14.4. Neuropatia diabética

Neuropatia diabética

 

Osvaldo J. M. Nascimento

 

INTRODUÇÃO

 

O diabetes mellitus (DM) é a causa mais frequente de neuropatia, sendo

uma sobrecarga crescente para aqueles países onde a obesidade e a

dislipidemia continuam aumentando.1,2 Ocorre em 8% a 70% dos pacientes

com diabetes, dependendo dos critérios usados para diagnosticar

neuropatia, e os pacientes com retinopatia ou albuminúria franca têm

probabilidade 2 vezes maior de ter neuropatia. Em 2007, havia, nos Estados

Unidos, cerca de 23,6 milhões de pacientes com diabetes, sendo

aproximadamente 50% destes com neuropatia diabética, estimando-se que

até 26% dos pacientes com neuropatia teriam dor neuropática.3,4 As taxas

crescentes de obesidade e o consequente aumento do DM tipo 2 projetam,

para 2030, uma duplicação desses índices.1 As complicações

microvasculares do DM, incluindo retinopatia, nefropatia e neuropatia, são

especialmente preocupantes, devido à elevada morbimortalidade. Embora

os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da neuropatia sejam

amplamente desconhecidos, a hiperglicemia certamente tem papel

fundamental.3 Polineuropatias simétricas distais são a modalidade de

neuropatia diabética mais encontrada, porém, neuropatia autonômica distal

também é comum. Por exemplo, a impotência se desenvolve em 20% a

60% dos homens diabéticos, mas disfunção autonômica disseminada se

desenvolve em menos de 5% dos pacientes diabéticos.

A patogênese da polineuropatia e da neuropatia autonômica simétrica

distal envolve anormalidades microvasculares e metabólicas, com uma

ligação causal entre níveis aumentados de glicemia e o desenvolvimento e a

progressão da neuropatia diabética. Os mecanismos pelos quais a

hiperglicemia causa disfunção nervosa podem incluir ativação da via dos

polióis, glicosilação extensa, atividade alterada de diacilglicerol/proteína

quinase e estresse oxidativo. Evidência de modelos animais sugere um

papel de fatores neurotróficos, em particular, o fator de crescimento do

nervo, o qual se associa seletivamente os axônios de fibras finas sensitivos e

simpáticos.

As neuropatias diabéticas de natureza focal decorrem da oclusão das

arteríolas endoneurais, com resultante dano isquêmico ao nervo. Alterações

sugestivas de vasculite são observadas nos vasos sanguíneos epineurais e

perineurais em cerca de 50% dos casos, e infiltrados linfocíticos

perivasculares são comuns.

 

APRESENTAÇÕES CLÍNICAS DA NEUROPATIA DIABÉTICA

 

O DM está associado a diferentes tipos de neuropatias periféricas, com

um variado espectro de manifestações clínicas, provavelmente com distinta

fisiopatologia e, consequentemente, com diferentes perspectivas

terapêuticas. Essas neuropatias diferem nos seus sintomas, padrão de

envolvimento neurológico, curso, fatores de risco, alterações patológicas e

mecanismos de base.5 O espectro clínico compreende desde as neuropatias

sensitivas distais assintomáticas até as radiculoplexopatias motoras e,

embora todo o espectro esteja associado ao DM, muito provavelmente os

mecanismos de doença são distintos.6 Dentro desse contexto, não há ainda

uma classificação universalmente aceita. A classificação proposta por P. K.

Thomas em 1973 e em 1977,7 baseada na forma de apresentação clínica, por

ser passível de adaptações, é a mais frequentemente utilizada. Nessa

classificação, são identificados 2 grandes grupos de neuropatias diabéticas,

as generalizadas ou simétricas e as focais/multifocais, por definição

assimétricas. Sucessivas modificações foram somadas a essa classificação.

Em 2004, relacionamos as várias modalidades de apresentação clínica,8 que

podem ser vistas na Tabela 14.4.1.

As neuropatias diabéticas são, essencialmente, na maioria das vezes,

sensitivas. Muitas vezes predominam os sintomas positivos, notadamente

envolvendo fibras nervosas finas. Esses sintomas incluem dor e disestesias,

referidos, na maioria das vezes, como sensações de queimação, ardência ou

choques, e sintomas negativos, como diminuição ou abolição da percepção

da dor e temperatura, portanto, hipo ou anestesia termoalgésica. A

distribuição desses sintomas ficará na dependência do segmento do sistema

nervoso periférico envolvido. Assim, encontramos radiculopatias,

plexopatias, mononeuropatias, mononeuropatias múltiplas e polineuropatias

associadas ao DM. Na maioria dos casos, há distribuição distal nos

membros, predominando nos inferiores, com o padrão típico de lesão

axonal comprimento-dependente, conhecido como “em botas” e “em

luvas”. Essa mais frequente distribuição fenotípica de polineuropatia

sensitiva acontece não só no DM como também no pré-diabetes.9 É

prevalente também em várias outras doenças, incluindo as metabólicas, as

intoxicações em geral (agentes tóxicos e medicamentos), infecções virais

(HIV, HCV e HTLV), entre outras. Inicialmente, esses sintomas dolorosos

podem ser leves a moderados e, dependendo da progressão da doença,

podem tornar-se intensos e debilitantes, se não adequadamente tratados.

Geralmente são piores durante o decúbito e, principalmente, à noite,

interferindo frequentemente na qualidade do sono. Outro sintoma muitas

vezes negligenciado e que está associado a neuropatia de fibras finas, como

a diabética e a pré-diabética, é o das pernas inquietas.

