbios imuno-reguladores, como a deficiência de certos componentes do

complemento e com hiper-reatividade de células B direcionadas por antígeno

Como as células T auxiliares CD4+ estão intimamente envolvidas na ativação

de células B, também é provável um defeito no funcionamento dessa

população celular.

FIGURA 4.7

A patogenia do lúpus eritematoso sistêmico é multifatorial. (De

Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 155.)

 

Patologia e Manifestações Clínicas

• Pele: É comum um exantema eritematoso malar em forma de “borboleta”

À microscopia, existe degeneração de células basais. Os estudos de

imunofluorescência revelam a deposição de imunoglobulina e complemento

na junção dermoepidérmica (faixa lúpica).

• Articulações: Manifestação mais comum do LES. Mais de 90% dos

pacientes apresentam poliartralgia. Ocorre sinovite inflamatória sem

destruição da articulação.

• Rins: A doença renal acomete 75% dos pacientes, em especial sob a forma

de glomerulonefrite. Existem quatro tipos histológicos principais:

 

1.Nefrite lúpica mesangial: apenas um leve aumento de células mesangiais e

matriz; imunocomplexos e complemento são encontrados em regiões do

mesângio; proteinúria e hematúria leves; o prognóstico é excelente

2.Nefrite proliferativa focal: aumento da celularidade em partes de alguns

glomérulos com proliferação de células endoteliais e mesangiais, e

infiltração de neutrófilos e monócitos; pode haver necrose e depósitos de

fibrina; o prognóstico é variado

3.Nefrite lúpica proliferativa difusa: tipo mais grave de doença renal

ocorrendo em aproximadamente 50% dos pacientes com envolvimento

renal clínico; aumento da celularidade, com deposição de fibrina e necrose

depósitos de imunocomplexos no subendotélio e no mesângio; pode evolui

para insuficiência renal

4.Nefrite lúpica membranosa: associada a proteinúria maciça e síndrome

nefrótica, mas com hipercelularidade mínima; a deposição de

imunoglobulinas e complemento na superfície subepitelial do capilar

glomerular provoca o espessamento difuso de alças capilares

 

• Distúrbios Respiratórios: Possibilidade de pneumonite e pleurite; pode

haver o desenvolvimento de fibrose intersticial progressiva em alguns

pacientes.

• Envolvimento Cardíaco: Pode ser encontrada pericardite, embora a

insuficiência cardíaca seja rara.

• Sistema Nervoso Central: Vasculite pode provocar hemorragia e infarto do

cérebro.

• Outras Alterações: A presença de anticorpos antifosfolipídios pode

predispor os pacientes com LES a complicações tromboembólicas como

derrame, embolia pulmonar e trombose venosa profunda e de veia porta.

 

Evolução Clínica

A evolução clínica do LES é muito variável e, como muitas doenças auto

imunes, apresenta exacerbações e remissões. Antes do advento de corticosteróides e outras terapias imunossupressoras, freqüentemente o LES

era uma doença fatal. No momento, a sobrevida geral em 10 anos alcança

90%.

 

Doenças Lúpus-símiles

 

Lúpus Fármaco-induzido

A doença pode suceder a administração de fármacos como a procainamida

(arritmias), hidralazina (hipertensão) e isoniazida (tuberculose). As

manifestações podem variar desde resultado do teste para ANA positivo com o

paciente assintomático até sintomas mais semelhantes aos do lúpus. São

encontrados auto-anticorpos contra histonas, mas não contra DNA de duplo

filamento ou contra antígeno Sm. Em geral, a suspensão do fármaco

desencadeador é curativa.

 

Lúpus Discóide Crônico

Nessa doença cutânea, são encontradas placas eritematosas mais comumente

na face e no couro cabeludo; existe deposição de imunoglobulinas e

complemento na interface dermoepidérmica. Até 10% dos pacientes acabam

manifestando outras características do LES.

 

Lúpus Cutâneo Subagudo

A doença é agravada pela exposição à luz solar e caracteriza-se por lesões

papulares e anulares no tronco. São característicos anticorpos contra um

complexo de ribonucleoproteínas.

 

Síndrome de Sjögren

A síndrome de Sjögren (SS) é uma doença auto-imune caracterizada po

ceratoconjuntivite seca (olhos ressecados) e xerostomia (boca seca). Os alvos

são as glândulas salivares e lacrimais. A SS é o segundo distúrbio de tecido

conjuntivo mais comum depois do LES e acomete 3% da população, com

maior freqüência mulheres, de 30 a 65 anos de idade. A SS está associada a

um risco 40 vezes maior de linfoma maligno.

