15. Comorbidades associadas ao diabetes mellitus

Comorbidades associadas ao diabetes mellitus

 

15.1 Dislipidemia

 

15.2 Obesidade

 

15.3 Hipertensão arterial

 

OceanofPDF.com

Dislipidemia

 

Lenita Zajdenverg

Vivian Kern

 

INTRODUÇÃO

O diabetes mellitus (DM) afeta cerca de 246 milhões de pessoas em todo o mundo.

Até 2025, a previsão é de que esse número chegue a 380 milhões.1 A incidência de doença cardiovascular (DCV) é maior em pacientes com DM do que na população em

geral,2 o que leva a morbidade e mortalidade significativamente mais elevadas em tais

pacientes.3

A dislipidemia é um fator de risco estabelecido para doença cardiovascular e é

extremamente comum em pacientes com diabetes.4 Apesar de fazerem parte de um grupo de fatores de risco modificáveis, assim como a hiperglicemia e a hipertensão, as alterações no perfil lipídico permanecem mal controladas em uma grande parcela da

população com DM.4 A dislipidemia é um importante fator de risco para complicações

macrovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2).6,7 Sendo assim, a monitoração do perfil lipídico bem como o seu controle com metas agressivas se fazem

necessários em pacientes com DM.8

 

FISIOPATOLOGIA

 

Diabetes mellitus tipo 2

A dislipidemia associada ao DM2 geralmente se caracteriza por:9-12

 

■ Hipertrigliceridemia.

■ Redução dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL). ■ Lipemia pós-prandial.

■ Presença de lipoproteína de baixa densidade (LDL) pequena e densa.

Os distúrbios do metabolismo lipídico ocorrem precocemente no desenvolvimento do

DM2, podendo anteceder a doença em alguns anos.13 Adicionalmente, as anormalidades dos lipídios e das lipoproteínas plasmáticas presentes na dislipidemia diabética parecem

estar metabolicamente interligadas.13,14 Em geral, esse fenótipo não é totalmente corrigido pelo controle glicêmico e pode ser encontrado em pacientes com sinais de resistência à

insulina, mas com glicemia normal.15 Portanto, anormalidades na ação da insulina, e não a hiperglicemia, estão associadas a essas alterações lipídicas.

Vários fatores vêm sendo responsabilizados pela dislipidemia do DM2:

 

■ Resistência às ações periféricas da insulina no adipócito e no músculo: a resistência à ação da insulina eleva os

níveis de ácidos graxos livres (AGL) tanto pelo aumento da lipólise quanto pela redução da captação dos mesmos

pelo músculo esquelético. O excesso de AGL tem como consequência incremento da produção de lipotroteína de

muito baixa densidade (VLDL) pelo fígado.16-18

■ Alteração da atividade de lipoproteína lipase (LpL): a LpL é a maior enzima responsável pela conversão dos

triglicerídeos das lipoproteínas em ácidos graxos livres. Vários passos na composição da LpL ativa podem estar

alterados no DM, incluindo sua produção celular e, possivelmente, seu transporte e ligação com as células

endoteliais. 19-21

A atividade da LpL é alterada em pacientes com DM descompensado, o que leva a diminuição da depuração das

lipoproteínas ricas em triglicerídeos. Essa atividade pode ser normalizada com a terapia insulínica.22

■ Alteração da atividade da lipase hepática: a atividade da lipase hepática está aumentada no DM2. Essa enzima é

responsável pela hidrólise de triglicerídeos e fosfolipídios nas partículas de LDL e de HDL. Esse aumento da

degradação do material do core e a remodelação das superfícies dessas 2 classes de lipoproteínas levariam a

partículas de LDL menores e mais densas, bem como de HDL mais pobres em colesterol e também menores, as

quais são catabolizadas e depuradas da circulação. Assim, há significativa redução da HDL2, uma subclasse de

partículas de HDL grandes e flutuantes. 23,24

■ Alteração da ação da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP): os triglicerídeos das partículas

ricas nesses lipídios são trocados por ésteres de colesterol das partículas de HDL e de LDL pela ação da CETP.25 A

atividade da CETP está aumentada nos pacientes com DM e resistência à insulina, contribuindo para a redução de

HDL e formação de LDL pequenas e densas.26

■ Alterações na produção hepática de apoproteínas: a deficiência de secreção ou a resistência hepática à insulina

podem aumentar a secreção de apoB, o que leva ao incremento da síntese e da secreção de triglicerídeos e das

