9. Objetivos no tratamento do diabetes mellitus

Objetivos no tratamento do diabetes mellitus

 

Ana Paula Pires Lázaro

Lenita Zajdenverg

 

INTRODUÇÃO

 

No tratamento do paciente com diabetes, a primeira questão a ser

definida é o objetivo a ser atingido no controle glicêmico. Mas, para tanto, é

fundamental a análise global do paciente, com o diagnóstico do tipo de

diabetes, o nível educacional, as condições sociais, econômicas e

emocionais, a idade, o tempo de evolução da doença e a presença de

complicações.

O diabetes é uma doença de manejo complexo, pois sua abordagem

terapêutica envolve, além do uso de medicamentos, modificações

comportamentais que devem se integrar na rotina do paciente com diabetes,

ao longo de toda a sua vida. Vários estudos clínicos já mostraram que

pacientes com diabetes dificilmente seguem o tratamento proposto, sendo

que as taxas de não adesão costumam variar entre 40% e 90%.1 Para que o

paciente diabético possa obter os benefícios esperados do seu tratamento, é

necessário que os profissionais de saúde apresentem estratégias terapêuticas

individualizadas e realistas, baseadas em claras evidências científicas.

A educação em diabetes constitui uma ferramenta indispensável para o

sucesso terapêutico, a qual permite ao paciente adquirir uma postura mais

ativa em relação à sua doença. Diversos estudos já demonstraram que pacientes que receberam orientação quanto ao manejo clínico do diabetes e

de suas complicações apresentam melhor controle metabólico, com redução

mais acentuada dos níveis de hemoglobina glicada (HbA1c), menor ganho

de peso e melhora da qualidade de vida.2-5 No entanto, educar nem sempre é

uma tarefa fácil, pois exige um comprometimento mútuo entre uma equipe

multidisciplinar e o paciente. O apoio familiar também representa um

elemento essencial no processo de aprendizagem.

 

O CONTROLE ESTRITO DA GLICEMIA VALE A PENA?

 

O controle da hiperglicemia no diabetes tem como principal objetivo

evitar o aparecimento de complicações agudas e crônicas, além de aliviar

sintomas causados pelo aumento da glicemia, como poliúria e polidipsia.

Na década de 1990, a conclusão de 2 grandes estudos multicêntricos

populacionais, o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e o

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),6,7 que analisaram,

respectivamente, indivíduos com diabetes tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2)

recém-diagnosticados, submetidos ao controle estrito da glicemia, forneceu

evidências a favor da manutenção da glicemia próxima da normalidade

como forma de prevenir e diminuir a progressão de complicações

microvasculares (nefropatia e retinopatia) e complicações neuropáticas.

Outros estudos se seguiram e forneceram evidências a favor do controle

estrito da glicemia, como o estudo Kumamoto,8 publicado em 2000, que

analisou pacientes com DM2.

Recentemente, os estudos Action to Control Cardiovascular Risk in

Diabetes (ACCORD), Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) e Action in

Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE),9-11 publicados em 2008,

questionaram os benefícios macrovasculares do controle glicêmico estrito

em alguns subgrupos de pacientes. O ACCORD foi um estudo

multicêntrico9 que analisou a importância do controle estrito da glicemia em

10.251 indivíduos com diabetes, portadores de doença coronariana

estabelecida ou de alto risco cardiovascular, com média de idade de 62,2

anos e tempo de doença em torno de 10 anos. Nesse estudo, no grupo

intensivamente tratado, em que a meta para HbA1c eram níveis abaixo de

6%, evidenciou-se um aumento na taxa de mortalidade por doença

cardiovascular (23,6%) em comparação com o grupo padrão, o que levou à interrupção do estudo, antes do tempo previsto. O aumento de peso, o uso

de alguma droga específica ou em combinação e o aumento da frequência

de hipoglicemia não se associaram a aumento da mortalidade no grupo

submetido ao controle estrito.

O estudo VADT foi realizado com 1.791 militares veteranos com

DM2,10 em mau controle, com média de idade de 60 anos e tempo de

doença em torno de 11 anos. Nesse estudo, o grupo submetido a controle

estrito da glicemia (HbA1c média, 6,9%) apresentou redução significativa

da albuminúria em comparação com o grupo padrão (HbA1c média, 8,4%);

porém, não houve diferenças em relação a retinopatia e neuropatia. O grupo

intensivo também apresentou tendência ao aumento da mortalidade por

doença cardiovascular, mas esse resultado não apresentou significância

estatística.

O estudo Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE)

também foi publicado em 2008.11 Esse estudo, que é considerado o maior

estudo multicêntrico de morbimortalidade em pacientes com DM2, analisou

11.140 indivíduos com diabetes com elevado risco cardiovascular e média

de idade de 66 anos, também com o objetivo de avaliar os benefícios da

redução da HbA1c a níveis inferiores a 6,5%. Os resultados mostraram

redução estatisticamente significativa de eventos microvasculares em 14%,

especialmente eventos renais (14% com p = 0,006), e redução de eventos

macrovasculares em 6%, porém sem poder estatístico. Também não houve

diferença em relação à mortalidade por doença cardiovascular. Esse estudo

tem um desenho semelhante ao do ACCORD,9 porém as metas glicêmicas

foram obtidas de maneira muito mais gradual. Outros fatores que

provavelmente contribuíram para as diferenças encontradas entre os 2

estudos incluem: menor duração do diabetes (em torno de 2 anos a menos)

nos pacientes incluídos no ADVANCE,11 média HbA1c mais baixa no início

do estudo (7,2%) e a maioria dos pacientes ainda não usava insulina.

A partir da subanálise dos estudos anteriores, foi demonstrado que o

subgrupo de pacientes com menor duração do diabetes, menor HbA1c no

início do estudo, ausência de doença aterosclerótica estabelecida e ausência

de idade avançada ou história de hipoglicemia grave apresentava menor

incidência de eventos cardiovasculares quando submetido a controle estrito

da glicemia.12 Assim como na doença microvascular, parece que o controle estrito do diabetes desempenha papel menos importante quando o processo

de aterosclerose já está estabelecido.

 

Memória do bom controle glicêmico (legacy effect)

 

O bom controle do diabetes desde o início do seu diagnóstico parece

estar associado à redução das complicações a longo prazo.13-16 Manter

HbA1c em níveis dentro da normalidade está associado ao menor acúmulo

mitocondrial de radicais livres e de produtos avançados da glicosilação.