 

Patogenia

• A SS primária ocorre isoladamente, enquanto a SS secundária pode ocorrer

associada a outras doenças auto-imunes, como artrite reumatóide ou LES.

• prevalência alta de outras doenças auto-imunes. Ocorrem casos dentro de famílias, com as famílias acometidas apresentando

• 50% dos pacientes apresentam auto-anticorpos contra proteínas nucleares

solúveis do tipo não-histona.

• O EBV (vírus Epstein-Barr) e o HTLV-1 (vírus da leucemia de células T

humana 1) talvez participem da possível etiologia viral da SS.

 

Manifestações Clínicas

• Observa-se infiltrado linfocítico intenso (principalmente com células T

CD4) nas glândulas salivares e lacrimais, principalmente ao redor dos

ductos. Os sintomas geralmente decorrem da ausência de saliva (atrofia

inflamação, fissuras da mucosa oral) e da ausência de lágrimas (córnea

ressecada, com fissuras ou ulcerada).

• Glândulas submucosas nos brônquios, no esôfago e no trato GI também

podem estar acometidas, além dos ductos biliares intra-hepáticos e dos

túbulos renais.

 

Esclerodermia (Esclerose Sistêmica Progressiva)

A esclerodermia é uma doença auto-imune caracterizada pela excessiva

deposição de colágeno e vasculopatia na pele e em órgãos internos, como o

trato gastrointestinal, o coração, o pulmão e os rins. Ocorre com freqüência

quatro vezes maior em mulheres em relação aos homens, principalmente na

faixa etária entre 25 e 50 anos. A esclerodermia manifesta-se como (a) forma

progressiva generalizada e (b) variante cutânea difusa ou CREST (calcinose

fenômeno de Raynaud, disfunção esofágica, esclerodactilia e telangiectasia)

A forma progressiva de esclerodermia inclui todos os sintomas da CREST

mas é mais grave, em geral começando com o fenômeno de Raynaud

(episódios intermitentes de isquemia dos dedos, marcada por palidez

parestesias e dor). Com freqüência, é sucedida por hipomotilidade esofágica e

disfagia. O espectro de anticorpos da doença é marcado por (a) anticorpos

anti-Scl-70, uma topoisomerase (em 30% dos pacientes); (b) anticorpos contra

RNA polimerase e (c) anticorpos anticentrômero, associados à síndrome

CREST. Outras manifestações clínicas incluem:

 

• O retesamento da pele facial leva à “fácies impassível” típica dos pacientes

acometidos.

• Ocorre fibrose pulmonar intersticial com dispnéia em 50% dos pacientes.

• O envolvimento vascular dos rins pode provocar hipertensão maligna.

 

Polimiosite, Dermatomiosite e Miosite por Corpúsculo de

Inclusão (MCI)

Essas doenças constituem um grupo de raras patologias auto-imunes do

músculo que ocorrem em crianças e adultos.

 

• Polimiosite e MCI: o dano muscular é mediado por células T CD8 ativadas

e macrófagos

• Polimiosite e dermatomiosite: são encontrados anticorpos miosite-

específicos (MSA [myositis-specific antibodies]

• Dermatomiosite: a deposição de imunocomplexos e complemento provoca

microangiopatia com redução do número de capilares nas fibras musculares

 

O envolvimento cutâneo pode se manifestar por exantema facial. A

freqüência de câncer é muitas vezes mais elevada do que na população geral.

 

Doença Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC)

A DMTC associa aspectos de LES, esclerodermia e dermatomiosite. Existem

controvérsias quanto a DMTC ser verdadeiramente uma entidade mórbida

distinta ou ser simplesmente uma sobreposição de sintomas nos pacientes com

outros tipos de vasculopatias do colágeno. Entre 80% e 90% dos pacientes são

mulheres adultas. Os pacientes apresentam títulos altos de um anticorpo contra

uma proteína ribonuclear. Os sintomas podem incluir os do LES (erupção

cutânea, fenômeno de Raynaud, artrite e artralgias) e os da esclerodermia

(mãos inchadas, hipomotilidade esofágica e doença intersticial pulmonar).

 

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