2. Classificação do diabetes mellitus

Classificação do diabetes mellitus

 

Joana Dantas

Roberta Magalhães Tarantino Mamede

Juliana Malheiros

 

INTRODUÇÃO

 

O diabetes mellitus (DM) é uma doença com elevada prevalência na

população e com formas de apresentação muito distintas. Ao diagnóstico,

os indivíduos podem se apresentar assintomáticos ou oligossintomáticos até

ter um quadro clínico franco, característico da hiperglicemia, cursando com

poliúria, polidipsia, perda ponderal, cetoacidose diabética ou coma

hiperosmolar não cetótico.1 Até 1979, classificávamos o diabetes de acordo

com o tipo de tratamento: insulinodependente (IDDM) e não

insulinodependente (NIDDM).1,2 Desde então, a sua classificação é feita de

acordo com a fisiopatologia da doença: insulinorresistência, autoimunidade,

alterações mitocondriais, distúrbios de secreção de insulina decorrentes de

alterações monogenéticas, entre outros, que serão discutidos separadamente

a seguir.2,3 Portanto, a importância da correta classificação é permitir a

escolha do tratamento adequado, orientar o clínico quanto às possíveis

comorbidades associadas a cada tipo de diabetes e orientar os familiares

quanto ao tipo de herança genética.2,3 Na maioria dos casos, anamnese

adequada e um bom exame físico nos permitem classificar a maior parte

dos pacientes; porém, em alguns, precisamos de certos exames

complementares discutidos a seguir, além do acompanhamento da evolução

da doença para a sua melhor definição. Na Tabela 2.1 descreve-se a

classificação etiológica do diabetes.

 

DIABETES MELLITUS TIPO 1

 

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença crônica causada pela

destruição progressiva das células β pancreáticas, com consequente

evolução para a deficiência na produção de insulina e hiperglicemia. Pode

ser subdividido em 2 subgrupos: tipo 1-A, mediado pela destruição

autoimune da célula β, e tipo 1-B, também chamado de idiopático, muito

menos frequente, com apresentação clínica semelhante ao tipo 1-A, mas

sem componente autoimune identificado.4,5 O DM1-B caracteriza-se por

deficiência absoluta da secreção de insulina (avaliada por meio da dosagem

do peptídeo C) e ausência de autoanticorpos pancreáticos. Compreende

cerca de 5% dos pacientes classificados inicialmente como DM1 e é mais

frequente em asiáticos e afrodescendentes.6

 

Tabela 2.1 Classificação etiológica do diabetes mellitus

 

I. Diabetes tipo 1 (destruição de células β, de ciência absoluta de insulina)

 

A. Imunomediado

 

B. Idiopático

 

II. Diabetes tipo 2 (varia desde resistência insulínica com de ciência relativa de insulina a defeito na secreção de insulina

predominantemente, com resistência insulínica)

 

III. Outros tipos especí cos

 

A. Defeitos genéticos da função da célula β

 

1. Cromossomo 12, HNF-1a (MODY3)

 

2. Cromossomo 7, glicoquinase (MODY2)

 

3. Cromossomo 20, HNF-4α (MODY1)

4. Cromossomo 13, insulin promoter factor-1 (IPF-1; MODY4)

 

5. Cromossomo 17, HNF-1β (MODY5)

 

6. Cromossomo 2, NeuroD1 (MODY6)

 

7. DNA mitocondrial

 

8. Outros

 

B. Defeitos genéticos na ação da insulina

 

1. Resistência insulínica tipo A

 

2. Leprechaunismo

 

3. Síndrome de Robson-Mendenhall

 

4. Diabetes lipoatró co

 

5. Outros

 

C. Doenças do pâncreas exócrino

 

1. Pancreatite

 

2. Trauma/pancreatectomia

 

3. Neoplasia

 

4. Fibrose cística

 

5. Hemocromatose

 

6. Pancreatopatia brocalculosa

 

7. Outros

D. Endocrinopatias

 

1. Acromegalia

 

2. Síndrome de Cushing

 

3. Glucagonoma

 

4. Feocromocitoma

 

5. Hipertireoidismo

 

6. Somatostatinoma

 

7. Aldosteronoma

 

8. Outros

 

E. Induzido por droga

 

1. Vacor

 

2. Pentamidina

 

3. Ácido nicotínico

 

4. Glicocorticoide

 

5. Hormônio tireoidiano

 

6. Diazóxido

 

7. Agonista β-adrenérgico

 

8. Fenitoína

 

9. γ-Interferon

10. Outros

 

F. Infecção

 

1. Rubéola congênita

 

2. Citomegalovírus

 

3. Outros

 

G. Formas incomuns de diabetes imunomediado

 

1. Stiff-man syndrome

 

2. Anticorpo antirreceptor de insulina

 

3. Outros

 

H. Outras síndromes genéticas associadas ao diabetes

 

1. Síndrome de Down

 

2. Síndrome de Klinefelter

 

3. Síndrome de Turner

 

4. Síndrome de Wolfram

 

5. Ataxia de Friedreich

 

6. Coreia de Huntington

 

7. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl

 

8. Distro a miotônica

 

9. Por ria

10. Síndrome de Prader-Willi

 

11. Outras

 

IV. Diabetes gestacional

 

O DM1-A pode ser dividido de acordo com a herança genética:

monogênica, mais rara, e poligênica. A forma monogenética está associada

a duas doenças raras, a síndrome poliglandular autoimune do tipo 1 (SPA-1)

e a síndrome Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-

linked (IPEX), com mutação dos genes AIRE e FoxP3, respectivamente.

Enquanto a primeira apresenta herança autossômica recessiva, a segunda

tem herança ligada ao X.6,7

A SPA-1 também é conhecida como APECED (polyendocrinopathy-

candidiasis-ectodermal dystrophy), e cursa com candidíase mucocutânea

crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal. A presença dos 3

componentes não é necessária para o diagnóstico e outras doenças

autoimunes, como o DM1, podem ocorrer ao longo da vida. Em uma série

de casos, 23% dos indivíduos apresentavam o diagnóstico de diabetes do

tipo 1-A.8 Tem prevalência variável de acordo com a região, mais frequente

em áreas onde o casamento consanguíneo é mais comum, como na

Sardenha (1:14.000) e entre os judeus iranianos (1:9.000). Nos Estados

Unidos é muito rara e ocorre em 1:200.000 habitantes. Geralmente, a

primeira manifestação da doença acontece antes dos 5 anos de idade, sendo

caracterizada por candidíase oral, cutânea e vaginal. É seguida por

hipoparatireoidismo, diagnosticado em torno dos 10 anos de idade. O

diagnóstico da insuficiência adrenal ocorre em seguida, em geral aos 15

anos, podendo verificar-se até o início da vida adulta. A presença dos

anticorpos anti-CYP21, característicos da síndrome poliglandular

autoimune 2 (SPG-2), geralmente não ocorre na SPG-1. Nesse caso, são

encontrados mais frequentemente os anticorpos anti-CYP 17 e anti-

CYP11A1. As 3 doenças características da síndrome estão presentes em

40% dos indivíduos.9-11

A outra forma monogenética de DM1-A é conhecida como síndrome

IPEX, muito rara, e ocorre por uma alteração das células T regulatórias. O diabetes pode preceder ou aparecer concomitantemente com a enteropatia

autoimune, que cursa com diarreia aquosa significativa.12 Os primeiros

sintomas já parecem na fase neonatal. A dermatite, também característica

da síndrome, costuma suceder esses sintomas e pode ser extensa. Outras

doenças autoimunes, como hepatite, tireoidite e nefrite podem ocorrer ao

longo da vida do indivíduo, mas, em geral, a letalidade é elevada e ocorre

na primeira infância.12 Há relatos de casos com a possibilidade de aumento

da sobrevida com transplante de medula óssea.13,14

A forma poligênica do DM1-A é muito mais frequente. Ocorre em 15 a

30 milhões de pessoas na população mundial, que corresponde a 5% a 10%

de todos os casos de diabetes. Nas últimas décadas, sua incidência tem

apresentado aumento anual de 3% a 5%,4,5 principalmente em países

desenvolvidos e em crianças < 5 anos de idade.4-6 Existe uma importante

variação geográfica na incidência do DM1, sendo elevada na Finlândia e na

Suécia (36,5 e 24,2 indivíduos por 100 mil habitantes, respectivamente) e

baixa no México e no Paquistão. Em países como Brasil e Alemanha, a

incidência de DM1 é intermediária (estimada em cerca de 7,6 casos novos a

cada 100 mil habitantes).15 Cerca de 50% a 60% desses pacientes têm < 18

anos de idade no momento do diagnóstico e a incidência diminui ao longo

da vida adulta.4,6 O DM1-A apresenta incidência semelhante em indivíduos

do sexo masculino e feminino, com predomínio em caucasianos.6

Os genes mais importantes associados à forma poligênica do DM1-A

(também denominada oligogênica) estão localizados dentro do complexo de

histocompatibilidade (MHC), na região de classe II do sistema de HLA

(human leukocyte antigen – antígeno leucocitário humano), no cromossomo

6p21.31. Estes são responsáveis por 45% da suscetibilidade genética em

populações caucasianas.16,17 Aproximadamente 95% dos pacientes

apresentam HLA DR3-DQ2 ou HLA DR4-DQ8, e 60% são heterozigotos

HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8, sendo este o genótipo de maior risco de