VLDL pelo fígado.17,27 28 , A insulina também pode modular a produção de algumas proteínas que afetam os níveis

circulantes das lipoproteínas, como a apoCIII.29-31 A apoCIII pode aumentar o VLDL ao inibir a ação da

lipoproteína lipase, bem como a captação de lipoproteínas via proteína relacionada com o receptor de LDL.29

 

Diabetes mellitus tipo 1

No diabetes mellitus tipo 1 (DM1), a deficiência de insulina e o descontrole glicêmico

levam a aumento nos níveis plasmáticos de triglicerídeos e lipoproteínas contendo apoB, devido aos efeitos no metabolismo lipídico nos tecidos periféricos e no fígado. Nos tecidos periféricos, a deficiência de insulina leva a comprometimento da atividade da

lipoproteína lipase (LpL) e redução da depuração de partículas ricas em triglicerídeos.32 A deficiência de insulina também aumenta a lipólise, o que eleva o fluxo de AGL para o fígado, levando a síntese de triglicerídeos e síntese e secreção de VLDL rica em

triglicerídeos por tal órgão.16-18

Os níveis de LDL colesterol (LDL-c) também podem estar aumentados no DM1 não

compensado, já que a insulina estimula a degradação receptor-mediada de LDL.33

A dislipidemia relacionada com a deficiência de insulina no DM1 é reversível com a

insulinoterapia. Na maioria dos casos, anormalidades persistentes no perfil lipídico de pacientes com DM1 e excelente controle glicêmico sugerem que outro distúrbio do

metabolismo lipídico esteja presente.34 Entretanto, a análise de um subgrupo de pacientes com o maior ganho de peso dentro do grupo de tratamento intensivo do DCCT mostrou que este apresentava um perfil lipídico mais aterogênico. Foram evidenciadas elevações nos níveis de triglicerídeos, LDL e apoB na presença de LDL pequena e densa e de níveis reduzidos de HDL2, em comparação com os pacientes intensivamente tratados mas que

não tiveram tal ganho de peso.35 A análise posterior sugeriu que tais alterações estavam associadas a aumento da gordura visceral e dos níveis da lipase hepática em tais

indivíduos.36

 

DISLIPIDEMIA E RISCO CARDIOVASCULAR NO DIABETES

Níveis de LDL elevados são mais patogênicos nos pacientes com DM2 do que na

população geral devido à presença de LDL menor e mais densa e de outras lipoproteínas potencialmente aterogênicas, como VLDL e lipoproteína de densidde intermediária

(IDL).13,37-39 Quando as partículas de LDL se tornam pequenas e densas, elas são mais propensas à oxidação e aderem à parede arterial mais facilmente, invadindo-a

posteriormente, o que contribui para a aterosclerose.38 O potencial aterogênico aumentado de LDL pequena e densa parece estar relacionado com diversas propriedades físico-químicas e metabólicas dessas substâncias, incluindo:

 

■ 40,41 Redução da afinidade pelo receptor de LDL.

■ 42 Maior propensão ao transporte para o espaço subendotelial.

■ 43 Aumento da ligação às proteoglicanas da parede arterial.

■ 44-46 Suscetibilidade a modificações oxidativas.

 

Diversos estudos de prevenção primária e secundária demonstraram que a redução

dos níveis de LDL diminui os riscos de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2.

Dados do CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) demonstraram

benefício clínico como uso de atorvastatina 10 mg/dia em pacientes com DM2 entre 40 e 75 anos, cujo perfil lipídico não estava muito alterado. Houve redução de 37% na incidência de um primeiro evento cardiovascular maior (n = 2.838; p < 0,001), ratificando a importância do controle do perfil lipídico para prevenção primária de DCV em

pacientes com DM2.47

Similarmente ao CARDS, no HPS (Heart Protection Study) 2.912 pacientes com

DM2 e sem doença cardiovascular receberam sinvastatina 40 mg/dia. Houve redução de 33% (p = 0,0003) na taxa de eventos coronarianos, em 5 anos de tratamento. Já no grupo de pacientes do mesmo estudo que tinham história de infarto agudo do miocárdio (IAM), houve redução de 19,7% no risco de um novo IAM e, para aqueles que apresentavam algum tipo de doença vascular prévia, a redução de um novo evento vascular foi de

21,6%.48

Tanto no CARDS como no HPS, os benefícios cardiovasculares foram associados à

redução de LDL, independentemente de seus valores basais.47,48

No ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering

Arm), atorvastatina foi administrada em uma coorte com 2.532 pacientes com DM2 e pressão arterial e colesterol bem controlados. Redução de 23% (p = 0,04) nos eventos cardiovasculares maiores ou procedimentos em relação ao placebo foi evidenciada. As reduções correspondentes dos níveis de colesterol total e LDL foram de, respectivamente,