 

Tabela 14.4.1 Classificação clínica das neuropatias diabéticas

 

I. Polineuropatias simétricas:

 

• Condições relativamente estáveis

 

Polineuropatia sensitiva distal simétrica (PNSD)

 

Variantes: aguda, grave PNSD no início do diabetes

 

Neuropatia pseudossiringomiélica

 

Neuropatia pseudotabética

Neuropatias autonômicas

 

• Sintomas episódicos (transitórios)

 

Neuropatia da caquexia diabética

 

Neuropatia hiperglicêmica

 

Neuropatia diabética tratamento-induzida

 

Neuropatia hipoglicêmica

 

Neuropatia da intolerância à glicose

 

Polirradicoloneuropatia desmielinizante in amatória crônica (CIDP)

 

DADS-I

 

II. Neuropatias assimétricas/focais e multifocais:

 

Radiculoplexopatia lombossacra diabética (RPLSD, síndrome de Bruns-Garland, amiotro a diabética e neuropatia proximal diabética)

 

Radiculoplexoneuropatia cervicobraquial

 

Neuropatias truncais (radiculopatia torácica/abdominal)

 

Neuropatias cranianas

 

Mononeuropatias (mediana, ulnar e bular)

 

Adaptada de Nascimento, 2004,8 modificada de Thomas et al.

 

O exame neurológico requer especial atenção, pois geralmente revela

leve hipoestesia termoalgésica distal. Em algumas situações, encontramos

hiperalgesia (aumento da percepção dolorosa ao estímulo álgico) e/ou

alodinia (percepção dolorosa a um estímulo habitualmente não doloroso).

Para o exame das fibras finas à beira do leito, basta ter-se à mão um estilete

de ponta não perfurante (um palito de dentes, p. ex., que utilizamos já há muitos anos) e um instrumento resfriado (usamos, p. ex., o diapasão de 128

ciclos/s, que será utilizado, a seguir, para exame de fibras grossas –

sensibilidade vibratória). O monofilamento serve para avaliação de fibras

grossas e não de fibras finas, indicando, portanto, de modo gradual, o

acometimento de fibras grossas, tendo como marcadores seus pesos e cores.

Lembramos que a neuropatia diabética (ND) é, inicialmente, na maioria das

vezes, de fibras finas, somente sendo acometidas as fibras grossas mais

tardiamente. Não utilizamos monofilamentos na avaliação da sensibilidade

de nossos pacientes com ND. Para colegas estudiosos de pé diabético, a

observação de alteração da sensibilidade ao exame com o monofilamento

indica pé em risco.10

Os reflexos profundos estão habitualmente normais quando as fibras

finas são envolvidas, passando a reduzidos ou abolidos quando as fibras

grossas são lesadas, particularmente os reflexos aquileus. A força encontra-

se normal, bem como a sensibilidade proprioceptiva, incluindo a palestésica

(vibratória), a barestésica (pressão) e a batiestésica (noção de posição

segmentar), ao início dos sintomas. Quando diante de um paciente com DM

verificamos comprometimento motor importante, considerar a possibilidade

de neuropatia inflamatória associada (polirradiculoneuropatia

desmielinizante inflamatória crônica associada ao diabetes – CIDP).

 

Polineuropatias diabéticas simétricas

 

Polineuropatia diabética sensitiva distal

 

A polineuropatia diabética sensitiva distal (PDSD) ou polineuropatia

diabética sensitivo-motora (PDSM) é a modalidade de neuropatia diabética

mais frequente, correspondendo a 80% dos casos. Em centros de referência

em neuropatias periféricas nos Estados Unidos e em nosso meio, no Rio de

Janeiro, é a principal causa de polineuropatia.2 Normalmente se apresenta

com perda sensitiva simétrica, insidiosa, inicialmente comprometendo

fibras finas (dor e temperatura) e, mais tarde, fibras grossas

(propriocepção). Parestesias ou disestesias dolorosas (formigamento nos

pés, ou pés queimando, ardendo) são comuns. Instabilidade na marcha pode

ser o sintoma inicial nos casos de polineuropatia atáxica (pseudotabes

diabética). Fraqueza é habitualmente mínima, mesmo nos músculos distais

dos pés, limitando-se à paresia de extensão dos háluces.6 Os reflexos

aquileus, ao longo da evolução, são geralmente abolidos, embora os

reflexos patelares possam estar presentes. Pés e panturrilhas muitas vezes se

tornam frios, e as plantas eritematosas, violáceas, denotando abertura da

periferia vascular devido a disautonomia. Malperfurante plantar, no

contexto do pé diabético, pode ser observado nos casos com longa evolução

e sem controle adequado do DM. Os sintomas e sinais sensitivos progridem

das extremidades distais para as proximais, configurando a distribuição

comprimento-dependente, em que as alterações da sensibilidade serão mais

intensas nos segmentos distais dos membros em relação aos proximais.

