17.4. Transplante e diabetes: transplante de pâncreas no tratamento do diabetes e diabetes pós-transplante

Transplante e diabetes: transplante de pâncreas no tratamento

do diabetes e diabetes pós-transplante

 

Jorge Eduardo S. Soares Pinto

 

TRANSPLANTE DE PÂNCREAS NO TRATAMENTO DO DIABETES

MELLITUS

 

Introdução

 

O transplante de pâncreas (TP) é a única modalidade terapêutica

reconhecida como passível de cura do diabetes mellitus tipo 1 (DM1).

Outras modalidades promissoras em avaliação são: o transplante de ilhotas

pancreáticas (TIP) e o transplante de células-tronco. O seu possível papel na

cura do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é bastante discutível. Mesmo com os

resultados clínicos melhorando significativamente nos últimos anos, o TP

permanece um desafio técnico em que continuam a ser discutidas variantes

de implante do órgão.

Graças à complexidade do TP, vários fatores devem ser cuidadosamente

analisados para o sucesso final do transplante. Entre os mais importantes

podem ser citados: seleção adequada do doador e do receptor, preservação

dos órgãos, tempo de isquemia até o implante, técnica de montagem e

implante, suporte per e pósoperatório e imunossupressão.1

O TP, se comparado aos outros transplantes de órgãos sólidos, apresenta

a mais alta incidência de complicações técnicas que levam a reoperações. O fato de os pacientes receptores apresentarem diabetes habitualmente de

longa data e comumente com doenças renal, cardiovascular e neuropática,

em vista da necessidade de terapia imunossupressora permanente e

vigorosa, torna o procedimento, por si, de grande risco.

Os principais motivos para se avançar em estruturação e investimento

no TP são, sobretudo, a péssima qualidade de vida e o mau prognóstico que

os pacientes com diabetes têm quando estão em tratamento dialítico (maior

grupo de beneficiados com essa modalidade terapêutica).

No Brasil, a sobrevida dos pacientes com diabetes que são submetidos à

hemodiálise é de 74% no primeiro ano e de apenas 33% após 5 anos. Fato

similar ocorre em outros locais do mundo. A principal causa de mortalidade

é a complicação cardiovascular.2,3

O transplante de ilhotas pancreáticas (TIP), apesar de ter vantagens

sobre o TP convencional, como procedimento menos invasivo e

recuperação pós-procedimento mais rápida, apresenta menor efetividade

quanto ao período sem necessidade de insulina, em relação ao TP: 75%

versus 59%.4

Apesar de possivelmente avançarmos nas questões técnicas para maior

sobrevida das células no TIP, os seus benefícios clínicos, atualmente, são

inferiores ao risco causado pela imunossupressão.5

 

Indicações do transplante de pâncreas e seleção do receptor

 

Um ponto fundamental para definirmos a qual tipo de TP o paciente

deverá ser submetido diz respeito à sua função renal, além, é claro, a ter

DM1.

A Associação Americana de Diabetes (ADA) tem as seguintes

recomendações para a realização de TP elaboradas em 2006:6

 

■ O TP deve ser considerado terapêutico para DM1 em pacientes com insuficiência renal terminal

ou com iminência de desenvolvê-la e que tenham realizado ou planejem realizar transplante renal.

■ Na ausência de indicação do transplante de rim, o TP só deve ser considerado caso o paciente

preencha pelo menos 1 dos critérios a seguir: ter história frequente de complicações metabólicas

agudas e graves comprovadas por equipe médica (hipoglicemia, hiperglicemia ou cetoacidose

diabética); ter graves problemas emocionais pelo uso de insulina exógena; apesar do tratamento

adequado, apresentar falência na prevenção de complicações metabólicas agudas.

■ O transplante de ilhotas pancreáticas para pacientes com DM1 é um procedimento experimental

que só deve ser realizado em centros sob rigoroso protocolo de pesquisa.