O follow-up dos pacientes com DM1 acompanhados durante o DCCT6

deu origem ao estudo Epidemiology of Diabetes Intervention and

Complications (EDIC).14,16 Nesse estudo, foram demonstrados os benefícios

a longo prazo do controle glicêmico estrito desde o início do tratamento,

com redução da incidência e progressão de complicações microvasculares e

também de complicações macrovasculares, mesmo quando o controle

glicêmico desses pacientes se tornava similar ao dos pacientes do grupo

padrão.

O acompanhamento 10 anos após dos pacientes com DM2 incluídos no

estudo UKPDS15 mostrou resultados semelhantes ao EDIC,14,16 e também

demonstrou que o efeito do bom controle glicêmico precoce (legacy effect)

seria uma forma eficaz de prevenir o aparecimento e a progressão das

complicações secundárias.13

 

Metas no controle glicêmico do diabetes

 

Deve-se ter, como objetivo, o alcance de níveis normais de glicemia na

maioria da população com diabetes. A meta é conseguir o menor valor de

HbA1c possível, na ausência de hipoglicemia, ou prejuízos na qualidade de

vida. Os alvos glicêmicos mais flexíveis devem ser adotados em crianças

muito jovens, idosos frágeis, na presença de hipoglicemias graves ou

recorrentes, expectativa de vida limitada, complicações micro e

macrovasculares avançadas e comorbidades graves. Por outro lado, durante

a gestação e nas mulheres em idade fértil sugere-se um controle glicêmico

ainda mais rigoroso.

 

Metas no controle glicêmico de adultos

Manter a HbA1c em torno de 7% é a meta defendida pela maioria das

sociedades médicas especializadas em diabetes (Tabela 9.1).17-19 Baseadas

em evidências recentes, alguns consensos têm recomendado a redução

desse nível para 6,5%, especialmente em pacientes jovens, recém-

diagnosticados e com ausência de hipoglicemias recorrentes ou alto risco

cardiovascular.

A hiperglicemia pós-prandial é um fenômeno muito frequente em

pessoas com DM2 e pode ocorrer até mesmo quando o controle metabólico

geral parece estar adequado, conforme avaliado pela HbA1c.20 Estudos

epidemiológicos mostram a hiperglicemia pós-prandial de 2 h como sendo o

melhor preditor, independente da glicemia de jejum, de doença

cardiovascular e da mortalidade por todas as causas.21 Evidências recentes

sugerem que as elevações glicêmicas significativas após as refeições

parecem promover a variabilidade glicêmica (VG) e, consequentemente, o

estresse oxidativo e o dano vascular. 7,22-24 Embora ainda não esteja tão bem

estabelecido, parece que a hiperglicemia pós-prandial também representa

um fator de risco para o aparecimento de complicações microvasculares,

especialmente retinopatia e neuropatia.25

Portanto, assim como a glicemia de jejum, a glicemia pós-prandial

também deve ser abordada de forma eficaz na medida em que também

contribui para o aumento da HbA1c, especialmente quando esta se encontra

próxima a 7%. Naqueles pacientes com HbA1c próxima ao alvo, com

glicemias pré-prandiais controladas, deve-se solicitar a monitoração da

glicemia 2 h após a alimentação.

 

Tabela 9.1 Metas de hemoglobina glicada (HbA1c) e níveis glicêmicos em adultos

 

ADA IDF AACE SBD

 

HbA1c % < 7 < 6,5 < 6,5 < 7

 

Glicemia de jejum (mg/dL) 90 a 130 100 a 110 < 110 < 110

 

Glicemia pré-prandial (mg/dL) 90 a 130 100 a 110 < 110 < 110

Glicemia pós-prandial (mg/dL) < 180 < 135 < 140 < 140

 

ADA = American Diabetes Association; IDF = Internacional Diabetes Federation; AACE = American College of Endocrinology; SBD = Sociedade Brasileira de Diabetes.

 

Metas no controle glicêmico de crianças e adolescentes

 

Em crianças e adolescentes, as metas terapêuticas recomendadas variam

de acordo com a idade do paciente (Tabela 9.2).17 As crianças diferem dos

adultos em muitos aspectos, inclusive mudanças na sensibilidade à insulina

relacionadas com o estágio de desenvolvimento sexual e crescimento, e

suscetibilidade a danos neurológicos causados pela hipoglicemia.

Nesse grupo de pacientes, o apoio dos pais e familiares é fundamental,

com o intuito de orientar a aplicação de insulina, prevenir e tratar episódios

de hipoglicemia, além de fornecer suporte emocional. O uso de cartão de

identificação de portador de diabetes deve ser sempre estimulado.

 

Metas no controle glicêmico de idosos

 

Com o aumento da expectativa de vida, o número de idosos vem

aumentando progressivamente, o que possibilita aumento da prevalência de

doenças crônicas, como o DM2.26 A faixa etária não deve ser motivo para

que se menospreze o diagnóstico ou não se estimule o controle ideal.

No entanto, os idosos merecem atenção especial ao se definirem as

metas terapêuticas recomendadas, sendo fundamental a avaliação do estado

funcional e cognitivo do paciente, bem como sua expectativa de vida.

Em idosos com boas condições de saúde, metas semelhenates à

população adulta não idosa podem ser indicadas, buscando-se sempre

atingir HbA1c menor do que 7%, levando-se em consideração

particularidades próprias do envelhecimento. A possibilidade de interação

medicamentosa pela concomitância com outros tratamentos farmacológicos

e o comprometimento do clearance de creatinina, ambos levando a maior

risco de hipoglicemia, também merecem papel de destaque durante a

abordagem terapêutica desses indivíduos.

Tabela 9.2 Metas de hemoglobina glicada (HbA1c) e níveis glicêmicos em crianças e adolescentes com DM1

 

Glicemia pré- Glicemia ao deitar

Idade HbA1c (%) prandial (mg/dL) (mg/dL) Comentários

 

0 a 6 anos 7,5 a 8,5 100 a 180 110 a 200 Alto risco e maior

vulnerabilidade a

hipoglicemias

assintomáticas

relacionadas com

mecanismos

contrarregulatórios

imaturos; baixa

capacidade cognitiva

para reconhecer e

alertar sobre os

sintomas de

hipoglicemia

 

6 a 12 anos < 8 90 a 180 100 a 180 Risco de

hipoglicemia

relativamente baixo

 

13 a 19 anos < 7,5 90 a 130 90 a 150 Risco de

hipoglicemia grave

relacionado com as

variações hormonais

da puberdade

Problemas

psicológicos e de

desenvolvimento

Metas mais baixas

podem ser o objetivo

(HbA1c < 7%), sem

hipoglicemias

excessivas

 

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2010. Diabetes

Cares. 2010; 33 (Suppl. 1): S11-61.17

 

Naqueles idosos mais comprometidos ou portadores de complicações

micro ou macrovasculares avançadas, deve-se adotar uma estratégia terapêutica mais flexível, com o objetivo de evitar hiperglicemia

sintomática que comprometa a saúde e o estado geral do indivíduo. São

aceitáveis, em idosos frágeis, glicemia de jejum e pré-prandial de até 140

mg/dL, glicemia pós-prandial de até 200 mg/dL e hemoglobina glicada de

até 8%.19

 

Metas no controle glicêmico de gestantes

 

O controle glicêmico da gestante com diabetes deve ser realizado de

forma muito rígida, visto que a hiperglicemia mantida é causa importante de

morbimortalidade materna, fetal e neonatal.