desenvolvimento da doença.18 Outros alelos são associados à proteção para

o desenvolvimento do DM1-A, como HLA-DR2, e essa proteção parece ter

um efeito dominante em relação aos HLA de risco para o desenvolvimento

do diabetes autoimune.16,18 Outros genes localizados fora do MHC também

foram estudados nos últimos anos e estão associados ao desenvolvimento

do DM1-A, entre estes o mais importante é o polimorfismo do gene da insulina, seguido pelo PTPN22. Outros polimorfismos também foram

associados: CTLA-4, IL-3, IL-4, entre outros.18,19

A avaliação da função secretória das células β também pode auxiliar na

classificação de um indivíduo como DM1-A, uma vez que, no momento do

diagnóstico, destruição significativa das células β das ilhotas pancreáticas já

terá ocorrido, com redução da secreção de insulina. Devemos avaliar a

função residual pancreática por meio da dosagem do peptídeo C (PC), pois

a dosagem da insulina tem algumas limitações importantes: 40% a 60%

sofrem efeito da primeira passagem pelo fígado, o seu clearance periférico

varia de acordo com as condições metabólicas, não é possível diferenciar a

insulina endógena da exógena e alguns kits disponíveis não conseguem

diferenciar a pró-insulina da insulina, além da possibilidade de haver

interferência dos anticorpos anti-insulina na análise.20,21 A dosagem do PC

pode ser basal ou sob estímulo da glicose, refeição padrão ou do

glucagon.21,22 Atualmente, o estímulo com uma refeição padrão é a técnica

considerada ideal, superior à avaliação basal e ao estímulo com glucagon.

Este, apesar de prático, pode causar náuseas transitórias, o que limita o seu

uso na prática clínica.21,22

Em geral, pacientes com longa duração do DM1 apresentarão PC

indetectável ou com baixos títulos. De forma oposta, nos primeiros anos do

diabetes, essa dosagem pode ser variável.7-10 Estudos recentes têm

demonstrado a presença de função residual das células β, uma proporção

significativa de indivíduos com DM1-A superior à descrita em estudos

iniciais, tanto ao diagnóstico quanto após vários anos de doença.20,23 Porém,

níveis de PC dentro da normalidade (> 1,5 ng/dL) em pacientes com DM1

de longa duração de doença não são a regra, portanto outros diagnósticos

diferenciais devem ser considerados. Por outro lado, pacientes com diabetes

mellitus tipo 2 (DM2) de longa duração apresentam níveis baixos de PC

pois há perda de função secretória ao longo do curso da doença.

Os autoanticorpos pancreáticos são marcadores da destruição autoimune

das células β, e a sua dosagem é uma ferramenta útil para a confirmação do

DM1-A, podendo ser solicitado quando há dúvida desse diagnóstico. O

anticorpo anti-ilhotas pancreáticas – ICA (cytoplasmatic islet cell antibody)

foi o primeiro a ser identificado, porém é uma técnica de difícil

reprodutibilidade.24 Posteriormente, outros 4 autoantígenos pancreáticos foram identificados, e testes para a detecção dos anticorpos contra esses

antígenos foram validados internacionalmente: anti-insulina,

antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD), antitirosina fosfatase

(anti-IA2) e antitransportador de zinco (ZnT8).20,25,26 É importante lembrar

que, logo após o início da insulinoterapia (em 5 a 7 dias), a maior parte dos

pacientes desenvolve anticorpos contra a insulina exógena, o que pode

interferir no teste do anticorpo anti-insulina (AAI).27,28

Esses anticorpos podem preceder o aparecimento da doença clínica em

meses ou até anos.24,29 Evolutivamente, o primeiro autoanticorpo a ser

detectado na maioria dos indivíduos com risco para DM1-A é o AAI, sendo

seguido por anti-GAD, anti-IA-2, anti-IA2β.29-32 Nesse contexto, anti-ZnT8

surge mais tardiamente, e raramente precede outros autoanticorpos contra

ilhota. Todavia, ele pode surgir concomitante aos demais marcadores.33,34

Ao diagnóstico, 90% das crianças apresentam um ou mais anticorpos

pancreáticos positivos.3 A persistência desses anticorpos na fase pré-clínica

até o diagnóstico de diabetes é variável, com flutuações de seus títulos.27

Portanto, os pacientes tanto na fase pré-clínica quanto clínica (após o

diagnóstico) podem apresentar esses anticorpos negativos em algum

momento, sendo indicada mais de uma dosagem.3

A maioria dos autoanticorpos associados ao DM1 apresenta declínio da

positividade após o diagnóstico da doença, porém anti-GAD pode

permanecer positivo durante muitos anos após o diagnóstico.3,35 Anti-ZnT8

também pode permanecer positivo após o diagnóstico por longos períodos.33

Em geral, os pacientes com DM1-A têm índice de massa corporal

(IMC) normal ao diagnóstico ou baixo, devido ao estado de lipólise causado

pela insulinopenia. A presença de outras doenças autoimunes na família ou

no próprio indivíduo corrobora o diagnóstico de DM1-A.6 Indivíduos com

IMC elevado não devem ter o diagnóstico de DM1-A excluído, já que

também podem apresentar autoimunidade pancreática e necessidade de

insulinoterapia desde o diagnóstico. Com o aumento da obesidade mundial,

crianças e adolescentes estão fazendo o diagnóstico de diabetes autoimune

com IMC mais elevado que em décadas passadas; portanto, a sua presença

não deve afastar a possibilidade do diabetes autoimune.36

Cetoacidose diabética (CAD) é uma emergência endócrina tida como

característica dos pacientes com DM1. Ocorre ao diagnóstico com frequência variável em diversas populações. Na população brasileira, um

estudo recente encontrou frequência de 42,3%, com redução progressiva a

partir do ano 2000.37 Crianças apresentam maior frequência de CAD ao

diagnóstico, e ocorre em até 65% dos pacientes. Adultos podem ter essa

apresentação clínica inicial em até 30% dos casos.38 A CAD não é

específica dos pacientes com DM1-A, podendo ocorrer em casos

específicos de pacientes com DM2 com tendência à cetose, como será

discutido a seguir. Esses indivíduos têm um fenótipo de DM2 com

obesidade e sinais clínicos de resistência insulínica, mas não apresentam

autoimunidade pancreática. Após o início do tratamento, evoluem com

redução e até suspensão da insulinoterapia e podem manter o controle

glicêmico adequado por um longo período apenas com medicação oral e

mudança do estilo de vida.34 Portanto, em alguns casos será necessário

acompanhamento para a classificação correta do diabetes.

 

LATENT AUTOIMMUNE DIABETES OF ADULTS

 

Um grupo de indivíduos com diabetes apresenta inicialmente fenótipo

de DM2, mas com presença dos autoanticorpos pancreáticos, o que sugere

fisiopatologia mais semelhante ao DM1 do que ao DM2.2,3 Zimmet sugeriu

essa nomenclatura, latent autoimmune diabetes of adults (LADA), em

1995, a partir das observações de que muitos pacientes com o diagnóstico

de DM2 evoluíam para insulinoterapia mais precocemente e tinham

anticorpos contra as células β positivo.41 Cerca de 11% a 12% dos pacientes

definidos como DM2 têm anti-GAD (+) e evoluem para insulinoterapia

mais precocemente, segundo estudos em populações caucasianas.42,43 Já em

populações asiáticas, essa prevalência fica em torno de 5%.44,45

A Immunology of Diabetes Society (IDS) sugeriu 3 critérios para

padronizar o diagnóstico de LADA:45

 

■ Idade ≥ 35 anos.

■ Positividade para pelo menos um autoanticorpo pancreático (anti-ICA, anti-IA2, anti-GAD, anti-

ZnT8 ou AAI).

■ Ausência de necessidade de insulinoterapia por pelo menos 6 meses.

