Fundamentos de patologia
Capítulo 5 | Neoplasia
Neoplasia
Sumário do Capítulo
Epidemiologia do Câncer
Tumores Benignos versus Malignos
Tumores Benignos
Tumores Malignos
Diagnóstico Histológico de Processos Malignos
Tumores Benignos
Tumores Malignos
Invasão e Metástase
Crescimento Localizado: Carcinoma in Situ
Metástase
Eventos Escalonados na Invasão e na Metástase
Graduação e Estadiamento de Cânceres
Graduação
Estadiamento
Origem do Câncer
Origem Clonal
Câncer como Processo Alterado de Diferenciação
Crescimento do Câncer
Genética Molecular do Câncer
Oncogenes, Proto-oncogenes e Câncer
Gene e Nomenclatura de Produtos Genéticos
Mecanismos de Ativação de Oncogenes Celulares
Mecanismos de Ação de Oncogenes
Genes Supressores de Tumor
Fatores Epigenéticos no Câncer
Genes de Reparação de DNA e Câncer
Telomerase
Vírus e Câncer Humano
Retrovírus RNA
Vírus DNA
Carcinogênese Química
Patogenia
Exames de Triagem
Carcinógenos Químicos Humanos
Carcinogênese Física
Radiação Ultravioleta (UV)
Asbesto e Mesotelioma
Imunologia Tumoral
Mecanismos de Citotoxicidade Imunológica
Evasão da Citotoxicidade Imunológica
Efeitos Sistêmicos do Câncer Sobre o Hospedeiro
Epidemiologia do Câncer O câncer soma um quinto do índice total de mortalidade nos Estados Unidos e
é a segunda principal causa de morte depois de doenças cardiovasculares e
acidente vascular cerebral. De modo geral, após décadas de aumentos
constantes, a taxa de mortalidade, ajustada para a idade, relacionada com todos
os cânceres alcançou um patamar. Os tipos de tumor mais comuns em homens
e mulheres nos Estados Unidos estão relacionados no Quadro 5.1. Diferenças
geográficas e étnicas em populações por todo o mundo influenciam a
incidência do câncer, conforme demonstrado no Quadro 5.2.
Quadro 5.1
Tipos Tumorais mais Comuns em Homens e Mulheres
Tipo Tumoral %
Homens
Próstata 33
Pulmão e brônquio 14
Cólon e reto 11
Bexiga 6
Melanoma 4
Linfoma não-Hodgkin 4
Rim 3
Cavidade oral 3
Leucemia 3
Pâncreas 2
Todo os outros locais 17
Mulheres
Mama 32
Pulmão e brônquio 12
Cólon e reto 11
Corpo uterino 6
Ovário 4
Linfoma não-Hodgkin 4
Melanoma 3
Tireóide 3
Pâncreas 2
Bexiga 2
Todos os outros locais 20
De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 210.
Quadro 5.2
Diferenças Geográficas e Étnicas na Incidência de Câncer
Ocorrência Baixa ou
Câncer Ocorrência mais Elevada Rara
Nasofaríngeo Regiões da China, Hong Outras regiões do
Kong e Singapura mundo
Esôfago Cinturão da Turquia até o Mulheres mórmons em
leste da China Utah
Estômago Japão, Chile
Colorretal Estados Unidos Japão, Índia, África
Fígado Regiões onde as hepatites B
e C são endêmicas
Pele Norte da Austrália, sudoeste Japão, China, Índia
dos Estados Unidos
Mama Estados Unidos, Europa África, Ásia Cérvice Latinos no Texas Judeus Asquenase de
Israel
Coriocarcinoma Litoral pacífico da Ásia
Próstata Afro-norte-americanos Japão
Testículo Negros africanos
Pênis Partes da África e Ásia Homens circuncisados
de qualquer raça
Linfoma de África Europa e América
Burkitt
Mieloma Afro-norte-americanos Brancos norte-
múltiplo americanos
Leucemia Idosos europeus e norte- Japão
linfocítica americanos
crônica
Tumores Benignos versus Malignos
Tumores Benignos
Os tumores benignos não penetram as bordas do tecido adjacente nem se
disseminam para sítios distantes. O sufixo “oma” para tumores benignos é
precedido pela referência à célula ou ao tecido de origem. Exemplos de
tumores benignos incluem:
• Epitelioma: Tumor benigno do epitélio escamoso
• Papiloma: Uma neoplasia que cresce para fora a partir do epitélio
• Adenoma: Tumor benigno com origem em epitélio glandular
• Pólipo: Massa de tecido que se projeta de uma superfície
• Teratoma: Origina-se nas três camadas de células germinativas; pode conte
diversas estruturas; ocorre principalmente nas gônadas, e pode ser benigno
ou maligno. Não penetra as bordas do tecido adjacente.
• Hamartoma: Representação desorganizada de componentes tissulares
normais
• Coristoma: Ilha ectópica de tecido normal
Tumores Malignos
Os tumores malignos invadem tecidos contíguos e podem dar metástase em
locais distantes, onde subpopulações de células malignas se estabelecem
crescem e invadem novos sítios. Exemplos de tumores malignos incluem:
• Carcinoma: nome aplicado a cânceres de origem epitelial
• Sarcoma: nome aplicado a cânceres de origem mesenquimatosa
Os equivalentes malignos de tumores benignos em geral apresentam o
mesmo nome, com o sufixo carcinoma ou sarcoma, dependendo da origem
Por exemplo, um tumor maligno do estômago é um adenocarcinoma gástrico
enquanto um tumor ósseo composto de condrócitos malignos é denominado
condrossarcoma do osso.
Diagnóstico Histológico de Processos Malignos
O “padrão ideal” para o diagnóstico de câncer continua a ser a microscopia de
rotina. A distinção entre tumores benignos e malignos é o desafio diagnóstico
mais importante.
Tumores Benignos
Os tumores benignos assemelham-se ao seu tecido de origem tanto histológica
quanto citologicamente. A estrutura macroscópica de um tumor benigno pode
adotar configurações papilares ou polipóides, mas o epitélio de revestimento
assemelha-se ao do tecido normal.
Tumores Malignos
Os tumores malignos podem se diferenciar do tecido originário tanto
morfológica quanto funcionalmente. Características de tumores malignos
incluem:
• Anaplasia (ausência de diferenciação) ou células atípicas:
►variação no tamanho e forma de células e núcleo celular
►núcleo aumentado e mais intensamente corado com nucléolos
proeminentes
►mitoses atípicas e abundantes
►células bizarras, incluindo células gigantes tumorais
• Muitas dessas características são precedidas por um epitélio displásico pré
neoplásico, que pode resultar em carcinoma in situ (ver Cap. 1).