Tanto no diabetes gestacional como na gestante com DM1 ou DM2, a

hiperglicemia tem consequências graves.27,28 As metas glicêmicas definidas

pela American Diabetes Association (ADA) em 2010 são apresentadas na

Tabela 9.3.17

 

Tabela 9.3 Metas de hemoglobina glicada e níveis glicêmicos em gestantes

 

Diabetes gestacional13 14 Gestantes com DM1 ou DM2

 

Pré-prandial: 60 a 95 mg/dL Pré-prandial/bedtime/noturna: 60 a 99 mg/dL

 

Pós-prandial de 1 h: < 140 mg/dL Pico de hiperglicemia pós-prandial: 100 a 129 mg/dL

 

Pós-prandial de 2 h: < 120 mg/dL Hemoglobina glicada < 6%

 

American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2010. Diabetes

Care. 2010; 33 (Suppl 1): S11-61.17

 

O teste HbA1c tem valor limitado no diabetes gestacional e não deve

ser utilizado para ajustar as doses de insulina, mesmo daquelas que tenham

diabetes pré-gestacional, em função da demora de 3 a 4 meses para que se

obtenha um resultado preciso de qualquer intervenção terapêutica. Nessa

situação, a automonitoração da glicemia capilar assume papel fundamental

na avaliação glicêmica das gestantes.

Metas no controle glicêmico em pacientes internados

 

O manejo adequado da hiperglicemia do paciente internado está

associado a menor morbimortalilidade e redução do tempo de internação. O

aumento da glicemia em ambiente hospitalar está relacionado com maior

tempo de ventilação mecânica, dificuldade de cicatrizar feridas e maior

índice de infecção bacteriana.

A hiperglicemia pode ser consequência de estresse, diabetes prévio

descompensado, suspensão de medicamentos hipoglicemiantes, dieta

parenteral e uso de drogas hiperglicemiantes. O alvo glicêmico no paciente

internado, especialmente para o paciente não crítico, ainda é motivo de

discussão.

O estudo multicêntrico conhecido por NICE-SUGAR, publicado em

2009,29 avaliou 6.104 pacientes críticos admitidos em unidades de cuidados

intensivos que foram randomizados em um grupo com controle intensivo da

glicemia (alvo de 81 a 108 mg/dL) e outro com controle tradicional (< 180

mg/dL). Nesse estudo, o grupo submetido ao controle estrito da glicemia

apresentou aumento de mortalidade por doença cardiovascular durante os

90 dias de acompanhamento (27,5% × 24,9%, p = 0,02), provavelmente

relacionado com o aumento de episódios de hipoglicemia. De acordo com

esse estudo, recomenda-se que, em pacientes críticos, inicie-se a terapia

com insulina endovenosa por meio de protocolos já estabelecidos, quando a

glicemia estiver > 180 mg/dL. Uma vez iniciada a insulinoterapia, deve-se

manter a glicemia em torno de 140 a 180 mg/dL.17,29 Alvos glicêmicos

menos rígidos podem ser mantidos para pacientes terminais ou com

comorbidades extensas.

Os pacientes não críticos ainda não apresentam alvos glicêmicos

estabelecidos por meio de estudos multicêntricos. Os consensos atuais

recomendam que esses pacientes devam manter a glicemia pré-prandial <

140 mg/dL e a glicemia ao acaso < 180 mg/dL.17

 

MÉTODOS PARA A AVALIAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO

 

Os métodos mais tradicionais (e também os mais utilizados) para a

avaliação do controle do diabetes são a monitoração glicêmica e a

hemoglobina glicada (HbA1c). Essas ferramentas atuam de forma decisiva para a orientação do médico na definição ou modificação de uma conduta

terapêutica.

Atualmente, novos métodos, como a variabilidade glicêmica (VG),

obtidos por meio de recursos informatizados, têm sido propostos para

avaliação mais ampla e dinâmica do controle glicêmico.

 

Monitoração glicêmica

 

A monitoração glicêmica pode ser realizada por meio da

automonitoração domiciliar da glicemia capilar (AMGC) ou pelo sistema de

monitoração contínuo da glicemia, que é mais conhecido por CGM (sigla

em inglês para Continuous Glucose Monitoring).

A AMGC deve ser indicada para todos os pacientes em tratamento com

insulina e nas gestações complicadas pelo diabetes. Seus benefícios em

indivíduos com diabetes tipo 2 controlado com dieta ou drogas orais ainda

não estão claros, porém ela pode ser de grande auxílio quando esses

pacientes ainda estão em fase de descompensação e no controle da

hiperglicemia pós-prandial.30

A frequência de medidas da glicemia capilar vai ser determinada de

acordo com as particularidades de cada paciente. Para a maioria dos

pacientes com DM1 e grávidas usando insulina, é recomendado realizar a

AMGC, 3 ou mais vezes ao dia.17

Os resultados obtidos a partir da AMGC podem ser úteis para prevenir

hipoglicemias, ajustar medicamentos (particularmente a dose de insulina

prandial) e ajustar a glicemia para a atividade física.

Como a acurácia das medidas da AMGC é dependente do aparelho e da

técnica utilizada, é importante avaliar periodicamente como o paciente está

realizando suas medidas de glicemia capilar e como está utilizando essas

medidas para o ajuste de medicamentos, ingestão alimentar e prática de

exercícios físicos.

O CGM constitui uma tecnologia emergente e complementar à AMGC

para aqueles indivíduos que sofrem de hipoglicemias assintomáticas e/ou

frequentes. O CGM mede a glicemia intersticial a cada 1 a 10 min por meio

de sensores e armazena esses dados, que podem ser acessados

retrospectivamente pelo médico ou mostrados em tempo real no monitor, o que permite análise sobre os níveis de glicose e seus padrões de tendência.