 

Na prática clínica, são pacientes com idade superior à faixa dos 30 a 35

anos, sem obesidade, com início insidioso da hiperglicemia, sem cetoacidose ao diagnóstico, além de ausência da necessidade de

insulinoterapia nos primeiros 6 a 12 meses. A presença de autoanticorpos

pancreáticos, principalmente o anti-GAD, permite diferenciar estes

pacientes daqueles com DM2. Em geral, pacientes com LADA apresentam

PC superior àqueles com DM1-A recém-diagnosticado, porém inferior ao

DM2, o qual se encontra geralmente normal ou até mesmo elevado.45,46

Como no DM1-A, a presença de obesidade não exclui o diagnóstico de

LADA, nem mesmo a presença de sinais clínicos de resistência insulínica,

como acantose nigricans e obesidade central, já que o espectro clínico é

variável. É provável que esses pacientes apresentem uma fisiopatologia

comum com o DM1 e DM2, associando a agressão autoimune das células β

(com redução da secreção de insulina) à resistência periférica à insulina.45-48

É importante lembrar que a idade é uma definição arbitrária e que a

definição de um ponto de corte para a idade de definição de LADA tem

sido criticada. Por outro lado, nem todos pacientes com DM1

diagnosticados após 35 anos apresentam LADA.

As características genéticas também não são iguais ao DM1 clássico,

uma vez que os pacientes com LADA apresentam menor frequência dos

HLA DR3 e DR4, e, de forma oposta, apresentam maior prevalência do

HLA protetor (DR2) do que os pacientes com DM1-A clássico.45,46 Alguns

polimorfismos genéticos fora da região do HLA (gene da insulina, do TNF-

α e PTPN 22) também são mais prevalentes nos pacientes com DM1-A

clássico do que com LADA.45,46,48 Esses pacientes, por outro lado, também

têm um perfil genético em comum com os pacientes com DM2, avaliado

pelo gene TCF7L2, sugerindo que não seja apenas um espectro do DM1-

A.47

O perfil imunológico também parece ser diferente entre essas formas de

diabetes. A presença de AAI, anti-IA2 e anti-ZnT8 é maior no DM1-A

clássico. A prevalência do anti-GAD é elevada em ambos, porém, a

subclasse de IgG4 do anti-GAD é mais prevalente nos pacientes com

LADA. Outras diferenças imunológicas parecem ocorrer entre esses 2 tipos

de diabetes, como maior reatividade das células T ao GAD 65, porém mais

estudos estão em andamento para compreender essas diferenças.45,46

Fourlanos et al. sugeriram pesquisar LADA em pacientes com 2 dos

critérios a seguir: (1) idade ao diagnóstico < 50 anos; (2) presença de

sintomas agudos de DM; (3) IMC < 25 kg/m2; (4) história pregressa de

doença autoimune. A utilização desses critérios tem sensibilidade de 90% e

especificidade de 71%.49

Ainda não há uma recomendação específica para esse grupo de

pacientes, mas estudos clínicos controlados estão em andamento para

auxiliar nessa decisão terapêutica. Coortes prospectivas têm demonstrado

que os pacientes com LADA apresentam pior controle metabólico dos que

os pacientes com DM2, talvez pelo retardo na insulinização plena desses

indivíduos.45,46 Um estudo japonês iniciou o tratamento com insulina desde

o diagnóstico de LADA e demonstrou melhor controle glicêmico e melhor

nível de PC estimulado quando comparada à sulfonilureia. Há outros grupos

que estão avaliando se há maior benefício de determinada classe de

antidiabético oral em relação às outras para os pacientes com LADA.

Recentemente, meta-análise da Cochrane que incluiu 1.019 pacientes

encontrou pior controle glicêmico com o uso da sulfonilureia quando

comparado à insulina, além de pior nível de PC estimulado.50

 

DIABETES MELLITUS TIPO 2

 

O DM2 compreende 85% a 90% dos casos de diabetes no mundo, com

prevalência estimada no Brasil de 7,6% da população. Com o aumento

mundial da obesidade, também observamos uma epidemia de DM2 em todo

o mundo. Cerca de 80% a 90% dos pacientes com DM2 têm síndrome

metabólica, definida por aumento da circunferência abdominal,

dislipidemia, hipertensão, além da alteração da glicemia.

Seu diagnóstico é clínico, geralmente indivíduos acima da faixa etária

dos 40 a 50 anos com sinais clínicos de resistência insulínica, como

obesidade central e acantose nigricans. Na sua maioria, o início dos

sintomas é insidioso, com um longo período assintomático precedendo o

diagnóstico, que frequentemente se dá com exame laboratorial de rotina.

Inicialmente, antidiabéticos orais associados a dieta e atividade física são o

tratamento adequado para a maioria dos pacientes; porém, cerca de 30%

necessitam de insulinoterapia posteriormente. A maioria dos pacientes tem

história familiar positiva para DM2 e/ou síndrome metabólica. A

concordância de gêmeos monozigóticos é de 80% a 90%.

O estado hiperosmolar não cetótico é a complicação aguda característica

do DM2. Normalmente, está associado a infecção, infarto agudo do

miocárdio (IAM), embolia pulmonar ou acidente vascular encefálico (AVE)

e apresenta elevada letalidade. Inicialmente, acreditava-se que a cetoacidose

diabética (CAD) fosse característica do paciente com DM1-A e, portanto,

todos os pacientes que tivessem essa apresentação clínica eram

classificados desta forma. Os primeiros relatos de CAD em pacientes

adultos, com fenótipo de DM2 e que conseguiam ficar sem utilizar insulina

por longos anos após a estabilização clínica inicial, surgiram na década de

1960.51 Posteriormente, em 1994, Banerji et al. descreveram casos de CAD

em pacientes jovens obesos de origem caribenha que residiam na área de

Flatbush, no Brooklyn, Nova York. O termo “diabetes flatbush” foi devido

a essa origem geográfica e, posteriormente, foi denominado diabetes tipo 2

com tendência à cetose. Esses pacientes tinham anti-ICA e anti-GAD

negativos e PC detectável.53 Outros estudos demonstraram que esses

indivíduos tinham níveis de PC após estímulo com glucagon intermediário

entre os pacientes com DM1 recém-diagnosticado e os DM2 obesos.54 Há

predomínio do sexo masculino (3:1), com relato de perda de peso, poliúria e

polidipsia por até 4 semanas antes da internação.54 Em 75% dos casos, não

há um evento desencadeante e a CAD pode recorrer, principalmente se o

paciente ficar sem tratamento adequado.54,55 Em um estudo prospectivo,

após 9 semanas, 70% desses pacientes estavam com excelente controle

metabólico com antidiabéticos orais e dieta. Após 10 anos, cerca de 50%

mantinham um bom controle glicêmico sem necessidade de insulina.55 O

mecanismo que causaria essa deficiência relativamente aguda, mas

reversível, da secreção de insulina permanece desconhecido, sendo

questionado o papel da lipotoxicidade e um distúrbio na secreção do

glucagon.39 Não há associação dos HLA de risco para o desenvolvimento do

DM1, porém outros genes foram associados, como mutação do gene HNF-1

e polimorfismo do gene PAX-4.39

A epidemia mundial de obesidade que também acomete crianças e

adolescentes está levando a um significativo aumento do diagnóstico de

DM2 nessa faixa etária. O DM1 é a principal forma de diabetes em

indivíduos com menos de 18 anos, contudo, em 2 ou 3 décadas o DM2 será

a principal forma de diabetes em adolescentes nos Estados Unidos.56 No Japão, cerca de 80% das crianças e adolescentes com diagnóstico de

diabetes são classificados como DM2. No continente norte-americano, há

predomínio em meninas (65%), com idade média de 14 anos e maior

prevalência em minorias étnicas, como índios americanos, hispânicos e

negros.39,56 Esse grupo etário também pode desenvolver diabetes com

tendência à cetose, devendo fazer diagnóstico diferencial com DM1

clássico por meio da dosagem dos autoanticorpos pancreáticos e do PC.

Na Tabela 2.2, observamos as principais diferenças clínicas entre os

pacientes com DM1, LADA e DM2.

 

DIABETES MONOGENÉTICO

 

O diabetes melllitus (DM) monogenético se caracteriza pelo início

precoce, diagnosticado geralmente antes dos 25 anos de idade em pelo

menos 1 e idealmente 2 membros da mesma família. Outra característica é

não necessitar de insulina nos primeiros anos, sendo mais bem avaliado

pela presença de níveis detectáveis de peptídeo C após 3 a 5 anos do

diagnóstico. Pela forma de herança, que na maioria das vezes é autossômica

dominante, idealmente 3 gerações da mesma família devem ter o

diagnóstico de diabetes, apesar de este não ser um critério obrigatório. A

obesidade não é usual e este tipo de diabetes é causado por um único

defeito genético que altera a função da célula β pancreática. O DM

monogenético pode ser dividido em 4 grandes grupos:

 

■ Diabetes neonatal.

■ Hiperglicemia familiar leve (MODY-2).

■ Diabetes familiar de início precoce (MODY relacionado com a mutação nos fatores de

transcrição).

■ Diabetes com manifestações extrapancreáticas.