 

Com a evolução dos sensores de glicose, a indicação de transplante de

pâncreas e/ou ilhotas pancreáticas com objetivo de prevenir hipoglicemias

graves tem se tornado cada vez mais questionável, uma vez que podem ser

eficazes para tal sem a necessidade de imunossupressão.

Além dos critérios de inclusão já expostos, existem outros fatores a

serem avaliados para a adequada indicação do TP:

 

■ Condicionamento físico e mental adequados para suportar o procedimento cirúrgico e o

tratamento imunossupressor.

■ Boa condição psicossocial.

■ Entendimento da complexidade do transplante de pâncreas e suas implicações. ■ Capacidade de cumprir o regime de imunossupressão e estar ciente da necessidade de

acompanhamento por toda a vida.

 

Contraindicações

 

As contraindicações do TP são similares a outros tipos de transplantes

de órgãos sólidos e incluem:

 

■ Doença cardiovascular avançada.

■ Neoplasia maligna.

■ Alcoolismo e/ou dependência de drogas ilícitas. ■ História de não cooperação com o tratamento. ■ Doença psiquiátrica grave.

■ Idade > 65 anos.

■ Obesidade mórbida.

■ Instabilidade psicossocial.

 

Técnica de realização

 

Os TP podem ser classificados de várias maneiras. Essas formas de

classificação não são excludentes e podem informar quanto à complexidade

e ao prognóstico esperado.

 

Quanto ao número e à sequência de órgãos transplantados

 

■ Transplantes duplos: pâncreas e rim simultâneos (SPK).

■ Transplante de pâncreas, após o paciente já ter se submetido a transplante renal (PAK). ■ Transplante isolado de pâncreas (PTA).

 

O TP mais comumente realizado é o SPK, seguido do PAK e do PTA.

No Brasil, em 2010, tivemos 133 transplantes de pâncreas. O SPK foi

realizado em 87 casos (65,4%), o PAK em 34 pacientes (25,6%) e o PTA

(9%) em apenas 12.7

Em relação ao tempo de sobrevida do enxerto, o SPK tem sobrevida

maior do que nos transplantes PAK e PTA, além de a sobrevida ser maior

em 1 ano nos pacientes que foram submetidos ao transplante em relação

àqueles que permaneceram em tratamento dialítico – 95% versus 74%.3,8,9

O SPK é o transplante preferido para os pacientes com DM1 e

insuficiência renal terminal ou com grave disfunção renal (pela legislação

brasileira, clearance de creatinina < 20 mL/min).10

Existem algumas explicações para que o SPK tenha resultados melhores

do que os outros transplantes. Nesse transplante, o doador dos 2 órgãos é o

mesmo. O rim serve como sentinela para os casos de rejeição, pois

enquanto a elevação de escórias nitrogenadas é fenômeno inicial na rejeição

renal, a hiperglicemia é o terminal na rejeição pancreática. O paciente renal

crônico apresenta alterações da função plaquetária e da coagulação, que

cursam com menor incidência de trombose do órgão transplantado.11

O PTA tem indicação apenas quando, a despeito do tratamento

adequado e da função renal com clearance de creatinina > 70 mL/min e

sem proteinúria nefrótica, o paciente apresentar hipoglicemia frequente,

com perda de consciência ou com grave distúrbio de comportamento, sem

sintomatologia prévia, diabetes mellitus hiperlábil, neuropatia e/ou

retinopatia e/ou vasculopatia aterosclerótica progressiva, apesar de bom

controle glicêmico.12

Nos pacientes com DM1 que já tenham recebido transplante renal, caso

apresentem as indicações clínicas do transplante de pâncreas isolado ou não

consigam manter o controle glicêmico adequado, a realização do PAK é

uma boa indicação.13

O PAK tem ainda a capacidade de reverter a nefropatia diabética não

terminal.14

Quanto à origem do órgão

 