O diagnóstico da PDSD fundamenta-se nas manifestações clínicas, na

presença crônica de hiperglicemia, além das complicações importantes do

DM, como a retinopatia e/ou a nefropatia, associadas, e na exclusão de

outras causas de neuropatia periférica.5,6

A fisiopatologia dessa neuropatia é ainda motivo de discussão. Várias

anormalidades decorrentes do DM, incluindo o estresse oxidativo, têm sido

consideradas. As teorias mais aceitas são: a continuada hiperglicemia,

promovendo distúrbio metabólico tóxico ao nervo, e o comprometimento

crônico da microcirculação, promovendo isquemia.11 Participação

autoimune também tem sido considerada, promovendo a presença de

infiltrados inflamatórios mononucleados, observados em biopsias

fasciculares de nervos de diabéticos, principalmente nas apresentações

multifocais, como temos eventualmente observado. Teríamos assim, diante

da hiperglicemia mantida ao longo dos anos, várias alterações metabólicas,

como aumento de polióis, estresse oxidativo, alterações lipídicas e

microvasculares. A superposição desses fatores parece ser a regra.12

 

Polineuropatia diabética dolorosa

 

A polineuropatia diabética dolorosa (PNDD) é definida como aquela

que origina dor neuropática, consequente a anormalidades no sistema

somatossensitivo em indivíduos com DM.8,13 Sua prevalência entre pessoas

com diabetes é estimada em 3% a 26%, e sua história natural ainda é muito

desconhecida.12,14 Seu reconhecimento e diagnóstico são clínicos. Trata-se

de uma polineuropatia distal, simétrica, caracterizada pela presença de dor profunda e aguda como um choque elétrico, queimação, hiperalgesia e

alodinia, que, em geral, pioram à noite ou apenas com o decúbito.8,12,14

A PNDD parece, portanto, corresponder apenas à expressão inicial do

comprometimento de fibras A-delta e C, sendo a principal causa entre as

neuropatias de fibras finas.

Uma forma especial de PNDD é a que se associa a caquexia e perda de

peso, considerada uma entidade à parte.8 Esse quadro se inicia com perda de

peso intensa (mais de 20 kg a 40 kg) e aguda, seguida de incessante

queimação e alodinia distal nos membros inferiores, superiores e tronco,

com significativa acentuação noturna.6,8 Impotência pode estar presente,

mas não outras disautonomias. Trata-se de uma apresentação geralmente

monofásica, desaparecendo em meses e não se correlacionando à duração

do diabetes. Possivelmente deva-se à descompensação metabólica

decorrente da grave hiperglicemia, resultando em modificação da condução

das fibras nervosas finas, disparando mecanismo de dor neuropática. Os

pacientes com PNDD, quando adequadamente tratados, recuperam-se

inteiramente, não deixando alterações clínicas ou neurofisiológicas de dano

do nervo periférico, diferindo da PDSD/PDSM, que, por se instalar lenta e

gradualmente, vai acarretando sequelas que nem mesmo o adequado

controle metabólico faz recuperar.

Outras apresentações incomuns de início agudo são a PNDD aguda

associada ao um controle glicêmico ruim, que acomete indivíduos com DM

tipo 1, e a PNDD aguda associada a um rápido controle glicêmico, que se

instala imediatamente após a introdução do tratamento.8,12

 

Neuropatia diabética autonômica

 

A neuropatia diabética autonômica (NDA) costuma acompanhar a

PDSD/PDSM.6 Em alguns pacientes, pode assumir o predomínio do quadro

clínico. A prevalência da NDA cardiovascular varia de 2,5% a 50%,

dependendo da população avaliada, dos métodos de estudo e dos critérios

diagnósticos. Entre os fatores predisponentes, destacam-se controle

glicêmico, presença de nefropatia e retinopatia, níveis pressóricos,

obesidade, tabagismo e níveis de colesterol e triglicérides.13 Essa neuropatia

parece estar associada a aumento geral da mortalidade e comorbidades, como isquemia miocárdica silente, doença coronariana, arritmias, acidente

vascular encefálico e piora da nefropatia.13

Sintomas e sinais autonômicos merecem especial atenção por serem

frequentemente negligenciados e, em alguns casos, provocarem graves

incapacidades. Refletem a disfunção ou lesão de fibras amielínicas e/ou de

neurônios dessas fibras nos gânglios autonômicos.15

A hipotensão postural é a mais frequente das disfunções autonômicas e

quase sempre não referida pelo paciente. Na anamnese, devemos buscar

essa informação e, no exame clínico, verificar a pressão arterial nas

posições deitada, sentada e de pé, aguardando cerca de 1 min a 2 min para

cada posição. Quedas da pressão arterial iguais ou superiores a 20 mmHg

deverão ser consideradas. Além da hipotensão postural, devemos arguir

quanto a outros sintomas, como:

 

■ Impotência coeundi (impossibilidade parcial ou total de ereção peniana), encontrada em 90% dos

casos.

■ Ejaculação retrógrada.

■ Disfunção vesical (bexiga atônica, com grandes volumes urinários). ■ Hipoglicemias sem aviso e não percebidas. ■ Mudanças do ritmo intestinal (constipação, com formação de fecalomas, ou diarreias, isoladas ou

alternadas com períodos de constipação).

■ Sensação de plenitude gástrica (gastroparesia diabeticorum). ■ Anormalidades sudomotoras (sudorese ausente ou excessiva, por exemplo, no colo, pescoço e

cabeça), incluindo sudorese gustatória.

■ Alteração na coloração da pele (pés de coloração violácea, devido à hipotonia, com consequente

vasodilatação periférica).

■ Malperfurante (plantar e, raramente, palmar). ■ Perda de pelos.

■ Unhas quebradiças.

■ Formações bolhosas nos pés e/ou mãos.

■ 15 Outros sinais e sintomas menos frequentes.