 

O termo MODY (maturity onset diabetes of the young) classifica o

diabetes monogenético de acordo com a mutação genética envolvida

(conforme descrito na Tabela 2.3). O MODY-2 está relacionado com a

mutação no gene da glicoquinase, enquanto os outros 6 subtipos estão

relacionados com mutações em genes de fatores de transcrição. A

prevalência estimada é de que 1% a 2% de todos os casos de DM no mundo

sejam de DM monogenético. Entretanto, acredita-se que tal prevalência seja subestimada. Isso se deve, em grande parte, à escassez de meios de

diagnóstico, particularmente no Brasil, onde a real prevalência é

desconhecida. A história natural exata de cada tipo de mutação ainda é

desconhecida, além da possibilidade de outras mutações ainda não descritas

poderem ocorrer em populações específicas.

 

Tabela 2.2 Diferenças entre DM1, DM2 e LADA

 

Características DM1 DM2 LADA

 

Idade ao diagnóstico usual Crianças, adolescentes e * * > 40 anos de idade > 35 anos * adultos jovens

 

Frequência 10% 90% 10% a 12% dos pacientes

classi cados como DM 2

 

Peptídeo C Indetectável a detectável Normal a elevado (> 1,5 Nível intermediário entre

com baixo nível sérico (0,5 a ng/mL) DM 1 e DM2 1,5 ng/mL)

 

Anti-GAD Positivo Negativo Positivo

 

Associação a HLA Sim, associação a HLA de Não Sim, associação a HLA de

risco (DR3 e DR4) proteção (DR2-DQ8)

 

Quadro clínico Poliúria, polidipsia, perda > 50% dos casos Variável

ponderal assintomático

 

Emergência clínica Cetoacidose diabética Coma hiperglicêmico Não há

hiperosmolar não cetótico

 

Tratamento Insulinoterapia Medicação antidiabética Medicação antidiabética

medicamentoso inicial oral oral por período > 6

meses**

 

* Diagnóstico em qualquer faixa etária.

** Em geral, usam medicação oral por período superior a 6 a 12 meses. DM1 = diabetes mellitus do tipo 1; DM2 = diabetes mellitus do tipo 2; LADA = latent autoimmune diabetes of adults; anti-GAD = anticorpo antidescarboxilase do ácido glutâmico.

Tabela 2.3 Caracterização dos tipos de mutação

 

Quadro clínico Base Quadro clínico

Gene (heterozigoto) Tratamento molecular (homozigoto)

 

MODY- HNF-4α DM, ↓TG e LPa ADO, ins Alt transc

1 gênica

 

MODY- Glicoquinase Gli jejum ↑ Dieta, exercício ↓fosf DNP/tto ins

2 gli→↓sen-

sibilidade gli

célula β

 

MODY- HNF-1α DM, ↑glicosúria ADO, ins Sulfonil Alt transc

3 gênica

 

MODY- IPF1 DM ADO, ins Alt transc Agen pancr/DN

4 gênica

 

MODY- HNF-1β DM, cistos renais Ins Alt transc

5 gênica

 

MODY- NeuroD1 DM Ins Alt transc

6 gênica

 

ADO: antidiabético oral; Ins: insulina; TG: triglicerídeos; LPa: lipoproteína a; gli: glicose; DNP: diabetes neonatal permanente; tto: tratamento; alt transc: alteração da transcrição; Agen pancr: agenesia pancreática; DN: diabetes neonatal; fosf: fosforilação.

 

Entretanto, a grande importância na detecção dos casos não é só para

estimar a real prevalência da doença, mas para mudar a estratégia

terapêutica. Isso porque os 2 principais subtipos respondem muito bem a

medidas específicas: dieta e atividade física para o MODY-2, e droga oral,

particularmente sulfonilureia em vez de insulina, para o MODY-3.

No caso da hiperglicemia familiar leve (também denominada MODY-

2), há pouco efeito dos antidiabéticos orais, uma vez que a regulação

glicêmica está preservada, apenas em um limiar mais elevado. Nesses

casos, o mais importante no tratamento é dieta e atividade física. A única

exceção no tratamento do MODY-2 é a gestação, em que pode haver necessidade de insulina se o feto estiver macrossômico. Na ausência da

mutação no feto, o mesmo ficará macrossômico devido ao aumento da

insulina fetal em resposta à hiperglicemia materna.

No caso da mutação dos genes HNF-1α e HNF-4α (MODY-3 e 1), há

ótima resposta à sulfonilureia em baixa dosagem. O defeito da célula β,

resultado da redução da função de um fator de transcrição, leva a prejuízo

do metabolismo glicêmico. Porém, as sulfonilureias, que atuam no canal

K+, estimulam a liberação de insulina de forma ATP-independente,

conseguindo sobrepor esse defeito genético.

 

DIABETES NEONATAL

 

O DM neonatal corresponde à maioria dos casos de diabetes

diagnosticado antes dos 6 meses de vida. A incidência está em torno de 1

em cada 400 mil a 500 mil nascidos vivos. Cinquenta por cento dos casos se

devem a mutações nos genes KCNJ11, ABCC8 e gene da insulina. Em até

50% dos casos, há resolução espontânea, sendo chamado de DM neonatal

transitório, em oposição a 40% a 50% das crianças que permanecem com

DM (DM neonatal permanente).

Nos casos de DM neonatal permanente, ocorrem mutações na

subunidade Kir6.2 do canal de potássio ATP-dependente. Manifestações

neurológicas estão presentes em 20% dos casos (síndrome DEND –

desenvolvimento atrasado, epilepsia, diabetes neonatal). A forma de

apresentação é, em geral, do nascimento até 26 semanas de vida (média 5 a

7 semanas), com hiperglicemia marcada, cetoacidose diabética (CAD) em

30% dos casos, peptídeo C indetectável e baixo peso ao nascer (inferior a

2.500 g). As mutações ativadoras do KCNJ11 ou do ABCC8 levam à

inibição do fechamento do canal K+. Com isso, há aumento do K+

intracelular e hiperpolarização da membrana, que resulta em redução da

secreção de insulina.

As mutações no SUR1 levam a um fenótipo similar, porém sendo mais

frequente o diabetes neonatal transitório. Nesses casos, a síndrome DEND é

rara.

As mutações no gene da insulina correspondem a 12% dos casos de DM

neonatal permanente, sendo mais comuns em pré-escolares e escolares, e simulam um DM1 com fase de lua de mel prolongada. A síndrome IPEX, já

descrita anteriormente, também pode ser diagnosticada no período neonatal,

bem como a síndrome de Wolcott-Rallison, caracterizada por DM precoce,

displasia epifiseal, insuficiência renal e insuficiência hepática.11

O DM neonatal transitório é geralmente diagnosticado na primeira

semana de vida. As crianças têm baixo peso ao nascer (média 2.000 g) e há

necessidade de menor dose de insulina. A remissão ocorre em torno de 12

semanas, porém pode ocorrer recaída, em 50% a 60% dos casos, por volta

dos 14 anos. Portanto, existe a necessidade de seguimento dos casos até a

adolescência. Macroglossia e hérnia umbilical estão presentes em 23% e

7% das crianças, respectivamente, e a sua fisiopatologia é desconhecida.

Com relação ao diagnóstico diferencial entre os 2 tipos de diabetes

neonatal, ocorrem hiperglicemia mais precoce, menor peso ao nascimento,

necessidade de menor dose de insulina e menor frequência de CAD no DM

neonatal transitório.

O papel do aconselhamento genético para o diabetes neonatal é mínimo,

uma vez que mais de 80% dos casos se devem à herança autossômica

recessiva e à mutação de novo.

Nos casos em que há a mutação do canal K+ e pouca ou nenhuma

secreção endógena de insulina (peptídeo C indetectável), a insulinoterapia

está indicada. Entretanto, como as sulfonilureias se ligam à subunidade

SUR1 do canal causando o seu fechando de forma ATP-independente, há

excelente resposta a essa droga. Quando há mutação do Kir6.2, há resposta

de 90% dos casos com sulfonilureia em dose alta (equivalente a

glibenclamida 0,4 a 0,8 mg/kg/dia), mas todos devem ter função residual

das células β avaliada por meio da dosagem do PC. É, inclusive, descrita

alguma melhora nos sintomas neurológicos associados devido à ligação não

específica ao SUR dos canais K+ dos nervos, músculos e no sistena nervoso

central (SNC).

 

DIABETES COM MANIFESTAÇÕES EXTRAPANCREÁTICAS

 

Os casos de diabetes com manifestações extrapancreáticas são

heterogêneos. O MODY-5 ou a síndrome de cistos renais e DM é

caracterizado por mutações no gene HNF-1β, com grande variação fenotípica. O HNF-1β é um fator de transcrição expresso no

desenvolvimento embrionário do rim, pâncreas, fígado e trato genital.

