Fundamentos de patologia
Capítulo 20 | Hematopatologia
Hematopatologia
OceanofPDF.com
Sistema Endócrino
Sumário do Capítulo
Hipófise
Anatomia e Histologia Normais
Adeno-hipófise
Neuro-hipófise
Hipopituitarismo
Adenomas Hipofisários
Distúrbios da Hipófise Posterior
Tireóide
Anatomia e Histologia Normais
Anomalias Congênitas
Bócio Atóxico
Alterações na Função Tireóidea
Hipotireoidismo HIPÓFISE
Hipertireoidismo
Tireoidite
Neoplasias da Tireóide
Neoplasia Benigna da Tireóide: Adenoma Folicular
Neoplasias Malignas da Tireóide
Linfoma
Paratireóides
Hipoparatireoidismo
Diminuição da Secreção de PTH
Pseudo-hipoparatireoidismo
Hiperparatireoidismo Primário
Adenoma da Paratireóide
Hiperplasia Primária da Paratireóide
Carcinoma da Paratireóide
Hiperparatireoidismo Secundário
Supra-renal
Anatomia e Histologia Normais
Hiperplasia Supra-renal Congênita
Insuficiência Cortical Supra-renal
Doença de Addison (Insuficiência Supra-renal Crônica Primária)
Insuficiência Supra-renal Aguda
Insuficiência Supra-renal Secundária
Hiperfunção Supra-renal
Síndrome de Cushing
Síndrome de Conn
Outras Lesões Supra-renais
Tumores da Medula da Supra-renal
Feocromocitoma
Paraganglioma
Neuroblastoma
Ganglioneuroma
Pineal
Anatomia e Histologia Normais
Neoplasias da Pineal
O sistema endócrino é formado por muitos órgãos por todo o corpo que produzem
mensageiros químicos denominados hormônios, que produzem efeitos locais ou sistêmicos ao serem secretados na circulação.
Anatomia e Histologia Normais
A hipófise situa-se na sela turca. A porção anterior é conhecida como adeno-hipófise e a porção posterior é conhecida como neuro-hipófise. As estruturas que circundam a hipófise são o quiasma óptico e os nervos cranianos III, IV, V e VI. O aumento da hipófise, independentemente da etiologia, pode provocar compressão nessas estruturas.
Adeno-hipófise
A adeno-hipófise deriva do crescimento ventral de ectoderma oriundo da cavidade ora (ducto de Rathke). Suas células glandulares, organizadas em ninhos ou cordões, secretam diversos produtos hormonais. As células são subdivididas pelas propriedades de coloração, em células cromófobas (pálidas), acidófilas (eosinofílicas) e basofílicas (azuis). Os subtipos celulares da adeno-hipófise e os hormônios hipotalâmicos reguladores são mostrados na Fig. 21.1. Em geral, alças de retroalimentação negativa regulam a quantidade de hormônio hipotalâmico liberado.
Neuro-hipófise
A neuro-hipófise deriva de uma projeção ventral do cérebro e permanece ligada ao hipotálamo pelo pedículo hipofisário. A neuro-hipófise contém pituícitos (células gliais sem função secretória) e fibras nervosas não-mielinizadas que se originam no hipotálamo e contêm hormônio antidiurético (ADH) e oxitocina.
FIGURA 21.1
Hipófise e hormônios hipofisários. (De Gartner LP, Hiatt JL. Color Atlas of Histology, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 202.)
Hipopituitarismo
O hipopituitarismo é a secreção deficiente de um ou mais dos hormônios hipofisários, e o processo se manifesta por deficiências nos órgãos-alvo. O pan-hipopituitarismo refere-se à ausência completa da função hipofisária.
O hipopituitarismo ocorre associado a diversos distúrbios, como:
• Tumores hipofisários
• Síndrome de Sheehan: necrose isquêmica da hipófise freqüentemente causada po
hipotensão devido a hemorragia pós-parto
• Apoplexia hipofisária: infarto hemorrágico de um adenoma hipofisário • Hipopituitarismo iatrogênico
• Traumatismo
• Doenças infiltrativas (p. ex., doenças bacterianas e virais, hemocromatose)
• Anormalidades genéticas do desenvolvimento hipofisário: mutações em Pit-1, PROP1
e HSEX1 foram implicadas na diminuição da transcrição de hormônios pituitários
• Insensibilidade a hormônio do crescimento (síndrome de Laron): raro distúrbio
autossômico que resulta em nanismo devido a resistência ao hormônio do crescimento causada por anormalidades do receptor de hormônio do crescimento
• Deficiência de gonadotrofina isolada (síndrome de Kallman): deficiência de
gonadotrofina e anosmia que mais comumente afetam meninos
• Síndrome da sela vazia: achado radiográfico de sela aumentada contendo hipófise
achatada e delgada na base
Adenomas Hipofisários
Os adenomas hipofisários são neoplasias benignas da hipófise anterior e freqüentemente estão associados à produção excessiva de hormônio hipofisário. A maior parte dos adenomas hipofisários ocorre em adultos entre 20 e 50 anos de idade. Os adenomas hipofisários mais comuns são não- funcionais ou produzem prolactina ou hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), embora possam ocorrer muitos outros tipos de adenomas (Quadro 21.1). Ademais, os adenomas hipofisários podem ocorrer no contexto de neoplasia endócrina múltipla (NEM) do tipo 1.
Os adenomas hipofisários podem ser subclassificados pelo tamanho em
microadenomas (< 10 mm de diâmetro) ou macroadenomas (> 10 mm de diâmetro). Em geral, os macroadenomas podem acarretar sintomas não apenas por produzirem hormônio hipofisário, mas também por comprimirem estruturas locais, levando à hemianopsia bitemporal, perda da visão central, paralisias oculomotoras e cefaléias.
Distúrbios da Hipófise Posterior
O principal distúrbio relacionado com a neuro-hipófise é o diabetes insípido central causado por deficiência de ADH (vasopressina). Pode estar associado a traumatismo mutações esporádicas ou craniofaringiomas, ou pode ocorrer pós-hipofisectomia. O diabetes insípido central provoca diurese aquosa crônica (poliúria), sede e polidipsia.
TIREÓIDE
Anatomia e Histologia Normais
A glândula tireóide tem origem na face inferior da língua e desce até sua localização fina no pescoço por meio do alongamento do ducto tireoglosso, que sofre atrofia na vida adulta. No adulto, a tireóide situa-se anterior à traquéia. A glândula é constituída por um lobo direito e um lobo esquerdo, istmo e ocasionalmente lobo piramidal, e pesa cerca de 20 gramas. A superfície de corte mostra-se castanha e lobulada.
A tireóide contém folículos de tamanhos variáveis, revestidos por células cuboidais a
colunares (células foliculares), uma membrana basal circundante e material proteináceo luminal, de aspecto vítreo e rosado, denominado colóide. O principal constituinte do colóide é a tireoglobina iodada, que pode ser
reabsorvida pelas células epiteliais e convertida nos hormônios tireóideos T e T , para 3 4 liberação no sangue. Esses hormônios tireóideos circulam associados à globulina de
ligação da tironina (TLG). Por fim, o T 4 é convertido na periferia até a forma T3, mais ativa. Ações periféricas do hormônio tireóideo incluem aumento da taxa metabólica basa e aumento da glicogênese hepática.
Além das células foliculares, a glândula tireóide também contém células
interfoliculares dispersas denominadas células parafoliculares, claras ou C. Essas células são responsáveis pela produção de calcitonina, que diminui os níveis de cálcio por diminuir a reabsorção osteoclástica e aumentar a atividade osteoblástica.