 

A fotorreação pupilar deverá ser considerada e poderá estar

comprometida, podendo-se observar a pupila de Argyll-Robertson, que não

responde com miose à incidência de luz, reagindo, porém, normalmente à

convergência ocular.6,13

A NDA piora com o tempo do diabetes e com a idade do paciente,

características que sugerem ser essa neuropatia apenas parte do espectro da

PDSD/PDSM que compromete especialmente as fibras finas.6 No entanto,

alguns pacientes apresentam um quadro agudo acompanhado de anticorpos

contra neurônios simpáticos, o que sugere um mecanismo de doença

distinto.6

 

Polineuropatia associada à cetoacidose

 

As principais manifestações clínicas da cetoacidose são decorrentes do

comprometimento do sistema nervoso central; no entanto, polineuropatia

aguda predominantemente motora pode ser eventualmente observada. Essa

neuropatia tem rápida recuperação após o controle da cetoacidose.6 O seu

reconhecimento precoce e o rápido controle da cetoacidose diabética

tornam o tratamento mais eficaz, com rápida recuperação.

 

Neuropatia associada à intolerância à glicose

 

Vários indícios recentemente coletados sugerem que a glicemia de

jejum inadequada, definida como glicemia de jejum entre 100 e 126 mg/dL

e a intolerância à glicose, definida como glicemia de 140 a 199 mg/dL, 2 h

após uma carga de 75 g de glicose, estão associadas à disfunção do sistema

nervoso periférico.6,9,16 Parece que a intolerância à glicose está associada à

polineuropatia de fibras finas, com componente doloroso muito importante.

Novas técnicas de investigação de neuropatias de fibras finas, que veremos

adiante, têm propiciado melhor conhecimento dessa modalidade de

neuropatia.

 

Neuropatia hiperglicêmica

 

Dor nas porções distais dos membros inferiores, parestesias,

preservação da sensibilidade ou leve hipoestesia termoalgésica, com

alodinia, redução da velocidade de condução nervosa e maior tolerância ao

bloqueio de condução, provocado pela isquemia, ocorrem frequentemente

em pacientes com diabetes sem controle metabólico. O restabelecimento da

normalidade glicêmica reverte a sintomatologia rapidamente, sugerindo que

distúrbios metabólicos sejam a base dessas manifestações. Demonstrou-se

experimentalmente que, na vigência de hiperglicemia, surgem alterações nos canais de K+, que gerariam descargas ectópicas, uma possível

explicação para a sintomatologia sensitiva positiva.17

 

Polirradiculoneuropatia desmielinizante in amatória crônica

 

Parece que a polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória

crônica (CIDP) é mais frequente em pacientes com DM do que na

população geral. No entanto, estudo recente não conseguiu demonstrar essa

associação.6 Diante de paciente com diabetes que apresenta quadro motor

predominante, ainda mais com fraqueza distal e proximal predominante nos

membros inferiores, com bloqueio motor no estudo da condução nervosa,

deve-se considerar tal associação.8,17

 

Neuropatias diabéticas assimétricas: focais/multifocais

 

Neuropatias assimétricas causam sintomas focais ou multifocais,

dependendo do nervo ou nervos periféricos afetados. São geralmente

acompanhadas por dor neuropática aguda e intensa na região afetada. A

maioria dos casos de ND aguda focal ou multifocal geralmente se resolve,

pelo menos em parte. A dor pode se resolver dentro de alguns meses,

enquanto a fraqueza pode-se levar 1 ano ou mais para na recuperação,

podendo esta persistir. As apresentações focais ou multifocais incluem:

 

Radiculoplexoneuropatia lombar diabética

 

A radiculoplexoneuropatia lombar diabética (RPLSD) é mais observada

em pacientes idosos do sexo masculino (1,45:1) com diabetes tipo 2.1 Tem

frequência estimada em 1% entre diabéticos. Recebe, entre outras, as

seguintes denominações: síndrome de Bruns-Garland, neuropatia proximal

diabética, amiotrofia diabética, neuropatia femoral diabética, neuropatia

diabética ciático-femoral, neuropatia motora diabética, mielopatia

diabética.1,6,8 Dor intensa, em queimação, geralmente na região lombar,

irradiada para a porção proximal anterior da coxa, assimétrica ou unilateral,

seguida por redução da amplitude do movimento, ou fraqueza com atrofia

dos músculos proximais de membros inferiores compõem a apresentação

mais comum. Alodinia no segmento sensitivo envolvido é frequente. O

membro inferior contralateral pode ser igualmente comprometido, dando falsa impressão de simetria dos sintomas. Habitualmente, predominam as

alterações sensitivas dolorosas, com limitação da amplitude do movimento

e atrofia, mais por desuso em função da dor intensa. Quando há

comprometimento dos músculos quadríceps e iliopsoas, verificam-se

importante limitação motora e atrofia.1,16 Cerca de 50% dos pacientes

chegam a necessitar de apoio para deambular ou até mesmo de cadeira de

rodas, e muitos precisam de opiáceos para controle da dor. Depois do nadir,

o paciente usualmente se estabilizará durante vários meses, seguindo-se

progressiva melhora clínica, apesar de alguns permanecerem com

disestesias na coxa. Lembramos que esse quadro é frequentemente

confundido com radiculopatia lombar, ainda mais quando na ressonância

magnética da coluna lombossacra são encontradas lesões degenerativas ou

até mesmo hérnia de disco, levando a procedimentos terapêuticos

equivocados que complicam o quadro clínico e, principalmente, podem

deixar sequelas graves.