Suas principais limitações são o custo elevado, o desconforto para o

paciente, a necessidade de calibrações frequentes, a interferência de fatores,

como temperatura do corpo, sudorese e presença de substâncias oxidantes

ou antioxidantes.31 O CGM pode também superestimar ou subestimar os

resultados quando ocorrem flutuações importantes na glicemia.

Um estudo clínico randomizado de 26 semanas, que incluiu 322

indivíduos com DM1, mostrou que os pacientes com idade superior a 25

anos, submetidos a tratamento intensivo usando insulina e CGM,

apresentaram redução adicional de 0,5% na HbA1c (7,6% para 7,1%), em

comparação com o grupo que usou apenas insulinoterapia intensiva e

AMGC. Em crianças, adolescentes e indivíduos abaixo de 25 anos de idade,

não houve redução significativa da HbA1c. Porém, nesse estudo, os

indivíduos mais jovens usaram por menos tempo o CGM.32

Portanto, o CGM pode ser particularmente útil em indivíduos

selecionados com episódios recorrentes de hipoglicemias assintomáticas e

que estejam motivados para o uso contínuo de um sensor.

 

Hemoglobina glicada (HbA1c)

 

A medida da HbA1c é capaz de refletir a glicemia média plasmática das

últimas semanas e representa um forte preditor para complicações do

diabetes.6 A mensuração a cada 3 meses permite avaliar se a meta glicêmica

foi alcançada e se está sendo mantida. Ela deve ser realizada no início do

tratamento e ao longo do acompanhamento para auxiliar no manejo clínico.

Pacientes com glicemia estável e dentro do alvo podem ter sua HbA1c

mensurada 2 vezes ao ano. Em pacientes instáveis ou manejados

intensamente, deve-se realizar mensurações em período mais frequente que

3 meses.17

Atualmente, a literatura médica tem cada vez mais valorizado a

correlação entre HbA1c e glicemia média estimada (GME) (Tabela 9.4).

Algumas sociedades têm proposto o conceito de GME em substituição ao

conceito de hemoglobina glicada, pois esse termo costuma confundir o

paciente por utilizar um parâmetro hematológico para a expressão do

controle glicêmico.

Tabela 9.4 Correlação entre a HbA1c e a glicemia média estimada

 

HbA1c % Glicemia média estimada (mg/dL)

 

6 126

 

7 154

 

8 183

 

9 212

 

10 240

 

11 269

 

12 298

 

Os valores de correspondência entre os níveis de HbA1c e os

respectivos valores de GME foram inicialmente definidos durante o estudo

DCCT.6 Entretanto, o estudo A1C Derived Average Glucose (ADAG),23

cujos resultados foram publicados em 2008, reavaliou esses valores e

elaborou uma nova lista de correspondência baseada em análise que avaliou

a AMGC e o CGM em 507 adultos (83% caucasianos) com DM1, DM2 e

sem diabetes (Tabela 9.4). Os níveis de HbA1c foram obtidos ao final de 3

meses e avaliados em um laboratório central, onde foram comparados com

os níveis de glicemia média no período. Nesse estudo não houve diferenças

significativas entre os grupos étnicos na análise de regressão linear. No

entanto, se mais pacientes de outras etnias fossem incluídos, talvez

houvesse diferença. Como a glicemia média plasmática se correlaciona à

HbA1c em crianças e adultos de diversas etnias ainda é objeto de estudo.

A análise da HbA1c apresenta algumas limitações. Algumas condições

que afetam o turnover eritrocitário e as hemoglobinopatias devem ser

consideradas quando o resultado da HbA1c é incompatível com a situação

clínica do paciente. Além disso, a HbA1c não fornece avaliação acerca da

variabilidade glicêmica.

A frutosamina pode ser indicada para aqueles indivíduos em que a

interpretação da HbA1c encontre-se prejudicada. Ela também tem

importante aplicação para análise do controle glicêmico em intervalos mais

curtos, o que pode ser de valor nas gestantes e naqueles indivíduos que não

fazem AMGC, mas para os quais haja necessidade de avaliar a resposta à

terapêutica instituída. Não há, até o momento, estudos populacionais que

definam o nível de frutosamina e o risco de desenvolver complicações

crônicas do diabetes.

 

Variabilidade glicêmica

 

O conceito de variabilidade glicêmica (VG) como possível fator de

risco, independente da hemoglobina glicada para complicações secundárias

do diabetes, começou a ser considerado a partir dos resultados do estudo

DCCT.6 Nesse estudo, constatou-se uma diferença significativa entre o risco

de desenvolver retinopatia no grupo intensivo (8%) e convencional (22%),

mesmo com níveis idênticos de HbA1c (9%). Foi, então, sugerido que a

maior oscilação da glicemia ao longo do dia no grupo em tratamento

convencional poderia explicar tal fato.

Embora o real impacto que as variações da glicemia podem causar ainda

não esteja estabelecido, é cada vez maior o nível de evidência que a

relaciona com a variabilidade glicêmica e o aparecimento de complicações

micro e também macrovasculares.

Recentemente, alguns estudos foram publicados e mostraram que níveis

oscilantes de glicemia estão associados à disfunção endotelial e ao aumento

do estresse oxidativo, que é considerado uma das bases fisiopatológicas de

diversas complicações do diabetes.7,22-24 Foi demonstrado ainda que o

impacto deletério da hiperglicemia continuada e estável sobre a função

endotelial é menor do que aquele observado quando existe variabilidade

glicêmica. 7,23,24,33 Além disso, quanto maior a oscilação da glicemia, maior a

intensidade do estresse oxidativo.7

Existem diversas maneiras de se medir a variação de glicemia. Em se

tratando de exames laboratoriais, a detecção urinária de 8-iso-

prostaglandina F2α (PGF2α) pode ser avaliada e é um marcador de estresse

oxidativo que correlaciona-se de maneira direta às flutuações da glicemia

ao longo do dia, mas não à HbA1c.23

Na prática clínica, a VG pode ser determinada a partir de 2 métodos

principais: o desvio padrão de medidas obtidas por AMGC ou pela

amplitude média das excursões glicêmicas obtidas por CGM, que é mais

conhecida pela sua sigla em inglês MAGE (mean amplitude of glycemic

excursion). MAGE é calculada a partir da média aritmética das diferenças

entre picos e nadir consecutivos de medidas obtidas por meio da utilização

de um aparelho de CGM por um período de 48 h. Apesar de ser considerado

o padrão-ouro para a avaliação da VG, a necessidade de colocação do CGM

ainda é fator limitante para o uso disseminado da MAGE.