17% e 21%.49

O TNT (Treating to New Targets) demonstrou benefício na obtenção de valores mais

baixos de LDL em pacientes de alto risco. Nos 1.051 pacientes com DM2 e doença cardiovascular, o tratamento intensivo com estatina (atorvastatina 80 mg/dia) levou a redução adicional de 25% no risco de eventos cardiovasculares maiores em 5 anos (p =

0,03).50

Em uma metanálise dos dados de 14 estudos randomizados com 18.686 pacientes com

diabetes (17.220 com DM2), cada mmol/L de redução do LDL com o uso de estatinas foi associado a diminuição significativa de mortalidade por todas as causas (p = 0,02), refletindo também significativa redução na mortalidade vascular (p = 0,008). Esses resultados foram vistos independentemente da história prévia de doença vascular ou outras características dos pacientes e foram semelhantes àqueles vistos em pacientes sem

diabetes.51

Por outro lado, o ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart

Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) foi um estudo randomizado, duplo-cego, para avaliar o efeito da atorvastatina na prevenção cardiovascular em pacientes com DM2. Os 2.014 pacientes foram incluídos de acordo com os seguintes critérios: IAM ou procedimento de revascularização antes de 3 meses do início do estudo com LDL ≤ 140 mg/dL (prevenção secundária) ou pacientes sem história prévia de doença cardiovascular com LDL ≤ 160 mg/dL (prevenção primária). Apesar da redução significativa dos níveis de LDL com o uso da atorvastatina em comparação com o placebo (p < 0,0001), não houve diferença significativa nos desfechos

primários (morte cardiovascular e eventos cardiovasculares não fatais) e secundários.53

Em relação à hipertrigliceridemia, metanálise de 17 estudos populacionais

prospectivos evidenciou que, para cada 1 mmol/L de aumento nos níveis de triglicerídeos plasmáticos, houve elevação de 32% no risco de doença coronariana em homens e de

76% em mulheres.64 O ajuste para os efeitos de HDL e de outros fatores de risco atenuou tal risco para 14% em homens e 37% em mulheres, mas esses valores permaneceram estatisticamente significativos. Os efeitos aterogênicos diretos das partículas ricas em triglicerídeos, especialmente IDL e lipoproteínas remanescentes, podem ser responsáveis por essa contribuição, independentemente dos níveis de triglicerídeos plasmáticos para o

risco de doença coronariana.65,66 No entanto, até o momento, também não há evidências que demonstrem que reduzir os níveis de triglicerídeos leve a diminuição do risco cardiovascular.

O estudo FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Study) foi

um estudo randomizado, multicêntrico, com 9.795 pacientes com DM2, de 50 a 75 anos, com o objetivo de avaliar o efeito do fenofibrato no risco de eventos coronarianos maiores (óbito por doença coronariana ou IAM não fatal). Houve redução significativa de 24% na incidência de IAM não fatal (p = 0,01) e de 13,9% para 12,5% no total de eventos cardiovasculares (p = 0,035), com diminuição de 21% nas revascularizações coronarianas (p = 0,0003). Menor progressão da albuminúria (p = 0,002) e da retinopatia, necessitando de terapia a laser (p = 0,0003), também foram evidenciadas. Entretanto, não houve diferença estatisticamente significativa na taxa de mortalidade entre o grupo do

fenofibrato e o do placebo.52

O estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) avaliou se a

adição de fenofibrato à terapia com sinvastatina reduziria o risco de doença cardiovascular em pacientes com DM2 e risco elevado. A terapia combinada não levou a redução das taxas de eventos cardiovasculares fatais, IAM não fatal ou acidente vascular encefálico (AVE) não fatal, em comparação com a monoterapia com sinvastatina. A análise de subgrupos sugeriu possível malefício para as mulheres (p = 0,01 para interação) e possível benefício para pacientes com níveis basais elevados de

triglicerídeos, associados a níveis basais baixos de HDL (p = 0,057).54 Os resultados do subgrupo dislipidêmico do ACCORD são similares a analises post hoc de outros estudos

com o uso de fibratos, incluindo o Helsinki Heart Study,55 o estudo BIP e o FIELD.56,57

