5. Etiopatogenia do diabetes mellitus tipo 1

Etiopatogenia do diabetes mellitus tipo 1

 

Bianca Barone

Débora Araújo

Joana Dantas

Melanie Rodacki

 

INTRODUÇÃO

 

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença inflamatória crônica que

evolui com destruição seletiva das células β das ilhotas pancreáticas. Tem

prevalência atual de cerca de 15 a 30 milhões de indivíduos.1,2 Nas últimas

décadas, sua incidência apresenta aumento progressivo,3-5 em uma taxa de

aproximadamente 3% a 5% ao ano.4-7 Esse fenômeno tem sido relatado

principalmente em países desenvolvidos,5 e é mais significativo em crianças

com menos de 4 anos de idade.5,8

Existe uma variação na incidência de DM1 em função da idade, que é

maior em crianças, adolescentes e adultos jovens, com queda da sua

incidência acima dos 20 anos de idade. De modo geral, não há uma

diferença na sua frequência de acordo com o sexo. Entretanto, em

populações de baixo risco para DM1 evidencia-se predomínio do sexo

feminino; já o oposto parece ocorrer em populações de alto risco.9 Além do

sexo, a etnia também influencia a incidência de DM1. Indivíduos de

descendência hispânica, africana, asiática ou indígena têm menor incidência

em relação àqueles de origem caucasiana.10

Apesar de ser uma doença antiga e de incidência crescente, ainda não se

sabe exatamente quais são os fatores desencadeantes do DM1, que fatores

regulam a progressão da doença e quais são os seus mecanismos efetores

finais. Consequentemente, ainda não foi encontrada nenhuma forma

clinicamente segura e eficaz para prevenção ou cura desta doença.

Entretanto, grandes avanços foram feitos nesta área nas últimas décadas

(parte em modelos animais).

O risco de um indivíduo da população geral vir a desenvolver DM1 é de

aproximadamente 0,4%,10 o que é influenciado tanto por fatores genéticos

quanto ambientais. Fatores ambientais poderiam agir como possíveis

deflagradores do processo autoimune em indivíduos geneticamente

suscetíveis.11 A variação mundial da incidência de DM1 entre as várias

etnias reflete a diferente prevalência dos genes que promovem

suscetibilidade para autoimunidade pancreática, o papel causal dos fatores

ambientais ou ainda o somatório de ambos.

Antes do surgimento das manifestações clínicas do DM1, os indivíduos

predispostos passam por estágios chamados de pré-clínicos. Nesse período,

podem ser detectadas evidências da lesão imunológica contra a célula β

pancreática. A duração desses estágios é muito variável e pode chegar a

preceder a forma clínica da doença em até 13 anos.7,10 Em indivíduos com

persistência dos anticorpos contra antígenos pancreáticos, ocorre perda

precoce da pulsatilidade espontânea da secreção de insulina, com redução

progressiva na sua primeira fase. Posteriormente, nota-se diminuição da

resposta a outros secretagogos, com subsequente intolerância oral à glicose.

Somente então é que se instala a hiperglicemia de jejum.1,10 Recentemente a

elevação de hemoglobina glicada, mesmo dentro de normalidade, tem sido

observada nesta fase pré-clínica.

Algumas pessoas podem apresentar positividade transitória para os

autoanticorpos pancreáticos ou ainda podem permanecer com anticorpos

positivos sem desenvolver o DM1. Isso pode ser decorrente de penetrância

incompleta dos genes de suscetibilidade ou da exposição insuficiente a um

fator ambiental.12

Eisenbarth, em 1986, propôs um modelo de desenvolvimento do DM1

dividido em uma série de estágios, conforme mostrado na Figura 5.1, considerando os diversos fatores genéticos e ambientais envolvidos na

patogênese da doença.1

Outros modelos de evolução têm sido propostos, considerando a

possibilidade de declínio não linear na massa de células β (em ondas) e

desenvolvimento de autoanticorpos.1

De modo geral, estima-se que, no momento do diagnóstico, a maioria

dos pacientes já tenha destruição de cerca de 85% da massa de suas células

β pancreáticas, o que justifica a significativa insulinopenia encontrada na

maioria desses pacientes. Ocorre perda progressiva adicional dessas células

ao longo do tempo, e a perda completa chega após 5 a 10 anos de doença

clinicamente manifesta. Nesse momento, os autoanticorpos anteriormente

presentes podem não mais ser encontrados.10

Apesar de todos os casos de DM1 evoluírem com perda progressiva de

células β pancreáticas, a velocidade de queda da insulina é variável entre os

indivíduos, e é importante compreender os fatores ambientais e genéticos

associados a esse processo.