Portanto, mutações desse gene são responsáveis pelo aparecimento de cistos

renais (mais comum), displasia renal, malformações do trato geniturinário,

alteração na função hepática, hiperuricemia e gota. Os recém-natos têm

baixo peso ao nascer pela redução da secreção de insulina intrauterina. O

fenótipo do diabetes é similar ao da mutação no gene HNF-1α; entretanto,

há maior resistência à insulina e ausência de resposta à sulfonilureia. Outra

diferença é que, em 2/3 dos casos, as mutações são espontâneas, não sendo

necessária a presença da doença em 3 gerações.

Outro tipo de DM com manifestações extrapancreáticas é a síndrome de

Wolfram, que é caracterizada por diabetes insipidus, DM, atrofia óptica,

surdez neurossensorial e ataxia de tronco. A síndrome é decorrente da

mutação no gene WFS1, geralmente autossômica recessiva. A maioria dos

casos se apresenta com DM e atrofia óptica progressiva em menores de 16

anos. O DM geralmente surge aos 6 anos de idade e com grande

necessidade de insulina.

A anemia megaloblástica responsiva à tiamina (síndrome de Roger) está

relacionada com anemia megaloblástica, DM e surdez neurossensorial. A

forma de herança é autossômica recessiva e ocorre mutação no gene

SLC19A2. Com relação ao DM, há necessidade de insulina com relatos de

melhora parcial com o uso de tiamina.

 

DIABETES MITOCONDRIAL

 

O diabetes mitocondrial ocorre por herança materna, logo, há

transmissão a toda prole, porém nem todos são afetados (penetrância de

85% aos 70 anos). Há prevalência estimada de 0,4% na população geral,

mas nos japoneses essa prevalência parece ser superior, de 1,5%. É

caracterizado por DM, surdez neurossensorial bilateral e baixa estatura.

Vale a pena ressaltar que a disfunção mitocondrial presente leva a

manifestações nos órgãos mais metabolicamente ativos. As formas mais

graves se apresentam com miopatia, encefalopatia, acidose láctica e

episódios tipo AVE (síndrome MELAS). Com relação ao DM, a forma de

apresentação geralmente é insidiosa, semelhante ao DM2 (falência

progressiva de células β). Em torno de 20% se apresentam com a forma aguda, similar a um quadro de DM1, e CAD pode ocorrer em 8% dos casos.

A idade média do diagnóstico é de 37 anos.

O tratamento inicial dos casos de diabetes mitocondrial é dieta e

antidiabéticos orais. Entretanto, a maioria evolui em 2 anos para a

necessidade de insulinoterapia. É fundamental ter atenção nesses pacientes

para o risco de acidose láctica ao utilizar metformina.

 

DIABETES ASSOCIADO A MUTAÇÕES NO RECEPTOR INSULÍNICO

 

São mais de 70 tipos de mutações descritas no receptor de insulina que

podem resultar em hiperinsulinemia, hiperglicemia leve, diabetes grave,

virilização em mulheres e cistos ovarianos.56 Alguns pacientes podem se

apresentar com acantose nigricans. Antigamente era chamada de resistência

insulínica do tipo A. O leprechaunismo (fatal na infância) e a síndrome de

Rabson-Mendenhall (associada a anormalidades nos dentes e unhas com

hiperplasia de hipófise) são duas síndromes pediátricas com mutação no

receptor da insulina (alterações na função do receptor) e extrema resistência

à insulina.58 No leprechaunismo há diminuição extrema do tecido adiposo

subcutâneo, hirsutismo, acantose nigricans, fácies característica. Cursa com

crescimento intrauterino retardado e evolui para óbito, geralmente no

primeiro ou segundo ano de vida. Além da característica hiperglicemia pós-

prandial, cursa com hipoglicemia paradoxal nos períodos de jejum devido a

baixa capacidade de gliconeogênese. Aproximadamente 1/3 dos pacientes é

oriundo de casamentos consanguíneos.58

 

DIABETES LIPOATRÓFICO

 

O diabetes lipoatrófico é uma doença heterogênea caracterizada por

perda parcial ou completa do tecido celular subcutâneo, que pode ser

congênita ou adquirida.59,60 A extensão da perda de gordura se correlaciona

à gravidade das anormalidades metabólicas. Clinicamente, os pacientes com

lipodistrofia grave apresentam importante resistência insulínica e um grupo

de características clínicas e laboratoriais, como: hiperlipidemia grave,

doença hepática progressiva (esteatose, cirrose, hepatomegalia), hipertrofia

muscular com veias proeminentes, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, aumento da taxa metabólica e, ocasionalmente, hipertricose/hirsutismo,

cardiomegalia (cardiomiopatia hipertrófica) e retardo mental.61,62

 

Classi cação das lipoatro as

 

Classificam-se em:

■ Adquirida: lipoatrofia total (síndrome de Lawrence), parcial (atrofia

superior com hipertrofia inferior), relacionada com o uso de inibidores

de protease na infecção pelo HIV e localizada (induzida por drogas,

induzida por pressão, idiopática, paniculite, centrífuga).

■ Congênita: lipoatrofia total (síndrome de Berardinelli), parcial

(Dunnigan, Koeberling, lipodistrofia com outras características

dismórficas, displasia mandibuloacral), outras.

 

Lipoatro a congênita parcial

 

■ Síndrome de Koeberling: doença rara, caracterizada por perda do

tecido adiposo de extremidades, musculatura proeminente com

obesidade truncal e gordura visceral normal.63,64 Na maior parte dos

pacientes, ocorre hipertrigliceridemia e diabetes.65 Suas características

fenotípicas são similares às da síndrome de Dunnigan (as 2 síndromes

podem ser variantes de um mesmo distúrbio).

■ Síndrome de Dunnigan: transmissão autossômica dominante,

localizada no cromossomo 1q21-22,66 com mutação no gene lamin A/C

(ou LMNA).57 Há ausência de gordura em extremidades, abdome e

tórax, com excesso de subcutâneo em fossa supraclavicular e ao redor

da face. Os pacientes apresentam tecido adiposo normal na infância,

com perda de tecido subcutâneo em extremidades, geralmente após o

início da puberdade.68 Está associada a musculatura proeminente,

hirsutismo, acantose nigricans, anormalidades menstruais, diabetes e

hipertrigliceridemia (hiperquilomicronemia) com baixo HDL.69,70

■ Lipodistrofia com outras características dismórficas: transmissão

autossômica dominante e alta penetrância. Caracterizada pela presença

de lipodistrofia, displasia mandibuloacral e contratura articular.

Lipoatrofia identificada na infância ou no início da adolescência, mais

comum no sexo feminino, com padrão de distribuição de gordura

semelhante à sindrome de Cushing.70 Alguns pacientes podem ter

acantose nigricans, hipertensão arterial e hiperandrogenismo ovariano.

Também são comuns diabetes, hiperlipidemia e resistência insulínica

grave.

■ Síndrome de Barraquer-Simons: ocorre perda do tecido adiposo na

face e no tronco superior, com aumento da adiposidade no resto do

corpo.71,72 A maioria tem aceleração na ativação do complemento com

IgG (fator C3 nefrítico), que causa lise do tecido adiposo que expressa

adipsina.73,74 Geralmente inicia-se na infância ou adolescência e

normalmente após período febril. Há relatos de associação a doenças

autoimunes.65,75,76 Os pacientes cursam com hiperinsulinemia, mas sem

resistência insulínica grave. A presença de diabetes é menos frequente

que nos outros tipos de lipodistrofia, e 20% dos pacientes desenvolvem

glomerulonefrite membranoproliferativa.78

 

Lipoatro a adquirida associada ao HIV

 

No paciente com HIV, lipoatrofia periférica e lipo-hipertrofia central, há

redução dos níveis de adiponectina.81 Os níveis de leptina estão baixos no

subgrupo com lipoatrofia e, em ratos, a deficiência de leptina está associada

à resistência insulínica.79 A presença de lipoatrofia parece estar relacionada

com a carga viral e o número de CD4 no início da terapia do HIV.80 Alguns

inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo (estavudina, lamivudina,

zidovudina) estão associados à lipoatrofia.81

O uso de inibidores de protease (principalmente lopinavir e ritonavir)

está relacionado com maior incidência de anormalidades glicêmicas,82-84 e a

gravidade da lipoatrofia entre os pacientes usando estavudina e zidovudina

parece estar associada a maior risco de resistência insulínica.86

 

Lipodistro a congênita generalizada (síndrome de Berardinelli)

 

Apresenta herança autossômica recessiva com frequente associação a

consanguinidade. Há 3 formas moleculares distintas nas quais em 95% dos

casos ocorrem mutações nos genes AGPAT2 e BSCL2.87-89

 

■ Tipo 1: mutação no gene AGPAT2, localizado no cromossomo 9q34.

■ Tipo 2: mutação no gene BSCL2, localizado no cromossomo 11q13, que codifica a proteína

chamada seipin. A expressão de BSCL2 é importante para a adipogênese in vitro (ausência de

BSCL2 leva a falha na indução da expressão de fatores de transcrição lipogênicos, como PPAR-γ,

C/EBP-alfa, AGPAT2, DGAT2 e Lipin 1.