Dessa forma, o tratamento da hipertrigliceridemia em pacientes com diabetes passa a

ter um papel secundário ao do controle de LDL.37,67 A American Diabetes Association (ADA) e o American College of Cardiology (ACC) apoiam as recomendações do NCEP ATPIII para o uso do colesterol não HDL (colesterol não HDL = colesterol total – HDL colesterol) como o alvo secundário de tratamento para pacientes com triglicerídeos > 200

mg/dL.37,68,69

Níveis reduzidos de HDL estão associados a risco aumentado de doença

coronariana.58 Diversas funções das partículas de HDL podem contribuir para os efeitos cardioprotetores diretos, incluindo a promoção do efluxo celular de colesterol e

propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias diretas.59 Além disso, níveis baixos de

HDL são frequentemente acompanhados da elevação dos triglicerí deos,60 e essa combinação foi fortemente relacionada com aumento no risco de doença

coronariana.55,61,62 Apesar da ligação entre HDL baixa e risco cardiovascular estar bem estabelecida, dados disponíveis sugerem que aumentar os níveis de HDL isoladamente não reduz a morbidade ou mortalidade cardiovascular. Em uma metanálise de 108 estudos randomizados envolvendo 299.310 pacientes com risco cardiovascular elevado, a mudança de HDL não se correlacionou a mortalidade ou desfechos cardiovasculares. Esses resultados apoiam a redução do LDL como alvo primário do tratamento da

dislipidemia.63

A lipemia pós-prandial também tem sido sugerida como fator de risco para doença

arterial coronariana.70,71 Em indivíduos saudáveis, observou-se que os triglicerídeos pós-prandiais associaram-se, de forma independente dos outros fatores de risco, a maior

espessura da íntima-média da carótida, indicador precoce de aterosclerose.72 No DM2, a

excursão pós-prandial de triglicerídeos é exagerada e prolongada,73 associando-se a

aumento da íntima-média da carótida.74

A lipemia pós-prandial é um possível marcador precoce de anormalidades

metabólicas e disfunção vascular ainda não observadas em jejum.74,75 No estado pós-prandial, maior tempo de permanência da elevação de lipoproteínas ricas em

triglicerídeos pode causar disfunção endotelial,73 menor disponibilidade de óxido nítrico e

aumento de estresse oxidativo,70 alterações envolvidas na gênese da aterosclerose.

Entre os mecanismos responsáveis pela maior aterogênese decorrente da lipemia pós-

prandial encontram-se aumento das lipoproteínas ricas em triglicerí deos, hiperglicemia e

hiperinsulinemia, estresse oxidativo, processo inflamatório e disfunção endotelial.76

 

Tratamento

 

Indicações e objetivos

O DM aumenta o risco de mortalidade cardiovascular, independentemente dos níveis

de LDL,77 e a elevação destes é um fator de risco maior para doença cardiovascular.6 Sendo assim, o manejo do LDL é o alvo primário do tratamento da dislipidemia diabética,

e as metas para o controle do perfil lipídico em tal população devem ser agressivas.8,37,69,78

Apesar da importância do controle da dislipidemia no diabetes, dados do United

States National Health and Nutrition Examination Survey) 1999-2000 (NHANES) evidenciaram que, dentre os pacientes com DM2 recebendo tratamento para dislipidemia, o controle de LDL só foi atingido em 29,7% dos pacientes e valores ótimos de LDL,

HDL e triglicerídeos só foram alcançados em 3,4% dos pacientes.79

Em 1985, O National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) dos Estados Unidos

fundou o National Cholesterol Education Program (NCEP), para elaborar diretrizes para o tratamento de hipercolesterolemia em adultos. O primeiro relatório do grupo designado para elaborar estas diretrizes (Adult Treatment Panel ou ATP I) foi publicado em 1988 e posteriormente atualizado em 1993 (ATP II) e 2001 (ATP III). Uma nova atualização do documento era aguardada para 2013 (ATP IV). Entretanto, o grupo de especialistas responsável pela elaboração do ATP IV, composto por clínicos, cardiologistas, endocrinologistas, especialistas em estudos clínicos, em epidemiologia cardiovascular e em desenvolvimento de diretrizes, optou por integrar o grupo responsável pelas novas diretrizes da American Heart Association (AHA) e do American College of Cardiologists (ACC), publicadas em 2013, que atualmente estão vigentes para este grupo. A American Diabetes Association, entretanto, ainda não incorporou estas recomendações nas suas diretrizes.

As recomendações da ADA, do ACC/AHA e do National Colesterol Education

Program (NCEP III) em relação aos alvos e indicações de tratamento da dislipidemia

diabética estão descritas nas Tabelas 15.1.1, 15.1.2 e 15.1.3.