• Atividade mitótica: Mitoses abundantes são características, mas não um
critério essencial de tumores malignos. Por exemplo, no caso de um
leiomiossarcoma (sarcoma semelhante a células de músculo liso), o
diagnóstico de processo maligno baseia-se até mesmo em algumas poucas
mitoses.
• Padrão de crescimento: Com freqüência, tumores malignos apresentam um
padrão de crescimento desorganizado e aleatório. Se eles suplantarem o
suprimento sangüíneo, poderão manifestar necrose isquêmica.
• Invasão:
►Os tumores malignos infiltram tecidos adjacentes, particularmente vasos
sangüíneos e linfáticos.
►Em oposição aos tumores benignos, os tumores invasores não apresentam
cápsula bem definida ou plano de clivagem que os separem do tecido
normal.
• Metástases: Um tumor é identificado como maligno quando a invasão é
sucedida por implantação de massas tumorais adicionais em sítios distais. O
tecido ou órgão do qual o tumor se originou nem sempre é aparente com
base nas propriedades morfológicas. Nesses casos, a microscopia eletrônica
ou o uso de marcadores tumorais imunoistoquímicos podem auxiliar na
detecção da origem correta de um tumor.
►Características da microscopia eletrônica (ME): Como os carcinomas têm
origem epitelial, o exame à ME pode revelar marcadores epiteliais, como
desmossomos ou complexos de junção especializados. A presença de
melanossomos significa a presença de um melanoma. Grânulos limitados
por membrana com cernes densos são características de neoplasias
endócrinas.
►Marcadores tumorais imunoistoquímicos são antígenos que indicam a
origem da neoplasia; colorações à base de imunoperoxidase e
imunofluorescência baseiam-se em anticorpos que se ligam a antígenos
específicos, característicos de um tecido ou órgão específico, e coram
esses antígenos. Nem todos os marcadores tumorais são específicos para
doença; no entanto, ajudam a determinar a linhagem de tumores
indiferenciados. Isso é importante porque decisões terapêuticas podem ter
por base a identificação apropriada.
►Análises de DNA e genes são úteis no diagnóstico de tumores linfóides e
também nas determinações do teor de DNA de células tumorais.
►Algumas moléculas derivadas de tumor (isto é, α-fetoproteína e antígeno
carcinoembrionário [CEA]) normalmente são expressas apenas em tecidos
fetais. Quando detectadas em líquidos corporais de adultos, podem indica
células neoplásicas indiferenciadas.
O Quadro 5.3 relaciona marcadores usados com freqüência para identifica
tumores com origem em órgãos específicos. A maior parte das neoplasias
linfóides expressa marcadores de antígenos CD.
Quadro 5.3
Marcadores Freqüentemente Utilizados para Identificar Tumores
Marcador Células-alvo
Células epiteliais
Citoqueratinas Carcinomas, mesotelioma
CK7 Muitos adenocarcinomas
CK20 Carcinomas gastrointestinais e ovarianos,
carcinoma de células transicionais da
bexiga, tumor de células de Merkel
Antígeno de membrana Carcinomas, mesotelioma, alguns linfomas
epitelial (EMA [epithelial de células grandes
membrane antigen])
Ber-Ep4 A maioria dos adenocarcinomas, mas não
no mesotelioma
B72.3 (associado a tumor) Muitos adenocarcinomas, mas não no
mesotelioma
CEA Muitos adenocarcinomas, mas não no
mesotelioma CD15 Muitos adenocarcinomas, mas não no
mesotelioma
Células mesoteliais
Citoqueratinas CH5/6 Mesotelioma
Vimentin Mesotelioma
HBME Mesotelioma
Calretinina Mesotelioma
Melanócitos
HMB-45 Melanoma maligno
Proteína S-100 Melanoma maligno
MART-1 Melanoma maligno
Células neuroendócrinas e neurais
Cromograninas Carcinoma neuroendócrino, tumor
carcinóide
Sinaptofisina Carcinoma neuroendócrino, tumor
carcinóide
Enolase neurônio- Carcinoma neuroendócrino, tumor
específica carcinóide
CD57 Carcinoma neuroendócrino
Proteínas de Neuroblastoma
neurofilamentos
Células gliais
Proteína ácida fibrilar glial Astrocitoma e outros tumores da glia
(GFAP)
Células mesenquimatosas
Vimentin A maioria dos sarcomas Desmina Tumores musculares (miossarcomas)
Actina músculo-específica Tumores musculares (miossarcomas)
CD99 Sarcoma de Ewing, tumores
neuroectodérmicos periféricos (PNET)
Órgãos específicos
Antígeno prostático Câncer da próstata
específico (PSA)
Fosfatase alcalina Câncer da próstata
prostática específica
(PSAP)
Tireoglobulina Câncer da tireóide
α-Fetoproteína (AFP) Carcinomas hepatocelulares, tumor do saco
vitelino
Antígeno Cânceres gastrointestinais
carcinoembrionário
(CEA)
Fosfatase alcalina Seminoma
placentária (PLAP)
Gonadotropina coriônica Tumores trofoblásticos
humana (hCG)
CA19.9 Carcinomas pancreáticos e gastrointestinais
CA125 Carcinoma de ovário
Calcitonina Carcinoma medular da tireóide
Modificado de Rubin, Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 174.
Invasão e Metástase A invasão e a metástase são as duas propriedades, de células cancerosas
responsáveis pela maioria das mortes provocadas pelo câncer.
Crescimento Localizado: Carcinoma in Situ
A maioria dos carcinomas tem início como crescimentos localizados
confinados ao epitélio de que se originam. Desde que não transponham a
membrana basal epitelial, esses tumores são denominados carcinoma in situ
Nesse estágio, são assintomáticos e curáveis.
Metástase
Metástases Hematógenas
Os capilares e as vênulas são invadidos com maior freqüência do que as
arteríolas e artérias, de parede mais espessa. Como o fígado recebe sangue do
trato gastrointestinal (GI), os tumores abdominais podem provocar metástases
hepáticas. Outros tumores penetram em veias sistêmicas que, por fim
desembocam na veia cava, e, daí, nos pulmões. Algumas células tumorais
atravessam a microcirculação, alcançado o cérebro e os ossos.
Metástases Linfáticas
Os capilares linfáticos não possuem membrana basal; por isso, as células
tumorais podem atravessá-los mais rapidamente do que os capilares. Os
tumores com origem em tecidos que apresentam uma rica rede linfática (p. ex.
a mama) com freqüência se disseminam por essa via. As células que ganham
os linfáticos são transportadas para linfonodos regionais de drenagem, onde se
alojam e crescem. Linfonodos que sustentam depósitos metastáticos podem
muitas vezes estar maiores do que seu tamanho normal, com freqüência
tornando-se maiores do que a lesão primária.