■ Tipo 3: mutação no gene CAV-1, identificado em apenas um indivíduo, localizado no

cromossomo 7q31. 89 O seu produto (a caveolina-1) é um componente importante na regulação

das vias de sinalização e processos como migração celular, polarização e diferenciação dos

adipócitos.

 

Clinicamente, a síndrome de Berardinelli manifesta-se como ausência

de tecido subcutâneo já nos primeiros 2 anos de vida. Há quase ausência de

tecido adiposo em abdome, tórax e medula óssea. Há quantidade normal de

tecido adiposo em língua, lábios, órbita, palma das mãos, planta dos pés,

períneo e periarticular.90 Durante a infância, o apetite está aumentado, o

crescimento linear acelerado, há aumento da taxa metabólica e avanço da

idade óssea. Pode ocorrer abdome protruso por hepatomegalia (infiltração

de gordura com risco de cirrose), acantose nigricans, aparente hipertrofia

muscular, precocidade sexual, e alguns pacientes podem ter retardo mental.

O fenótipo clínico varia de acordo com o tipo de mutação,88-91 sendo a do

tipo 2 mais grave, com maior incidência de morte prematura, retardo mental

e cardiomiopatia. A do tipo 3 tem fenótipo intermediário. Os achados

metabólicos incluem diabetes, que usualmente é refratário à insulinoterapia,

hipertrigliceridemia com elevação de VLDL e quilomícron (risco de

pancreatite) e redução de leptina.93

 

MUTAÇÃO NO GENE PPAR-γ

 

Mutações neste gene podem ocasionar DM2 de início precoce

(lipodistrofia familiar do tipo 3).56

 

DOENÇAS DO PÂNCREAS ENDÓCRINO

 

Qualquer processo que lese difusamente o pâncreas pode causar

diabetes. Os processos adquiridos incluem: pancreatite, trauma, infecção,

pancreatectomia, câncer de pâncreas, sendo a pancreatite crônica etílica a

mais comum.57,58 Se extensas, fibrose cística e hemocromatose também

podem causar lesão nas células β com prejuízo na secreção de insulina.58 ■ Fibrose cística: pacientes com deficiência pancreática endócrina podem ter redução na secreção

de insulina, mas tolerância normal à glicose podendo evoluir para intolerância à glicose e

diabetes. Até o final da adolescência, em torno de 25% dos pacientes desenvolverão DM. 93,94

 

ENDOCRINOPATIAS

 

Diversos hormônios (como GH, cortisol, glucagon, catecolaminas etc.)

antagonizam a ação da insulina nos tecidos periféricos e no fígado. Dessa

forma, doenças como feocromocitoma, acromegalia, síndrome de Cushing,

glucagonoma, aldosteronoma, somatostatinoma podem cursar com diabetes

em aproximadamente 20% a 50% dos casos. Já a frequência de intolerância

à glicose pode variar de 75% a 80% nos casos de doença de Cushing e de

60% a 70% nos pacientes com diagnóstico de acromegalia. Essas causas

geralmente são identificadas em indivíduos com defeitos preeexistentes na

secreção de insulina, e, apesar de raras, devem ser lembradas por

representarem causa potencialmente reversível do diabetes, pois este

tipicamente se resolve quando o excesso de hormônio é sanado.57,58

 

DIABETES INDUZIDO POR DROGAS

 

Um grande número de drogas pode reduzir a tolerância à glicose por

meio de redução na secreção de insulina, aumento na produção hepática de

glicose ou causando resistência insulínica. Entre elas estão incluídos

anticoncepcionais orais, glicocorticoides, acido nicotínico, tiazídico, β-

bloqueador, inibidor de proteases, tacrolimo, ciclosporina, agonista

GnRH.95 Alguns antipsicóticos atípicos, como olanzapina e clozapina,

podem causar diabetes, ganho de peso, obesidade, hipertrigliceridemia. O

mecanismo, contudo, não está bem esclarecido.94-96 Pacientes em uso de

ziprasidona e aripiprazol não estão sob o risco de desenvolver diabetes ou

dislipidemia. Risperidona e quetiapina mostraram risco de ganho de peso,

porém os dados são conflitantes em relação ao risco de diabetes e

dislipidemia.97 Vacor (veneno de rato) e pentamidina também podem

ocasionar diabetes por destruição das células β permanentemente, assim

como em usuários de interferon-α, que podem desenvolver DM relacionado

com a produção de anticorpos contra célula β.57

 

INFECÇÕES

Alguns vírus têm sido relacionados com o diabetes por destruição da

célula β (citomegalovírus, rubéola, coxsackie B, adenovírus e o da

parotidite). Cerca de 20% dos pacientes com síndrome da rubéola congênita

apresentam diabetes.57,58

 

SÍNDROMES GENÉTICAS OCASIONALMENTE RELACIONADAS COM O

DIABETES

 

Diversas síndromes genéticas podem cursar com maior incidência de

DM, como as síndromes de Down, de Turner, de Klinefelter, de Wolfram ou

DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofia óptica e surdez),

entre outras.

A síndrome de Turner está associada a resistência à insulina, obesidade

central, ao DM2 e dislipidemia.100

A síndrome de Wolfram é uma doença autossômica recessiva com

penetração incompleta, causada por mutação no gene WFS1, que codifica

uma proteína denominada wolframina, localizada no cromossomo

4p16.1,101-102 que é expressa na célula β e nos neurônios. Pacientes afetados

por essa síndrome podem apresentar diabetes insipidus, diabetes com

necessidade de insulina, surdez neurossensorial progressiva, hidronefrose e

disfunção cerebelar.103,104

Foi identificado recentemente outro gene na síndrome de Wolfram

(CISD2), cuja mutação cursa com atrofia óptica precoce, DM, surdez,

diminuição da vida útil e ausência de DI.57

Na síndrome de Wolfram também podem estar presentes anormalidades

neurológicas (ausência do reflexo de náusea, atrofia cerebral), psiquiátricas,

do trato urinário (hidronefrose por atonia ou hiper-reflexia da bexiga) e

alguns tipos de disfunção endócrina (hipogonadismo por falência testicular,

disfunção hipotálamo-hipofisária, principalmente em pacientes com atrofia

do parênquima cerebral e dilatação do terceiro ventrículo, deficiência de

ACTH e GH, sendo esta última a alteração mais frequentemente

documentada por Medlej et al.).107 A proporção dos 4 componentes

(DIDMOAD) é em torno de 53% a 58%. Há maior risco de perda auditiva

neurossensorial e diabetes em portadores de anomalia no gene WFS1. A

patogênese é desconhecida. Segundo Medlej et al.,107 morte prematura pode ocorrer nos portadores da síndrome, principalmente por manifestações

neurológicas. Pode haver complicações microvasculares relacionadas com o

diabetes, porém a incidência não foi menor do que a descrita nos pacientes

com DM1.105

 

FORMAS RARAS DE DIABETES AUTOIMUNE

 

A síndrome da pessoa rígida (stiff-man syndrome) é um distúrbio

autoimune do sistema nervoso central caracterizado por rigidez acentuada e

progressiva da musculatura axial, com espasmos dolorosos, associado a

diabetes em aproximadamente 1/3 dos casos. Tem maior prevalência no

sexo feminino, e, em geral, esses pacientes têm altos títulos de anticorpos

anti-GAD. Geralmente a síndrome está associada ao DM1 (anti-GAD está

presente em 60% dos pacientes) e outras doenças autoimunes, como

tireoidite, vitiligo e anemia perniciosa. Foi observado aumento de IgG

policlonal e monoclonal no liquor na maioria dos pacientes, contra

neurônios gabaérgicos e seus nervos terminais.106,107

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. National Diabetes Data Group. Classification and Diagnosis of Diabetes and other categories

of glucose intolerance. Diabetes. 1979; 28:1039-57.

2. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its

complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998 Jul; 15(7):539-53.

3. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.

Diabetes Care. 1997 Jul; 20(7):1183-97.

4. Laakso M, Pyorala K. Age of onset and type of diabetes. Diabetes Care. 1985 Mar-Apr;

8(2):114-7.

5. Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: Recent developments. BMJ. 2004 Mar 27;

328(7442):750-4.

6. Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet. 2006 Mar 11; 367(9513):847-5.

7. Eisenbarth GS. Update in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul; 92(7):2403-7.

8. Jääskeläinem I, Perhlentupa I. Autoimmune polyendocrinopathycandidosis-ectodermal

dystrophy (APECED): a diagnostic and therapeutic challenge. Pediatr Endocrinal Rev. 2009; 7(2):15-28.

9. Dib SA. Heterogeneity of type 1 diabetes mellitus. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008 Mar;

52(2):205-18.