Quadro 21.1
Adenomas Hipofisários
Tratamento
Patologia Seletivo de Específica do Subtipos de
Célula de Subtipo de Adenoma
Adenoma Produto Origem Quadro Clínico Adenoma Hipofisário
Prolactinoma Prolactina Lactotrófica Mulheres: amenorréia, Amilóide, Microadenomas:
galactorréia, corpúsculos agonistas infertilidade. de dopaminérgicos
Homens: diminuição psammoma (bromocriptina).
da libido e disfunção Macroadenomas:
erétil cirurgia, radiação
Adenomas Hormônio Somatotrófica Crianças: gigantismo. Antagonista do
somatotróficos do Adultos: acromegalia hormônio do
crescimento com traços faciais crescimento,
grosseiros, cirurgia, freqüentemente radiação associação com
problemas
neurológicos e
musculoesqueléticos
Adenomas ACTH Corticotrófica Doença de Cushing Hialinização de Ressecção
corticotróficos causada por Crooke cirúrgica
hipersecreção supra- (agregados de renal cortical filamentos
intermediários
no
citoplasma)
Adenoma LH, FSH Gonadotrófica Cefaléia, distúrbios Ressecção
gonadotrófico visuais, cirúrgica
hipogonadismo
Adenoma TSH Tireotrófica Hipertireoidismo, Pseudo-rosetas Ressecção
tireotrófico bócio ao redor de cirúrgica
vasos
sangüíneos
ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; FSH, hormônio folículo-estimulante; LH, hormônio luteinizante; TSH, hormônio tireoestimulante
Anomalias Congênitas
As anomalias congênitas da tireóide incluem:
• Tireóide lingual: a tireóide permanece como um nódulo na base da língua • Tecido tireóideo heterotópico: tecido tireóideo identificado ao longo do trajeto de
descida da tireóide para o pescoço
• Tireóide aberrante lateral: tecido tireóideo ectópico presente nos linfonodos e tecido
mole adjacente à tireóide
• Cisto de ducto tireoglosso: remanescente cístico, repleto de líquido, freqüentemente
revestido por mucosa com epitélio escamoso ou respiratório; contém tecido tireóideo associado que freqüentemente é identificado em crianças e pode, por fim, acarretar carcinoma escamocelular numa fase posterior da vida se não for removido
Bócio Atóxico
O bócio atóxico consiste no aumento da tireóide não relacionado com alterações funcionais, inflamatórias ou neoplásicas. A tireóide nesse distúrbio não consegue produzir quantidades adequadas de hormônio tireóideo, levando ao aumento da secreção de hormônio tireoestimulante (TSH) e subseqüente aumento da glândula (até algumas centenas de gramas). Esse distúrbio acomete mulheres com maior freqüência do que homens e, em geral, não está associado a sintomas de disfunção tireóidea.
O estágio inicial da doença caracteriza-se por glândula aumentada de modo difuso com
hiperplasia e hipertrofia do epitélio folicular, processo denominado bócio atóxico difuso O estágio crônico da doença demonstra superfície de corte nodular, processo denominado bócio atóxico multinodular. Os nódulos podem estar macios e preenchidos com colóide avermelhado quando o componente epitelial é escasso, ou pode ter o aspecto carnoso e acinzentado quando o componente epitelial predomina. À microscopia, essas lesões caracterizam-se por folículos de tamanho variável, os quais podem demonstra hemorragia ou degeneração cística.
Clinicamente, os pacientes não apresentam sintomas de disfunção tireóidea, mas
podem apresentar massa no pescoço, disfagia ou estridor inspiratório. As concentrações
sangüíneas de TSH, T e T são normais. O tratamento envolve a administração de 3 4
hormônio tireóideo para romper o ciclo de retroalimentação e reduzir os níveis de TSH Os pacientes correm risco de desenvolver bócio multinodular tóxico (ver adiante).
Alterações na Função Tireóidea
Hipotireoidismo
O hipotireoidismo é a manifestação clínica de níveis baixos de hormônio tireóideo, e pode ser decorrente de síntese inadequada do hormônio, função inadequada do parênquima tireóideo, ou secreção inadequada de TSH. Com freqüência, os primeiros sintomas de hipotireoidismo são cansaço, letargia, sensibilidade ao frio e incapacidade de concentração. Achados adicionais incluem:
• Pele: o acúmulo de proteoglicanos na pele provoca o mixedema, manifesto por fácies
inchada, pálpebras túrgidas, edema das mãos e dos pés e língua aumentada de volume pele áspera e seca
• Sistema nervoso: letargia, sonolência, depressão, ideação paranóide, diminuição dos
reflexos tendinosos, déficits sensoriais, ataxia cerebelar
• Coração: diminuição da freqüência e do débito cardíacos, coração dilatado
• Trato gastrointestinal: constipação
• Sistema reprodutivo: ausência de ovulação, deficiência de progesterona e sangramento
menstrual irregular e intenso em mulheres e disfunção erétil e oligospermia em homens.
Três doenças que resultam em hipotireoidismo são descritas no Quadro 21.2. O
tratamento da maioria dos casos de hipotireoidismo envolve a administração de hormônio tireóideo (tiroxina).
Hipotireoidismo Primário (Idiopático)
O hipotireoidismo primário ocorre com freqüência no contexto de anticorpos circulantes contra antígenos tireóideos, sugerindo uma etiologia auto-imune. A maioria dos casos ocorre em mulheres na quinta e sexta décadas de vida e, em geral, a glândula tireóidea não está aumentada.
Hipotireoidismo do Bócio
Sintomas de diminuição da função tireóidea podem ocorrer no contexto de aumento da glândula e podem ser subdivididos do seguinte modo:
• Bócio endêmico: causado por deficiência de iodo na dieta e pode ser evitado com sa
iodado
• Bócio induzido por agentes antitireóides: lítio, fenilbutazona e ácido p-aminossalicílico
• Bócio induzido por iodeto: ocorre em pacientes que consomem grande quantidade de
iodeto e que apresentam doença tireóidea preexistente
Hipotireoidismo Congênito (Cretinismo)
O cretinismo pode ser endêmico, esporádico ou familiar, e tipicamente acomete mais o sexo feminino do que o masculino. Um subgrupo de casos ocorre secundário a mutações no hormônio de liberação da tireotrofina (TRH), no TSH, nos receptores para TRH e TSH, no simportador de sódio-iodeto, na tireoglobulina e na oxidase tireóidea.
As manifestações surgem nas primeiras semanas de vida e incluem letargia, diminuição
da temperatura corporal, pele pálida e, com freqüência, hérnia umbilical. Os pacientes também podem desenvolver anemia refratária, dilatação cardíaca, retardo mental, atraso
do crescimento e fácies característica. Os níveis séricos de T e T encontram-se baixos e 3 4 o de TSH, elevado. A terapia de reposição de hormônio tireóideo é crítica para evitar as graves conseqüências dessa doença.
Quadro 21.2
Distúrbios do Hipotireoidismo
Idade Aspecto
Distúrbio Sexo (anos) Etiologia/Associação Macroscópico
Hipotireoidismo F > M 40 a 50 Anticorpos circulantes Glândula de
primário anos contra antígenos tireóideos tamanho (idiopático) (possível etiologia auto- variável
imune) (geralmente
não está
aumentada)
Bócio Varia Qualquer Deficiência de iodo (bócio Glândula
com idade endêmico), lítio ou outras difusamente a drogas selecionadas, aumentada causa consumo de grande
quantidade de iodo (bócio
induzido por iodo)
Hipotireoidismo F > M Primeiras Endêmico, esporádico ou Glândula
congênito semanas familiar (deficiência de aumentada (cretinismo) de vida iodo nos pais, mutações
herdadas em TRH, TSH,
receptores para TRH e
TSH, simportador de
sódio-iodeto,
tireoglobulina e oxidase
tireóidea)
TRH, hormônio liberador de tireotrofina; TSH, hormônio tireoestimulante.
Hipertireoidismo
O hipertireoidismo é causado por aumento dos níveis de hormônio tireóideo circulante e pode decorrer de estimulação anormal da tireóide nos casos de doença de Graves, doença intrínseca da tireóide, ou na vigência de excesso de produção de TSH por um adenoma hipofisário. As doenças que acarretam hipertireoidismo estão descritas no Quadro 21.3 As manifestações do hipertireoidismo freqüentemente incluem nervosismo, tremor, perda de peso, palpitações, aumento da freqüência cardíaca, transpiração excessiva e oligomenorréia.
Doença de Graves
A doença de Graves é um distúrbio auto-imune no qual auto-anticorpos ativadores são direcionados contra o receptor de TSH em tireócitos. Os anticorpos na doença de Graves também reagem de modo cruzado com fibroblastos orbitários circundando o olho, o que provoca aumento do número de fibroblastos e edema associado nos músculos oculares resultando em um deslocamento do olho para a frente (proptose).
Os loci de suscetibilidade para doença de Graves foram associados a moléculas HLA
classe II (HLA-DR3 e HLA-DQA1). Os pacientes acometidos pela doença de Graves apresentam incidência maior de outras doenças auto-imunes. Fatores adicionais associados ao desenvolvimento da doença são sexo feminino e tabagismo.
