Capítulo 22 | Diabetes Melito

Diabetes Melito

 

Sumário do Capítulo

Regulação da Glicemia

Classificação do Diabetes Melito

Diabetes Melito Tipo I

Diabetes Melito Tipo II

Complicações do Diabetes Melito

Aterosclerose, Nefropatia Diabética e Retinopatia Diabética

Neuropatia Diabética

Infecções

Complicações da Gravidez

O pâncreas desempenha funções não apenas de órgão endócrino mas

também de órgão exócrino. Os distúrbios mais comuns do pâncreas endócrino

são o diabetes melito e a formação de tumores. A neoplasias do pâncreas

endócrino são discutidas no Cap. 15.

 

Regulação da Glicemia

 

Sob condições normais, a ingestão de uma refeição rica em carboidratos

resulta no aumento da glicemia, que induz a secreção de insulina oriunda das

células β pancreáticas. A insulina tem as funções de reduzir os níveis

sangüíneos de glicose por meio dos seguintes mecanismos:

 

• Aumento da captação de glicose pela musculatura esquelética e pelo tecido

adiposo

• Inibição da gliconeogênese no fígado

• Promoção da síntese de glicogênio no fígado

• Inibição da liberação de glucagon do pâncreas

 

O receptor de insulina — presente no músculo esquelético, fígado e nas

células adiposas — é uma glicoproteína heterotetramérica contendo duas

subunidades α extracelulares e duas subunidades β transmembrana. Quando

ligadas à insulina, as subunidades β funcionam como uma tirosina quinase

para ativar moléculas sinalizadoras subseqüentes. Por fim, o transporte de

glicose e as proteínas metabólicas são ativadas para reduzir os níveis de

glicose circulante.

Anormalidades em qualquer uma dessas vias pode levar ao diabetes melito

que se caracteriza por aumento da glicemia (hiperglicemia), excreção do

excesso de açúcar na urina (glicosúria), além do aumento do volume de urina

(poliúria) e da sede (polidipsia).

 

Classificação do Diabetes Melito

 

O diabetes pode ser uma doença primária ou ocorrer associada a diversos

distúrbios, como doença pancreática, anormalidades endócrinas, gestação ou

uso abusivo de fármacos.

As formas de diabetes melito são:

 

• Diabetes tipo I: inferior a 10% de todos os pacientes diabéticos; início

juvenil; destruição auto-imune de células β pancreáticas

Diabetes tipo II: maioria dos pacientes diabéticos; surge com maio

•

freqüência no início na vida adulta; associado a obesidade; associação de

comprometimento da secreção de insulina e resistência à insulina periférica

• Diabetes gestacional: defeito em células β e resistência à insulina pela

gravidez

• Diabetes induzido por glicocorticóides: ocorre na síndrome de Cushing e na

administração de corticosteróides

 

Diabetes Melito Tipo I

O diabetes melito tipo I (também conhecido como diabetes melito insulino

dependente [DMID]) é causado pela destruição auto-imune de células β

pancreáticas. A redução da produção de insulina provoca níveis altos

sustentados de glicemia, com perda de glicose na urina, além do metabolismo

da gordura corporal, resultando na produção de corpos cetônicos (ácido

cetoacético e ácido β-hidroxibutírico) e da produção continuada de glicose

pelo fígado (Fig. 22.1).

 

FIGURA 22.1

Sinais e sintomas de hiperglicemia não controlada no diabetes

melito. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al. Rubin’s Pathology

4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 1175.)

 

O diabetes tipo I é mais comum entre indivíduos oriundos do norte da

Europa. O pico de início geralmente ocorre na época da puberdade e a maioria dos pacientes tem menos de 20 anos de idade no início da doença. Postulou-se

que os seguintes fatores promovem o desenvolvimento do diabetes melito tipo

I:

 

• Expressão do complexo de histocompatibilidade principal dos tipos HLA-

DR3 ou HLA-DR4: ocorre em 95% dos pacientes

• Destruição de células β por processo auto-imune do tipo celular: linfócitos T

CD8+ (citotóxicos) infiltram e lesam ilhotas pancreáticas, alteração

denominada insulite; pode recorrer em pâncreas transplantado de doado

devido a memória imunológica; 10% dos pacientes têm uma segunda

doença auto-imune, como a doença de Graves ou anemia perniciosa.