 

Figura 5.1 Estágios de desenvolvimento do DM1.

 

FATORES GENÉTICOS ASSOCIADOS AO DESENVOLVIMENTO DO

DIABETES MELLITUS TIPO 1

O DM1 é uma patologia com herança multigênica complexa de baixa

penetrância, isto é, um indivíduo pode apresentar determinada alteração

genética, mas pode nunca vir a apresentar o DM1 clinicamente

manifesto.10,13

Os principais fatores genéticos que podem justificar a predisposição

para DM1 são a história familiar e a presença de determinados genótipos de

antígeno leucocitário humano (em inglês, human leukocyte antigen – HLA)

classe II.11 Contudo, não apenas o gene do HLA está envolvido na

fisiopatologia do DM1: cerca de outros 19 genes localizados fora do HLA

também já foram relatados como possivelmente envolvidos.

 

História familiar

 

Um dos principais fatores de risco para o surgimento de DM1 é a

presença de pelo menos 1 familiar de primeiro grau acometido pela doença.

Estima-se que cerca de 10% a 13% das crianças recém-diagnosticadas com

DM1 tenham um familiar de primeiro grau também acometido.14 Filhos de

pai com DM1 têm maior risco de desenvolver a doença do que os filhos

cuja mãe apresentava esse tipo de diabetes (6% versus 3%,

respectivamente), fato este que não pôde ser completamente explicado até o

momento.15

Estudos com gêmeos monozigóticos e dizigóticos mostraram que a

concordância para DM1 entre os irmãos varia em função do tipo de

gemelaridade. No caso de gêmeos univitelínicos/monozigóticos, a

concordância para DM1 entre os irmãos chega a 50% dos casos. Já nos

casos de gêmeos bivitelínicos/dizigóticos, a concordância é muito menor, e

atinge cerca de 10% dos pares. Tal fato corrobora a hipótese de que fatores

genéticos são importantes para o surgimento do DM1, mas não exclusivos.11

 

Antígeno leucocitário humano (human leukocyte antigen) classe II

 

Os genes mais importantes tanto para o desenvolvimento quanto para a

proteção do DM1 estão localizados dentro do complexo de

histocompatibilidade (MHC), na região de classe II do sistema de HLA, no

cromossomo 6p21.31 e chamados IDDM1. Produtos oriundos da expressão

desses genes são importantes na ativação e na inibição das respostas humorais e celulares. Além disso, podem influenciar o processo de deleção

tímica das células T autorreativas, com menor remoção dessas células e

maior tendência a doenças autoimunes.10,11 Nos pacientes com DM1, são

responsáveis por 45% a 50% da suscetibilidade genética, porém a maioria

dos estudos foi realizada em populações caucasianas, com estudos menores

em outros subgrupos populacionais.10,13 Aproximadamente 95% dos

pacientes apresentam HLA DR3-DQ2 (DQB1*0201) ou HLA DR4-DQ8

(DQB1*0302) e 60% são heterozigotos HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8, sendo

este o genótipo de maior risco de desenvolvimento do DM1.11,14 Outros

alelos são associados à proteção para o desenvolvimento do DM1, como o

HLA DR2 e o DQA1*0201-DQB1*0602. Essa proteção parece ter um

efeito dominante em relação aos HLA de risco para o desenvolvimento do

DM1,10,13 porém, no Brasil, esse efeito protetor tão importante não foi

observado.16 Na nossa população, há frequência maior de 2 alelos nos

pacientes com DM1: o HLA DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*02 e o HLA

DRB1*0401-DQA1*03-DQB1*0302.15 Além disso, foi descrita diferença

na proporção dos alelos HLA II de alto risco para o DM1 entre pacientes

não brancos e brancos.17 Estudos sobre o tema em uma população

multiétnica, como a brasileira, ainda são escassos.