Ao exame macroscópico, a tireóide encontra-se simetricamente aumentada e firme
pesando até 40 gramas. À microscopia, as células epiteliais são altas e colunares e, com freqüência, projetam-se para a luz dos folículos como estruturas semelhantes a papilas. O colóide associado freqüentemente encontra-se exaurido e mostra-se “roído por traças” Linfócitos dispersos e plasmócitos estão presentes no interstício.
Os pacientes podem apresentar uma gama de sintomas, como nervosismo, labilidade
emocional, tremor, perda de peso, taquicardia, aumento da transpiração e oligomenorréia A glândula tireóide pode demonstrar um ruído audível e frêmito palpável ao exame físico. A pele pode revelar edema pré-tibial denominado dermopatia de Graves. A doença de Graves quase sempre demonstra exacerbações e remissões. O tratamento inclu medicação antitireóidea, iodo radioativo e corticosteróides.
Quadro 21.3
Distúrbios que Acarretam Hipertireoidismo
Idade Etiologia/ Aspecto Achados
Distúrbio Sexo (anos) Associação Macroscópico Microscópicos Sintomas
Doença de F > < 40 Anticorpos IgG Glândula Tireócitos colunares Nervosismo,
Graves M ativadores do aumentada altos que se labilidade
receptor de TSH projetam como emocional, em tireócitos papilas na luz, intolerância ao
colóide “roído de calor, traças”, infiltração transpiração
linfocítica com profusa, formação ocasional aumento da
de centros freqüência germinativos cardíaca,
oligomenorréia,
proptose
Bócio F > > 50 Desenvolvimento Múltiplos Nódulos Sintomas menos
multinodular M de autonomia nódulos de demarcados graves do que os tóxico funcional de tamanhos consistindo em da doença de
bócio atóxico variáveis em grandes folículos Graves, sem
glândula hiperplásicos exoftalmia, aumentada complicações
cardíacas podem
ser
proeminentes
Adenoma F > 30 a Pode ter mutações Nódulo Nódulo demarcado Sintomas de
tóxico M 40 somáticas aumentado contendo epitélio hipertireoidismo
anos ativadoras no solitário em folicular benigno e freqüentemente
gene de receptor contexto de colóide observáveis de TSH tireóide apenas quando
atrófica o nódulo tem >
3 cm de
tamanho
Bócio Tóxico Multinodular
O bócio tóxico multinodular acomete mulheres com maior freqüência do que homens e comumente desenvolve-se após os 50 anos de idade. A tireóide pode estar envolvida de modo difuso, mostra-se aumentada e com pequenos grupos de folículos hiperplásicos mesclados com nódulos inativos de tamanhos variáveis, ou pode revelar nódulos hiperplásicos claramente demarcados em um fundo de áreas inativas da tireóide.
Clinicamente, os pacientes apresentam sintomas de hipertireoidismo, mas esses
sintomas são menos graves do que os associados à doença de Graves e não envolvem complicações oculares. Como os pacientes com bócio tóxico multinodula freqüentemente são idosos, o hipertireoidismo pode provocar sintomas cardíacos visíveis
como fibrilação atrial ou insuficiência cardíaca congestiva. Os níveis séricos de T e T 3 encontram-se apenas minimamente elevados. O tratamento envolve a administração de iodo radiomarcado após um período de terapia antitireóidea.
Adenoma Tóxico
O adenoma tóxico é um tumor hiperfuncional, solitário e benigno, em um fundo de tecido tireóideo normal ou atrófico. Muitas lesões demonstram mutações de ativação somática do receptor de TSH. Os pacientes, que freqüentemente se encontram na casa dos 30 e 40 anos de idade, em geral não apresentam sintomas de hipertireoidismo até o tumor ter alcançado um tamanho grande, com freqüência superior a 3 cm. Como o adenoma pode funcionar de modo autônomo e não é suprimido pela administração de hormônio tireóideo, o tratamento inclui a administração de iodo radiomarcado ou a excisão cirúrgica.
Tireoidite
A tireoidite consiste em um conjunto de doenças que envolve a inflamação da tireóide podendo levar a alterações na função da glândula. As doenças associadas à tireoidite são descritas no Quadro 21.4.
Tireoidite Auto-imune Crônica (Tireoidite de Hashimoto)
A tireoidite de Hashimoto afeta mais comumente mulheres na casa dos 30 e 40 anos de vida e está associada à presença de células T auto-reativas e auto-anticorpos contra antígenos tireóideos. Os anticorpos são direcionados mais comumente contra a peroxidase microssômica tireóidea, a tireoglobulina e o receptor de TSH, levando a um bloqueio dos efeitos de TSH e, por conseguinte, sintomas de hipotireoidismo. A tireoidite de Hashimoto tem uma predisposição familiar, freqüentemente está associada a outras doenças auto-imunes e pode ocorrer associada a níveis altos de ingestão de iodo.
Ao exame macroscópico, a tireóide mostra-se aumentada (até 200 gramas), coloração
castanha, e carnosa, com aspecto vagamente nodular. À microscopia, os folículos tireóideos encontram-se envolvidos por infiltrado linfocítico e plasmocítico proeminente que, por fim, provoca a destruição e a atrofia do folículo. Além disso, podem esta presentes alteração para células de Hürthle do epitélio folicular (metaplasia oxifílica) e fibrose intersticial.
Freqüentemente os pacientes apresentam desenvolvimento gradual de aumento da
glândula tireóide (bócio), e um terço dos pacientes desenvolve hipotireoidismo. A análise do sangue revela níveis elevados de TSH e presença de anticorpos antitireóideos circulantes. O tratamento inclui terapia de reposição de hormônio tireóideo nos casos sintomáticos.
Quadro 21.4
Tireoidite
Idade Etiologia/ Aspecto Achados
Distúrbio Sexo (anos) Associação Macroscópico Microscópicos Sintomas
Tireoidite F > 30 a Anticorpos Glândula Infiltrado linfocítico e Freqüentemente
de M 40 contra carnosa, cor plasmocítico com desenvolvimento Hashimoto anos antígenos de bronze, centros de
tireóideos que aumentada de germinativos, hipotireoidismo, bloqueiam a modo difuso destruição de tireóide dolorosa ação de TSH com vaga folículos, alteração
nodularidade de células de
Hürthle
Tireoidite F > 30 a Freqüentemente Glândula As alterações iniciais Febre, tireóide
subaguda M 40 sucede infecção aumentada incluem inflamação extremamente (de De anos do trato pálida e firme aguda, as alterações sensível Quervain) respiratório tardias incluem
superior inflamação crônica,
células gigantes
multinucleadas,
granulomas e
fibrose
Tireoidite F > < 50 Pode ocorrer no Glândula Infiltrado linfocítico Hipertireoidismo
linfocítica M período pós- aumentada com destruição de autolimitado
parto, não está folículos associada a
auto-anticorpos
Tireoidite F > 30 a Desconhecida Glândula Tecido fibroso denso Compressão da
de Riedel M 50 rígida como e inflamação crônica traquéia ou do
anos pedra, substituem porções esôfago por
apresentando da tireóide glândula fibrose aumentada, pode
envolvendo estar associada a
tecidos moles fibrose circunvizinhos retroperitoneal,
mediastinal ou
orbitária
Tireoidite Subaguda (de De Quervain ou Tireoidite Granulomatosa)
A tireoidite subaguda é um distúrbio autolimitado da tireóide que comumente afeta mulheres entre 30 e 50 anos de idade e, com freqüência, ocorre após infecção do trato respiratório superior.
Ao exame macroscópico, a tireóide mostra-se moderadamente aumentada (até 60
gramas) e a superfície de corte é firme e pálida. Na evolução da doença, o parênquima tireóideo mostra-se infiltrado por neutrófilos e apresentando a formação de microabscessos. Posteriormente, um infiltrado irregular de linfócitos, plasmócitos e macrófagos envolve a glândula, provocando lesão folicular. O extravasamento de colóide resulta em uma reação granulomatosa proeminente com células gigantes multinucleadas e fibrose associada.
Os pacientes podem apresentar dor na parte anterior do pescoço e febre
freqüentemente sucedendo uma infecção do trato respiratório superior. O exame da tireóide revela glândula extremamente sensível. Pode ocorrer hipertireoidismo transitório associado à liberação de hormônio tireóideo em seguida à destruição do folículo. Essa doença tipicamente sofre resolução em alguns meses, e o tratamento é predominantemente sintomático.