Semeadura de Cavidades Corporais
Os tumores malignos com origem em órgãos adjacentes à cavidade peritonea
e à cavidade pleural podem liberar células nesses espaços. Os tumores nesses
locais freqüentemente produzem grandes quantidades de líquido (p. ex., ascite
líquido pleural). A semeadura ocasional na cavidade pericárdica, no espaço
articular e no espaço subaracnóide também pode ocorrer.
Eventos Escalonados na Invasão e na Metástase Diversas etapas são necessárias para que as células malignas estabeleçam uma
metástase. Embora a maior parte dos cânceres tenha origem na transformação
maligna de uma única célula, surgem subpopulações com características
biológicas diferentes (heterogeneidade tumoral). Em cada etapa da cascata
metastática, provavelmente apenas as células mais ajustadas sobrevivem:
1.Moléculas de adesão intercélulas, como caderinas e cateninas, ajudam a
manter a coesão de células epiteliais; a expressão dessas moléculas
encontra-se reduzida na maioria dos carcinomas. Células tumorais
epiteliais precisam se destacar umas das outras antes de conseguirem
invadir a membrana basal subjacente e a matriz extracelular.
2.Enzimas proteolíticas elaboradas pelas células malignas estimulam a
movimentação através da matriz extracelular.
3.O câncer invasivo penetra nos canais vasculares ou linfáticos pelos
mesmos mecanismos empregados para penetrar na matriz extracelular.
4.A sobrevida e a permanência no sangue circulante ou na linfa envolve a
aderência das células tumorais às células endoteliais, envolve também a
retração do endotélio e a ligação na membrana basal subjacente. Coleções
de células tumorais podem crescer no interior da luz vascular.
5.Por fim, o tumor extravasa e sai da circulação para um novo sítio tissular.
6.As células cancerosas extravasadas crescem em resposta a fatores de
crescimento autócrinos. Muitos desses fatores de crescimento (fator de
crescimento endotelial vascular, fator de crescimento transformador-β e
fator de crescimento derivado de plaquetas) desencadeiam e regulam a
angiogênese, um processo necessário para a sobrevida tumoral.
Nem todas as colônias metastáticas crescem imediatamente. Os tumores
podem recorrer localmente ou em sítios metastáticos muitos anos após o
câncer primário ter sido removido cirurgicamente. Este fenômeno é
denominado dormência tumoral.
Graduação e Estadiamento de Cânceres
Na tentativa de prognosticar o comportamento de um tumor e de estabelecer
critérios para o tratamento, muitos cânceres são classificados por grau e
estágio. As opções de cirurgia e tratamento são influenciadas pelo estágio, que
reflete a extensão da disseminação, e pelo grau, que reflete as características
celulares.
Graduação
A graduação citológica e histológica tem por base o grau de anaplasia e o
número de células em proliferação. Os esquemas de graduação classificam os
tumores em três ou quatro graus. Os tumores de grau baixo são bem
diferenciados e os de grau alto são anaplásicos. A correlação geral entre grau e
comportamento biológico não é invariável.
Estadiamento
Os critérios habitualmente empregados são: (a) tamanho do tumor; (b
extensão de crescimento local; (c) presença de metástases em linfonodos; e (d)
presença de metástases distantes. Esses critérios foram codificados no sistema
internacional de estadiamento de câncer TNM:
• T: refere-se ao tamanho do tumor primário
• N: metástases em linfonodos regionais
• M: presença e extensão de metástases distantes
Origem do Câncer
Origem Clonal
Pesquisas realizadas em tumores humanos e experimentais forneceram provas
contundentes de que a maioria dos cânceres tem origem em uma única célula
transformada. Por exemplo, um paciente com mieloma múltiplo produz
plasmócitos neoplásicos com uma única molécula de imunoglobulina
exclusiva de tal paciente.
Câncer como Processo Alterado de Diferenciação
Em alguns cânceres, existem provas de que as células malignas decorrem de
uma parada do amadurecimento na seqüência de desenvolvimento de uma
célula-tronco até uma célula completamente diferenciada.
• O carcinoma escamocelular contém células diferenciadas e também células
indiferenciadas. Quando transplantadas para hospedeiros adequados, apenas
as células indiferenciadas formam tumores.
• Quando uma única célula-tronco de teratocarcinoma de camundongo é
transplantada para um embrião de camundongo em início de
desenvolvimento, o filhote completamente normal nascido a termo consiste
em um mosaico composto de células derivadas tanto do embrião
propriamente dito quanto do carcinoma embrionário. Por conseguinte, a
progênie da célula maligna, sob a influência de controles normais de
desenvolvimento, diferencia-se em elementos teciduais maduros.
• Estudos realizados com leucemias e linfomas indicam que esses cânceres
não são distúrbios proliferativos verdadeiros, mas refletem um
desacoplamento entre proliferação e diferenciação. As células malignas que
se acumulam são células que não alcançaram o estágio de diferenciação
terminal.
• Estudos indicam que retinóides participam da promoção do
comprometimento de células cancerosas até o estágio terminal de
diferenciação. Membros dessa classe de compostos induzem a remissão em
certas leucemias.
Crescimento do Câncer
O principal determinante do crescimento tumoral é o fato de que ocorre maior
produção do que morte de células em um determinado período de tempo. O
tempo de divisão, apenas, não pode ser responsabilizado pelo aumento do
tumor, porque as células tumorais não se dividem necessariamente com maio
rapidez do que as células normais. Os diversos fatores envolvidos no
crescimento tumoral são descritos da seguinte forma:
• O crescimento do tumor depende da fração de crescimento (proporção entre
as células que participam do ciclo celular) e a taxa de morte celular. O
equilíbrio entre a renovação celular e a morte celular, que é estritamente
mantido em tecidos de proliferação normal, encontra-se defeituoso nos
tumores.
• A angiogênese tumoral (formação de novos capilares) é essencial para a
manutenção do crescimento de tumores.
• A dormência tumoral contribui para o intervalo que precede o surgimento de
metástases. Em tumores como o câncer de mama e o melanoma, as
metástases podem permanecer dormentes durante muitos anos. Não se sabe
se as células tumorais no estágio de dormência não conseguem crescer
devido a interferência na angiogênese, falta de resposta a fatores de
crescimento ou presença de restrições imunológicas ao crescimento.