Doador cadáver ou doador vivo. O número de TP realizados com

doadores vivos ainda é muito pequeno. Entretanto, os doadores não estão

livres de complicações cirúrgicas (fístula pancreática e infecção no período

pós-operatório) ou tardias (desenvolvimento de DM2). Logo após a sua

retirada, o órgão deve ser conservado em um recipiente com líquido gelado

que tenha propriedade de inibição das enzimas pancreáticas, preservando a

funcionalidade do pâncreas e das ilhotas.15

 

Quanto à drenagem exócrina do pâncreas transplantado

 

Na drenagem entérica, o duodeno do doador é anastomosado no jejuno

do receptor, enquanto na drenagem vesical, o duodeno do doador é

anastomosado na bexiga.

Os primeiros TP foram realizados com drenagem entérica, mas com

resultados iniciais desalentadores. Após a retomada dos TP, a drenagem

exócrina do pâncreas passou a ser realizada, com maior frequência, para a

bexiga. Tecnicamente mais fácil de se realizar, a drenagem vesical cursa

com maior incidência e prevalência de complicações urológicas, infecções

urinárias e acidose metabólica, devido à perda urinária de grande

quantidade de bicarbonato oriunda do pâncreas transplantado.16-19

Embora possa apresentar maior dificuldade técnica e aumento do tempo

cirúrgico, a drenagem entérica é mais fisiológica e a qualidade de vida dos

pacientes submetidos a ela é melhor, quando comparada com a drenagem

vesical. Atualmente, a maioria dos grandes centros de TP no mundo dá

preferência à drenagem entérica quando é realizado o transplante duplo.16-19

 

Quanto à drenagem venosa do pâncreas transplantado

 

Portal ou sistêmica. Podem-se utilizar as veias mesentérica superior

(drenagem portal) ou ilíaca do receptor (drenagem sistêmica).

Trabalhos científicos mais recentes têm demonstrado que a drenagem

venosa portal é preferível à sistêmica, pois diminui a possibilidade de

rejeição devido a maior tolerância imunológica, menor hiperinsulinemia e

menores alterações do perfil lipídico.20-22

A técnica que conjuga as drenagens venosa portal e exócrina do

pâncreas para o intestino em Y de Roux, na qual somos pioneiros no país, é

a que temos preferido.23

 

Efeitos adversos

 

Devido à alta complexidade do procedimento cirúrgico e à

potencialidade de complicações dos pacientes que são submetidos ao TP, é

esperada taxa elevada de complicações do procedimento.

As complicações mais comuns no período pós-operatório devem-se ao

próprio procedimento cirúrgico, já que a incidência de rejeição hiperaguda,

hoje em dia, é bem menor, graças às novas drogas imunossupressoras.

Enquanto a frequência de reoperações em grandes cirurgias abdominais

é de 2% a 5%, no TP esse número pode ser superior a 30%, principalmente

devido à trombose e às fístulas.2,11,24

Após a alta hospitalar, as principais complicações são infecções

oportunísticas e episódios de rejeição aguda.

 

CONCLUSÃO

 

Os objetivos do TP são restaurar a secreção de insulina, interromper ou

reverter a progressão das complicações crônicas do DM1 e melhorar a

qualidade de vida dos pacientes.

O TP deve ser considerado naqueles que apresentam complicações

graves e péssima qualidade de vida, como pacientes em programa dialítico

e que estejam em fila para transplante de rim. Nesses pacientes, a realização

do transplante duplo pâncreas-rim melhora o controle glicêmico e confere

maior sobrevida ao enxerto renal e pancreático.

Na ausência de indicação do transplante de rim, o TP só deve ser

considerado caso o paciente tenha graves e frequentes distúrbios

metabólicos, a despeito do uso adequado do tratamento, ou graves

problemas emocionais pelo uso de insulina exógena.

Embora seja muito frequente a percepção do paciente e de seus

familiares de que o transplante cura o DM, o que aumenta a pressão para a realização do procedimento, a imensa maioria dos DM1 não tem indicação

de realizá-lo.