Tireoidite Linfocítica (Tireoidite Silenciosa, Tireoidite Subaguda Indolor)
A tireoidite linfocítica caracteriza-se por aumento indolor da tireóide, hipertireoidismo transitório e destruição da tireóide por um infiltrado linfocítico. Esse distúrbio ocorre com maior freqüência em mulheres, especialmente durante o período pós-parto, e não está associado ao desenvolvimento de auto-anticorpos.
Ao exame macroscópico, a tireóide mostra-se difusamente aumentada. À microscopia
observa-se infiltrado linfocítico proeminente com destruição de folículos. A tireoidite linfocítica freqüentemente sofre resolução de modo espontâneo em alguns meses e o tratamento é sintomático.
Tireoidite de Riedel
A tireoidite de Riedel é uma doença de etiologia desconhecida que acomete principalmente mulheres na meia-idade e envolve fibrose extensa da tireóide, de tecidos moles do pescoço, do retroperitônio, mediastino e da órbita. Ao exame macroscópico, a tireóide mostra-se “semelhante a madeira” ou “dura feito pedra”, freqüentemente assimétrica e revela fibrose que se estende além da glândula, alcançando tecidos moles associados. À microscopia, tecido fibroso hialinizado denso e inflamação crônica substituem porções da glândula, e as partes não afetadas mostram histologia normal.
Os pacientes descrevem um aumento indolor da tireóide e efeitos locais associados
como disfagia e rouquidão. O tratamento envolve cirurgia para aliviar os sintomas locais.
Neoplasias da Tireóide
O Quadro 21.5 apresenta um resumo das neoplasias tireóideas.
Neoplasia Benigna da Tireóide: Adenoma Folicular
Os adenomas foliculares são neoplasias benignas que afetam com maior freqüência mulheres e, em geral, ocorrem na quarta e quinta décadas de vida. Esse tumor é a neoplasia mais comum da tireóide.
Ao exame macroscópico, os adenomas foliculares são nódulos solitários encapsulados
que se mostram moles e mais pálidos do que o tecido circunvizinho ao corte. Os nódulos também podem revelar hemorragia e degeneração cística. À microscopia, o adenoma compõe-se de folículos de estrutura normal, mas tamanho variável. Existem múltiplas variantes de adenoma folicular, como variantes com colóide mínimo, com colóide abundante (adenoma colóide) e variantes com alteração proeminente de célula de Hürthle (adenoma de células de Hürthle). Não existe diferença no comportamento clínico com base no subtipo morfológico.
Em geral os pacientes apresentam um nódulo solitário e função tireóidea normal. Não
há necessidade de tratamento nem excisão.
Neoplasias Malignas da Tireóide
As neoplasias tireóideas malignas são pouco freqüentes em termos gerais, mas representam uma das neoplasias endócrinas mais comuns. A maioria dos casos ocorre em indivíduos entre 20 e 60 anos de idade.
Carcinoma Papilar da Tireóide
O carcinoma papilar da tireóide (CPT) soma até 90% dos casos de carcinoma da tireóide nos Estados Unidos. Acomete mulheres com maior freqüência do que homens e comumente é diagnosticado entre 20 e 50 anos de idade. Diversos fatores de risco foram descritos para o CPT, como:
• Excesso de consumo de iodo
• Radiação externa, como exposição decorrente do incidente em Chernobyl • Presença de parente de primeiro grau com CPT • Reorganizações somáticas do proto-oncogene RET (10q11.2) • Recombinação do gene NTRK1 no cromossomo 1
Ao exame macroscópico, o CPT varia desde múltiplos focos microscópicos de câncer
até grandes tumores solitários. Ao corte, os tumores mostram-se pálidos, firmes e ocasionalmente, arenosos. Menos de 10% dos tumores são verdadeiramente encapsulados. À microscopia, papilas ramificantes revestidas por uma única camada ou por camada estratificada de epitélio cuboidal ou colunar recobrem um centro fibrovascular.
O aspecto diagnóstico importante do CPT consiste na presença de clareamento nuclea
(“Olhos da Órfã Annie”), ranhuras nucleares e presença de pseudo-inclusões nucleares cor de salmão, que representam invaginações do citoplasma no núcleo. Além disso muitos CPT contêm calcificações lamelares, denominadas corpúsculos de psammoma Em um subgrupo de casos, o tumor pode ser composto unicamente de pequenos folículos que demonstram as características nucleares do CPT, e recebe o nome de variante folicular de CPT. A invasão vascular não é comum no CPT, ou pode ocorrer sucedendo metástases para linfonodos regionais.
Clinicamente, o CPT pode se manifestar como um nódulo indolor no interior da
tireóide ou pode suceder metástase para linfonodos regionais e, desse modo, estar associado a linfadenopatia. Com freqüência, um prognóstico sombrio está associado a tamanho do tumor, sexo masculino e invasão local. O tratamento envolve tireoidectomia total e, se indicado, dissecção de linfonodo cervical ipsilateral. Podem ocorrer metástases linfáticas disseminadas para pulmões ou cérebro em um subgrupo de pacientes.
Quadro 21.5
Neoplasias da Tireóide
Aspecto Aspecto
Tumor Idade Sexo Associações Macroscópico Microscópico Tratamento
Benigno
Adenoma 30 a 40 F > M Nenhuma Nódulo Estrutura folicular Nenhum
folicular anos circunscrito normal que pode tratamento ou
solitário, apresentar colóide excisão local freqüentemente abundante ou com hemorragia alteração de ou alteração células de Hürthle cística
Maligno
Carcinoma 20 a 40 F > M Radiação Lesões arenosas, Papilas ramificantes Tireoidectomia
papilar da anos externa, cor de bronze, com clareamento tireóide mutações de firmes e nuclear, ranhuras
RET, freqüentemente nucleares, pseudo-recombinação não inclusões nucleares de NTRK1 encapsuladas,
bem
demarcadas
Carcinoma > 40 anos F > M Áreas de bócio Freqüentemente Estruturas Lobectomia
folicular endêmico encapsulado, puramente da tireóide coloração foliculares com
castanho- atipia nuclear e dourada pálida, mitoses ocasionais mole invadem a cápsula
ou mostram
invasão vascular
Carcinoma 50 anos, Leve NEM tipo 2, Não Células granulares Tireoidectomia;
medular mas mais F > mutações de encapsulado, poligonais em um tratamento das da tireóide jovem M RET surge na porção estroma vascular síndromes
em superior da contendo amilóide endócrinas pacientes tireóide, firme e associadas com branco-NEM 2 acinzentado
Carcinoma > 60 anos F > M Mutações de Lesão rígida, Proliferação Radiação
anaplásico p53, história branco- semelhante a da tireóide de carcinoma acinzentada, sarcoma de células
da tireóide de que se estende bizarras, grau baixo para tecido mole fusiformes e pregresso circunvizinho gigantes, com
mitoses
abundantes e
necrose
Carcinoma Folicular da Tireóide
O carcinoma folicular da tireóide (CFT) acomete mulheres com maior freqüência do que homens e é comum ocorrer após 40 anos de idade. O risco de CFT aumenta nos indivíduos com deficiência acentuada de iodo.
Ao exame macroscópico, o CFT freqüentemente manifesta-se como um nódulo
solitário encapsulado no interior da tireóide, macio e castanho-pálido a rosado ao corte. À microscopia, o CFT é formado unicamente de estruturas foliculares, e as células que revestem os folículos freqüentemente demonstram atipia e atividade mitótica. Em oposição ao adenoma folicular, o CFT demonstra invasão da cápsula circundante do nódulo e, ocasionalmente, invasão vascular. O CFT minimamente invasivo é definido como uma lesão que se estende na cápsula circundante, enquanto o CFT invasivo é definido como uma lesão que se estende além da cápsula circundante.
O CFT pode dar metástase por meio de canais vasculares para localizações
disseminadas, como a cintura pélvica, o esterno e o crânio. Os pacientes podem apresentar um nódulo na tireóide ou complicações relacionadas com disseminação metastática. O tratamento envolve lobectomia tireóidea.