Genética Molecular do Câncer O câncer tem uma base genética. As propriedades do câncer que apóiam essa
conclusão incluem:
• Predisposição genética
• Presença de anormalidades cromossômicas em células neoplásicas
• Correlação entre comprometimento do reparo de DNA e ocorrência de
câncer
• Associação íntima entre carcinogênese e mutagênese
O crescimento de células malignas decorre da aquisição seqüencial de
mutações somáticas em genes que controlam o crescimento celular, a
diferenciação, a apoptose e a manutenção da integridade do genoma. Estima
se que sejam necessários pelo menos quatro a sete genes mutantes para a
transformação de uma célula normal em célula maligna, e esse processo de
várias etapas pode ocorrer durante um período de anos. Três classes principais
de genes sofrem mutação em diferentes cânceres:
• Proto-oncogenes que regulam crescimento, diferenciação e sobrevida
celulares normais
• Genes de supressão de tumor, cujos produtos inibem a proliferação celular
• Genes de reparação de não equivalência de DNA que mantém a fidelidade
da replicação do DNA
Oncogenes, Proto-oncogenes e Câncer
Os oncogenes são versões mutantes de proto-oncogenes, os genes normais
envolvidos na regulação do crescimento. O conceito de oncogenes derivava
anteriormente de estudos de vírus tumorais de animais (retrovírus
transformadores), que conseguiam conferir um fenótipo neoplásico a células
infectadas por vírus.
Os oncogenes virais transformadores foram denominados genes v-onc, e
descobriu-se que apresentam homologia com seqüências de DNA eucariótico
denominadas proto-oncogenes. Estes proto-oncogenes, que mostraram a
capacidade de sofrer mutação, são denominados oncogenes celulares e são
designados pelo prefixo “c” (p. ex., c-myc, c-abl).
Gene e Nomenclatura de Produtos Genéticos
O nome de um gene é sempre impresso em itálico, enquanto o produto
protéico do gene, embora tenha o mesmo nome do gene, não é representado em itálico. Por exemplo, o produto protéico do gene p53 é a p53.
Mecanismos de Ativação de Oncogenes Celulares
O proto-oncogene pode ser convertido em oncogenes, ou ativado, das
seguintes maneiras:
• Mutação pontual: O primeiro oncogene identificado em um tumor de bexiga
humano foi produzido por uma mutação pontual (substituição de glicina po
valina no códon 12) no gene c-ras. Estudos de outros cânceres revelaram
mutações pontuais envolvendo outros códons do gene ras. Alterações em
outros genes reguladores do crescimento também foram descritas.
• Translocação cromossômica: A transferência de uma porção de um
cromossomo para outros foi implicada na patogenia de diversas leucemias e
diversos linfomas humanos. Por exemplo:
►O cromossoma Philadelphia (encontrado em 95% dos pacientes com
leucemia mielógena) decorre de uma translocação cromossômica
envolvendo quebras nas extremidades dos cromossomos 9 e 22. Assim
cria-se um novo gene híbrido, que gera sinais mitogênicos e
antiapoptóticos.
►75% dos pacientes com linfoma de Burkitt apresentam uma translocação
do gene c-myc, um proto-oncogene envolvido na progressão do ciclo
celular. Essa translocação leva à expressão desregulada do gene.
• Amplificação do gene: Alterações cromossômicas que resultam em um
aumento do número de cópias de um gene foram encontradas primariamente
em tumores sólidos humanos, e podem provocar a expressão bastante
aumentada do gene. Essas alterações podem ser encontradas como (a
regiões de coloração homogênea (HSR [homogeneous staining regions])
(b) regiões com bandas anormais; ou (c) fragmentos duplos (elementos
extracromossômicos visualizados como múltiplos corpúsculos).
►Amplificação gênica da família myc foi demonstrada em carcinoma de
células pequenas do pulmão, tumor de Wilms e hepatoblastoma.
►Neuroblastoma avançado está associado a amplificação de 700 vezes do
gene N-myc.
►O proto-oncogene erb B está amplificado em até um terço dos cânceres de
mama e ovário, e está associado a sobrevida geral baixa.
Mecanismos de Ação de Oncogenes
Os oncogenes podem ser classificados de acordo com os papéis
desempenhados pelos seus equivalentes normais (os proto-oncogenes). Os
produtos protéicos de oncogenes atuam de modo importante no crescimento e
na diferenciação celulares. Esses produtos de oncogenes realizam suas
atividades em diversos compartimentos celulares, alguns como fatores de
crescimento extracelular e outros em compartimentos celulares que variam
desde receptores da membrana até fatores no núcleo (Fig. 5.1).
FIGURA 5.1
Compartimentos celulares nos quais residem os produtos
oncogênicos ou proto-oncogênicos. (1) Fatores de crescimento, (2
receptores transmembrana de fatores de crescimento (tirosina
quinase), (3) quinases associadas à membrana, (4) família da ras
GTPase, (5) quinases citoplasmáticas, (6) reguladores da transcrição
nuclear. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology
4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 187.)
Oncogenes e Fatores de Crescimento
Quando fatores de crescimento extracelulares solúveis ligam-se aos seus
receptores específicos de superfície celular, uma cascata de sinalização leva à
entrada da célula no ciclo mitótico. As células cancerosas podem produzir uma
mistura de fatores do crescimento com atividade autócrina ou parácrina Exemplos de fatores de crescimento envolvidos na transformação neoplásica
incluem:
• O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF [platelet-derived
growth factor]) é codificado pelo proto-oncogene c-sis e é um mitógeno
potente para fibroblastos, músculo liso e células da glia. Tumores como
sarcomas e glioblastomas produzem polipeptídeos PDGF-símiles.
• Uma proteína que apresenta homologia com fator de crescimento de
fibroblastos (FGF) é produzida por um oncogene e foi identificada no
câncer do estômago humano e no sarcoma de Kaposi.
Oncogenes e Receptores de Fatores de Crescimento
Certas mutações de receptores de fatores de crescimento provocam a ativação
descontrolada (constitutiva) do receptor, independentemente da ligação com o
ligante.
• Mutações pontuais na linhagem germinativa em c-ret provocam a atividade
constitutiva do receptor e estão associadas a síndromes de neoplasias
endócrinas múltiplas (NEM) e ao carcinoma tireóideo medular familiar.
• Mutações pontuais no gene (c-met) que codifica o receptor de fator de
crescimento de hepatócito (HGF) estão associadas a cânceres renais
papilares.
• Muitos fatores de crescimento estimulam a proliferação celular por se
ligarem a receptores de membrana com atividade de tirosina quinase. Um
receptor de PDGF anormal com atividade de tirosina quinase constitutiva
gerado em decorrência de translocação cromossômica, foi encontrado em
pacientes com leucemia mielomonocítica.
Oncogenes e Proteínas Sinalizadoras de Não-receptores
• Tirosina quinases: Diversas proteínas com atividade de tirosina quinase não
são receptores ligados a membrana e são codificadas pelos genes na família
src. O único membro da família src implicado na tumorigênese humana é o
c-abl, que codifica uma tirosina quinase citoplasmática. Na leucemia
mielógena crônica, o c-abl é translocado do cromossomo 9 para a região bcr
do cromossomo 22, formando um gene de fusão (bcr-abl). A atividade
bastante elevada da tirosina quinase decorrente da ativação do gene de fusão
provoca a oncogênese.