 

Outros genes envolvidos na patogênese do diabetes mellitus tipo 1

 

Outros genes localizados fora do MHC também foram estudados nos

últimos anos, entre estes, o mais importante é o da insulina. Este é chamado

de IDDM2 e está localizado no cromossomo 11p15.5, e contribui com cerca

de 10% do risco de desenvolvimento do DM1.18,19 Uma variação de bases

(variable tandem repeat region – VNTR) na região do promoter do gene da

insulina é importante para determinar a regulação da expressão desse gene

em determinados tecidos, como pâncreas e timo.10,18 Repetições mais longas

de bases foram associadas a risco diminuído para o DM1, enquanto

repetições mais curtas foram associadas a maior risco. Posteriormente,

foram identificados polimorfismos de um único nucleotídeo (single

nucleotide polymorfism – SNP) do gene da insulina associados ao DM1 por

meio de técnicas semiautomatizadas, o que permite um estudo mais prático

dos genótipos de risco para o desenvolvimento do DM1.18,20 Esse

polimorfismo também regula a expressão da insulina no tecido pancreático

e em outros tecidos, como o timo.18,20 A menor expressão dessa molécula

neste órgão, provavelmente, alteraria a tolerância imunológica por meio das

células T autorreativas.18

Genes envolvidos na codificação de proteínas envolvidas na ativação de

linfócitos T também já foram identificados como contribuintes do risco

genético de surgimento de DM1, como o polimorfismo da molécula tirosina

fosfatase linfócito específica (PTPN 22) e a proteína-4 associada ao

linfócito T citotóxico (CTLA-4).18,20 Essas moléculas são importantes para o

processo de supressão das células T autorreativas, que aumenta o risco de

doenças autoimunes.19,20

Genes que influenciam a via regulatória dos linfócitos Th1, codificando

interleucinas (IL) e citocinas, como a IL-13, a IL-4, e o receptor da IL-4,

também têm sido relacionados com o DM1.18 Outros genes também

envolvidos na patogenia do DM1 estão descritos na Tabela 5.1.

 

Tabela 5.1 Principais genes envolvidos na patogenia do DM1 e sua localização cromossômica

 

Gene Localização cromossômica

 

HLA 6p21.31

 

Insulina 11p15.5

 

PTPN 22 1p13

 

IFIH1 2q24.3

 

VDR 12q13.1–q13.3

 

PTPN2 12q13

 

CTLA-4 2q33

 

IL2R 10q15

 

KIAA0350 16p13.2

** 12q24

 

** 12q23

 

** Gene ainda não identificado.

 

FATORES AMBIENTAIS ASSOCIADOS AO DESENVOLVIMENTO DO DM1

 