A eletroneuromiografia pode auxiliar no diagnóstico, que deve ser

essencialmente calcado no quadro clínico e exame neurológico. Tem-se

observado, em biopsias de nervo sensitivo superficial na coxa, presença de

indicativos de neuropatia isquêmica, com microvasculite em alguns casos,

sugerindo participação imunopática, como tivemos a oportunidade de

verificar em algumas biopsias. Imunossupressores ou imunomoduladores

têm sido indicados, mas parecem atuar apenas como adjuvantes no controle

da intensa DN.8 Sustenta essa hipótese a rápida melhora (em poucos dias),

inclusive do desempenho motor, não observada quando das neuropatias

com substrato de dano axonal.17 Revisão recente da The Cochrane Library

chama a atenção para a inexistência de um estudo terapêutico que comprove

a eficácia da imunoterapia.18

 

Radiculoplexoneuropatia cervical diabética

 

É menos frequente ainda que a RPLSD. Caracteriza-se pela presença de

dor distribuída nos segmentos das raízes cervicais e plexo braquial,

podendo também comprometer segmentos contralaterais, de modo

assimétrico. Comprometimento do desempenho motor, com atrofia

muscular, mais por desuso decorrente também da intensa dor, pode se fazer

presente.8 Microvasculite também foi observada em biopsia de nervo radial

sensitivo superficial.13

 

Neuropatia truncal diabética

 

Tem início agudo, focal, com dor e perda sensitiva, e se manifesta em

determinada região do tronco, unilateral ou muito assimétrica. A dor tem

distribuição radicular, com alodinia, piorando à noite, com características de

neuropatia isquêmica. Pode ser tão intensa que simula abdome agudo ou até

mesmo infarto do miocárdio, na dependência das raízes envolvidas. Em

casos mais graves, fraqueza muscular no território envolvido pode

ocasionalmente ser vista na região abdominal1,8 Essa fraqueza, em raras

ocasiões, pode apresentar-se clinicamente com abaulamento da parede

abdominal, conhecida como neuropatia truncal diabética com pseudo-

hérnia.8

Como acontece na RPLSD, a melhora parcial provavelmente ocorrerá

depois de um período de meses, mas a ND, em ambas, costuma ser difícil

de se controlar.

 

Mononeuropatias

 

A causa dessas neuropatias é provavelmente multifatorial, sendo a

maior suscetibilidade à compressão do nervo de diabéticos uma delas.19 Na

prática clínica, quando nos deparamos com paciente apresentando

neuropatia focal, particularmente decorrente de compressão, como a

síndrome do túnel do carpo (STC), devemos investigar a possibilidade da

concomitância de DM. Sem dúvida, o DM é um fator de risco para

neuropatias focais. Não se tem pleno conhecimento se o tratamento da STC

é mais eficaz quando o indivíduo não tem diabetes.17 As mais frequentes

são a STC, a lesão do nervo ulnar no nível do cotovelo, do radial e a

meralgia parestésica.

 

Neuropatias cranianas

 

Embora raras, a mais encontrada é a paralisia aguda do nervo

oculomotor (III nervo), que se manifesta de modo agudo, com dor retro-orbitária, seguida por diplopia e ptose palpebral, ipsilaterais. Na maioria das

vezes, são acometidos indivíduos com mais de 50 anos, tanto com DM tipo

1 como, mais frequentemente, tipo 2. As fibras nervosas parassimpáticas,

que inervam as pupilas, são poupadas; portanto, a “oftalmoplegia diabética”

constitui-se em paralisia oculomotora extrínseca. Distingue-se, desse modo,

do transtorno resultante de lesões (tumores, hematomas subdurais agudos

ou crônicos, edemas cerebrais decorrentes de traumatismos cranianos etc.)

que comprimem o nervo oculomotor e causam pupila dilatada, portanto

midríase, com paralisia extrínseca do III nervo craniano. A fisiopatologia

deve-se à lesão isquêmica da porção centrofascicular desse nervo, por onde

passam as fibras motoras, poupando as fibras parassimpáticas, de trajeto

superficial).1,6 Existe, no entanto, a possibilidade de que essa lesão ocorra

no mesencéfalo.

Outros nervos cranianos (não se deve dizer “par craniano”, pois pares

cranianos ou na cabeça, são os ossos temporais, os parietais, os olhos, as

orelhas) podem ser acometidos no DM, com os nervos troclear (IV nervo) e

abducente. Os III e VI nervos são os mais frequentemente afetados.1

Paralisia de Bell (nervo facial) é mais frequente em pacientes com diabetes

e tende a comprometer menos o paladar do que nos pacientes sem diabetes.

A sua prevalência é muito variável, indo de 6% a 66% em pacientes com

diabetes, sendo considerada como de pior prognóstico nesse grupo de

pacientes.6 A recuperação costuma ser total ou parcial, em período de 2 a 3

meses, independentemente do grau da hiperglicemia.

 

DIAGNÓSTICO

 

Polineuropatia diabética sensitiva distal

 

O diagnóstico da polineuropatia sensitiva distal é baseado na

identificação de uma neuropatia predominantemente sensitiva,

comprimento-dependente, na presença de diabetes tipo 1 ou tipo 2. A

neuropatia pode se desenvolver independentemente de bom controle da

glicemia. Alguns instrumentos foram elaborados para a identificação da

polineuropatia diabética, como o Neuropathy Symptom Score (NSS) ou

Escore de Sintomas Neuropáticos (ESN) e o Neuropathy Disability Score

(NDS) ou Escore de Comprometimento Neuropático (ECN),20 que pontuam, respectivamente, os sintomas e sinais de neuropatia. Embora úteis para

estudos clínicos, esses instrumentos não ganharam lugar na prática clínica.

Como a neuropatia diabética é na sua instalação essencialmente de fibras

finas, esses instrumentos confundem, em sua aplicação, o que traduz

acometimento de fibras finas e grossas, respectivamente.