10. Queiroz MS. Type 1 diabetes and autoimmune polyendocrine syndromes. Arq Bras Endocrinol

Metabol. 2008 Mar; 52(2):198-204.

11. Proust-Lemoine E, Wémeau JL. Apeced syndrome or autoimmune polyendocrine syndrome

Type 1. Presse Med. 2008 Jul-Aug; 37(7-8):1158-71.

12. Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy,

X-linked syndrome: A paradigm of immunodeficiency with autoimmunity. Front Immunol. 2012; 3:211.

13. Burroughs LM, Torgerson TR, Storb R et al. Stable hematopoietic cell engraftment after low-

intensity nonmyeloablative conditioning in patients with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010 Nov; 126(5):1000-5.

14. Seidel MG, Fritsch G, Lion T et al. Selective engraftment of donor CD4+25high FOXP3-

positive T cells in IPEX syndrome after nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2009 May 28; 113(22):5689-91.

15. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E et al. Incidence of childhood type 1 diabetes

worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes Care. 2000 Oct; 23(10):1516-26.

16. Concannon P, Erlich HA, Julier C et al. Type 1 diabetes: Evidence for susceptibility loci from

four genome-wide linkage scans in 1,435 multiplex families. Diabetes. 2005 Oct; 54(10):2995-3001.

17. Concannon P, Rich SS, Nepom GT. Genetics of type 1A diabetes. N Engl J Med. 2009 Apr 16;

360 (16):1646-54.

18. Eisenbarth GS, Jeffrey J. The natural history of type 1A diabetes. Arq Bras Endocrinol

Metabol. 2008 Mar; 52(2):146-55.

19. Howson JM, Walker NM, Smyth DJ et al. Analysis of 19 genes for association with type I

diabetes in the Type I Diabetes Genetics Consortium families. Genes Immun. 2009 Dec; 10 Suppl 1:74-84.

20. Tsai EB, Sherry NA, Palmer JP et al. The rise and fall of insulin secretion in type 1 diabetes

mellitus. Diabetologia. 2006 Feb; 49(2):261-70.

21. Vendrame F, Zappaterreno A, Dotta F. Markers of beta cell function in type 1 diabetes mellitus.

Minerva Med. 2004 Apr; 95(2):79-84.

22. Cernea S, Raz I, Herold KC et al. Challenges in developing endpoints for type 1 diabetes

intervention studies. Diabetes Metab Res Rev. 2009 Nov; 25(8):694-704.

23. Dantas JR, Almeida MH, Barone B, Serfaty F, Raggio LR, Kupfer R, Zajdenverg L, Oliveira

JE, Rodacki M. Continuous C-peptide loss in patients with type 1 diabetes and multiethnic background. Diabetes Res Clin Pract. 2013 Jan 21.

24. Pihoker C, Gilliam LK, Hampe CS et al. Autoantibodies in diabetes. Diabetes. 2005 Dec; 54

Suppl 2:52-61.

25. Eisenbarth GS. Banting Lecture 2009: An unfinished journey: molecular pathogenesis to

prevention of type 1A diabetes. Diabetes. 2009 Apr; 59(4):759-74.

26. Wenzlau JM, Juhl K, Yu L et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major

autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Oct 23; 104(43):17040-5.

27. Graham J, Hagopian WA, Kockum I et al. Genetic effects on age-dependent onset and islet cell

autoantibody markers in type 1 diabetes. Diabetes. 2002 May; 51(5):1346-55.

28. Petrone A, Galgani A, Spoletini M et al. Residual insulin secretion at diagnosis of type 1

diabetes is independently associated with both, age of onset and HLA genotype. Diabetes Metab Res Rev. 2005 May-Jun; 21(3):271-5.

29. Baekkeskov S, Nielsen JH, Marner B et al. Autoantibodies in newly diagnosed diabetic

children immunoprecipitate human pancreatic islet cell proteins. Nature. 1982 Jul 8; 298(5870):167-9.

30. Pihoker C, Gilliam LK, Hampe CS et al. Autoantibodies in diabetes. Diabetes. 2005; 54 suppl.

2: s52-61.

31. Barker JM, Barriga KJ, Yu L et al. Prediction of autoantibody positivity and progression to

type 1 diabetes: Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). J Clin Endocrinol Metab. 2004 Aug; 89(8):3896-902.

32. Ziegler AG, Hummel M, Schenker M et al. Autoantibody appearance and risk for development

of childhood diabetes in offspring of parents with type 1 diabetes: The 2-year analysis of the German BABYDIAB Study. Diabetes. 1999 Mar; 48(3):460-8.

33. Marchetti P, Dotta F, Ling Z et al. Function of pancreatic islets isolated from a type 1 diabetic

patient. Diabetes Care. 2000 May; 23(5):701-3.

34. Lampasona V et al. Zinc transporter 8 antibodies complement GAD and IA-2 antibodies in the

identification and characterization of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care. 2010 Jan; 33(1).

35. Andersson C et al. The three ZNT8 autoantibody variants together improve the diagnostic

sensitivity of childhood and adolescent type 1 diabetes. Autoimmunity. 2011.

36. Kimpimaki T, Kulmala P, Savola K et al. Natural history of beta-cell autoimmunity in young

children with increased genetic susceptibility to type 1 diabetes recruited from the general population. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Oct; 87(10):4572-9.

37. Badaru A, Pihoker C. Type 2 diabetes in childhood: Clinical characteristics and role of β-cell

autoimmunity. Curr Diab Rep. 2012 Feb; 12(1):75-81.

38. Negrato CA, Cobas RA, Gomes MB, Brazilian Type 1 Diabetes Study Group. Temporal

changes in the diagnosis of type 1 diabetes by diabetic ketoacidosis in Brazil: A nationwide survey. Diabet Med. 2012 Sep; 29(9):1142.

39. Umpierrez GE, Kitabchi AE. Diabetic ketoacidosis: Risk factors and management estrategies.

Treat Endocrinol. 2003; 2(2):95-108.

40. Smiley D, Chandra P, Umpierrez GE. Update on diagnosis, pathogenesis and management of

ketosis-prone Type 2 diabetes mellitus. Diabetes Manag (Lond). 2011 Nov 1; 1(6):589-600.

41. Zimmet PZ. The pathogenesis and prevention of diabetes in adults. Genes, autoimmunity, and

demography. Diabetes Care. 1995 Jul; 18(7):1050-64.

42. Irvine WJ, McCallum CJ, Gray RS et al. Clinical and pathogenic significance of pancreatic-

islet-cell antibodies in diabetics treated with oral hypoglycaemic agents. Lancet. 1977 May 14; 1.

43. Borg H, Gottsäter A, Landin-Olsson M et al. High levels of antigen-specific islet antibodies

predict future beta-cell failure in patients with onset of diabetes in adult age. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jul; 86(7):3032-8.

44. Kobayashi T, Tamemoto K, Nakanishi K et al. Immunogenetic and clinical characterization of

slowly progressive IDDM. Diabetes Care. 1993 May; 16(5):780-8.

45. Nakanishi K, Kobayashi T, Miyashita H et al. Relationships among residual beta cells,

exocrine pancreas, and islet cell antibodies in insulin-dependent diabetes mellitus. Metabolism. 1993 Feb; 42(2):196-203.

46. Naik RG, Brooks-Worrell BM, Palmer JP. Latent autoimmune diabetes in adults. J Clin

Endocrinol Metab. 2009 Dec; 94(12):4635-44.

47. Seok H, Lee BW. Latent autoimmune diabetes in adults: autoimmune diabetes in adults with

slowly progressive β-cell failure. Diabetes Metab J. 2012 Apr; 36(2):116-9.

48. Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)

should be less latent. Diabetologia. 2005 Nov; 48(11):2206-12.

49. Fourlanos S, Perry C, Stein MS, Stein MS, Stankovitc J, Harrison LC, Colman PG. A clinical

screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care. 2006 May; 29(5):970-

5.

50. Laaksonen DE, Niskanen L, Lakka HM, Lakka TA, Uusitupa M. Epidemiology and treatment

of the metabolic syndrome. Ann Med. 2004; 36(5):332-46.

51. Ripsin CM, Kang H, Urban RJ. Management of blood glucose in type 2 diabetes mellitus. Am

Fam Physician. 2009 Jan 1;79(1):29-36.

52. Dodu SR. Diabetes in the tropics. Br Med J. 1967 Jun 17; 2(5554):747-50.

53. Banerji MA, Chaiken RL, Huey H et al. GAD antibody negative NIDDM in adult black

subjects with diabetic ketoacidosis and increased frequency of human leukocyte antigen DR3 and DR4. Flatbush diabetes. Diabetes. 1994 Jun; 43(6):741-5.

54. Winter WE, Maclaren NK, Riley WJ et al. Maturity-onset diabetes of youth in black

Americans. N Engl J Med. 1987 Feb; 316(6):285-91.