Costumamos dizer, em nosso ambulatório, para os pacientes que não

têm indicação precisa para o TP: “Fazer a cirurgia é trocar uma doença, o

DM, por outra, a imunossupressão, e tomar insulina é muito melhor e mais

seguro do que viver imunossuprimido.”

 

Transplante de ilhotas pancreáticas

 

Há décadas, o transplante de ilhotas pancreáticas vem sendo usado para

substituição das células β e cura do DM1. Shapiro et al. demonstraram que

o transplante de ilhotas, utilizando um esquema imunossupressor sem

corticoides (sirolimo, tacrolimo e daclizumab), foi capaz de induzir

independência de insulina em pacientes com DM1.25 Entretanto, apenas

7,5% dos pacientes mantiveram independência de insulina em 5 anos, com

um período médio de independência de insulina de 15 meses.26 Mais

estudos estão em andamento para permitir que a independência de insulina

se mantenha após o procedimento, com medidas capazes de proteger as

células transplantadas de nova destruição.27

 

Transplante de células-tronco

 

As células-tronco têm se tornado uma ferramenta promissora para o

tratamento de diversas doenças por intermédio da promoção do reparo

tecidual e da proteção a lesões associadas ao ataque de células do sistema

imune, entre elas o DM1.28 O transplante autólogo de células-tronco

hematopoiéticas não mieloablativo demonstrou melhora da função de

células β e possibilidade da interrupção da insulina exógena em um número

significativo de pacientes acompanhados por período médio de 29,8 meses,

mas requer imunossupressão transitória e suas potenciais complicações.29

As células-tronco mesenquimais (CTM) apresentam propriedades

imunomodulatórias promissoras sem a necessidade de imunossupressão e

com poucas complicações relatadas.30 Podem ser derivadas de células da

medula óssea, tecido adiposo ou da geleia de Wharton. Estudos utilizando

estas células estão em andamento para o tratamento do DM1.31 DIABETES PÓS-TRANSPLANTE

 

Introdução

 

O número de transplantes de órgãos em todo o mundo cresce de maneira

significativa, apesar de não suprir todas as necessidades.

No Brasil, na última década, os transplantes de órgãos sólidos subiram

de pouco mais de 3 mil por ano para cerca de 6 mil.32,33

Com a melhoria das técnicas cirúrgicas, de preservação dos órgãos e

tecidos, o melhor entendimento dos processos imunológicos e o

desenvolvimento de novas drogas imunossupressoras, o número e a

intensidade de rejeições diminuíram, elevando a sobrevida do enxerto e dos

pacientes transplantados. Por outro lado, a morbimortalidade por infecções

oportunistas e doenças cardiovasculares aumentou, assim como os casos de

neoplasias malignas e nefrotoxicidade.

A maioria dos estudos é realizada principalmente em transplantes

renais, já que estes estão entre os mais antigos transplantes, além de serem

os mais frequentes entre os órgãos sólidos.

O diabetes mellitus pós-transplante (DMPT), o que não é de se

estranhar, está ligado a maior prevalência de doenças cardiovasculares,

piora da função do enxerto, maior incidência de infecções graves e aumento

do custo do tratamento e da mortalidade.34-36

 

Prevalência e risco

 

No passado, a prevalência do DMPT variava de 2% a 53%. Essa

enorme variação se justifica pelo subdiagnóstico de alguns autores, que só

consideravam o diagnóstico quando tinham que iniciar tratamento com

insulina para os pacientes. A alta prevalência era atribuída ao uso de

elevadas doses de glicocorticoides.37

Em transplantados renais, a prevalência atual é de 9%, 16% e 24% em 3

meses, 1 ano e 3 anos, respectivamente. Não há grande diferença entre os

transplantados de fígado: 29%, após 20 meses de acompanhamento.38-40

A presença de DMPT impacta desfavoravelmente tanto o tempo e o

funcionamento do órgão implantado quanto a sobrevida do paciente.