• Infecção viral: caxumba, vírus coxsackie grupo B; possivelmente devido a

epítopes de antígenos compartilhados entre células β e proteínas virais

(mimetismo molecular)

• Exposição química

 

Os pacientes com diabetes melito tipo I apresentam poliúria, polifagia e

polidipsia, hiperglicemia e redução dos níveis séricos de insulina devido a uma

diminuição intensa das células β pancreáticas e da produção de insulina

Alguns casos podem ser marcados pelo desenvolvimento de cetoacidose

quando o paciente demonstra acidose intensa devido ao aumento da produção

de cetonas. Como falta produção de insulina, esses pacientes necessitam de

insulina exógena.

À microscopia, os achados pancreáticos no diabetes melito tipo I são

variáveis. O início da doença é marcado por infiltrado linfocítico nas ilhotas

pancreáticas (insulinite). A doença mais avançada demonstra ilhotas de

tamanhos variáveis, semelhantes a fitas, devido à perda da população de

células β. Com freqüência, o pâncreas exócrino associado contém fibrose

interlobular e interacinar.

 

Diabetes Melito Tipo II

O diabetes melito tipo II (também conhecido como diabetes melito não

insulino-dependente [DMNID]) caracteriza-se por redução da sensibilidade

tecidual à insulina (resistência à insulina) e diminuição da secreção de insulina

estimulada pela glicose. A doença do tipo II é mais comum em adultos e com

freqüência acomete idosos e obesos, embora haja uma incidência crescente de

diabetes melito tipo II em pacientes jovens; nos Estados Unidos, minorias étnicas são acometidas com maior freqüência. O Quadro 22.1 apresenta uma

comparação entre os tipos I e II de diabetes melito. Os fatores propostos para a

promoção do desenvolvimento do diabetes melito tipo II incluem:

 

• Herança multigênica: 60% dos pacientes têm o pai ou a mãe ou um irmão

com DMNID; os dois gêmeos monozigóticos em geral são afetados

• Obesidade, especialmente víscero-abdominal: adipócitos liberam ácidos

graxos livres e citocinas (fator de necrose tumoral α/TNF-α e adiponectina)

que reduzem a sensibilidade periférica, provocando resistência à insulina

• Hipertensão, níveis reduzidos de exercícios físicos, dislipidemia: fatores de

risco cardiovasculares que provocam resistência à insulina e

hiperinsulinemia compensatória, processo denominado síndrome metabólica

• Ascendência africana

• Envelhecimento

 

Com freqüência, os pacientes apresentam poliúria, polidipsia e polifagia. A

cetoacidose tipicamente não é uma apresentação clássica nos pacientes com

diabetes melito tipo II. Nos casos de hiperglicemia intensa na vigência de

desidratação, os pacientes podem vivenciar coma hiperosmolar não-cetótico.

À microscopia, identifica-se uma redução variável nas células β

pancreáticas e as ilhotas de Langerhans contêm um acúmulo de tecido

fibrótico e amilóide. O diabetes melito tipo II pode ser tratado inicialmente por

dieta e exercícios físicos; entretanto, casos mais graves são tratados com anti

hiperglicêmicos por via oral e insulina, quando necessário.

 

Quadro 22.1

 

Comparação entre os Tipos I e II do Diabetes Melito

 

Característica Tipo I Tipo II

 

Idade de início Em geral antes dos 20 Em geral após os 20

anos anos

 

Tipo de início Súbito; freqüentemente Gradual; em geral sutil,

com cetoacidose assintomático

 

Peso corporal Normal Excesso de peso

usual

 

Genética < 20% > 60%

(pais/irmãos com

diabetes)

 

Gêmeos 50% concordantes 90% concordantes

monozigóticos

 

Associação com HLA-DR3, HLA-DR4 Nenhuma

HLA

 

Anticorpos Secundários à lesão Nenhum

anticélulas de

ilhotas

 

Lesões de ilhotas Inflamação inicial; atrofia Fibrose, amilóide

e fibrose posteriormente

 

Células β Acentuadamente Normal ou levemente

reduzidas reduzidas

 

Insulina Acentuadamente Elevada ou normal

sangüínea reduzida

 

Tratamento Necessidade de insulina Dieta, exercícios físicos,

medicação oral, insulina

 

Complicações do Diabetes Melito

 

A elevação crônica da glicemia é o principal fator no desenvolvimento de

complicações diabéticas (como retinopatia, nefropatia e neuropatia), que

freqüentemente afetam pequenos vasos (alterações microvasculares)

Complicações macrovasculares (como aterosclerose) ocorrem em idosos com

diabetes melito, embora a fisiopatologia dessas alterações em relação à

hiperglicemia não seja clara.