• Gene c-raf: Esse gene codifica uma oncoproteína citoplasmática solúvel que
participa da transdução de sinais do citoplasma para o núcleo. Mutações
pontuais nesse gene ocorrem em até 10% dos cânceres humanos.
• Oncogene ras: O proto-oncogene ras codifica uma pequena proteína ras que
reúne a ativação de receptores do fator de crescimento com transcrição
gênica no núcleo.
►A ras é ativa quando se liga a GTP e inativa quando se liga a GDP. A ras
tem atividade de GTPase intrínseca, que pode retornar ras ativada a seu
estado inativo.
►Mutações dos proto-oncogenes ras (H-ras, N-ras, e K-ras) são
encontradas em 25% de todos os tumores humanos. A maioria das
mutações que causa transformação maligna resultou na suspensão da
atividade normal de GTPase de ras, levando-a a permanecer em um estado
estimulado desregulado.
Oncogenes e Proteínas Reguladoras Nucleares
Diversas proteínas nucleares codificadas por proto-oncogenes estão
intimamente envolvidas na expressão seqüencial de genes que regulam a
proliferação e a diferenciação celulares. Os produtos de c-myc, c-fos e c-jun
são proteínas nucleares que ativam a expressão de uma variedade de genes
envolvidos na proliferação e diferenciação celulares. A mutação desses genes
resulta na hiperexpressão de seus produtos. A hiperexpressão da proteína c-jun
foi descrita em cânceres do pulmão e colorretais. A hiperexpressão de c-myc
ocorre no adenocarcinoma do pulmão e da mama. Conforme citado
anteriormente, a translocação característica do linfoma de Burkitt ativa de
modo constitutivo a expressão de c-myc.
Controle do Ciclo Celular
As células entram no ciclo mitótico pela progressão de G a G em resposta a 0 1
fatores de crescimento e citocinas. Durante G1, um comprometimento para
entrar na fase S de replicação do DNA é denominado restrição ou ponto R
Esse ponto de controle permite à célula confirmar que seu DNA encontra-se
íntegro antes de se envolver na replicação de DNA nuclear na fase S. O
processo é regulado por ciclinas D e E, as quais, por sua vez, ativam membros
da família de proteína quinases dependentes de ciclina (Cdk [cyclin-dependen
protein kinases]). As Cdk 2, 4 e 6 fosforilam a proteína do retinoblastoma (Rb), a qual, por sua vez, libera fatores de transcrição da família E2F. A E2F
foi identificada como um importante ativador de transcrição no controle do
ciclo celular. A E2F direciona a célula para ultrapassar o ponto R e permite a
síntese de genes envolvidos na replicação de DNA. Os inibidores de Cdk são
regulados pela proteína de supressão tumoral p53 (Fig. 5.2).
As células cancerígenas freqüentemente exibem perda do ponto de controle
R através de mecanismos como hiperexpressão de ciclina D1, perda de
inibidores de Cdk ou inativação da proteína Rb fosforilada (pRb) ou da
proteína p53. A diminuição dos níveis de um inibidor de Cdk está associada a
prognóstico sombrio no adenocarcinoma do cólon e em certos cânceres do
pulmão. Por outro lado, diversos tumores malignos hiperexpressam diversas
ciclinas e Cdks.
FIGURA 5.2
Regulação do ciclo celular. As células são estimuladas a entrar em G
a partir de G 0 por meio de fatores de crescimento e de citocinas pela via de ativação de proto-oncogenes. Uma junção crítica na transição
de células G 1 para a fase S consiste no ponto de restrição (R). Um
evento regulador importante nesse processo é a fosforilação da Rb
pelas quinases dependentes de ciclinas (cdk), que acarreta a
liberação do ativador da transcrição E2F. As cdk são suprimidas pelos
inibidores de cdk que são regulados por p53. As proteínas de
supressão tumoral bloqueiam o avanço do ciclo celular basicamente
dentro de G1. A interrupção da progressão do ciclo celular durante G
e G 2 pode provocar apoptose como uma via por falta de alternativas
As fases S, G 2 e M também são reguladas por ciclinas, cdk e
inibidores de cdk. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s
Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005
p. 190.)
Bcl-2 e Apoptose
A apoptose, ou morte celular programada, é uma via reguladora importante na
eliminação de células que não são mais úteis ou que podem ser lesivas ao
organismo (ver Cap. 1). Dois mecanismos principais desencadeiam a ativação
da cascata da caspase, levando à apoptose:
• Liberação de citocromo c de mitocôndria
• Ligação de ligantes específicos a receptores de “morte” da superfície
celular, como Fas e fator de necrose tumoral (TNF)
Para as células tumorais adquirirem malignidade, devem escapar da
apoptose por meio de desmanche do maquinário apoptótico. Um mecanismo
consiste em causar a hiperexpressão de Bcl-2, uma proteína antiapoptose. A
Bcl-2 impede a liberação de citocromo c de mitocôndrias, desse modo
suprimindo a apoptose. A Bcl-2 encontra-se hiperexpressa em linfomas de
células B foliculares, e a expressão do gene bcl-2 foi observada em diversos
outros cânceres humanos. Muitos cânceres humanos mostram outras
anormalidades na cascata apoptótica, incluindo a hiperexpressão de proteínas
que bloqueiam a ativação da caspase e as mutações inativadoras de proteínas
pró-apoptóticas.
Genes Supressores de Tumor A discussão anterior sobre oncogenes descreve a geração de caracteres
malignos por meio da ativação de genes que promovem o crescimento celular
No entanto, a malignidade também pode decorrer da inativação de genes que
normalmente suprimem ou que regulam negativamente o crescimento celular
Dois desses genes supressores de tumor são os genes do retinoblastoma (Rb) e
o gene p53.
Gene do Retinoblastoma (Rb)
A Rb é o produto protéico do gene supressor de tumor Rb. Conforme
mencionado anteriormente, quando a Rb é fosforilada, induz a liberação do
fator de transcrição E2F, desse modo permitindo a progressão do ciclo celular
de G para S. Mutações inativadoras em Rb permitem a proliferação celular 1
desregulada.
O retinoblastoma é um raro câncer intra-ocular da infância atribuído à
inativação do gene Rb. Cerca de 40% dos casos estão associados a uma
mutação na linhagem germinativa (retinoblastoma hereditário). A criança
acometida herda um alelo Rb defeituoso e um gene normal. Esse estado
heterozigótico não está associado a nenhuma alteração observável na retina
mas se o alelo normal remanescente for inativado por mutação ou deleção
ocorre o desenvolvimento do câncer (Fig. 5.3). Os pacientes com
retinoblastoma hereditário têm um risco 200 vezes maior de desenvolver
tumores mesenquimatosos num estágio posterior da vida.