A ampla disponibilidade de glucosímetros faz com que essa ferramenta

seja a mais utilizada para o cálculo da VG. São necessárias 6 a 7 medidas

de glicemia capilar por dia, 3 dias por semana, durante 4 semanas. Os

resultados obtidos são transferidos para um computador, em que são

analisados por meio de software específico, que gera um gráfico de perfil

glicêmico e calcula os valores de glicemia média semanal (GMS) e VG, que

é expressa em termos de desvio padrão (DP) do conjunto de dados

glicêmicos do período. O recomendado é que o DP multiplicado por 2 deve

ser inferior à média da glicemia. Alguns autores preconizam que o DP

multiplicado por 3 deve ser inferior à média da glicemia.

A análise em conjunto desses parâmetros permite a interpretação mais

precisa do desempenho clínico do paciente e é útil principalmente nos casos

em que se observa um nível de HbA1c aparentemente normal, à custa de

amplas variações da glicemia para cima e para baixo.

 

PREVENÇÃO E CONTROLE DE FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARES

 

A doença cardiovascular é a principal causa de óbito em pacientes com

diabetes.34 O risco de eventos vasculares nestes pacientes é 3 vezes maior,

como apontam diversos estudos. As alterações metabólicas do diabetes

conduzem a um ambiente muito particular de progressão e aceleração da

aterosclerose, sendo este processo agravado pela associação de outros

fatores de risco, sobretudo a hipertensão arterial, a dislipidemia e o

tabagismo. O combate ao excesso de peso, à hipercoagulabilidade e ao

sedentarismo também deve ser considerado estratégia terapêutica

importante.35 Sabemos que mais de 60% da morbidade, mortalidade e gastos em saúde nos pacientes com DM2 são dependentes da doença

macrovascular.

 

Pressão arterial

 

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma comorbidade que afeta a

grande maioria da população diabética. Sua prevalência varia de acordo

com a idade, tipo de diabetes, índice de massa corporal e etnia.

Frequentemente, a HAS, no DM1, é resultado da evolução da nefropatia, e,

no DM2, ela coexiste com outros fatores de risco cardiovasculares.

A pressão arterial (PA), no paciente com diabetes, deve ser mensurada

de rotina a cada consulta médica. O alvo da pressão arterial, para a

American Diabetes Association, deve ser < 140 × 80 mmHg. Entretanto, o

Eight Joint National Committee (JNC 8) estabelece como alvo para

pacientes em DM, a PA de < 140 × 90 mmHg. Para pacientes acima do

alvo, devem ser iniciadas modificações do estilo de vida, o que inclui uma

dieta com restrição de sódio (até 1,5 g/dia) e aumento da ingestão de

potássio, perda de peso, atividade física e restrição de álcool.

Caso sejam confirmadas em 2 ocasiões PAS acima de 140 mmHg e

PAD acima de 90 mmHg, deve-se iniciar, além de modificações do estilo de

vida, a terapia farmacológica, como indicado na Tabela 9.5.

 

Tabela 9.5 Recomendações para adultos, gestantes, crianças e adolescentes

 

Pressão arterial sistólica (PAS) Pressão arterial diastólica

(PAD)

 

Adultos < 140 mmHg < 80 mmHg*

 

< 90 mmHg**

 

Gestantes com diabetes e hipertensão 110 mmHg a 129 mmHg 65 mmHg a 79 mmHg

arterial

 

Crianças e adolescentes com DM1 < percentil 90 para idade, sexo e percentil de altura * Para a American Diabetes Association (ADA).

** Para o Eight Joint National Committee (JNC 8).

 

Durante a gestação de uma paciente com DM e hipertensão, os alvos

pressóricos devem se situar entre 110 mmHg e 129 mmHg para PAS e 65

mmHg e 79 mmHg para PAD, com o intuito de evitar desfechos materno-

fetais indesejáveis.

 

Lipídios

 

O alvo principal da terapêutica é normalizar o colesterol de

lipoproteínas de baixa densidade (LDL). A estratégia secundária envolve o

aumento do colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e a redução

de triglicerídeos. Os consensos atuais recomendam maior foco no colesterol

não HDL e na apolipoproteína B em pacientes com diabetes, pois estes

apresentam, apesar de níveis considerados normais de LDL, partículas mais

aterogênicas por serem pequenas e densas.17

Em pacientes com diabetes e doença arterial coronariana (DAC)

estabelecida ou > 40 anos de idade com mais de um fator de risco

cardiovascular, o uso de estatina está recomendado, independentemente do

perfil lipídico. Para indivíduos com DAC estabelecida, o alvo de LDL deve

ser < 70 mg/dL. Para aqueles sem DAC, o LDL deve se manter < 100

mg/dL. Caso o indivíduo não alcance o alvo recomendado com a terapia

medicamentosa máxima tolerada, um alvo de LDL < 30% a 40% o basal

pode ser recomendado (Tabela 9.6).17,36

Em 2013, a American College of Cardiology/American Heart

Association Task Force estabeleceram um novo guideline com metas a

serem atingidas no tratamento de dislipidemia, que serão abordadas no

capítulo de “Diabetes e dislipidemia”.

 

Tabela 9.6 Metas das dosagens dos lipídios em adultos com diabetes

 

Alvo

 

Colesterol total < 200 mg/dL

 

LDL < 100 mg/dL

< 70 mg/dL (DAC estabelecida)

 

HDL > 40 mg/dL Homens

 

> 50 mg/dL Mulheres

 

Triglicérides < 150 mg/dL

 

Colesterol não HDL < 130 mg/dL

 

< 100 mg/dL (DAC estabelecida)

 

APO B < 90 mg/dL

 

< 80 mg/dL (DAC estabelecida)

 

DAC = doença arterial coronariana; HDL = lipoproteína de alta densidade; LDL = colesterol de baixa densidade.

 

Em caso de hipertrigliceridemia grave, mudanças no estilo de vida

(MEV) e fibratos, ou niacina, devem ser a terapia principal, com o objetivo

de reduzir o risco de pancreatite.17

A dosagem do perfil lipídico na infância deve ser indicada em crianças

> 2 anos de idade que apresentam história familiar de hipercolesterolemia,

DAC precoce (< 55 anos) ou história familiar desconhecida. Caso a história

familiar seja negativa, deve-se solicitar o perfil lipídico em crianças com

diabetes apenas na puberdade (> 10 anos). O alvo do LDL em crianças é <

100 mg/dL (Tabela 9.7).