 

Tabela 15.1.1 8 Recomendações da ADA

 

- Estratégia de rastreamento:

 

Na maioria dos pacientes adultos: medir per l lipídico em jejum ao menos anualmente

 

Naqueles pacientes com per l lipídico de baixo risco (LDL < 100 mg/dL, HDL > 50 mg/dL e triglicerídeos < 150 mg/dL): a avaliação do per l

lipídico pode ser realizada a cada 2 anos (nível de evidência E)?

 

- Objetivo primário:

 

Indivíduos sem doença cardiovascular (DCV): LDL < 100 mg/dL

 

Indivíduos com doença cardiovascular (DCV): LDL < 70 mg/dL

 

Caso indivíduos plenamente tratados não atinjam esses valores com a dose máxima tolerada de estatina, considerar como objetivo alternativo uma

redução de 30% a 40% nos valores de LDL

 

- Indicação de adição de estatina, independentemente dos níveis de lipídios:

 

Indivíduos com DCV

 

Indivíduos > 40 anos sem DCV, mas com 1 ou mais fatores de risco adicionais para DCV (história familiar de doença cardiovascular, hipertensão,

tabagismo, dilipidemia ou albuminúria)

 

Obs.: Em indivíduos < 40 anos sem DCV, considerar associar estatina às mudanças de estilo de vida quando LDL permanecer > 100 mg/dL ou

quando houver múltiplos fatores de risco

 

- Outros objetivos:

 

Triglicerídeos < 150 mg/dL.

 

HDL > 40 mg/dL em homens e > 50 mg/dL em mulheres

 

- Se objetivos não forem alcançados com a dose máxima tolerada de estatina, considerar associação com outras drogas hipolipemiantes, embora

não haja estudos de desfecho cardiovascular ou segurança

 

Tabela 15.1.2 80 Recomendações da American Heart Association

 

- Prevenção secundária:

Tratamento de alta intensidade (redução ≥ 50% do LDL) com estatinas deve ser iniciado ou mantido como terapia de primeira linha em pacientes

< 75 anos com doença cardiovascular associada

 

Quando tratamento de alta intensidade for contraindicado ou quando houver características que predisponham o paciente aos efeitos colaterais das

estatinas: tratamento de moderada intensidade (redução de LDL entre 30 e 50%) com estatinas deve ser utilizado, se tolerado

 

Pacientes > 75 anos: avaliar risco × benefício, possibilidade de interação com outras drogas e preferência do pacientes na hora de iniciar estatinas

de alta ou moderada intensidade. Para pacientes já em uso de estatina e com boa tolerância, é razoável manter o tratamento

 

- Prevenção primária em pacientes com DM:

 

1. LDL ≥ 190 mg/dL em pacientes ≥ 21 anos: tratamento de alta intensidade com estatinas.

 

2. LDL 70 a 189 mg/dL:

 

• Entre 40 e 75 anos: iniciar ou continuar tratamento de moderada intensidade com estatinas

 

• Entre 40 e 75 anos com risco estimado de doença cardiovascular ≥ 7,5% em 10 anos: tratamento de alta intensidade com estatinas, caso não

haja contraindicações

 

• Idade < 40 e > 75 anos: individualizar o tratamento (avaliar benefícios na redução do risco cardiovascular, efeitos adversos potenciais,

interações medicamentosas e preferência do paciente)

 

Tabela 15.1.3 80 Terapia com estatina de intensidades alta, moderada e baixa

 

Terapia de alta intensidade Terapia de moderada intensidade Terapia de baixa intensidade

 

Reduz LDL em ≥ 50% Reduz LDL em 30 a < 50% Reduz LDL em < 30%

 

Atorvastatina (40*) a 80 mg Atorvastatina 10 (20) mg Sinvastatina 10 mg

 

Rosuvastatina 20 (40) mg Rosuvastatina (5) 10 mg Pravastatina 10 a 20 mg

 

Sinvastatina 20 a 40 mg Lovastatina 20 mg

 

Pravastatina 40 (80) mg Fluvastatina 20 a 40 mg

 

Lovastatina 40 mg Pitavastatina 1 mg

 

Fluvastatina 40 mg duas vezes ao dia

 

Fluvastatina XL 80 mg

 

Pitavastatina 2 a 4 mg * Evidência de um estudo clínico apenas, para pacientes incapazes de tolerar 80 mg/dia.