Nos casos esporádicos (não-hereditários), a criança inicialmente apresenta
dois genes Rb normais, mas ambos são inativados por mutações na retina. A
incidência de retinoblastoma esporádico é muito baixa (1/30.000).
FIGURA 5.3
A origem de “dois eventos” do retinoblastoma. A. Uma criança com a
forma herdada do retinoblastoma nasce com uma mutação da
linhagem germinativa em um alelo do gene do retinoblastoma
localizado no braço longo do cromossomo 13. Uma segunda mutação
somática na retina resulta na inativação do alelo Rb funcional, com
desenvolvimento subseqüente de retinoblastoma. B. Em casos
esporádicos de retinoblastoma, a criança nasce com dois alelos Rb
normais. São necessárias duas mutações somáticas independentes
para inativar a função do gene Rb e permitir o aparecimento de um
clone neoplásico. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s
Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005
p. 192.)
Gene p53
As mutações de p53 são consideradas a alteração genética mais comum no
câncer humano. A molécula de p53 impede que as células entrem na fase S do
ciclo celular se houver dano no DNA. Também aumenta o reparo de DNA
danificado. Se a alteração de DNA não puder ser reparada, p53 aumenta a
transcrição de um gene que induz a apoptose da célula com o DNA lesado.
A maioria dos cânceres humanos exibe mutações inativadoras de p53 ou
anormalidades nas proteínas que regulam a atividade de p53. O gene p53 é deletado ou sofre mutação em 75% dos casos de câncer colorretal, e com
freqüência, no câncer de mama, carcinoma de células pequenas do pulmão
carcinoma hepatocelular e astrocitoma. A síndrome de Li-Fraumeni refere-se a
uma predisposição herdada para desenvolver cânceres em muitos órgãos
devido a mutações na linhagem germinativa de p53.
Outros Genes de Supressão de Tumor
A maioria dos genes supressores de tumor inibe o crescimento celula
desregulado por meio do controle da progressão do ciclo celular, reprimindo a
transcrição de genes promotores de crescimento ou causando a inativação
contínua de receptores de fator de crescimento. Mutações ou deleções de
genes de supressão tumoral provocam a remoção dessa supressão. O Quadro
5.4 relaciona diversos genes supressores de tumor além de Rb e p53.
Quadro 5.4
Outros Genes Supressores de Tumor
Função Normal do Gene ou
Gene Produto Tumor
APC Inibe β-catenina, um ativador de Polipose colônica
genes envolvido na progressão do adenomatosa
ciclo celular familiar
WT1 Essencial para o desenvolvimento Tumor de Wilms,
normal do trato urogenital e um tumor
reprime a transcrição de diversos cancerígeno do
genes promotores de crescimento rim que ocorre na
infância
NF1 Codifica neurofibromina, um Neurofibroma tipo
regulador negativo de ras 1
VHL (von Inibe a elonguina, uma molécula Carcinoma renal,
Hippel- que promove o alongamento por hemangioblastoma
Lindau) transcrição de genes promotores do cérebro e
do crescimento feocromocitoma
FHIT (fragile A proteína FHIT é pró-apoptótica e Cânceres do rim,
histidine supressora do crescimento pulmão e trato
triad [tríade digestivo
da histidina
frágil])
p15 e p16 Produtos gênicos normais são Associado a
inibidores de cdk que funcionam tumores de mama,
como reguladores negativos do pâncreas e
ciclo celular próstata
DPC4 O produto normal é um ativador 90% dos
transcricional que medeia a carcinomas de
resposta inibitória ao crescimento pâncreas
de TGF-β
BRCA1 e Supressores tumorais envolvidos Suscetibilidade a
BRCA2 nas funções de verificação do ciclo câncer de mama
celular; também operam como
genes de reparação de DNA
PTEN Suprime crescimento tumoral por Cânceres da
(fosfatase e antagonizar tirosina quinases próstata, muitos
tensina) gliomas, cânceres
da tireóide
Fatores Epigenéticos no Câncer
Fatores epigenéticos são aqueles que afetam a atividade de uma célula sem
alterar diretamente a seqüência de bases no seu DNA. Diferentemente das
mutações, as modificações epigenéticas, como a metilação de DNA ou a
acetilação de histonas, são eventos moleculares potencialmente reversíveis que
podem causar alterações na expressão gênica. As histonas são proteínas
básicas associadas a DNA no cromossomo, e a acetilação da histona está
associada ao aumento da atividade transcricional. Os genes supressores de
tumor podem ser alvos de fatores epigenéticos, resultando em sua inativação
por meio da supressão da transcrição ou do bloqueio da ligação de fatores de
transcrição.
Genes de Reparação de DNA e Câncer Podem ocorrer erros no DNA durante a síntese, e o processo de reparação de
não-equivalência localiza e remove pares de bases sem a equivalência
Agressões ambientais também podem resultar em erros na síntese de DNA. Os
genes de reparação de DNA, algumas vezes denominados genes de mutação
ou protetores, são genes envolvidos na reparação da não-equivalência. A perda
das funções desses genes torna o DNA suscetível ao acúmulo progressivo de
mutações; quando essas mutações afetam proto-oncogenes de genes de
supressão de tumor, pode decorrer o câncer. Exemplos de cânceres que
apresentam um defeito na reparação de não-equivalência ou reparação
defeituosa de DNA são:
• Câncer de Cólon Não-Polipose Hereditária (CCNPH): a incidência de
câncer do estômago e do intestino delgado também é maior nos pacientes
com CCNPH
• Ataxia-telangiectasia: uma rara síndrome hereditária com predisposição a
linfomas, leucemias e câncer do estômago e de mama
• Xerodermia Pigmentar: doença autossômica recessiva na qual o aumento de
sensibilidade à luz solar é acompanhado por alta incidência de cânceres de
pele
• Síndrome de Bloom (SB): doença autossômica recessiva com predisposição
a uma série de cânceres; as células de pacientes com SB mostram grande
freqüência de mutações
Telomerase
Os telômeros nas extremidades dos cromossomos progressivamente encurtam
à medida que as células se dividem (ver Cap. 1). A telomerase é uma enzima
que acrescenta seqüências teloméricas repetitivas a fim de manter o
comprimento do cromossomo. Células somáticas não expressam normalmente
a telomerase, mas alguns cânceres sim. Entretanto, o papel da telomerase na
oncogênese ainda é controverso.
Vírus e Câncer Humano
Estima-se que infecções virais sejam responsáveis por 15% de todos os
cânceres humanos. Um retrovírus RNA e cinco vírus DNA estão associados a
cânceres humanos.