Carcinoma Medular da Tireóide
O carcinoma medular da tireóide (CMT) tem apenas uma pequena predominância no sexo feminino, e a maioria dos pacientes é diagnosticada aos 50 a 60 anos de idade. O CMT, que representa apenas 5% dos casos de carcinomas tireóideos, pode ser esporádico ou ocorrer associado a síndrome NEM tipo 2a (feocromocitoma, adenoma/hiperplasia da paratireóide e carcinoma medular da tireóide). O CMT representa uma proliferação neoplásica das células C da tireóide, associada a excesso de secreção de calcitonina e subseqüentes decréscimos no cálcio sérico. Em muitos casos, formas esporádicas de CMT foram associadas a mutações no proto-oncogene RET. Ao exame macroscópico, o CMT comumente origina-se na porção superior da tireóide e os nódulos não são encapsulados. Com freqüência as formas esporádicas são solitárias, enquanto o CMT associado a NEM tipo 2 freqüentemente é bilateral e multicêntrico. Ao corte, o CMT é firme e branco-acinzentado. À microscopia, o tumor é formado por células granulares poligonais dentro de estroma muito vascular contendo amilóide, que representa a deposição de procalcitonina, e se cora pelo vermelho Congo. Pode haver calcificação focal. A análise imunoistoquímica mostra que as células tumorais são positivas para calcitonina, marcadores neuroendócrinos como cromogranina e sinaptofisina e antígeno carcinoembrionário.
O CMT pode invadir diretamente tecidos circunvizinhos ou dar metástase em
linfonodos regionais, pulmão, fígado e osso. Com freqüência os pacientes apresentam sintomas associados ao excesso de secreção de serotonina (síndrome carcinóide) ou secreção de ACTH (síndrome de Cushing). Além disso, os pacientes podem apresenta diarréia aquosa, hiperparatireoidismo e hipertensão episódica. O tratamento envolve tireoidectomia total e o tratamento das síndromes endócrinas associadas.
Carcinoma Anaplásico da Tireóide
O carcinoma anaplásico da tireóide com freqüência acomete mulheres com idade superior a 60 anos. Muitos pacientes apresentam história de carcinoma tireóideo de grau mais baixo. Mutações no gene supressor do tumor p53 são comuns.
Ao exame macroscópico, o carcinoma anaplásico da tireóide mostra-se uma massa
grande e mal circunscrita na tireóide que, com freqüência, se estende para os tecidos moles circundantes. A superfície de corte da massa é rígida e branco-acinzentada. À microscopia, as células tumorais são fusiformes e bizarras, com formação de células gigantes, multinucleação, mitoses abundantes, necrose e fibrose do estroma. Trombos tumorais podem ocluir vasos próximos e levar a infartos focais.
Com freqüência os pacientes apresentam sintomas relacionados com a extensão loca
do câncer, como disfagia, dispnéia e rouquidão. O tratamento envolve radiação local, e apenas 10% dos pacientes sobrevivem por 5 anos.
Linfoma
Os linfomas não são comuns na tireóide, mas, quando ocorrem, são predominantemente linfomas de células B. A maioria dos casos ocorre num contexto de tireoidite crônica, em mulheres e após 60 anos de idade. Ao exame macroscópico, as lesões são grandes, moles de coloração castanha, e carnosas. À microscopia, demonstram com maior freqüência características associadas a linfoma difuso de células B grandes.
PARATIREÓIDES
As paratireóides comumente existem sob a forma de quatro glândulas localizadas na face posterior da tireóide, embora o número possa variar de 2 a 12 e a localização, desde o pescoço até o mediastino. Em conjunto, as paratireóides pesam cerca de 130 mg, embora qualquer uma das glândulas que pese individualmente acima de 50 mg seja considerada aumentada. As glândulas compõem-se de células principais (secretam paratormônio [PTH]), células claras (células ricas em glicogênio) e células oxifílicas. A secreção de PTH ocorre em resposta a níveis séricos de cálcio e magnésio ionizado e tem a função de aumentar os níveis séricos de cálcio.
Hipoparatireoidismo
O hipoparatireoidismo ocorre no contexto de diminuição da secreção de PTH pelas paratireóides ou insensibilidade órgão-terminal ao PTH (denominada pseudo-hipoparatireoidismo).
Diminuição da Secreção de PTH
A diminuição da secreção de PTH pode ocorrer associada a diversas alterações, como:
• Ressecção cirúrgica das paratireóides como uma complicação de tireoidectomia • Hipotireoidismo familiar: síndrome poliglandular e inclui insuficiência supra-renal e
candidíase mucocutânea
• Hipoparatireoidismo familiar isolado: secreção deficiente de PTH • Hipoparatireoidismo idiopático: inclui as formas esporádica e familiar • Agenesia das glândulas paratireóides: ocorre associada à síndrome de DiGeorge
Com freqüência os pacientes apresentam sinais e sintomas de hipocalcemia, como
formigamento das extremidades, cãibras musculares intensas, estridor laríngeo convulsões, depressão, paranóia e papiledema. O tratamento inclui suplementação com vitamina D e cálcio.
Pseudo-hipoparatireoidismo
O pseudo-hipoparatireoidismo, ou insensibilidade órgão-terminal ao PTH, consiste em um grupo de distúrbios hereditários caracterizados por hipocalcemia e está associado a mutações no gene GNAS1 no cromossomo 20, decorrente de diminuição da atividade de G , que acopla receptores hormonais à atividade de adenilil ciclase. Devido aos efeitos s
disseminados de G no corpo, os pacientes também demonstram resistência a outros s
hormônios associados a cAMP, como TSH, glucagon, hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante. Os pacientes demonstram um fenótipo característico (osteodistrofia hereditária de Albright) manifesto por baixa estatura, obesidade, retardo mental calcificação subcutânea e anormalidades ósseas.
Hiperparatireoidismo Primário
O hiperparatireoidismo primário é causado por uma doença intrínseca das paratireóides que leva ao excesso de secreção de PTH. O quadro clínico clássico de hiperparatireoidismo é descrito como a presença de cálculos, problemas ósseos, gemidos de dor e implicações mentais. Especificamente, os achados de hiperparatireoidismo incluem:
• Sistema esquelético: osteíte fibrosa cística, que inclui dor óssea, cistos ósseos, fraturas
patológicas, tumefações ósseas localizadas (tumores pardos) e condrocalcinose (outros “problemas ósseos”)
• Rim: “cálculos” renais, freqüentemente constituídos por fosfato de cálcio, cólica renal
nefrocalcinose
• Sistema nervoso: depressão, labilidade emocional, baixa concentração, defeitos de
memória (“implicações mentais”) e reflexos hiperativos
• Trato gastrointestinal: úlcera péptica, pancreatite crônica (“gemidos de dor”) e
constipação
• Outros: hipertensão, anemia
Os achados laboratoriais no hiperparatireoidismo incluem hipercalcemia
hiperfosfatemia, hipercalciúria e elevação dos níveis de PTH.
Adenoma da Paratireóide
A maioria dos casos de hiperparatireoidismo primário (85%) é causada por uma massa neoplásica solitária de tecido paratireóideo, denominada adenoma da paratireóide. Os adenomas da paratireóide podem ocorrer esporadicamente ou no contexto de NEM tipo 1, e podem estar associados a reorganizações do proto-oncogene ciclina D1 (PRAD1) no cromossomo 11.
Ao exame macroscópico, os adenomas da paratireóide são massas solitárias
circunscritas, de coloração castanho-avermelhada que podem demonstrar alteração hemorrágica ou cística. À microscopia, esses tumores são formados por lâminas de células principais em um estroma vascular e uma borda de tecido paratireóideo. Com freqüência, as células neoplásicas demonstram atipia nuclear, que não é comum na hiperplasia paratireóidea nem no carcinoma. As imunocolorações mostram que as células são positivas para PTH. As três paratireóides restantes freqüentemente são atróficas em resposta ao adenoma hiperfuncional. O tratamento envolve a ressecção cirúrgica do adenoma.
Hiperplasia Primária da Paratireóide
A hiperplasia primária da paratireóide reflete hiperplasia das células principais e predominantemente constitui o restante dos casos (15%) de hiperparatireoidismo primário. Até 20% desses casos estão associados a NEM dos tipos 1 e 2A. A maioria dos casos esporádicos ocorre em mulheres, e os fatores de risco são radiação externa e ingestão de lítio.