Estima-se que os fatores ambientais possam ser responsáveis por cerca

de 2/3 da suscetibilidade individual para o surgimento de DM1, agindo

como um gatilho deflagrador em indivíduos geneticamente predispostos, e

podem contribuir com o aumento da sua incidência nas últimas décadas.19-21

A exposição a múltiplos fatores ambientais ao longo da vida poderia

influenciar a penetrância e a expressão genética de determinadas vias

imunológicas e contribuir para o aparecimento e progressão da

autoimunidade.21

A importância dos fatores ambientais pode ser evidenciada em função

da variação da incidência do DM1 ao redor do mundo e ao longo das

estações do ano. De modo geral, nota-se um padrão sazonal de ocorrência

dessa doença, principalmente em crianças mais velhas, e a maioria dos

casos novos da doença surge durante o outono e o inverno.22

Outros fatores que evidenciam a participação de componentes

ambientais na etiopatogenia da doença são o aumento marcante da

incidência em menores de 5 anos de idade, o aumento significativo de

frequência em várias regiões do mundo desde 1950 e a mudança de

incidência após migrações populacionais.23

Os agentes virais parecem atuar na iniciação da lesão autoimune do

pâncreas, inclusive podem contribuir com a sazonalidade descrita

anteriormente.24 Esse processo poderia ser iniciado a partir de mimetismo

molecular entre alguns peptídeos virais e os antígenos pancreáticos, com

consequente ativação de linfócitos T autorreativos no indivíduo infectado

e,25,26 possivelmente, envolva alterações de receptores celulares tipo toll-like

e células natural killer (NK), além da secreção de interferon-γ (IFN-γ) e

interferon-α (IFN-α).27 Menser et al., em 1978, foram alguns dos primeiros

pesquisadores a suspeitarem dessa associação, devido à alta frequência do

diagnóstico de DM1 em pacientes com rubéola congênita.26 Posteriormente,

outros vírus foram associados ao surgimento da autoimunidade pancreática,

como herpesvírus, enterovírus, vírus do sarampo, rotavírus, retrovírus e

coxsakie B.29,32

Por outro lado, a ocorrência de múltiplas infecções durante os primeiros

anos de vida estaria associada a menor risco de surgimento do DM1.18,33

Regiões com melhores condições socioeconômicas e sanitárias apresentam

aumento na incidência de DM1, o que é referido como “teoria da higiene”.

Essa teoria também poderia justificar o aumento da incidência mundial

associado à melhoria das condições sanitárias na maior parte dos

continentes. É possível que a microbiota simbiótica gastrintestinal também

tenha um papel no risco de desenvolvimento de DM1.33,34

O papel das vacinas na patogênese do DM1 ainda é controverso. Em

uma coorte que observa filhos de pacientes com DM1 (BABYDIAB), a

vacinação precoce com BCG em crianças com autoanticorpos pancreáticos

positivos foi associada ao posterior diagnóstico do DM1, porém não foi

responsável pelo surgimento desses autoanticorpos.40 Outros autores

obtiveram, contudo, resultados opostos, que sugeriram que a vacinação

precoce com BCG estaria associada a redução do risco de surgimento de

DM1.37 A associação da positividade do anti-GAD e do anti IA-2 à

vacinação para Haemophilus influenzae também apresenta resultados

controversos.38-40

 

Fatores alimentares

 

Alguns fatores de origem alimentar parecem ter um papel

desencadeante do processo autoimune contra a célula β pancreática em

indivíduos geneticamente suscetíveis.41

Alguns estudos mostraram que a amamentação teria um efeito protetor

contra o surgimento de DM1.42 O mecanismo para tal predisposição seria a

ocorrência de mimetismo molecular entre a proteína do leite bovino e as

ilhotas pancreáticas. Contudo, tal suposição não foi confirmada em outros

estudos.43 Um grande estudo clínico está em andamento para avaliar se o

aleitamento materno ou o uso de fórmulas hidrolisadas de caseína sem

proteína bovina reduzem o risco de DM1 em comparação com o leite de

vaca.44 Além da proteína do leite bovino, a introdução precoce de cereais na alimentação do lactente pode estar associado ao desenvolvimento da