Neuropatias clinicamente semelhantes ocorrem em pacientes com

anormalidades da glicose, que são detectáveis apenas pelo teste oral de

tolerância à glicose. Estudos da condução nervosa, em geral, mostram

amplitudes baixas ou indetectáveis do potencial de ação do nervo sensitivo;

quando detectáveis, a condução sensitiva pode estar ligeiramente lenta. As

amplitudes do potencial de ação muscular composto são frequentemente

reduzidas. Exames da velocidade de condução nervosa motora estão

levemente lentificados, mesmo se houver clinicamente apenas mínimo

comprometimento motor. Eletromiografia de agulha nos músculos distais

tipicamente demonstra alterações características de desnervação crônica.

Ocasionais fibrilações e ondas agudas positivas também podem estar

presentes.

Como a neuropatia diabética é essencialmente sensitiva, de fibras finas,

novos exames neurofisiológicos e morfológicos endereçados a essas fibras

devem fazer parte do arsenal do estudo da neuropatia diabética. Nesse

grupo, inclui-se o potencial evocado por laser (laser evoked potentials –

LEPS) e o potencial evocado composto ao calor (compound heat evoked

potentials – CHEPS). O primeiro tem como desvantagem o fato de produzir

queimaduras nos pontos de aplicação do laser. Já o CHEPS (Figura 14.4.1),

que recentemente introduzimos em nosso meio, inclusive para estudo da

neuropatia diabética, não acarreta qualquer tipo de lesão. Ambos os

aparelhos são capazes de nos indicar, sem que a subjetividade do paciente

contamine, o comprometimento de fibras finas no ponto em que o estímulo

é efetuado. Assim, o comprometimento sensitivo de fibras finas, incluindo a

dor neuropática, pode ser muito bem estudado por esse método.21,22

 

Figura 14.4.1 Potencial evocado pelo contato ao calor (CHEPS). CHEPS obtido de sujeito controle à esquerda e de paciente diabético à direita; obtido de estímulo realizado na porção distal da perna, captado em FCz. Controle: latência, 1.028 ms; amplitude, 8,4 μV;

paciente: potencial não evocado. Adaptada de Nascimento 21 et al ., 2011.

 

Os métodos morfológicos de diagnóstico de neuropatias de fibras finas

incluem o estudo de densidade de fibras nervosas intraepidérmicas, por

intermédio de biopsias de pele realizadas nos segmentos envolvidos.

Habitualmente são obtidos 2 fragmentos relativos aos segmentos distal e

proximal, para termos comparação da densidade. Nessa técnica histológica,

é frequentemente utilizado um marcador histoquímico, o PGP 9,5, e a

leitura da lâmina é feita por microscopia confocal. Trata-se de técnica

dispendiosa, que deixa pequenas cicatrizes, não sendo, portanto, indicada

em estudos no território do nervo trigêmeo, por exemplo. Ao contrário,

técnica de fácil realização e que também tivemos a oportunidade de

introduzir em nosso meio, com finalidade de estudos de neuropatias

periféricas de fibras finas e dor neuropática, é a microscopia confocal de

córnea (MCC). A MCC é de fácil realização (dura cerca de 4 min para cada

córnea) e reprodutibilidade, sendo um método não invasivo promissor.

Consiste na utilização de lente que toca a córnea do paciente, permitindo

diretamente visualizar a inervação por intermédio de sistema

computadorizado (Figura 14.4.2).22 Podem-se observar o plexo sub-basal da

córnea, a densidade de fibras nervosas, seus diâmetros, tortuosidades etc.

Os achados da MCC e do CHEPS são relacionados com os obtidos pela

biopsia de pele. Recentemente, sugerimos a inclusão desses 2 métodos entre

as recomendações para diagnóstico de neuropatias fibras finas/dor

neuropática da European Federation of Neurological Societies (EFNS).21

A biopsia de nervos sensitivos superficiais (sural, radial, ramo dorsal do

nervo ulnar e fibular superficial), particularmente quando são retirados

apenas alguns fascículos (biopsia fascicular), é processada por técnicas

especiais, incluindo cortes semifinos, pode também ser útil no diagnóstico

de neuropatias de fibras finas. Vasculites, microvasculites, amiloidose,

processos inflamatórios, incluindo hanseníase, desmielinização ativa, entre

outras condições, podem ser diagnosticadas por esse método.

Figura 14.4.2 Microscopia confocal de córnea em paciente com polineuropatia diabética. MCC em controle e em paciente com PNDD: cortes com 44 μ e 36 μ, respectivamente. À esquerda, densidade e morfologia normal de fibras nervosas da córnea; à direita, perda de fibras finas da córnea.

 

A avaliação autonômica pode ser realizada por meio de vários testes,

incluindo-se o de inclinação passiva (tilt-test), entre outros. Temos utilizado

técnicas que permitem análise do sistema autonômico, tais como a

cintilografia do miocárdio com metilbenzilguanidina (MIBG) para estudo

da inervação simpática cardíaca e a dopplerometria de fluxo a laser, para

avaliação do tônus vascular em estudos voltados para pesquisa. A

cintilografia do miocárdio tem se mostrado de interesse para a análise

clínica em alguns casos, como na doença de Parkinson (demonstrando

comprometimento pós-ganglionar nessa enfermidade), amiloidose, pré-

diabetes e diabetes, entre outras. Utilizamos essa técnica para estudos

específicos; porém, parece-nos aplicável na prática clínica para

complementação diagnóstica de envolvimento do sistema nervoso

simpático.22

Apesar das técnicas relacionadas, o padrão-ouro para o diagnóstico de

neuropatia de fibras finas continua sendo a boa anamnese e cuidadoso

exame de beira de leito.