 

Tratamento não farmacológico

A terapia nutricional é um passo primordial no tratamento da dislipidemia. Sua

associação a exercícios físicos afeta diversos fatores de risco cardiovascular por uma

variedade de mecanismos, além da redução do colesterol.68

O NCEP III dos EUA orienta aos pacientes com hipercolesterolemia uma dieta na

qual o consumo de gordura saturada seja menor que 7% das calorias e o de colesterol, inferior a 200 mg por dia. Outras recomendações são a ingestão de 10 g a 25 g diários de fibras solúveis como adjuvante na redução de LDL colesterol e a prática de atividades

físicas que levem ao consumo de, no mínimo, 200 kcal por dia.68

Em relação aos pacientes com DM, a ADA corrobora as orientações do NCEP em

relação ao consumo de gordura saturada e colesterol, mas adiciona as seguintes recomendações: minimizar a ingestão de gorduras trans, aumentar a ingestão de ácidos graxos ômega 3 (o que pode ser feito com aumento de ingestão de peixes), aumentar a

ingestão de fibras viscosas (como as presentes na aveia e nos legumes) e fitoesteroides.8,81 Além da terapia nutricional e da atividade física, a ADA também recomenda a cessação

do tabagismo como adjuvante para atingir as metas lipídicas.8

A dietoterapia recomendada na hipertrigliceridemia secundária ao diabetes e à

obesidade é hipocalórica, com limitação da ingestão de carboidratos com alto índice

glicêmico.82 Dietas com alto conteúdo de gordura monoinsaturada levaram à redução dos

níveis de triglicerídeos independentemente do consumo energético e do peso.83 Entretanto, em alguns estudos, quando houve redução do conteúdo energético de dietas ricas em carboidratos complexos e fibras, e pobres em gordura, estas resultaram em perda de peso maior ou igual às dietas ricas em monoinsaturados, sem piora do controle

glicêmico ou dos níveis de triglicerídeos.84,85 Devido à variabilidade individual em resposta às dietas ricas em carboidrato, a ADA sugere que a resposta dos triglicerídeos a uma modificação dietética deva ser monitorizada, principalmente quando não houver

perda de peso.81

 

Insulinoterapia

O controle glicêmico rígido é fundamental na dislipidemia relacionada com o DM. O

tratamento com insulina leva a aumento da captação de ácidos graxos livres pelo músculo

estriado e inibe a lipólise, o que reduz o aporte de ácidos graxos livres no fígado.18 Além disso, a insulinoterapia minimiza as alterações das enzimas do metabolismo lipídico, como a LpL e a lipase hepática, as quais têm suas atividades, respectivamente, aumentada

e reduzida com o tratamento.22-24 Todas essas ações favorecem a melhora do perfil lipídico no paciente com DM.

 

Tratamento farmacológico

INIBIDORES DA HMG-COA REDUTASE (ESTATINAS)

A conversão de hidroximetil-coenzima A (HMG-CoA) em mevalonato pela HMG-

CoA redutase é uma etapa limitante na síntese de colesterol.86 A inibição da biossíntese de colesterol regula positivamente os receptores celulares de LDL e aumenta a depuração

do LDL do plasma para o interior das células.87

Existem 6 estatinas disponíveis e as suas doses terapêuticas reduzem o colesterol total

e o LDL em 20% a 55%, os triglicerídeos em 7% a 30% e aumentam o colesterol HDL

em 5% a 15%.88 As diferenças estruturais das estatinas são as responsáveis pelas

diferenças na eficácia da redução de LDL (Tabela 15.1.4).86 As estatinas reduzem os níveis plasmáticos de todas as subclasses de LDL e IDL de forma equivalente, embora maior redução de LDL pequenas tenha sido relatada em conjunto com a redução dos

triglicerídeos.89 Entretanto, a maioria dos estudos não reporta a reversão do fenótipo de

LDL pequenas e densas associado à dislipidemia diabética.59

 

Tabela 15.1.4 86 Percentual de redução de LDL com as diferentes estatinas

 

Redução Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Sinvastatina Rosuvastatina

(%) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg)

 

20 a 25 - 20 10 10 -

 

26 a 30 - 40 20 20 10 -

 

31 a 35 10 80 40 40 20 -

 

36 a 40 20 - 80 - 40 5

 

41 a 50 40 - - - 80 10

 

51 a 55 80 - - - - 20, 40

 

Além dos efeitos na redução dos níveis de lipídios, os inibidores da HMGCoA

redutase também estão sendo associados a outros efeitos potencialmente cardioprotetores, incluindo melhora da função endotelial, maior estabilidade da placa, redução da

inflamação e da oxidação de lipoproteínas e melhora da circulação.86,90

As estatinas são bem toleradas e causam poucos efeitos colaterais.86 O efeito colateral

potencial mais sério é a miopatia. A mesma é definida como valores de creatinoquinase (CK) > 10 vezes o limite superior de referência, o que ocorre em aproximadamente 0,01% das pessoas em uso de estatinas, e pode causar mioglobinúria e insuficiência

renal.91 A miopatia tende a acontecer mais frequentemente nos seguintes casos:

 

■ Maiores de 80 anos.