Ao exame macroscópico, as quatro glândulas paratireóideas mostram-se aumentadas
embora uma glândula possa mostrar-se um pouco maior do que as outras. À microscopia lâminas, trabéculas, ou folículos de células principais hiperplásicas uniformes preenchem as glândulas.
Carcinoma da Paratireóide
O carcinoma da paratireóide soma apenas 1% de todos os casos de hiperparatireoidismo primário, acomete os dois sexos igualmente e com freqüência ocorre entre 30 e 60 anos de idade. Os carcinomas da paratireóide freqüentemente são tumores funcionais e demonstram secreção de PTH. Muitos casos de carcinoma da paratireóide revelam
hiperexpressão de ciclina D . No entanto, diferentemente dos adenomas paratireóideos, a 1
maioria dos carcinomas da paratireóide não se cora para a proteína do retinoblastoma.
Ao exame macroscópico, os carcinomas da paratireóide mostram-se lesões lobuladas
de coloração castanha, não encapsuladas e firmes, freqüentemente aderentes ao tecido mole circundante. À microscopia, as células estão organizadas em padrão trabecular com mitoses, faixas de tecido fibroso circundantes e invasão capsular ou vascular. As células mostram-se uniformes e não apresentam a atipia comumente exibida pelos adenomas paratireóideos.
O tratamento envolve a ressecção cirúrgica. Entretanto, a recorrência local é comum, e
podem ocorrer metástases nos linfonodos regionais, pulmões, fígado e osso.
Hiperparatireoidismo Secundário
O hiperparatireoidismo secundário ocorre primariamente no contexto de insuficiência renal crônica quando a retenção renal de fosfato, a produção inadequada de vitamina D e a hipocalcemia crônica levam a incrementos compensatórios da secreção de PTH. As quatro glândulas paratireóideas encontram-se aumentadas. Outras causas de hiperparatireoidismo secundário são deficiência de vitamina D, má absorção intestinal síndrome de Fanconi e acidose tubular renal. Nos casos de hiperplasia crônica secundária a insuficiência renal, as paratireóides podem desenvolver controle autônomo, levando a hiperparatireoidismo terciário.
SUPRA-RENAL
Anatomia e Histologia Normais
As supra-renais são órgãos piramidais pareados, localizados ao longo do pólo superior de cada rim, e pesam aproximadamente 4 a 6 gramas. A supra-renal compõe-se de córtex supra-renal e medula supra-renal, que funcionam como órgãos endócrinos independentes . O córtex supra-renal origina-se de células mesenquimatosas celômicas e desenvolve-se em três camadas distintas:
• Zona glomerulosa: camada mais externa estimulada por angiotensina e potássio para
secretar aldosterona; as células formam ninhos esféricos e têm núcleos que se coram intensamente e quantidades moderadas de gotículas de gordura no citoplasma.
• Zona fasciculada: faixa média de células corticais estimuladas por ACTH para
secretarem glicocorticóides e o fraco androgênio desidroepiandrosterona; as células possuem núcleo pequeno e citoplasma espumoso amplo
• Zona reticular: faixa mais interna de células corticais estimuladas por ACTH para
secretarem pequenas quantidades de glicocorticóides e o androgênio fraco desidroepiandrosterona; as células mostram-se como cordões irregulares anastomosados, com núcleo pequeno e citoplasma levemente granular e pobre em lipídios
A medula supra-renal origina-se de células neuroectodérmicas e forma a porção centra
da glândula. As células cromafins que constituem a medula produzem catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) e mostram-se como ninhos de pequenas células poliédricas com citoplasma pálido e núcleo vesicular. Há neurônios pós-ganglionares e pequenas fibras nervosas autônomas dispersos entre os ninhos.
Hiperplasia Supra-renal Congênita
A síntese de hormônios supra-renais (aldosterona, corticosteróides, androgênios) ocorre através de uma seqüência de conversões enzimáticas que modificam o colesterol. A hiperplasia supra-renal congênita (HSRC) engloba diversas doenças autossômicas recessivas que representam defeitos enzimáticos na via da síntese de cortisol a partir de colesterol. Subseqüentemente os precursores acumulados são convertidos em produtos finais alternativos, como androgênios.
A principal causa de HSRC é a deficiência de 21-hidroxilase (P450C21), que soma até
90% dos casos de HSRC. A 21-hidroxilase é uma enzima compartilhada na conversão de colesterol a glicocorticóides e aldosterona que converte 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol. As deficiências nessa enzima levam ao aumento dos níveis de androgênios nesses pacientes. Uma etiologia menos importante de HSRC é a deficiência de 11β-hidroxilase, que soma 5% dos casos de HSRC. A 11β-hidroxilase regula a etapa final de conversão da formação de cortisol.
Na HSRC, as glândulas supra-renais mostram-se aumentadas devido à ação sem
oposição do ACTH sobre a glândula, provocada por níveis deficientes de cortiso sistêmico. Cada glândula pode alcançar 30 gramas de peso e mostrar-se mole, de coloração castanha, e difusamente aumentada ou nodular ao corte. À microscopia, o córtex encontra-se alargado entre a zona glomerulosa e a medula, e essa zona hiperplásica é preenchida por células eosinofílicas granulares e compactas.
A seguir, algumas das formas de HSRC causadas por deficiência de 21-hidroxilase:
• HSRC virilizante simples: os lactentes do sexo feminino exibem pseudo
hermafroditismo com lábios vulvares fundidos e clitóris aumentado, enquanto os pacientes do sexo masculino não demonstram alterações da genitália; os pacientes dos dois sexos podem demonstrar atraso do crescimento e a mulher adulta pode ser infértil
• HSRC com perda de sal: os neonatos apresentam comprometimento da síntese de
aldosterona, que pode se manifestar como hiponatremia, hipercalemia, desidratação hipotensão e aumento da secreção de renina; o sexo feminino pode demonstrar genitália externa virilizada
• HSRC de início tardio: os sintomas virilizantes podem se tornar aparentes em mulheres
jovens na época da puberdade, enquanto homens jovens freqüentemente são assintomáticos
Nos pacientes com aumento dos níveis de androgênios devido a deficiência de 11β
hidroxilase, níveis altos de 11-desoxicortisol (um precursor) podem acarretar retenção de sódio e hipertensão.
Insuficiência Cortical Supra-renal
A insuficiência cortical supra-renal pode decorrer de muitas causas, como destruição da supra-renal, disfunção hipofisária ou hipotalâmica, ou uso crônico de esteróides.
Doença de Addison (Insuficiência Supra-renal Crônica Primária) A doença de Addison é um distúrbio debilitante decorrente de falência supra-rena completa, com ausência de produção de glicocorticóides, mineralocorticóides e androgênios.
A maioria dos casos de doença de Addison tem etiologia auto-imune subjacente
evidenciada por anticorpos anti-supra-renais circulantes, em especial contra a 21 hidroxilase, história familiar e associação com expressão de HLA-B8, HLA-DR3 e HLA DR4. Além disso, os pacientes podem demonstrar síndrome auto-imune poliglandular tipo I, que se manifesta durante a infância ou a adolescência com hipoparatireoidismo e candidíase mucocutânea crônica, ou a síndrome auto-imune poliglandular tipo II, que ocorre entre 20 e 40 anos de idade e freqüentemente revela associação com tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, diabetes melito insulino-dependente e falência ovariana prematura. Outras causas de doença de Addison são tuberculose, carcinoma metastático amiloidose, hemorragia supra-renal, sarcoidose e infecções fúngicas.
Ao exame macroscópico, a supra-renal mostra-se pálida, irregular e diminuída, com
freqüência com peso inferior a 3 gramas. À microscopia, mais de 90% da glândula mostra-se destruída e visualiza-se medula íntegra circundada por tecido fibroso contendo pequenos ninhos de células corticais atróficas. A infiltração linfóide é variável.
Os pacientes freqüentemente descrevem fraqueza, anorexia, perda de peso, vômitos
diarréia, alterações de personalidade acentuadas e, ocasionalmente, pigmentação cutânea bronzeada causada por estimulação de melanócitos cutâneos pela pró-opiomelanocortina produzida durante o processamento de ACTH. A falta de produção de mineralocorticóides (aldosterona) provoca a baixa concentração sérica de sódio e alta de potássio. A ausência de secreção de glicocorticóides provoca linfocitose e eosinofilia. O diagnóstico é feito determinando-se os níveis de corticosteróides após estimulação po ACTH. O tratamento envolve a reposição de hormônios supra-renais por administração de glicocorticóides e mineralocorticóides.