Retrovírus RNA
• O Vírus da Leucemia de Células T Humana-1 (HTLV-1) é um retrovírus
RNA firmemente associado a uma rara leucemia de células T de adultos
endêmica no sul do Japão e na Bacia do Caribe. A leucemia se desenvolve
em menos de 5% dos indivíduos infectados e pode ter uma latência de 40
anos para o seu desenvolvimento.
• O HTLV-1 apresenta um tropismo para linfócitos CD4+.
• O genoma do HTLV-1 não contém oncogene conhecido, e não se integra em
um sítio específico no genoma do hospedeiro. A estimulação oncogênica é
mediada pelo gene de ativação de transcrição viral, o tax, cujos produtos
protéicos promovem a atividade de genes envolvidos na proliferação celular
como o fator de crescimento de células T interleucina-2 (IL-2) e seu
receptor, o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM
CSF) e os proto-oncogenes c-fos e c-sis.
Vírus DNA
Papilomavírus Humanos (HPV)
Os HPV induzem lesões em seres humanos que evoluem para carcinoma
escamocelular.
• Foram identificados mais de 80 HPVs diferentes. A maioria está associada a
lesões benignas, como verrugas cutâneas, verrugas genitais e papilomas
laríngeos.
• Pelo menos 20 tipos de HPV estão associados a câncer da cérvice uterina
em especial HPV 16 e 18.
• E6 e E7 são as principais oncoproteínas codificadas pelo HPV. E6 tem por
alvo p53 para degradação, e E7 inibe Rb, desse modo eliminando as funções
de supressão de tumor desses produtos gênicos.
Vírus Epstein-Barr (EBV)
O EBV é um herpesvírus amplamente disseminado; 95% dos adultos no
mundo todo apresentam anticorpos contra ele. O EBV infecta linfócitos B e
lhes confere habilidade de proliferar indefinidamente in vitro (imortaliza-os)
O EBV pode causar mononucleose infecciosa, que é uma doença
linfoproliferativa de curta duração; contudo, também está associado ao
desenvolvimento de certos cânceres humanos. O EBV também está ligado aos
seguintes distúrbios:
Linfoma de Burkitt, um câncer infantil encontrado principalmente na África
• Equatorial: A estimulação prolongada do sistema imunológico, como a que
ocorre nas infecções por malária na África Equatorial, pode resultar em
proliferação descontrolada de células B, que, por sua vez, levam à
desregulação do oncogene c-myc e à proliferação descontrolada de um clone
maligno de células B.
• Câncer nasofaríngeo: Essa variante de carcinoma escamocelular é endêmica
no sul da China e em partes da África. Setenta por cento dos pacientes são
curados por radioterapia apenas.
• Linfoproliferação policlonal nos estados de imunodeficiência: Os estados
congênitos ou adquiridos de imunodeficiência podem ser complicados pelo
desenvolvimento de distúrbios proliferativos de células B induzidos por
EBV. Neoplasia linfóide é vista especialmente nos receptores de transplante
renal imunodeprimidos, e distúrbios de células B são encontrados em
pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
Vírus da Hepatite
• Estudos epidemiológicos estabeleceram uma associação entre a infecção
crônica pelo vírus da hepatite B (hepatite crônica e cirrose) e o carcinoma
hepatocelular primário.
• A infecção crônica por um vírus RNA hepatotrópico (vírus da hepatite C)
também impõe alto risco de carcinoma hepatocelular.
Herpesvírus Humano 8 (HHV 8)
O sarcoma de Kaposi é uma neoplasia vascular mais comumente associada à
AIDS, e as células neoplásicas contêm seqüências do vírus HHV 8. Assim
como outros vírus de DNA, o genoma do HHV 8 codifica proteínas que
interferem nas vias de supressão tumoral de p53 e Rb.
Carcinogênese Química
Patogenia
Existem quatro estágios de carcinogênese química:
1.Iniciação: Ocorre mutação em uma única célula.
2.Promoção: Ocorre expansão clonal da célula iniciada, mas as células
alteradas permanecem dependentes do estímulo promotor.
Progressão: O crescimento é autônomo, e as células tornam-se
3. imortalizadas.
4.Câncer: As células adquirem a capacidade de invadir e dar metástases.
Exames de Triagem
Os exames de triagem para atividade carcinogênica potencial concentram-se
na relação entre carcinogenicidade e mutagenicidade. O mutágeno consiste em
um agente que pode alterar permanentemente a constituição genética de uma
célula. Noventa por cento dos carcinógenos conhecidos são mutagênicos no
sistema de exames empregado.
• O teste Ames usa o aparecimento de mutações de matriz de leitura e
substituições de pares de bases em uma cultura da bactéria Salmonella
typhimurium para medir a carcinogenicidade.
• Células de animais como hepatócitos de rato e células ovarianas da fêmea
de hamster chinês são observadas à procura de mutações, síntese de DNA
não programada e quebras no filamento de DNA.
• Atualmente, células humanas cultivadas estão sendo cada vez mais usadas
em ensaios de mutagenicidade.
Carcinógenos Químicos Humanos
Carcinógenos de Ação direta
• Essas substâncias químicas (alguns agentes alquilantes e outros acilantes
provocam o câncer diretamente, sem terem de sofrer alteração.
• Eles são intrinsecamente reativos o suficiente para estabelecerem ligações
covalentes com macromoléculas celulares.
Carcinógenos de Ação Indireta
A maioria dos carcinógenos orgânicos exige a conversão metabólica até um
composto mais reativo. Essa conversão é enzimática. Muitas células corporais
particularmente hepatócitos, possuem sistemas de enzimas que convertem pró
carcinógenos a suas formas ativas. Níveis enzimáticos determinados
geneticamente, em pessoas diferentes, podem determinar a sensibilidade a
carcinógenos. O Quadro 5.5 relaciona alguns dos carcinógenos químicos
associados ao câncer humano.