55. Piñero-Piloña A, Litonjua P, Aviles-Santa L et al. Idiopathic type 1 diabetes in Dallas, Texas: A

5-year experience. Diabetes Care. 2001 Jun; 24(6):1014-8.

56. Umpierrez GE, Woo W, Hagopian WA et al. Immunogenetic analysis suggests different

pathogenesis for obese and lean African-Americans with diabetic ketoacidosis. Diabetes Care. 1999 Sep; 22(9):1517-23.

57. Springer SC, Silverstein J, Copeland K et al. Management of type 2 diabetes mellitus in

children and adolescents. Pediatrics. 2013 Feb; 131(2):648-64.

58. Vilar L et al. Endocrinologia clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2013.

59. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes

Care. 2011.

60. Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med. 2004; 350:1220.

61. Chan JL, Oral EA. Clinical classification and treatment of congenital and acquired

lipodystrophy. Endocr Pract. 2010; 16:310.

62. Javor ED, Moran SA, Young JR et al. Proteinuric nephropathy in acquired and congenital

generalized lipodystrophy: Baseline characteristics and course during recombinant leptin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:3199.

63. Musso C, Javor E, Cochran E et al. Spectrum of renal diseases associated with extreme forms

of insulin resistance. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:616.

64. Dunnigan MG, Cochrane MA, Kelly A et al. Familial lipoatrophic diabetes with dominant

transmission. A new syndrome. Q J Med. 1974; 43:33.

65. Herbst KL, Tannock LR, Deeb SS et al. Köbberling type of familial partial lipodystrophy: An

underrecognized syndrome. Diabetes Care. 2003; 26:1819.

66. Garg A. Lipodystrophies. Am J Med. 2000; 108:143.

67. Peters JM, Barnes R, Bennett L et al. Localization of the gene for familial partial lipodystrophy

(Dunnigan variety) to chromosome 1q21-22. Nat Genet. 1998; 18:292.

68. Spuler S, Kalbhenn T, Zabojszcza J et al. Muscle and nerve pathology in Dunnigan familial

partial lipodystrophy. Neurology. 2007; 68:677.

69. Helfgott SM. Stiff-man syndrome. From the bedside to the bench. Arthritis Rheum. 1999;

42:1312.

70. Jackson SN, Howlett TA, McNally PG et al. Dunnigan-Kobberling syndrome: An autosomal

dominant form of partial lipodystrophy. QJM. 1997; 90:27.

71. Ursich MJ, Fukui RT, Galvão MS et al. Insulin resistance in limb and trunk partial

lipodystrophy (type 2 Köbberling-Dunnigan syndrome). Metabolism. 1997; 46:159.

72. Barraquer FL. Pathogenesis of progressive cephalothoracic lipodystrophy. J Nerv Ment Dis.

1949; 109:93.

73. Misra A, Peethambaram A, Garg A. Clinical features and metabolic and autoimmune

derangements in acquired partial lipodystrophy: Report of 35 cases and review of the literature.

Medicine (Baltimore). 2004; 83:18.

74. Mathieson PW, Peters K. Are nephritic factors nephritogenic? Am J Kidney Dis. 1994; 24:964.

75. Mathieson PW, Würzner R, Oliveria DB et al. Complement-mediated adipocyte lysis by

nephritic factor sera. J Exp Med. 1993; 177:1827.

76. Peters DK, Charlesworth JA, Sissons JG et al. Mesangiocapillary nephritis, partial

lipodystrophy, and hypocomplementaemia. Lancet. 1973; 2:535.

77. Sissons JG, West RJ, Fallows J et al. The complement abnormalities of lipodystrophy. N Engl J

Med. 1976; 294:461.

78. Misra A, Peethambaram A, Garg A. Clinical features and metabolic and autoimmune

derangements in acquired partial lipodystrophy: Report of 35 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2004; 83:18.

79. Addy CL, Gavrila A, Tsiodras S et al. Hypoadiponectinemia is associated with insulin

resistance, hypertriglyceridemia, and fat redistribution in human immunodeficiency virus-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:627.

80. Nagy GS, Tsiodras S, Martin LD et al. Human immunodeficiency virus type 1-related

lipoatrophy and lipohypertrophy are associated with serum concentrations of leptin. Clin Infect Dis. 2003; 36:795.

81. Lichtenstein KA, Ward DJ, Moorman AC et al. Clinical assessment of HIV-associated

lipodystrophy in an ambulatory population. AIDS. 2001; 15:1389.

82. Cohen C, Shen Y, Rode R et al. Effect of nucleoside intensification on prevalence of

morphologic abnormalities at year 5 of ritonavir plus saquinavir therapy in an HIV-infected cohort [abstract 683]. In: Program and abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and opportunistic infections (Seattle).

83. Noor MA, Lo JC, Mulligan K et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative

men. AIDS. 2001; 15:F11.

84. Noor MA, Seneviratne T, Aweeka FT et al. Indinavir acutely inhibits insulin-stimulated

glucose disposal in humans: A randomized, placebo-controlled study. AIDS. 2002; 16:F1.

85. Noor MA, Flint OP, Maa JF et al. Effects of atazanavir/ritonavir and lopinavir/ritonavir on

glucose uptake and insulin sensitivity: Demonstrable differences in vitro and clinically. AIDS. 2006; 20:1813.

86. Hammond E, McKinnon E, Nolan D. Human immunodeficiency virus treatment-induced

adipose tissue pathology and lipoatrophy: Prevalence and metabolic consequences. Clin Infect Dis. 2010; 51:591.

87. Garg A, Wilson R, Barnes R et al. A gene for congenital generalized lipodystrophy maps to

human chromosome 9q34. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:3390.

88. Magré J, Delépine M, Khallouf E et al. Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip

congenital lipodystrophy on chromosome 11q13. Nat Genet. 2001; 28:365.

89. Garg A, Agarwal AK. Lipodystrophies: Disorders of adipose tissue biology. Biochim Biophys

Acta. 2009; 1791:2507.

90. Kim CA, Delépine M, Boutet E et al. Association of a homozygous nonsense caveolin-1

mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:1129.

91. Chandalia M, Garg A, Vuitch F et al. Postmortem findings in congenital generalized

lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80:3077.

92. Agarwal AK, Simha V, Oral EA et al. Phenotypic and genetic heterogeneity in congenital

generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:4840.

93. Pardini VC, Victória IM, Rocha SM et al. Leptin levels, beta-cell function, and insulin

sensitivity in families with congenital and acquired generalized lipoatropic diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:503.

94. Moran A, Pyzdrowski KL, Weinreb J et al. Insulin sensitivity in cystic fibrosis. Diabetes. 1994;

43:1020.

95. O’Riordan SM, Robinson PD, Donaghue KC et al. Management of cystic fibrosis-related

diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2009; 10 Suppl 12:43.

96. Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001; 286:1945.

97. Henderson DC, Cagliero E, Gray C et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid

abnormalities: A five-year naturalistic study. Am J Psychiatry. 2000; 157:975.

98. Henderson DC. Clozapine: Diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities. J Clin

Psychiatry. 2001; 62 Suppl 23:39.

99. Gianfrancesco FD, Grogg AL, Mahmoud RA et al. Differential effects of risperidone,

olanzapine, clozapine, and conventional antipsychotics on type 2 diabetes: Findings from a large health plan database. J Clin Psychiatry. 2002; 63:920.

100. American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of

Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care. 2004; 27:596.

101. Freriks K, Timmermans J, Beerendonk CC et al. Standardized multidisciplinary evaluation

yields significant previously undiagnosed morbidity in adult women with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:E1517.

102. Inoue H, Tanizawa Y, Wasson J et al. A gene encoding a transmembrane protein is mutated in

patients with diabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrome). Nat Genet. 1998; 20:143.

103. Strom TM, Hörtnagel K, Hofmann S et al. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy

and deafness (DIDMOAD) caused by mutations in a novel gene (wolframin) coding for a predicted transmembrane protein. Hum Mol Genet. 1998; 7:2021.

104. Boutzios G, Livadas S, Marinakis E et al. Endocrine and metabolic aspects of the Wolfram

syndrome. Endocrine. 2011; 40:10.

105. Gabreëls BA, Swaab DF, de Kleijn DP et al. The vasopressin precursor is not processed in the

hypothalamus of Wolfram syndrome patients with diabetes insipidus: Evidence for the involvement of PC2 and 7B2. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:4026.

106. Chaussenot A, Bannwarth S, Rouzier C et al. Neurologic features and genotype-phenotype

correlation in Wolfram syndrome. Ann Neurol. 2011; 69:501.

107. Medlej R, Wasson J, Braz P et al. Diabetes and optic atrophy: a study of wolfram syndrome in

the lebanese population. J Clin Endocrin Metabolism. 2004; 89(4):1656-61.

 

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