Insuficiência Supra-renal Aguda
A insuficiência supra-renal aguda é um distúrbio potencialmente fatal no qual a perda súbita de função cortical supra-renal resulta em hipotensão e choque. Esse distúrbio pode ser causado pela suspensão abrupta de corticosteroideterapia após sua administração por tempo prolongado, agravamento súbito de insuficiência supra-renal crônica ou infarto hemorrágico bilateral do córtex supra-renal causado por septicemia meningocócica ou por Pseudomonas (síndrome de Waterhouse-Friderichsen). O tratamento consiste na administração imediata de corticosteróides e medidas de suporte.
Insuficiência Supra-renal Secundária
A insuficiência supra-renal secundária pode ocorrer em qualquer contexto em que a secreção de hormônio liberador de corticotrofina (CHR) hipofisário ou de ACTH hipofisário encontra-se prejudicada. Como os níveis de ACTH não estão elevados, os pacientes tipicamente não demonstram pigmentação cutânea. Também pode não haver anormalidades eletrolíticas nesse distúrbio.
Hiperfunção Supra-renal
A hiperfunção supra-renal pode provocar a produção excessiva de corticosteróides (síndrome de Cushing) ou de mineralocorticóides (síndrome de Conn). A etiologia mais comum de hiperfunção supra-renal nos Estados Unidos é a administração crônica de corticosteróides.
Síndrome de Cushing
A síndrome de Cushing é causada por excesso de secreção de corticosteróides supra renais. Fatores etiológicos incluem excesso de secreção de ACTH por adenomas corticotróficos hipofisários (doença de Cushing), administração crônica de corticosteróides, tumores supra-renais ou hiperplasia supra-renal. As manifestações clínicas em geral são independentes da etiologia e incluem:
• Obesidade da face (fácies de lua), pescoço (corcova de búfalo), do tronco e do abdome
• Pele atrófica com perda da gordura subcutânea, estrias púrpuras, hiperpigmentação e
acantose nigricans
• Debilidade de musculatura proximal, osteoporose e dor lombar • Hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva • Virilização em mulheres e disfunção erétil e diminuição da libido em homens • Aumento da pressão intra-ocular
• Diabetes melito
• Irritabilidade, labilidade emocional, depressão e paranóia
Os achados laboratoriais incluem aumento dos níveis de glicocorticóides, linfopenia
níveis baixos de eosinófilos, hipercalciúria e elevação dos níveis séricos de colesterol e triglicerídios. A prova de supressão de dexametasona é usada para estabelecer as diferenças entre as formas da síndrome de Cushing dependentes e independentes de ACTH. A dexametasona suprime a secreção hipofisária de ACTH, resultando na redução dos níveis de corticosteróides nas formas dependentes de ACTH, enquanto não impõe efeitos sobre as formas independentes do ACTH, como os tumores supra-renais ou a produção ectópica de ACTH.
Síndrome de Cushing Dependente de ACTH
As causas da síndrome de Cushing dependente de ACTH incluem:
• Produção ectópica de ACTH por um tumor não-hipofisário: mais freqüentemente
causada por carcinoma de células pequenas do pulmão
• Hipersecreção de ACTH pela hipófise (doença de Cushing): ocorre com maio
freqüência em mulheres com idade entre 25 e 45 anos, comumente devido a um microadenoma corticotrópico
• Secreção inadequada de CRH pelo hipotálamo
As glândulas supra-renais mostram-se aumentadas de modo difuso e bilateral, e cada
glândula pesa até 20 gramas. A hiperplasia supra-renal difusa descreve um córtex macroscopicamente aumentado, composto de camada castanha interna e cápsula amarela rica em lipídios, representada microscopicamente por uma zona fasciculada proeminente com grandes células claras repletas de lipídio. A hiperplasia supra-renal nodular refere se a supra-renais contendo nódulos que medem pelo menos 2,5 cm de diâmetro e que comprimem o córtex sobrejacente.
Síndrome de Cushing Independente de ACTH
As causas da síndrome de Cushing independente de ACTH incluem adenoma supra renal, carcinoma supra-renal, hiperplasia micronodular bilateral do córtex supra-renal e administração crônica de corticosteróides.
Adenoma Supra-renal
Os adenomas supra-renais surgem com maior freqüência após 50 anos de idade e é
comum demonstrarem maior ocorrência no sexo feminino. Ao exame macroscópico essas lesões mostram-se massas levemente lobuladas, firmes e encapsuladas, de co amarela, medindo cerca de 4 cm de diâmetro. A superfície de corte é mosqueada de amarelo e castanho, e pode mostrar-se negra devido a depósito de lipofuscina. Pode have necrose e calcificação. À microscopia, visualizam-se células claras, repletas de lipídios em lâminas ou ninhos com células eosinofílicas compactas dispersas. Com freqüência, o restante da supra-renal é atrófico. A morfologia não serve de base para a diferenciação entre adenomas funcionais e não-funcionais.
Carcinoma da Supra-renal
Os carcinomas da supra-renal acometem com maior freqüência mulheres e comumente
ocorrem em torno de 40 anos de idade; entretanto, esse tumor também pode ocorrer em crianças. A maioria dos carcinomas supra-renais é funcional. Ao exame macroscópico, os carcinomas da supra-renal são grandes (com freqüência acima de 100 gramas), moles encapsulados e lobulados. Ao corte, o tumor revela-se rosado, castanho ou amarelo irregular; e freqüentemente com necrose ou alteração cística. À microscopia, existe uma mescla de células claras e compactas com graus variáveis de polimorfismo nuclear mitoses e invasão vascular. Esse tumor é muito agressivo e freqüentemente há extensão local e micrometástases no momento da cirurgia. A maioria dos pacientes sobrevive apenas por 1 a 3 anos.
Outras Doenças Independentes de ACTH
A hiperplasia micronodular bilateral do córtex supra-renal (complexo de Carney ou
doença adrenocortical nodular pigmentada primária) é uma doença de crianças ou adultos jovens. Aproximadamente 50% dos casos são causados por uma forma autossômica dominante da doença que também se manifesta com lesões pigmentadas no corpo, mixomas, tumores testiculares e adenomas somatotróficos da hipófise. Um subgrupo de pacientes apresenta mutação em uma subunidade reguladora de proteína quinase A. Ao exame macroscópico, as supra-renais contêm pequenos nódulos castanhos ou negros que consistem em grandes células eosinofílicas repletas de grânulos de lipofuscina.
Síndrome de Conn
A síndrome de Conn consiste na secreção inadequada de aldosterona causada por adenoma supra-renal ou supra-renais hiperplásicas. Cerca de 95% dos casos são causados por um adenoma supra-renal solitário (aldosteronoma). O restante é causado por hiperplasia supra-renal bilateral.
Os aldosteronomas são mais comuns em mulheres e ocorrem entre 30 e 50 anos de
idade. Ao exame macroscópico, esses tumores são solitários, pequenos e de cor amarela À microscopia, podem ter células claras ricas em lipídio, organizadas em cordões ou estruturas alveolares. Como a aldosterona não inibe a secreção de ACTH, a supra-rena não se encontra atrófica.
A hiperplasia supra-renal bilateral caracteriza-se por múltiplos nódulos corticais
medindo menos de 2 cm de diâmetro, formados por células claras.
O excesso de secreção de aldosterona manifesta-se clinicamente por hipertensão
hipopotassemia e alcalose metabólica. O tratamento envolve a ressecção cirúrgica de aldosteronomas e a restrição de sódio da dieta, além da administração de espironolactona para a hiperplasia.
Outras Lesões Supra-renais
Diversas outras lesões podem ocorrer nas supra-renais e incluem:
• Mielolipoma supra-renal: mistura do tecido adiposo e medula óssea hematopoiética
maduros
• Cistos supra-renais: representam mais provavelmente pseudocistos formados por
degeneração cística de tumores supra-renais benignos
• Câncer metastático: freqüentemente incluem câncer metastático de pulmão e mama e
melanoma maligno
Tumores da Medula da Supra-renal
O resumo dos tumores da medula da supra-renal, derivados de células da crista neural, é mostrado na Fig. 21.2.