destruição autoimune do pâncreas.45

Outros fatores dietéticos presentes em corantes e conservantes

alimentares também foram associados ao desenvolvimento do DM1. Entre

eles estão os nitratos, os nitritos e as nitrosaminas; o provável mecanismo

não foi completamente compreendido, mas essas substâncias poderiam ter

um efeito tóxico direto nas células β pancreáticas, independentemente da

predisposição genética.46,47

Na última década, o papel da vitamina D na patogênese do DM1 ganhou

grande destaque. A deficiência materna de vitamina D é capaz de promover

aumento da incidência de DM1 na prole, bem como a suplementação desta

vitamina durante a gravidez promove significativa queda do risco da

positividade dos anticorpos pancreáticos nos recém-nascidos.48 Outro fator

que poderia contribuir com a variação da incidência do DM1 ao longo do

ano seria a menor produção de vitamina D nos meses de outono/inverno,

secundária à redução da exposição solar nos países do hemisfério norte.49,50

Essa mesma associação não foi encontrada por todos os autores,

principalmente em áreas de maior incidência solar.51 Já foi aventada a

associação entre o polimorfismo do gene da vitamina D e o surgimento de

DM1, mas os resultados são controversos.52,53 Um estudo realizado na

população brasileira, para avaliar a presença de polimorfismos no gene da

vitamina D, não mostrou diferença na prevalência desse polimorfismo entre

pacientes com DM1 e indivíduos saudáveis.54

O ganho excessivo de peso na infância também poderia influenciar o

desenvolvimento da lesão imunológica associada ao DM1 em indivíduos

geneticamente predispostos, denominada por alguns autores “hipótese

aceleradora”.55,56 Portanto, a epidemia mundial de obesidade infantil poderia

estar contribuindo com o diagnóstico mais precoce do DM1. A

glicotoxicidade presente nessas crianças poderia acelerar o processo de

apoptose das células β pancreáticas, além de induzir a produção de

imunógenos contra as ilhotas.55,56

 

Fatores psicológicos

 

Fatores psicológicos também poderiam modular o sistema imunológico

e deflagrar o processo autoimune, e podem ser responsáveis por um percentual de casos de DM1 em indivíduos com os genótipos de risco,

principalmente em crianças.57 O mesmo padrão não foi observado em

adolescentes e adultos jovens.22

Grandes estudos prospectivos estão em andamento para avaliar o real

papel destas hipóteses ambientais, uma vez que em muitos casos nenhum

desses fatores pode ser identificado.

 

Outros fatores ambientais

 

Também têm sido sugeridos como fatores ambientais capazes de

influenciar o risco de DM1 certas toxinas, parto por cesariana, ordem de

nascimento (o primeiro filho seria mais predisposto), peso e índice de

massa corporal (IMC; aceleraria o aparecimento de DM1) e fatores

emocionais.23

 

Fatores epigenéticos

 

Modificações no DNA que não envolvem mudanças em sua sequência,

como metilação do DNA ou modificações pós-tradução de histona, podem

ocorrer na vida intrauterina e influenciar o risco de desenvolvimento de

determinadas doenças, inclusive autoimunes. Fatores epigenéticos poderiam

contribuir para explicar a discordância para DM1 em gêmeos

homozigóticos. Em pacientes com DM1 já foram identificadas

modificações pós-tradução em histona.58

 

Fatores estocásticos

 

Fatores aleatórios implicados na diferenciação linfocitária também

possivelmente estão associados ao risco de desenvolvimento de DM1.12

 

CITOCINAS ENVOLVIDAS NO DESENVOLVIMENTO DO DM1

 

O processo autoimune do DM1 tem início por infiltração pancreática de

linfócitos tipo T e tipo B.10 Todavia, os fatores desencadeantes do processo

de insulite, que antecedem as manifestações clínicas e/ou laboratoriais do

DM1 em meses a anos, permanecem obscuros. Alguns estudos demonstram

que alterações no perfil das interleucinas e citocinas liberadas pelos linfócitos são eventos precoces que antecedem o surgimento dos

autoanticorpos, e podem ser utilizadas como preditor do surgimento do

DM1.

De acordo com Hanifi-Moghaddam et al., há elevação significativa dos

níveis de CCL4 (citocina tipo CC-ligante tipo 4) e CCL3 (citocina tipo CC-

ligante tipo 3) associada a diminuição dos níveis de CCL2 (citocina tipo

CC-ligante tipo 2) nos familiares de primeiro grau de pacientes com DM1,

concomitante à positividade para múltiplos autoanticorpos pancreáticos.54

Segundo Nielsen et al., outras citocinas, como o fator inibidor de

macrófagos (MIF), podem também estar envolvidas na imunorregulação do

processo de insulite que ocorre no DM1. Nesse trabalho, houve associação

negativa entre os níveis de CCL4, MIF e IL-6 e fatores como idade, sexo

feminino e títulos de anticorpos séricos, o que sugere que o CCL4 e a IL-6

possam contribuir com progressão mais agressiva da doença e com período

remissivo mais curto em meninas recém-diagnosticadas com DM1.59

 

Papel da metabolômica

 