 

TRATAMENTO DAS NEUROPATIAS DIABÉTICAS

 

Neuropatias diabéticas generalizadas

Controle glicêmico rigoroso parece ser fundamental para a estabilização

e mesmo para a melhora deste tipo de neuropatia.6,13 Dessa forma, todo

empenho deve ser aplicado para manter o paciente em estado de

normoglicemia. Quando a neuropatia evolui durante anos, diante das lesões

axonais já estabelecidas, não se obtém melhora dessas lesões com controle

glicêmico; porém, parece que se obtém mais lenta evolução e,

principalmente, se reduzem ou minimizam outras complicações do DM.

Uma vez que a via do poliol está profundamente alterada e que a enzima

aldose-redutase é fundamental na ativação dessa via, inibidores dessa

enzima seriam importante opção terapêutica. Vários inibidores da aldose-

redutase foram testados com o intuito de interferir com a via do poliol e

reduzir o sorbitol neural, mas os resultados não foram satisfatórios. O

fidarestat (1 mg/dia) aparentemente resultou em melhora clínica e

eletrofisiológica, mas os resultados ainda não são consistentes.3 Cabe

lembrar que, no passado, os inibidores da aldose-redutase foram suprimidos

do mercado devido aos graves paraefeitos.

Muitas evidências indicam que o estresse oxidativo está envolvido com

a gênese da neuropatia diabética. Assim, drogas antioxidantes seriam uma

excelente alternativa terapêutica. O ácido alfalipoico endovenoso (600

mg/dia por 3 semanas) é, atualmente, o único tratamento baseado no

mecanismo da doença passível de utilização na prática clínica.17 A

utilização desse ácido por via oral (600 mg/dia, em jejum), ainda necessita

de mais estudos comprobatórios, embora indícios sugiram sua eficácia.13

Por vezes, causa queda discreta de glicemia, o que pode requerer ajustes nas

medicações hipoglicemiantes. Também pode ter como efeitos adversos

náuseas e vômitos.

O tratamento farmacológico da neuropatia dolorosa (dor neuropática)

baseia-se fundamentalmente na terapia sintomática. Entre as drogas

disponíveis, temos: antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes

(gabapentina, pregabalina, lamotrigina), antidepressivos duais da recaptação

de serotonina e norepinefrina, como a duloxetina. Existe, também,

evidência para o uso de opioides, como tramadol e oxicodona.13 Diante de

seu baixo custo e rápida resposta no controle de dor neuropática, temos

dado preferência à metadona nos casos não controlados com drogas de primeira linha. A combinação desses medicamentos deve ser considerada

antes do uso dos opioides.13

Os antidepressivos tricíclicos têm eficácia comprovada, mas seus efeitos

colaterais são importante fator limitante, pois podem estar associados a

alterações da condução cardíaca (bloqueios atrioventriculares, arritmias),

boca seca, sudorese, tontura, sedação, retenção urinária em homens

prostáticos e glaucoma. Acima da dose de 100 mg/dia, sua utilização parece

estar associada a risco de morte súbita, motivo pelo qual deve ser utilizado

com precaução em pacientes com cardiopatia.23 Recomenda-se iniciar com

10 a 25 mg/dia e aumento gradual, seguindo-se cuidadosamente o paciente.

Doses de até 150 mg/dia são indicadas, porém conseguem-se bons

resultados com até 75 mg/dia, evitando-se paraefeitos. A escolha do

tratamento deve levar em consideração intensidade das manifestações

clínicas e os possíveis efeitos colaterais dos medicamentos.

Entre os anticonvulsivantes, a gabapentina e a pregabalina, ambas

inibidoras da subunidade alfa-2-delta do canal de cálcio, reduzindo o

influxo de Ca++, limitando a liberação dos neurotransmissores, são

atualmente os mais indicados. A gabapentina pode ser usada na dose de 900

a 3.600 mg/dia. Recomenda-se início do tratamento com 300 a 600 mg, 3

vezes ao dia, com aumento gradual da dose. A dose da pregabalina é de 150

a 600 mg/dia, iniciando com 50 mg duas vezes ao dia e aumentando a dose

lentamente. Seus principais eventos adversos são confusão mental, ataxia e

sonolência. Outro anticonvulsivante que pode ser utilizado, como droga de

segunda linha e menor eficácia do que gabapentina e pregabalina, é a

carbamazepina, na dose de 600 a 1200 mg/dia.

Entre os antidepressivos duais, a duloxetina, em comparação com a

venlafaxina, é a que melhor resultado apresenta no controle da dor

neuropática da PNDD.24 A duloxetina pode ser administrada na dose inicial

de 30 mg/dia, titulando-se em 1 semana para 60 mg/dia como manutenção.

Alguns pacientes necessitam de 120 mg/dia. Seus principais efeitos

adversos são boca seca, sono, constipação, náuseas, redução do apetite e

tonteira. Estudo de meta-análise, comparando os efeitos da duloxetina

versus os da gabapentina e da pregabalina no controle da dor neuropática da

PNDD, estimou que o número necessário para tratar (NNT) da duloxetina é

5; da pregabalina, 5; da gabapentina, cerca de 3,4 a 3,8; e dos tricíclicos 3.25 Os antidepressivos tricíclicos parecem ser mais eficazes; no entanto, os

efeitos colaterais surgem na razão inversa desta relação de eficácia.