Em transplantados renais, a manutenção do funcionamento do enxerto

após 12 anos dos transplantes foi de 70% entre os sem diabetes e 48% para

os que apresentaram DMPT.41

Em relação à mortalidade, a comparação entre pacientes sem diabetes e

aqueles com DMPT é de 98% versus 83% em 1 ano, respectivamente.35

Estima-se que a sobrevida pós-transplante seja de 11 versus 8 anos.43

 

Diagnóstico

 

Em 2003, houve o consenso para o diagnóstico do DMPT. Os critérios

são os mesmos para o diagnóstico do DM; entretanto, recentemente foi

incluída a hemoglobina glicada (HbA1c) como critério diagnóstico do

DM.44,45

Como recomendação, a HbA1c deve ser realizada para diagnóstico e/ou

acompanhamento apenas a partir do terceiro mês após o transplante.46

Todos pacientes submetidos a transplantes devem realizar aferição

semanal de glicemia nas primeiras quatro semanas após o transplante e, a

seguir, 3 a 6 meses após e anualmente a partir de então.

 

Fatores de risco

 

Vários são os fatores de risco para o desenvolvimento do DMPT.

Aqueles que são fatores de risco para o DM também o são para o DMPT.

Entretanto, vale ressaltar alguns aspectos, em particular no paciente

transplantado:

 

■ História familiar: DM, principalmente do tipo 2, nos parentes de primeiro grau, mesmo nos

pacientes que foram submetidos a transplante de pâncreas. 47

■ Idade: o risco de desenvolvimento de DMPT em receptores > 40 anos de idade é maior do que

em mais jovens, principalmente nos transplantes de rim e coração, e menos importante nos

transplantes de fígado.44,48

■ Obesidade: é um dos principais fatores de risco para o aparecimento do DMPT, principalmente

naqueles com índice de massa corporal (IMC) > 30.32

■ A presença de intolerância à glicose e intolerância de jejum à glicose no período pré-transplante

ou de hiperglicemia no período perioperatório são fortes preditores de DMPT. 49,50

■ Etnia: nos Estados Unidos, afro-americanos e hispânicos têm maior risco de desenvolver DMPT

em relação aos caucasianos e asiáticos (20% a 21% 51 versus 4% a 5%) transplantados. No Brasil,

falar em etnias bem definidas é muito difícil, o que torna pouco expressiva essa avaliação.

Outros fatores de risco de DMPT estão muito mais associados às

próprias carac terísticas dos transplantes:

 

■ Doadores cadáveres e do sexo masculino. 7 ■ Receptores sem compatibilidade ideal com o doador, principalmente em relação ao HLA-DR e/ou

à presença do HLA B-27 do doador.38

■ Vírus da hepatite C (HCV): principalmente nos transplantados hepáticos, mas também nos

renais, há associação entre HCV e DMPT, o que poderia ser ocasionado por ação direta do vírus

na célula β das ilhotas pancreáticas.52,53 O tratamento prévio do HCV com interferon pode

reduzir a chance do desenvolvimento de DMPT.54

■ Citomegalovírus (CMV): mesmo em transplantados infectados por CMV e assintomáticos, o

risco de DMPT pode aumentar em até 4 vezes, por diminuição da secreção de insulina pelas

células β pancreáticas.55

■ Imunossupressores: há forte associação entre DMPT e vários imunossupressores.

□ Glicocorticoides: esses são os imunossupressores tradicionalmente mais relacionados com o

DMPT. Em doses baixas (prednisona 5 mg/dia), há menor efeito diabetogênico por aumento de resistência à ação de insulina. Mesmo quando usados, ocasionalmente, em pulsoterapia, também aumentam a prevalência do DMPT. Atualmente, tentam-se esquemas

imunossupressores de manutenção sem glicocorticoides, ou com doses baixas.56

□ Inibidores da calcineurina: são drogas que atuam nos linfócitos T ativados, diminuindo a

síntese de interleucina 2 (IL-2). Atuam também interferindo no metabolismo do cálcio

intracelular, na degranulação dos grânulos de insulina e transportadores de glicose (GLUT).57 Ciclosporina e tacrolimo são as drogas do grupo. O tacrolimo é mais diabetogênico do que a ciclosporina, embora tenha um perfil de imunossupressão melhor.