A metabolômica é uma ciência emergente que consiste na avaliação

global ou parcial dos metabólitos de um ser vivo.60,61

Como a metabolômica analisa substâncias de constituição química

muito variada, não há um método universal de dosagem. As técnicas mais

utilizadas são os métodos cromatográficos acoplados à espectrometria de

massa e às espectroscopias de ressonância nuclear magnética (RNM) e

infravermelha (FTIR).60,61

Estudos sugerem que a desregulação do metabolismo de lipídios e

aminoácidos preceda o surgimento da lesão imunológica no DM1. Em

2008, Oresic et al. 57 analisaram o perfil metabólico de 56 crianças com

autoanticorpos pancreáticos positivos que evoluíram para DM1 e

compararam com controles saudáveis (anticorpos negativos). Indivíduos

que desenvolveram diabetes apresentavam níveis séricos diminuídos de

ácido succínico e fosfatidilcolina ao nascimento, além de níveis reduzidos

de triglicerídeos e fosfolipídios antioxidantes, e aumento de

lisofosfatidilcolina pró-inflamatória durante o acompanhamento. O

surgimento dos autoanticorpos anti-GAD e IAA foi precedido por redução de cetoleucina e aumento tanto de ácido glutâmico como de ácidos graxos

de cadeia curta.62-64

Dessa forma, é possível que a autoimunidade possa ser uma resposta

tardia a distúrbios metabólicos precoces. Os fatores desencadeantes do

estresse metabólico e da resposta imunológica permanecem obscuros.

Estudos de intervenção nesse período pré-autoimune de alterações apenas

metabólicas podem representar uma estratégia em potencial para prevenção

do DM1.

 

DESENVOLVIMENTO DA AUTOIMUNIDADE E DA LESÃO PANCREÁTICA

NO DIABETES MELLITUS TIPO 1

 

No DM1, assim como nas demais doenças autoimunes, ocorrem

alterações nos mecanismos de desenvolvimento de tolerância em linfócitos

T, que consistem na eliminação das células B ou T autorreativas. Esse

processo pode ser dividido em tolerância central e periférica. Na tolerância

central, ocorre deleção de células T autorreativas no timo a partir da

presença dos autoantígenos nesse ambiente. Já a tolerância periférica é

responsável por destruir ou inibir a função de células autorreativas que

tenham vencido os processos de deleção tímica.65

Alguns dos genes que conferem risco de surgimento de DM1 são os que

determinam os níveis de insulina dentro do timo, que podem interferir no

processo de tolerância central.60,61 Além disso, alterações nas vias de

tolerância periférica poderiam contribuir com a liberação de superantígenos

após infecções virais. Em situações normais, sem a perda dessa tolerância

periférica, esses superantígenos seriam fisiologicamente sequestrados pelo

sistema imune, o que evitaria um processo de superativação linfocitária. A

presença de um possível mimetismo molecular entre antígenos virais e

autoantígenos pancreáticos também pode ter um papel na fisiopatologia da

insulite. Tal semelhança molecular poderia promover a ativação de

linfócitos T autorreativos, que se direcionariam e atacariam as células

pancreáticas.65

Outro modelo para explicar o surgimento de autoimunidade associada

ao DM1 sugere que o remodelamento fisiológico da massa de células β por

apoptose que ocorre no período neonatal libere antígenos modificados dessas células. Esses antígenos poderiam desencadear resposta autoimune e

o aparecimento de infiltrado inflamatório insular (insulite).66

Após as alterações no desenvolvimento de autotolerância imunológica,

inicia-se o processo inflamatório nas células β pancreáticas com um

infiltrado composto essencialmente por células mononucleares e linfócitos

T CD8+, seguido quantitativamente por macrófagos, linfócitos T CD4+ e

linfócitos B.67 O grau de insulite varia nas diversas partes do pâncreas,

sendo que nem todas as ilhotas são acometidas pelo processo inflamatório.67

O mecanismo de morte celular das ilhotas pode ser tanto secundário ao

reconhecimento direto de autoantígenos na superfície das células β por

linfócitos T quanto pela produção de citocinas a partir da interação

linfócitos T/células apresentadoras de antígeno.68 Apoptose de células β

também é observada.

A imunidade celular é considerada o principal mecanismo de lesão das

células β no DM1. Já a participação da imunidade humoral, por meio dos

autoanticorpos pancreáticos, ainda não foi completamente esclarecida.