Quadro 5.5
Carcinógenos Químicos Associados a Câncer em Seres Humanos
Carcinógeno Ativação Tipo de Processo Maligno
Hidrocarbonetos Subordinada a Ampla gama de órgãos-
aromáticos policíclicos oxidases de alvo; produzem câncer no
(derivados do alcatrão função mista local da aplicação; presente
da ulha) dependentes na fumaça do cigarro
do citocromo associada a câncer de
P450 pulmão
microssômico
Agentes alquilantes São Pacientes que recebem essa
(muitas drogas carcinógenos terapia apresentam risco
quimioterapêuticas são de ação direta; maior de desenvolvi mento
agentes alquilantes) transferem futuro de câncer
grupos alquila
para o DNA
Aflatoxina B1 (um Metabolizada Entre os carcinógenos mais
produto do fungo até um potentes do fígado, em
Aspergillus flavus, que epóxido, que é especial em partes da
cresce em amendoins e detoxificado África
grãos) ou se liga a
DNA
Aminas aromáticas e Primariamente Exposição ocupacional a
corantes azo metabolizados aminas aromáticas na
no fígado; forma de corantes de
hidroxilação N anilina → câncer da bexiga
formando
derivados
hidroxilamina
Nitrosaminas (o Hidroxilação, Associadas a cânceres de
conservante nitrito seguida pela esôfago e GI
comumente adicionado formação de
a alimentos pode reagir um íon
com outros
componentes da dieta, carbênio
formando nitrosaminas) alquila reativo
Diversos agentes; metais, Os mecanismos Muitos cânceres ocorrem
asbesto, plásticos, de ativação em ambientes
polímeros de dextrana são obscuros ocupacionais; a associação
entre câncer de pulmão e
exposição a asbesto está
claramente estabelecida
em fumantes
Carcinogênese Física
Radiação Ultravioleta (UV)
• Os cânceres atribuídos à exposição ao sol, a saber, carcinoma basocelular
carcinoma escamocelular e melanoma, ocorrem predominantemente nos
indivíduos de pele clara. Os efeitos da radiação UV sobre as células incluem
ativação enzimática, inibição de divisão celular, mutagênese, morte celular e
câncer.
• A xerodermia pigmentar, uma doença com incidência alta de cânceres de
pele decorrentes da sensibilidade à luz solar, exemplifica a importância da
reparação do DNA na proteção contra os efeitos lesivos da radiação UV. Os
distúrbios de pele tanto neoplásicos quanto não-neoplásicos na xerodermia
pigmentar são atribuídos ao comprometimento da excisão de DNA lesado
pela UV.
Asbesto e Mesotelioma
O mesotelioma, um câncer das cavidades pleural e peritoneal, ocorre
principalmente em trabalhadores intensamente expostos a asbesto. Existe uma
forte correlação entre câncer de pulmão e fumantes expostos a asbesto.
Imunologia Tumoral
A teoria da vigilância imunológica afirma que clones mutantes com potencia
neoplásico surgem com freqüência, mas são eliminados por respostas
imunológicas celulares. Contudo, as evidências desse conceito são muito
controversas.
Mecanismos da Citotoxicidade Imunológica
A contribuição de qualquer mecanismo imunológico específico para a
destruição das células tumorais in vivo não foi definida com clareza. Estão
sendo ativamente estudados diversos mecanismos possíveis (Fig. 5.4).
FIGURA 5.4
Possíveis mecanismos de citotoxicidade tumoral imunológica em
estudos em animais. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s
Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005
p. 206.)
Citotoxicidade Mediada por Células T
As células T citotóxicas (CD8+) conseguem reconhecer e destruir uma célula
que contém antígenos “estranhos” quando peptídeos derivados desses
antígenos estão associados a moléculas do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC) classe I e encontram-se dispostos na superfície das células tumorais. As células T CD8+ podem ser sensibilizadas a tumores sob as
seguintes circunstâncias:
• A célula tumoral expressa um antígeno específico àquela célula tumoral que
não está presente nas células corporais normais (antígeno tumor-específico).
• A célula tumoral expressa um antígeno presente naquela célula tumoral e
também presente em certas células corporais (antígeno associado a tumor).
• A célula tumoral hiperexpressa um antígeno.
• A célula tumoral expressa um peptídeo viral codificado por um vírus
oncogênico.
Outros Mecanismos
• Citotoxicidade mediada por células destruidoras naturais (NK [natura
killer]): As células NK são células semelhantes a linfócitos, com atividade
tumoricida, e que não dependem de sensibilização prévia a antígenos de
células tumorais.
• Citotoxicidade mediada por macrófagos: Os macrófagos conseguem
destruir células tumorais de modo não-específico; no entanto, não está
definido seu papel no controle de tumores malignos.
• Citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos
Anticorpos direcionados contra antígenos associados a tumor não destroem
a célula tumoral, mas podem agir como um elo entre o efetor apropriado
(destruidor) e a célula tumoral. Os efetores podem ser macrófagos
neutrófilos ou linfócitos.
• Citotoxicidade mediada por complemento: Células tumorais que foram
recobertas por anticorpos específicos podem sofrer lise pela ação do
complemento.
Evasão da Citotoxicidade Imunológica
Não existem provas conclusivas de que a vigilância imunológica de tumor seja
um processo válido. Foram propostas diversas propriedades de células
tumorais para a falência de respostas imunológicas para limitar o crescimento
tumoral, incluindo:
• Deficiência (ou falta) de expressão de antígenos específicos de tumor
• Deficiência de expressão de histocompatibilidade (MHC, HLA)
• Deficiência de processamento de peptídeo de antígeno tumoral
• Falta de co-estimuladores necessários para a ativação de células T
• Expressão de fatores imunossupressores
Efeitos Sistêmicos do Câncer Sobre o Hospedeiro
O câncer pode produzir efeitos distantes não atribuíveis a invasão tumoral ou
metástase, que são denominados em conjunto de síndromes “paraneoplásicas”
Essas síndromes podem ser a primeira manifestação da doença e também
podem fornecer um meio de monitorar a evolução mórbida.
• Febre: ocorre com maior freqüência na doença de Hodgkin, no carcinoma
de células renais e no sarcoma osteogênico
• Anorexia e perda de peso: podem ser acompanhadas por taxa metabólica
elevada; o TNF-α (caquexina) pode levar à caquexia.
• Síndromes endócrinas: manifestam-se com maior freqüência na produção
ectópica de diversos hormônios peptídicos que não se encontram sob
controle regulador normal. Como exemplo, a síndrome de Cushing causada
por hormônio adrenocorticotrópico, a retenção de sódio e água causada por
hormônio antidiurético inadequado, a hipercalcemia causada por peptídeo
paratormônio-símile, a hipocalcemia causada por carcinoma tireóideo
medular secretor de calcitonina e a hipoglicemia causada pela produção
excessiva de insulina por tumores de células das ilhotas do pâncreas.
• Síndromes neurológicas: Neuropatia motora subaguda, um distúrbio da
medula espinhal, está fortemente associada a câncer. As neuropatias
periféricas podem indicar tumores ocultos.
• Síndromes na musculatura esquelética: dermatomiosite e polimiosite estão
associadas a câncer.
• Síndromes hematológicas: eritrocitose, anemia, aumento do número de
granulócitos e plaquetas e o estado de hipercoagulação podem se
indicações de processo maligno.
• Síndromes GI: lesão GI ou hepática (com depressão da síntese de albumina)
é possível.
• Síndrome nefrítica: Pode ser uma conseqüência de trombose da veia renal.
• Síndromes cutâneas: acantose nigricans (um distúrbio cutâneo marcado por
hiperpigmentação regional e hiperceratose) pode ocorrer.
• Amiloidose: Cerca de 15% dos casos ocorrem associados a cânceres.
OceanofPDF.com