□ Sirolimo: é uma droga antimetabólica e antiproliferativa que estimula a serina/treonina

quinase mTOR, que interfere na via AKT, podendo levar ao aumento da resistência à insulina

e, portanto, ao DMPT.58

□ Outros: micofenolato mofetila e azatioprina são imunossupressores bastante usados em

transplantes, não estando relacionados com o desenvolvimento de DMPT.

 

Fatores de proteção

 

Todos os pacientes que serão submetidos a transplante devem, já no

período pré-operatório, receber informações e aconselhamentos sobre o

DMPT. Seus hábitos de vida inadequados devem, idealmente, ser

modificados. São fundamentais o não ganho de peso e o aconselhamento

nutricional.59

Outras medidas que, apesar de não terem fortes evidências, podem

diminuir a ocorrência do DMPT, são: a utilização dos bloqueadores dos

receptores de angiotensina, inibidores da enzima de conversão da

angiotensina e estatinas. Sendo assim, essas drogas, sempre que possível, devem ser prescritas para o tratamento de hipertensão arterial sistêmica e

dislipidemias nos pacientes transplantados.60

O uso do antibiótico sulfametoxazol e trimetoprima para a profilaxia do

Pneumocystis jirovecii, nos pacientes transplantados, talvez possa estimular

os receptores SUR (como as sulfonilureias) e diminuir a chance de DMPT.

 

Pesquisa de DMPT

 

O quadro clínico do DMPT não difere do DM tradicional.

Todo paciente que seja candidato a transplante de órgão sólido deve ter

o seu metabolismo glicêmico avaliado.

No pós-transplante, devem-se realizar glicemia de jejum e/ou teste oral

de tolerância à glicose (TOTG):

 

■ Semanalmente, no primeiro mês.

■ o o o No 3 , 6 e 12 meses pós-transplante.

■ 61 Após, anualmente ou em caso de suspeita de DMPT.

 

Tratamento

 

O tratamento com drogas antidiabéticas orais e/ou insulina segue o

mesmo padrão do DM tradicional, com suas indicações e contraindicações.

Pacientes com HbA1c ≥ 6,5% devem iniciar medicamentos antidiabéticos.

A escolha do agente deve levar em consideração a função renal, os efeitos

adversos potenciais e os tipos de imunossupressores em uso. Pacientes em

uso de inibidores de calcineurina tendem a se beneficiar de secretagogos de

insulina. Pacientes em uso de corticoides se beneficiam do uso de drogas

capazes de reduzir a resistência à insulina. Entretanto, metformina deve ser

evitada se houver disfunção renal. Tiazolidinedionas são pouco utilizadas

pois aumentam o risco de redução de massa óssea associada à

imunossupressão e muitas vezes são associadas a edema. Caso os objetivos

do controle glicêmico não sejam atingidos em 2 a 4 meses, deve-se

reavaliar o tratamento. Mesmo em pacientes transplantados de pâncreas, o

DMPT pode ser adequadamente tratado com drogas orais. As combinações

medicamentosas e o uso da insulina muitas vezes são necessários.62

Em relação à imunossupressão, que pode contribuir para o DMPT,

principalmente quando for de difícil controle, recomenda-se:

 

■ Usar a menor dose possível de glicocorticoide. ■ Caso esteja em uso de tacrolimo, tentar a mudança para ciclosporina ou reduzir a dose da

medicação.

■ 44 Não trocar tacrolimo ou ciclosporina por sirolimo.

 

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