Embora por muitos anos tenha-se acreditado que as células β não tivessem

uma participação direta na destruição das ilhotas,69,70 estudos recentes

sugerem que os linfócitos B podem ter um papel mais importante na

patogênese do DM1 do que o que foi descrito anteriormente. Um estudo

demonstrou que pacientes com DM1 de curta duração tratados com

rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20 que provoca depleção de

linfócitos B) apresentaram melhora da função das células β pancreáticas

após depleção seletiva de linfócitos B com o uso dessa droga. Acredita-se

que o mecanismo pelo qual ocorra esse efeito benéfico seja a redução da

apresentação de antígenos mediada pelos linfócitos B, ou ainda que seja por

redução da produção de citocinas pancreáticas ou em linfonodos

peripancreáticos. Porém, mais estudos são necessários para elucidar esse

papel.71

 

PAPEL DOS AUTOANTICORPOS PANCREÁTICOS

 

O primeiro autoanticorpo pancreático descrito foi aquele contra

citoplasma de ilhota pancreática, conhecido como ICA (cytoplasmic islet

cell antibody). Três autoanticorpos principais contribuem para a

positividade do ICA, a saber: uma variante do anti-GAD, anti-IA2 (também

conhecido como ICA512) e anticorpos contra glicolipídios.72 Apesar de

muito utilizado no passado, existem inúmeras limitações para a aplicação

rotineira desse ensaio, sendo paulatinamente substituído pela dosagem dos

autoanticorpos por métodos automatizados.72

A descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) é uma enzima responsável

pela síntese de ácido γ-aminobutírico (GABA) no sistema nervoso central

(SNC) e nas ilhotas pancreáticas. O GAD é expresso em todos os tipos

celulares que compõem as ilhotas pancreáticas, não sendo restrito às células

β. Além disso, existem outras duas isoformas de GAD (conhecidas como

GAD64 e GAD67) que são sintetizadas em outros tecidos. O anti-GAD

utilizado nos ensaios atuais detecta a isoforma pancreática dessa enzima, de

65 kDa.72

Após a descoberta do anti-GAD, foi evidenciado que outro autoantígeno

pancreático também apresentava o mesmo peso molecular. Após estudos de

fragmentação desse anticorpo, foi isolado o anti-IA2 (de 40 kDa), também

conhecido como ICA512,73 e o anti-IA2β (de 37 kDa), também conhecido

como phorin. A maioria dos indivíduos que apresentam anti-IA2β também

apresenta anti-IA2, contudo o contrário não é verdadeiro. Até o momento, o

anti-IA2 parece ser o marcador imunológico mais específico do DM1. Uma

vez detectado o anti-IA2, a maioria dos indivíduos apresentará

concomitante positividade para anti-GAD e anticorpo anti-insulina

(IAA).74,75

O IAA é um anticorpo com comportamento próprio no tocante à história

natural do DM1, conforme será detalhado adiante. Já foi demonstrado

surgimento deste anticorpo após a instituição de terapia com insulina

exógena, mesmo com uso de análogos de insulina. Desse modo, é

importante que a sua dosagem em um paciente com diabetes seja realizada

precocemente, dentro da primeira semana após o início da insulinoterapia.75

O anti-ZnT8, anticorpo contra o transportador de zinco 8, foi

identificado recentemente como um novo alvo de autoimunidade em

pacientes com DM1. Diversos estudos demonstram que esse anticorpo

surge contra epítopos expressos na porção COOH-terminal da proteína, e

menos frequentemente contra a porção NH 2-terminal.75-78 Atualmente, são

detectadas 3 variantes de anticorpos anti-ZnT8 em pacientes com DM1:

anti-ZnT8R (arginina), anti-ZnT8W (triptofano) e anti-ZnT8Q

(glutamina).79,81 A especificidade para os autoanticorpos anti-ZnT8R e anti-

ZnT8W demonstrou ser determinada pelo genótipo rs13266634 do gene

ZnT8 enquanto a variante ZnT8R demonstrou associação a genótipos de

HLA de alto risco (HLA-DQB1*0302).80,82,83

Alguns estudos mostram que a sensibilidade diagnóstica dos

autoanticorpos pancreáticos pode variar em função da idade do indivíduo ao

diagnóstico e em função do sexo do indivíduo. O anti-GAD encontra-se

positivo em cerca de 70% a 80% dos indivíduos DM1 caucasianos recém-

diagnosticados, embora possa ser menos frequente em crianças menores de

10 anos.84 O anti-IA2 apresenta grande variação em sua frequência de

positividade, sendo encontrado em 32% a 75% dos novos casos de DM1.