 

Tabela 9.7 Metas das dosagens dos lipídios para crianças e adolescentes com DM1

 

Alvo

 

Colesterol total < 200 mg/dL

 

LDL < 100 mg/dL

HDL > 40 mg/dL

 

Triglicérides < 150 mg/dL

 

HDL = lipoproteína de alta densidade; LDL = colesterol de baixa densidade.

 

Tabagismo

 

O tabagismo, por meio de diferentes ações metabólicas e vasculares,

potencializa as complicações do diabetes e aumenta a mortalidade,

constituindo um fator de risco cardiovascular independente.34,39 O

tabagismo promove a hiperativação do sistema nervoso simpático, o

aumento da liberação de cortisol e da resistência à insulina. Além disso, o

tabagismo frequentemente se associa a um estilo de vida inadequado,

caracterizado pelo sedentarismo e o consumo excessivo de álcool.

Todos os pacientes com DM devem ser encorajados a evitar ou

abandonar o cigarro. A cada consulta, deve-se explicar os riscos do

tabagismo em relação ao diabetes e questionar se o paciente deseja parar.

Caso o paciente esteja motivado a parar de fumar, deve-se traçar uma

estratégia terapêutica individualizada e oferecer terapia farmacológica, caso

necessário.17 Se possível, deve-se encaminhar o paciente para uma unidade

de tratamento especializada.

 

Exercício físico

 

A prática regular de exercícios físicos está associada a melhora do

controle glicêmico, redução dos fatores de risco cardiovasculares, perda de

peso, melhora da autoestima e sensação de bem-estar.40

É recomendado que indivíduos > 18 anos de idade pratiquem, em

média, 150 min por semana (30 a 60 min por dia) de atividade física de

moderada intensidade (50% a 70% da frequência cardíaca máxima), ou 75

min de atividade física vigorosa por semana ou uma combinação

equivalente.17 Na ausência de contraindicações, a musculação que envolve

os principais grupamentos musculares também é recomendada 2 ou mais

vezes por semana. Nos adultos idosos com limitações osteoarticulares, o

treinamento progressivo da resistência pode ser uma estratégia excelente

para melhorar a resistência à insulina e o controle metabólico. Alguns estudos evidenciaram redução do valor absoluto da HbA1c em 1,2% com

um programa de exercícios físicos de resistência praticados por idosos 3

vezes por semana.41-43

O screening para doença arterial coronariana em indivíduos

assintomáticos que planejam iniciar uma atividade física permanece

controverso. Alguns autores recomendam realizar uma avaliação

cardiológica com teste de esforço em pacientes com diabetes, sedentários e

com mais de um fator de risco cardiovascular (HAS, dislipidemia,

tabagismo, nefropatia, neuropatia autonômica, retinopatia, idade acima de

35 anos, independentemente da existência de outros fatores de risco, e idade

acima de 25 anos, com mais de 15 anos com DM1, ou mais de 10 anos com

DM2).

Algumas precauções também devem ser tomadas antes do início da

atividade. É recomendado que o indivíduo com diabetes:

 

■ Use um cartão de identificação.

■ Mantenha, sempre ao alcance, carboidratos de absorção rápida para correções; glicêmicas

eventualmente necessárias.

■ Avalie os pés antes e após os exercícios.

■ Utilize calçados adequados com meias brancas de algodão ou poliéster. ■ Faça ingestão de líquidos adequadamente.

 

A glicemia capilar deve ser medida antes, durante e após a prática de

atividade física com o intuito de avaliar o efeito do exercício no indivíduo.

É interessante salientar que a prática de exercícios vigorosos pode levar a

tendência à hiperglicemia e não diminuição da glicose, que, no entanto,

pode ocorrer mais tarde. Em caso de glicemia < 100 mg/dL, se o paciente

estiver em uso de insulina ou secretagogos, deve-se ingerir uma quantidade

extra de carboidratos, de acordo com o tipo de atividade. Caso a glicemia

esteja > 250 mg/dL, com cetonúria/cetonemia negativas e o paciente estiver

se sentindo bem, a prática de atividade física não precisa ser interrompida.

Em pacientes em uso de insulina humana, recomenda-se não injetar em

áreas próximas aos músculos que serão mais utilizados. Os pacientes com

diabetes também devem ser avaliados quanto às condições que

contraindiquem a prática de atividade física, hipertensão arterial sistêmica não controlada, retinopatia proliferativa, neuropatia periférica e autonômica

e nefropatia diabética (Tabela 9.8).17,36

 

Tabela 9.8 Situações especiais e a prática de atividade física

 

Situações especiais Comentários

 

Retinopatia diabética Pelo risco de hemorragia vítrea ou descolamento de retina,

os exercícios vigorosos ou de resistência de alta intensidade

devem ser contraindicados em casos de retinopatia

proliferativa ou retinopatia não proliferativa grave

 

Neuropatia periférica Estimular atividades físicas sem sustentação de peso (p. ex.,

hidroginástica, natação, bicicleta)

 

Neuropatia autonômica Risco de hipotensão postural, resposta cardíaca diminuída ao

exercício, alteração da termorregulação e absorção

imprevisível de carboidratos, predispondo a maior risco de

hipoglicemia A neuropatia autonômica está fortemente

associada à doença cardiovascular. Portanto, alguns autores

recomendam que esses pacientes sejam submetidos a uma

avaliação cardiológica rigorosa

 

Nefropatia diabética Não existe restrição à atividade física A micro e a

macroalbuminúria estão associadas à disfunção

cardiovascular. Portanto, esses pacientes também devem ser

submetidos a uma avaliação cardiológica cuidadosa

 

Índice de massa corporal (IMC) e circunferência abdominal (CA)

 

A obesidade é considerada atualmente uma doença de prevalência

crescente e um dos principais problemas de saúde pública na sociedade

moderna. Sua relação com o DM2 é bem estabelecida. Indivíduos com

sobrepeso ou obesidade têm aumento significativo do risco de

desenvolverem diabetes. Além disso, a obesidade exacerba as

anormalidades metabólicas do diabetes, como a hipertensão e a

dislipidemia. Perda de peso modesta (em torno de 5% do peso corporal)

está associada à redução da resistência à insulina e da glicemia, melhora do

perfil lipídico e da pressão arterial.44

A medida da circunferência abdominal (CA) é um método considerado

simples na avaliação da distribuição da gordura corporal. É a medida com

melhor correlação à quantidade de gordura visceral e, consequentemente, ao

risco metabólico e cardiovascular. De acordo com a International Diabetes

Federation (IDF), os valores de corte para a medida da CA devem ser

determinados conforme a etnia (Tabela 9.9), o que muitas vezes é difícil de

ser definido na população brasileira.