■ Pacientes com insuficiência hepática ou renal.

■ Durante o período perioperatório.

■ Quando há doença multissistêmica.

■ Em pessoas de baixo peso.

■ Pacientes com hipotireoidismo não tratado. 92,93

 

O uso de outras drogas que reduzem o catabolismo das estatinas está associado à

ocorrência de miopatia em 50% a 60% dos casos.93 Recomenda-se monitoração cuidadosa em pacientes que apresentarem dor muscular e/ou aumento de CK de 3 a 7 vezes o limite superior da normalidade (LSN). As estatinas devem ser suspensas caso ocorra 1 ou mais dos seguintes critérios: aumento progressivo da CK, aumento da CK > 10 vezes o LSN e/ou persistência dos sintomas musculares. Nessas situações, após a normalização do distúrbio que levou à suspensão, a mesma estatina com dose menor pode ser reiniciada ou

outra estatina pode ser tentada.94

O aumento das transaminases (acima de 3 vezes o valor normal) ocorre em 1% a 2%

dos pacientes e a hepatotoxicidade grave é extremamente rara.95 Os níveis de aspartato-aminotransferase (AST) e alanina-aminotransferase (ALT) devem ser medidos antes e 3 meses após o início do tratamento. Se os valores estiverem normais, as transaminases

devem voltar a ser dosadas apenas se clinicamente indicado.95

Há pequeno aumento do risco de DM com o uso de estatinas, o que pode ser limitado

apenas a indivíduos com fatores de risco para desenvolvimento de DM. Estes pacientes

podem se beneficiar de rastreamento para DM durante o tratamento com estatinas.8 Entretanto, o benefício cardiovascular conferido pelo uso de estatinas supera os riscos de desenvolvimento de DM, especialmente porque o aumento de risco é pequeno.

 

SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES

Os sequestradores de ácidos biliares são resinas que trocam cloreto por ácidos biliares

carregados negativamente.86 Os ácidos biliares ligados são, então, excretados nas fezes.96 O aumento da excreção desses ácidos causa elevação na oxidação do colesterol para formá-los nos hepatócitos. A resultante regulação positiva dos receptores hepáticos de

LDL leva a redução nas concentrações plasmáticas de LDL.97 Como essas medicações agem no intestino, seus efeitos colaterais são limitados ao trato gastrintestinal, como

flatulência e constipação.34

Em doses terapêuticas, esses agentes podem reduzir o colesterol em 15% a 25%.88

Entretanto, eles podem aumentar os níveis de triglicerídeos plasmáticos em até 20%, devendo ser utilizados com cuidado em pacientes com predisposição à

hipertrigliceridemia.88,98 Adicionalmente, como as resinas de troca se ligam a moléculas carregadas negativamente no intestino, tais agentes podem interferir na absorção de outras medicações. Sendo assim, as resinas devem ser ingeridas 4 h antes ou 1 h após

outros medicamentos.94

As resinas disponíveis são colestiramina (disponível no Brasil, com posologia inicial

de 4 g/dia com dose máxima de 24 g/dia), colestipol e colesevelam.88 O colesevelam é mais bem tolerado, eleva menos os níveis de triglicerídeos e se liga menos a outras drogas

do que as outras resinas.99

Apesar de reduzirem os níveis séricos de colesterol total e LDL, não há evidências

que demonstrem que estas drogas sejam capazes de reduzir de forma significativa o risco cardiovascular.

 

DERIVADOS DO ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA)

Doses terapêuticas da niacina reduzem os níveis de colesterol total e LDL em 15% a

30%, os de triglicerídeos em 30% a 40%, e aumentam HDL em 15% a 25%.85 A niacina

também leva a redução de cerca de 40% das concentrações de lipoproteína a [Lp(a)].100,101

A niacina inibe a ação da lipase sensível a hormônios nos tecidos periféricos, levando

a menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sanguínea, com consequente redução do seu fluxo para o fígado. Assim, ocorre diminuição na síntese de VLDL e

redução nos triglicerídeos, bem como em LDL.88,94 Estudos indicam que o efeito na elevação de HDL da niacina é potencializado por aumento da meia-vida efetiva de HDL, devido à redução da captação pelo receptor responsável pela degradação intrahepática de

HDL.102 A niacina é a droga mais eficaz para aumento de HDL colesterol.