Diversos mecanismos fisiopatológicos acarretam as alterações patológicas

evidentes no diabetes:

 

• Glicosilação de proteínas: a glicose liga-se de modo não-enzimático a

muitas proteínas, inclusive a hemoglobina; a elevação da hemoglobina A1

sérica reflete controle inadequado da glicose nas 6 a 8 semanas precedentes

a ligação cruzada de proteínas glicosiladas provoca o espessamento das

membranas basais dos vasos

• Via da aldose redutase: o excesso de glicose nos tecidos é metabolizado pela

aldose redutase, provocando a formação de sorbitol, que pode ser tóxico

para as células

• Ativação de proteína quinase C (PKC): o diacilglicerol sintetizado a partir

de intermediários glicolíticos ativa a PKC; promove aumento da produção

de citocinas, da contratilidade e permeabilidade microvasculares e da

proliferação de células endoteliais e de músculo liso

• Excesso de formas de oxigênio reativas: promove fosforilação oxidativa

mitocondrial

 

Aterosclerose, Nefropatia Diabética e Retinopatia Diabética

A hiperglicemia afeta os vasos sangüíneos de todos os calibres por aumentar

evolução de aterosclerose. A cardiopatia aterosclerótica e o acidente vascular

cerebral isquêmico são as principais causas de morte em adultos com diabetes

A vasculopatia periférica também é comum nessa população, levando a

úlceras distais e gangrena, contribuindo para cerca de 40% de amputações

não-traumáticas de membro nos Estados Unidos. A doença de pequenos vasos

— causada por arteriolosclerose hialina, espessamento da membrana basa

capilar e aumento da agregação plaquetária — provoca insuficiência renal e

cegueira.

A nefropatia diabética soma 20 a 40% dos casos de insuficiência renal, e a

nefropatia secundária ao diabetes é a principal causa para transplante renal em

adultos. A patogenia da nefropatia diabética tem início com hipertensão

glomerular e hiperperfusão renal, resultando em uma cascata de deposição de

proteína no mesângio, glomerulosclerose e insuficiência renal. Além disso

ocorre espessamento da membrana basal glomerular devido a produtos de

glicosilação. O principal achado patológico nos rins de pacientes com diabetes

é glomerulosclerose nodular (doença de Kimmelstiel-Wilson), que demonstra

material semelhante a membrana basal depositado sob a forma de lóbulos, ou

de modo difuso por todo o glomérulo (ver Cap. 16).

O agravamento da função renal é marcado por albuminúria e aumento da

taxa de filtração glomerular, da creatinina sérica e da uréia sangüínea. A via

primária de prevenção da nefropatia diabética é o controle rigoroso da glicemia e a adição de medicação anti-hipertensiva, em especial inibidores da

enzima conversora da angiotensina (ECA), quando necessário.

A retinopatia diabética provoca cegueira em uma proporção significativa de

pacientes com diabetes, e a prevalência de retinopatia diabética está

relacionada com a duração e a gravidade da hiperglicemia. As alterações

microscópicas na retinopatia diabética são discutidas no Cap. 29.

 

Neuropatia Diabética

A neuropatia diabética é uma complicação comum do diabetes e afeta

primariamente o sistema nervoso sensorial autônomo e o periférico. Foram

identificadas alterações nos axônios, na bainha de mielina, nas células de

Schwann e nos pequenos vasos sangüíneos que circundam os nervos. A

neuropatia periférica inicialmente causa dor e sensações anormais nas

extremidades distais. Por fim, leva à perda do tato, sensação de dor e

propriocepção, freqüentemente numa distribuição de “meia e luva”. A perda

da sensação na extremidade distal freqüentemente faz com que os pacientes

não percebam estímulos lesivos no pé e no tornozelo, o que leva à formação

de úlceras. A disfunção autônoma contribui para hipotensão postural, diarréia

disfunção erétil e bexiga hipotônica.

 

Infecções

Os pacientes com hiperglicemia mal controlada correm risco de infecção

bacteriana e infecção fúngica devido à diminuição da função leucocitária. As

infecções observadas com maior freqüência são infecções do trato urinário, em

que a urina rica em glicose proporciona um meio para o crescimento de

microrganismos.

 

Complicações da Gravidez

O controle glicêmico inadequado durante a gestação leva ao nascimento de

bebês com peso alto (macrossomia), ocasionalmente sendo necessária uma

cirurgia cesariana. Durante a gestação, o aumento da glicemia provoca

hiperplasia de células β pancreáticas no feto, freqüentemente levando a

episódios hipoglicêmicos durante o período neonatal. Uma outra complicação

da hiperglicemia durante a gestação inclui o desenvolvimento de

anormalidades maiores, como anomalias do coração e de grandes vasos e

defeitos no tubo neural, como espinha bífida e anencefalia.

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