 

Tabela 9.9 Medidas de cintura definidas por sexo e etnia, segundo a IDF

 

Mulheres (cm) Homens (cm)

 

Europeus 80 94

 

Sul-asiáticos/Chineses 80 90

 

Sul-americanos/Africanos 80 90

 

Japoneses 90 85

 

O tratamento farmacológico da obesidade (Tabela 9.10) está indicado na

falência do tratamento não farmacológico quando IMC > 30 kg/m2, ou IMC

> 27 kg/m2 associado a comorbidades, como o diabetes mellitus.

As dietas de baixo teor calórico pela restrição de carboidratos e/ou

gorduras parecem ser as mais efetivas para promover a perda de peso,

especialmente quando associadas a um plano de exercícios físicos

regulares. A restrição de gorduras deve contemplar ingestão de gordura

saturada < 7%, e a ingestão de gordura trans deve ser evitada. O consumo

de fibras na dieta (14 g/1.000 kcal) também deve ser estimulado.17

A cirurgia bariátrica parece ser uma opção para os pacientes diabéticos

com IMC > 35 kg/m2, que não apresentem controle da glicemia ou de outras

comorbidades associadas com mudança do estilo de vida e terapia

farmacológica. No entanto, o procedimento acarreta alguns riscos exige

acompanhamento clínico ao longo de toda a vida. Em alguns estudos, foi

demonstrada melhora significativa do controle glicêmico ou até normalização da glicemia, dependendo da técnica utilizada, em pacientes

com DM2 que foram submetidos à cirurgia bariátrica.45,46

 

Tabela 9.10 Classificação da OMS para avaliação do perfil antropométrico-nutricional em adultos

 

IMC

 

Baixo peso 2 < 18,5 kg/m

 

Normal 2 18,5 a 24,9 kg/m

 

Sobrepeso 2 25 a 30 kg/m

 

Obesidade grau 1 2 30 a 35 kg/m

 

Obesidade grau 2 2 35 a 40 kg/m

 

Obesidade grau 3 2 > 40 kg/m

 

Quando se trata de crianças e adolescentes, é recomendado verificar a

cada consulta seu peso, altura, calcular o seu IMC e analisar os valores

utilizando-se gráficos apropriados. Esses valores são importantes para

avaliar se o ritmo de crescimento da criança está adequado ao padrão

familiar e recalcular o valor calórico de sua dieta e a necessidade de

insulina. Define-se como obesa a criança que apresenta IMC > percentil 85

para idade e sexo. Nesse caso, mudanças no estilo de vida e dieta se fazem

necessárias para promover perda de peso.

 

Hipercoagulabilidade

 

É sabido que o risco de doença arterial coronariana (DAC) encontra-se

bastante elevado em pacientes com diabetes. Com base em resultados

recentes de ensaios clínicos com grande número de pacientes e metodologia

satisfatória, as principais sociedades revisaram seus critérios para utilizar o

ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção primária. De acordo com o novo critério, o uso do AAS (75 a 162 mg/dia) para prevenção primária fica

recomendado para pacientes com DM1 ou 2 com risco cardiovascular

aumentado (> 10% em 10 anos). Geralmente, pacientes > 50 anos (homens)

ou > 60 anos (mulheres) com fatores de risco cardiovasculares adicionais,

como hipertensão, micro ou macroalbuminúria, dislipidemia, tabagismo e

história familiar de DAC, terão indicação de AAS pelo novo critério

(Tabela 9.11). Para pacientes abaixo da faixa etária estabelecida com

múltiplos fatores de risco cardiovascular, o julgamento clínico se faz

necessário.47

 

Tabela 9.11 Indicações para o uso do AAS na prevenção primária em adultos portadores de diabetes mellitus

 

Hipertensão arterial Micro ou macroalbuminúria

 

Dislipidemia

Homens > 50 anos e mulheres > 60 anos com mais um

fator de risco cardiovascular

Tabagismo

 

História familiar de DAC

 

DAC = doença arterial coronariana.

 

Salvo contraindicações (alergia, tendência a sangramentos, doença

hepática ativa, hemorragia gastrintestinal recente) ou intolerância, o uso do

AAS para prevenção secundária (infarto agudo do miocárdio prévio ou

angina, bypass vascular, claudicação intermitente, acidente vascular

encefálico isquêmico ou ataque isquêmico transitório) permanece

recomendado devido a seus incontestáveis benefícios. Em caso de alergia

ao AAS, o uso do clopidogrel deve ser considerado.

 

PERSPECTIVAS

 

Existem alguns parâmetros cuja importância ainda não se encontra bem

definida na prática clínica devido à falta de grandes estudos concluídos.

Como exemplo, podemos citar as medidas dos produtos finais da glicosilação, dos produtos resultantes de estresse oxidativo e dos

triglicerídeos pós-prandiais. Existe um leque de possibilidades terapêuticas

que ainda não foi esgotado. Portanto, no futuro, mudanças no perfil de

acompanhamento e critérios de controle do diabetes são esperadas.

 

CONCLUSÃO

 

O alcance dos objetivos no controle do paciente com diabetes não é

tarefa fácil. Os esforços para reduzir a glicemia devem ser individualizados

e balanceados entre os riscos e os benefícios. Deve-se ter em mente que,

além de evitar as complicações, tanto agudas quanto crônicas do diabetes,

preservar a qualidade de vida do individuo também é prioridade.

Hoje em dia, está claro que apenas o controle da glicemia não é

suficiente para conter o processo de aterosclerose, especialmente nos

indivíduos com DM2. Os consensos atuais reforçam a importância de um

tratamento global do diabético, objetivando o processo educacional e

também o combate aos fatores de risco cardiovascular.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Gonder-Frederick LA, Julian DM, Cox DJ et al. Self-measurement of blood glucose: Accuracy

of self-reported data and adherence to recommended regimen. Diabetes Care. 1988; 11 (7):579-85.

2. Funnell MM, Brown TL, Childs BP et al. National standards for diabetes self-management

education. Diabetes Care. 2007; 30:1630-7.

3. Norris SL, Lau J, Smith SJ et al. Self-management education for adults with type 2 diabetes: A

meta-analysis of the effect on glycemic control. Diabetes Care. 2002; 25:1159-71.