Em relação ao IAA, nota-se uma queda da sensibilidade com o aumento da

idade. Em crianças diagnosticadas abaixo dos 10 anos de idade, a

sensibilidade do IAA é de cerca de 50% a 60%, diferentemente dos

indivíduos diagnosticados entre 10 e 30 anos de idade, nos quais essa

sensibilidade é de cerca de 10%.86 E, em relação ao anti-ZnT8, surge em

média aos 3 anos de idade, com níveis crescentes e persistentes após

abertura do quadro de DM1. Ao diagnóstico, 60% a 80% dos pacientes

apresentam positividade para esse marcador. Apesar de surgir mais

tardiamente, esse anticorpo não prediz progressão iminente para doença

clínica quando comparado aos demais marcadores.75,78

Em estudo que avaliou a positividade para os 4 autoanticorpos (IAA,

anti-GAD, anti-IA2 e anti-ZnT8) em 223 pacientes com DM1 recém-

diagnosticado, 219 (98,2%) indivíduos apresentaram pelo menos 1

anticorpo positivo; 177 (79,4%) apresentaram 2 ou mais anticorpos

positivos e 4 (1,8%) apresentaram todos os anticorpos negativos ao

diagnóstico.74 Esses resultados demonstram que os testes atualmente

disponíveis apresentam elevada taxa de detecção de risco para o surgimento

de DM1. Nesse estudo, a dosagem apenas de anti-IA2, anti-GAD e anti-

insulina revelou a presença de 1 anticorpo ou mais em 94,2% dos casos,

com mais de 5% dos casos apresentando todos os anticorpos negativos.

Na maioria dos indivíduos, nota-se uma sequência comum do

surgimento dos autoanticorpos pancreáticos associados ao DM1. O primeiro

autoanticorpo pancreático a positivar na maior parte dos pacientes é o IAA,

com aparecimento subsequente ou concomitante do anti-GAD.84 Os últimos autoanticorpos a se tornarem positivos são geralmente o anti-IA2 e o anti-

IA2β.84,86 Nesse contexto, o anti-ZnT8 surge de modo tardio e raramente

precede outros autoanticorpos contra ilhota. Todavia, ele pode surgir

concomitante aos demais marcadores.75,78 Uma vez presentes, os

autoanticorpos pancreáticos tendem a se manter positivos, apesar de haver

variações de seus títulos ao longo do tempo na fase de pré-diabetes.

Entretanto, casos recém-diagnosticados de DM1 podem apresentar-se

apenas com anti-IA2 positivo.12

 

CONCLUSÃO

 

O DM1 é uma doença inflamatória crônica, caracterizada pela

destruição autoimune seletiva das células β pancreáticas, que apresenta

etiopatogenia complexa, a qual envolve fatores genéticos, autoimunes,

ambientais, psicossociais e metabólicos.

Os principais autoanticorpos pancreáticos são o anti-GAD (anticorpo

contra a descarboxilase do ácido glutâmico), anti-IAA (anti-insulina), anti-

IA2 (anti-ilhota) e o mais recentemente descoberto, anti-ZnT8 (anticorpo

contra o transportador de zinco 8). Todos esses são marcadores de ativação

imunológica e de destruição das células β pancreáticas, e não a causa da

lesão propriamente dita.12,13

Os fatores desencadeantes da resposta autoimune permanecem

obscuros. Estudos recentes sugerem que distúrbios metabólicos precoces

possam desencadear o processo de ativação da resposta imunológica.

Estudos de intervenção neste período pré-autoimune, de alterações apenas

metabólicas, podem representar uma estratégia em potencial para prevenção

do DM1.

Nos últimos anos, vários estudos têm sido realizados em diversos

países, com o objetivo de estimar este risco em familiares de indivíduos

acometidos ou na população em geral.

 

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