Feocromocitoma
Os feocromocitomas são tumores das células cromafins da medula da supra-renal, e secretam catecolaminas. Esses tumores têm freqüência um pouco maior em mulheres e podem ocorrer em qualquer idade, embora sejam mais freqüentes em adultos com o raro diagnóstico após 60 anos de idade. Os feocromocitomas seguem a “regra dos dez po cento”: 10% dos feocromocitomas são malignos, com localização fora da supra-rena (denominados paragangliomas), múltiplos, ocorrem na infância e estão associados a outros distúrbios.
Com freqüência os feocromocitomas são esporádicos, embora um subgrupo possa
ocorrer associado às seguintes síndromes hereditárias:
• NEM tipo 2A (síndrome de Sipple): também associada a carcinoma medular da
tireóide e carcinoma/hiperplasia da paratireóide, e é causada por mutações no proto-oncogene RET
• NEM tipo 2B: associada a carcinoma medular da tireóide, ganglioneuromas da
conjuntiva, cavidade oral, laringe e trato gastrointestinal (síndrome do neuroma da mucosa), está associada a mutações do proto-oncogene RET, e ocorre dez anos antes da síndrome NEM tipo 2A
• Carcinoma medular da tireóide familiar: pelo menos quatro membros da família são
afetados e não são identificados outros sinais de NEM tipo 2A
• Doença de von Hippel-Lindau
• Neurofibromatose tipo 1
• Síndrome de McCune-Albright
Ao exame macroscópico, os feocromocitomas são massas avermelhadas, esponjosas
encapsuladas e de tamanho variável, com fibrose central, hemorragia e degeneração cística. À microscopia, existem ninhos de células em um estroma ricamente vascular. As células são poliédricas, com citoplasma granular freqüentemente contendo glóbulos eosinofílicos e núcleo vesicular. Pode haver pleomorfismo nuclear, mitoses, necrose e invasão da cápsula ou de vasos sangüíneos. Não há achados histológicos confiáveis sugestivos de malignidade, e apenas metástases (com freqüência para linfonodos regionais, osso, pulmão ou fígado) demonstram a natureza agressiva de algumas lesões As células tumorais coram-se por marcadores neuroendócrinos, como cromogranina e sinaptofisina.
Um proposto precursor de feocromocitomas, a hiperplasia medular supra-renal
demonstra medula expandida com ninhos de células cromafins aumentadas.
Os pacientes com feocromocitomas freqüentemente apresentam sintomas de liberação
episódica de catecolaminas, como hipertensão, crises de convulsões, ansiedade hiperventilação, palpitações, cefaléias, transpiração, dor abdominal ou vômitos. A liberação de catecolaminas pode ser intensa a ponto de provocar infarto do miocárdio ou dissecção aórtica em alguns casos. A maioria dos pacientes demonstra hipertensão, que pode resistir a tratamento. A liberação de catecolaminas em crises pode ser desencadeada por refeições ricas em tiramina (cerveja, vinho, queijo), exercícios físicos, inclinar-se ou elevar peso.
O diagnóstico é estabelecido com base na elevação de metabólitos urinários de
catecolaminas, como metanefrina, ácido vanililmandélico e catecolaminas não conjugadas. O tratamento envolve a ressecção cirúrgica do tumor e o tratamento associado dos sintomas com o uso de agentes bloqueadores α-adrenérgicos e antagonistas de receptores β-adrenérgicos.
FIGURA 21.2
Histogênese de tumores da medula da supra-renal e sistema nervoso simpático extra-supra-renal. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 1164.)
Paraganglioma
Os paragangliomas ocorrem no interior de paragânglios por todo o corpo, incluindo retroperitônio, bexiga e região da cabeça e pescoço. Em geral, os paragangliomas da cabeça e pescoço são benignos, enquanto os paragangliomas do retroperitônio são malignos. Um dos paragangliomas mais comuns é o tumor do corpo carotídeo, que surge na bifurcação carotídea e freqüentemente forma uma massa palpável. Esses tumores ocorrem com maior freqüência em adultos jovens e podem ser multicêntricos. À microscopia, essas lesões são semelhantes a feocromocitomas.
Neuroblastoma
O neuroblastoma é um tumor maligno com origem na crista neural e surge na medula da supra-renal ou em gânglios simpáticos e ocorre com maior freqüência nos primeiros 3 anos de vida, somando 10% de todos os cânceres infantis. Os neuroblastomas são mais comumente esporádicos e, com freqüência, caracterizados por deleções do cromossomo 1, translocações de 17q não balanceadas, duplas diminutas extracromossômicas e regiões de coloração homogênea no cromossomo 2 que representam amplificação de N-myc. Até um terço dos neuroblastomas ocorre na glândula supra-renal, enquanto a maioria dos outros tumores ocorre no abdome ou no mediastino posterior.
Ao exame macroscópico, os neuroblastomas variam de tamanho e mostram-se massas
lobuladas de modo irregular, arredondadas, com superfície de corte macia, friável e com coloração castanha variegada. Necrose, hemorragia, alteração cística, e calcificação são comuns. À microscopia, esses tumores compõem-se de lâminas de pequenas células redondas a fusiformes, com núcleo hipercromático e citoplasma escasso morfologicamente semelhantes a linfócitos (ou seja, tumor de pequenas células azuis redondas). As figuras mitóticas são comuns. As células tumorais podem formar rosetas (estruturas circulares com material fibrilar central) ou pseudo-rosetas (células em paliçada ao redor de vasos sangüíneos). Com freqüência os neuroblastomas infiltram localmente e dão metástase em linfonodos regionais, no fígado, pulmão, osso, na órbita e em outras localizações.
As manifestações clínicas dos neuroblastomas são variáveis e incluem abdome
distendido, massa abdominal firme e sem sensibilidade, ascite devido a metástases hepáticas, angústia respiratória devido a grandes massas no tórax e irritabilidade. O diagnóstico inclui a presença de catecolaminas urinárias e seus metabólitos e técnicas de imagem. Os tumores localizados são tratados por excisão cirúrgica, enquanto os tumores disseminados são tratados com quimioterapia e, algumas vezes, radiação. Os índices prognósticos favoráveis são:
• Idade inferior a 2 anos
• Tumores extra-supra-renais
• Tumores em estágio I (confinados ao órgão de origem) ou estágio IVS (ausência de
anormalidades cromossômicas e freqüentemente sofrem remissões espontâneas)
• Tumores de grau baixo
• Relação ácido vanililmandélico: ácido homovanílico de 1 ou mais • Ausência de amplificação de N-myc
Ganglioneuroma
Os ganglioneuromas são tumores benignos com origem em células da crista neural e ocorrem mais comumente em crianças maiores e adultos jovens. Esses tumores surgem em gânglios simpáticos, comumente no mediastino posterior e na medula supra-renal Não há anormalidades cromossômicas.
Ao exame macroscópico, os ganglioneuromas mostram-se bem encapsulados e exibem
uma superfície de corte brilhante, mixóide. À microscopia, as células tumorais consistem em células ganglionares maduras bem diferenciadas e células fusiformes associadas, em um estroma fibrilar abundante, frouxo. Um subgrupo de ganglioneuromas pode representar neuroblastomas diferenciados.
PINEAL
Anatomia e Histologia Normais
A glândula pineal está situada abaixo da borda posterior do corpo caloso, entre os colículos superiores, e tem apenas 5 a 7 mm de tamanho. Compõe-se de cordões e conjuntos de grandes células semelhantes a epiteliais (pinealócitos) e células com aspecto semelhante a astrócitos. A glândula pineal produz melatonina, serotonina e diversos peptídeos.
Neoplasias da Pineal
As neoplasias da glândula pineal são raras e incluem:
• Tumores de células germinativas (germinomas, disgerminomas): tumor pineal mais
comum, derivado de células-tronco deslocadas, e esses tumores são idênticos àqueles encontrados em outros locais
• Pineocitoma: tumor benigno bem circunscrito, formado por ninhos de pequenas células
tumorais com núcleo redondo e citoplasma eosinofílico
• Pinealoblastoma: tumor muito maligno de adultos jovens, composto de pequenas
células ovais com núcleo escuro, citoplasma escasso, muitas mitoses e freqüentemente hemorragia e necrose
As neoplasias da pineal freqüentemente manifestam-se com sinais e sintomas
relacionados com compressão de estruturas circundantes e incluem cefaléias, distúrbios visuais e alterações no comportamento. Pode ocorrer puberdade precoce em meninos.
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