4. Gary TL, Genkinger JM, Guallar E et al. Meta-analysis of randomized educational and

behavioral interventions in type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2003; 29:488-501.

5. Cochran J, Conn VS. Meta-analysis of quality of life outcomes following diabetes self-

management training. Diabetes Educ. 2008; 34:815-23.

6. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive

treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. New Eng J Med. 1993; 329:977-86.

7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with

sulfonylurea or insulin compared with conventional treatment and risks of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352:837-53.

8. Shichiri M, Ohkubo Y, Kishikawa H et al. Long-term results of the Kumamoto study on

optimal diabetes control in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care. 2000; 23 (Suppl. 2):B21-B29.

9. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive

glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2545-59.

10. Duckworth W, Abrara C, Moritz T. Glucose control and vascular complications in veterans

with type 2 diabetes. New Eng J Med. 2008.

11. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular

Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-72.

12. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO et al. American Diabetes Association, American College

of Cardiology Foundation, American Heart Association. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: A position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care. 2009; 32:187-92.

13. Murray P, Chune GW, Raghavan VA. Legacy effects from DCCT and UKPDS: what they

mean and implications for future diabetes trials. Current Atherosclerosis Reports. 2010; 12 (6):432-9.

14. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and

Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med. 2000; 342:381-9.

15. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type

2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359:1577-89.

16. Martin CL, Albers J, Herman WH et al. DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy among the

diabetes control and complications Trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care. 2006; 29:340-4.

17. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2010;

33 (Suppl. 1): S11-S61.

18. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical guidelines for clinical practice for

the management of diabetes mellitus. AACE diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocrine Practice. 2007; 13 (Suppl. 1):3-68.

19. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2009. 3. ed.

São Paulo: AC Farmacêutica; 2009.

20. Bonora E, Corrao G, Bagnardi V et al. Prevalence and correlates os post-prandial

hyperglycaemia in a large sample of patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006; 49 (5):846-54.

21. DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: Comparison of

fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med. 2001; 161 (3):397-405.

22. Monnier L, Colette C. Glycemic variability. Should we and can we prevent it? Diabetes Care.

2008; 21 (Suppl. 2):150-4.

23. Monier L, Mas E, Ginet C et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuation

compared with sustained chronic hyperglicemia in patients with type 2 diabetes. JAMA. 2006; 295 (14):1681-7.

24. Brownlee M et al. Glycemic Variability: A hemoglobin A1c-independent risk factor for

diabetic complications. JAMA. 2006; 295 (14):1707-8.

25. Shiraiwa T, Kaneto H, Miyatsuka T et al. Post-prandial hyperglycemia is an important

predictor of the incidence of diabetic microangiopathy in Japanese type 2 diabetic patients. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 336 (1):339-45.

26. Brasil. Ministério da Saúde. Estudo multicêntrico sobre a prevalência de diabetes mellitus no

Brasil: Resultado. Brasilia: MS; 1991.

27. Metzger BE, Buchanan TA et al. Summary and recommendations of the Fifth International

Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2007; 30(Suppl. 2):251-60.

28. Kitzmiller JL, Block JM, Brown FM et al. Managing preexisting diabetes for pregnancy:

Summary of evidence and consensus recommendations for care. Diabetes Care. 2008; 31:1060-79.

29. The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in

critically ill patients. N Engl J Med. 2009; 360:1283-97.

30. Boule NG, Haddad E, Kenny GP et al. Effects of exercise on glycemic control and body mass

in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA. 2001; 286:1218-27.

31. Boland EA, Delucia M, Brandt CA et al. Limitation of conventional methods of self blood

glucose monitoring: lessons learned from three days of continuous glucose monitoring (CGMS) in pediatric patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2000; 49 (Suppl. 1):397.

32. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group,

Tamborlane WV, Beck RW et al. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359:1464-76.

33. Ceriello A et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative

stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes. 2008; 57:1349-54.

34. Geiss S, Herman WH, Smith PJ. Mortality in non-insulin dependent diabetes, In: Harris M.

Diabetes in America/National Diabetes Data Group. 2nd ed. Maryland: Bethesda (National Institute of Health); 1995. p. 133-55.

35. Gaede P, Lund-Anderson H, Parvin HH et al. Effect of a multifactorial intervention on

mortality in type 2 diabetes. New Eng J Med. 2008; 358:580-1.

36. American Diabetes Association. Standards of care in diabetes. Diabetes Care. 2014; vol

37(Suppl. 1):S14-S80.

37. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014. Evidence Based Guideline for the Management of

High Blood Pressure in Adults. JAMA 2014; 31(S):507-20.

38. Stone, NJ, Robinson J, Lichtenstein A et al. 2013 ACC/AHA Guideline on The Treatment of

Blood Cholesterol to reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. J. Am Coll Cardiol 2013; Nov 12.

39. American Diabetes Association. Smoking and diabetes mellitus. Diabetes Care. 2004; 27

(Suppl. 1):74.

40. Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al. A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating

the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 2008; 31:1473-8.

41. Cauza E, Hanusch-Enserer U, Strasser B et al. The relative benefits of endurance and strength

training on the metabolic factors and muscle functionof people with type 2 diabetes mellitus. Arch Phys Med Rehabil. 2005; 86:1527-33.

42. Dustan DW, Daly RM, Owen N et al. High-intensity resistance training improves glycemic

control in older person with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25:1729-35.

43. Castaneda C, Layne JE, Munoz-Orians L et al. A randomized controlled trial of resistance

exercise training to improve glycemic control in older adults with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25:2335-41.

44. Klein S, Sheard NF, Pi-Sunyer X et al. American Diabetes Association, North American

Association for the Study of Obesity, American Society for Clinical Nutrition. Weight management through lifestyle modification for the prevention and management of type 2 diabetes: Rationale and strategies: A statement of the American Diabetes Association, the North American Association for the Study of Obesity, and the American Society for Clinical Nutrition. Diabetes Care. 2004; 27:2067-73.

45. Buchwald H, Estok R, Fahrbach K et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery:

Systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2009; 122:248-56.

46. Dixon JB, O’Brien PE, Playfair J et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy

for type 2 diabetes: A randomized controlled trial. JAMA. 2008; 299:316-23.

47. Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular

events in people with diabetes: a position statement of the American Diabetes Association, a scientific statement of the American Heart Association, and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care. 2010; 33(6):1395-402.

 

OceanofPDF.com