Outra opção terapêutica pouco utilizada é a capsaicina, um componente

natural da pimenta, em uso tópico, a 0,075% em creme. Causa depleção de

substância P, levando à diminuição dos sintomas dolorosos. Pode levar à

perda da sensibilidade e só deve ser utilizada em pacientes refratários a

outros tratamentos. Mesmo em doses mais elevadas, em nossa experiência,

não oferece boa reposta, mesmo em neuropatias focais.

 

Neuropatias por encarceramento (entrapment)

 

Sempre que houver evidência clínica e/ou eletromiográfica de

aprisionamento significativo, as cirurgias descompressivas estão

teoricamente indicadas, mas, no paciente com diabetes, o risco de não haver

melhora, ou mesmo de haver piora, é significativo e deve ser explicado ao

paciente. Controle glicêmico e uso noturno de tala podem auxilar na

melhora da STC.

 

Tratamento do pé diabético

 

A mais importante função do clínico, do neurologista e,

particularmente, do endocrinologista e diabetólogo, no manuseio das

neuropatias diabéticas, é a orientação da prevenção e tratamento do pé

diabético, que resulta basicamente da insensibilidade e da disfunção

autonômica. Exames periódicos, orientação para a autoavaliação e o

repouso imediato, quando do início de qualquer lesão, são medidas simples,

mas muito importantes. Lembramos, no entanto, que o diagnóstico precoce,

quando em fase inicial da neuropatia, em que apenas as fibras finas são

acometidas, deve ser o nosso objetivo, ou seja, prevenção de sequelas.

 

Atividade aeróbica/ sioterapia

 

Embora esteja indicada em qualquer neuropatia diabética que

comprometa as funções motoras, a fisioterapia motora ativa e a passiva são

fundamentais na recuperação da neuropatia motora proximal diabética.

Pacientes com neuropatias associadas à intolerância à glicose ou ao DM têm, nas atividades aeróbicas supervisionadas, um bom tratamento

adjuvante, particularmente na melhora das disestesias e da dor neuropática.

 

Tratamento da neuropatia autonômica

 

Para a hipotensão postural, são recomendadas medidas não

farmacológicas, como evitar mudanças posturais bruscas, usar meias

compressivas, elevação da cabeceira do leito, levantar-se lentamente. Caso

isto não seja eficaz, pode ser utilizada a fludrocortisona 0,1 a 0,4 mg/dia por

via oral. Em casos mais resistentes, midodrina (agonista alfa-adrenérgico)

pode ser utilizada.

Para a gastroparesia diabética, podem ser usados pró-cinéticos como

metoclopramida, cisaprida e domperidona 30 minutos antes das refeições.

Também devem ser recomendadas refeições de pequena quantidade e

frequentes, de fácil digestão, pobres em gorduras. Eritromicina também

pode ser utilizada, pois interage com receptores de motilina, acelerando o

esvaziamento gástrico. Além disso, nos pacientes que utilizam insulina

(especialmente prandial de ação ultrarrápida) e desenvolvem gastroparesia

diabética, a absorção mais lenta de alimentos causada por esta condição

pode levar a hipoglicemia imediatamente após a refeição e hiperglicemia

tardia. Nestes casos, são necessários ajustes no esquema de insulina.

Para a diarreia diabética, que ocorre principalmente à noite e muitas

vezes alterna-se com períodos de constipação intestinal, podem ser

utilizados loperamida (2 mg duas vezes ao dia) e difenoxilato (2,5 mg duas

vezes ao dia). Também podem ser utilizados antibióticos (já que o

crescimento bacteriano excessivo por comprometimento da motilidade

gastrintestinal pode ser a causa da diarreia em alguns casos), como

rifaximina (sem absorção gastrintestinal), ciprofloxacino, amoxicilina +

clavulanato ou a combinação de metronidazol com cefalosporina ou

sulfametoxazol + trimetoprima. O uso empírico de antibióticos por 7 a 10

dias muitas vezes melhora os sintomas e tem efeito duradouro, por meses.

Clonidina (0,6 mg 3 vezes ao dia) também pode ter efeitos benéficos, tanto

no trânsito gastrintestinal acelerado quanto na hipersecreção intestinal.

Octreotida também se mostrou eficaz, mas deve ser reservado a casos

refratários, já que pode aumentar o risco de hipoglicemias, especialmente

assintomáticas, provavelmente por interferência na secreção de hormônios contrarreguladores. Além disso, pode inibir a secreção pancreática exócrina

e agravar a esteatorreia, se esta estiver presente. É importante lembrar que a

diarreia diabética é um diagnóstico de exclusão e outras causas de diarreia

crônica devem ser excluídas nestes pacientes. Caso alguma outra causa de

diarreia crônica seja detectada, como a doença celíaca ou insuficiência

pancreática exócrina, por exemplo, deve ser prontamente tratada.

Para tratamento da bexiga neurogênica, é recomendado treinamento

para esvaziamento vesical programado (com manobras de compressão

abdominal e autossondagem), antibioticoterapia nas infecções urinárias e

cloridrato de betanecol em caso de volume residual pós-miccional

significativo (mais de 100 mL).

Para tratamento da disfunção erétil, são usados como primeira escolha

inibidores da fosfodiesterase (sildenafila, vardenafila e tadalafila). Caso são

sejam eficazes, podem ser utilizadas ainda drogas para uso intracavernoso

ou intrauretral (papaverina, fentolamina e prostaglandinas), prótese peniana

e dispositivos a vácuo.

 

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