O efeito colateral mais frequente é o flushing (enrubescimento), o qual pode ser

minimizado com o início da terapia com pequenas doses, com aumento gradual até a dose terapêutica. Outros para efeitos da droga são: hepatotoxicidade (transaminases devem ser

monitorizadas durante o tratamento), doença péptica, hiperuricemia e hiperglicemia.88,94 A formulação de liberação prolongada está mais associada a hepatotoxicidade, bem como a de liberação imediata é a que mais leva ao flushing. Sendo assim, a niacina de liberação intermediária, com menos efeitos colaterais (incluindo menor alteração na glicemia) é a

mais utilizada.103

Apesar da capacidade da niacina em reduzir níveis de colesterol total, LDL e

triglicerídeos, além de aumentar os níveis de HDL colesterol, não há evidências significativas de que este medicamento leve a redução do risco cardiovascular. Entretanto, a ADA estabelece que se o HDL colesterol for < 40 mg/dL e o LDL colesterol estiver entre 100 e 129 mg/dL, ácido nicotínico ou fibrato podem ser usados, especialmente em

pacientes intolerantes a estatinas.8

 

FIBRATOS

Os fibratos reduzem os níveis de triglicerídeos plasmáticos em cerca de 40% e

aumentam os de HDL em torno de 10%,104 mas apresentam apenas discreto efeito sobre

LDL.86 Tais agentes ativam o PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor), levando a aumento na oxidação de ácidos graxos e na síntese de LpL e a redução na

expressão da apo-CIII, culminando com a redução nos níveis de triglicerídeos.105 Os resultados são redução na produção de VLDL e aumento no catabolismo de lipoproteínas

ricas em triglicerídeos mediado pela LpL.106 Os fibratos também aumentam HDL, aparentemente devido ao aumento na produção de apoproteínas apo-AI e apo-AII e da

redução na transferência de ésteres de colesterol HDL para VLDL.107,108

Alguns estudos mostraram que os fibratos podem reduzir os níveis de LDL pequena e

densa e reverter tal fenótipo.109-111 É possível que as ações benéficas no metabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerídeos, possivelmente associados à redução da atividade da

CETP, contribuam para esse efeito.59

Os principais efeitos colaterais dessa classe de medicamentos são distúrbios

gastrintestinais, colelitíase, miosite e aumento das enzimas hepáticas, sendo

contraindicados em caso de disfunção renal ou hepática.88 Os fibratos são excretados por via renal e a miosite pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal devido ao tempo

de meia-vida prolongado do fármaco.112

O fenofibrato tem efeito inibitório apenas leve do sistema de citocromo CYP 2C9, ao

contrário de inibição mais potente do genfibrozil. Sendo assim, ele é o melhor fibrato para ser associado às estatinas, pois leva a menor risco de miopatia com a associação das

drogas.88

Fibratos são recomendados para redução de triglicerídeos quando os níveis séricos

destes ultrapassam 1.000 mg/dL (o que confere risco de pancreatite aguda). Em outras circunstâncias, não há evidências suficientes para recomendar seu uso em pacientes com DM. Niacina e óleo de peixe também podem ser utilizados nos casos de hipertrigliceridemia grave.

 

EZETIMIBE

O ezetimibe inibe seletivamente a absorção de colesterol pelos enterócitos, levando a

menor aporte do mesmo ao fígado. Isso leva a maior expressão dos receptores de LDL em

tal órgão, bem como aumento no catabolismo dessa lipoproteína.113,114

Em monoterapia, a dose de 10 mg é capaz de levar a uma redução de 15% a 20% no

LDL.114 Quando associado a uma estatina, entretanto, o ezetimibe leva a uma redução

adicional de 15% a 20% em relação àquela conseguida com a estatina isoladamente.114

Efeitos colaterais, como diarreia e aumento das enzimas hepáticas, são pouco

frequentes e a droga não é metabolizada pelo sistema do citocromo P450.114

Apesar de reduzirem os níveis séricos de colesterol total e LDL, não há evidências

que demonstrem que estas drogas sejam capazes de reduzir de modo significativo o risco cardiovascular.

 

ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA 3

Os ácidos graxos eicosapentanoico e docosaexanoico, derivados de peixe, têm

diversos efeitos no lipidograma, além de ser descrito efeito antiarrítmico que reduz o

risco de morte súbita.115 Eles inibem a secreção de VLDL e têm ação na redução da agregação plaquetária e de radicais livres e na adesão de macrófagos, desempenhando

papel na prevenção da doença arterial coronariana.116

Na dose de 4 g/dia, há redução de cerca de 50% nos níveis de triglicerídeos, de 40%

no VLDL e aumento de cerca de 10% no HDL. Pode haver aumento do LDL, mas com

redução da sua forma pequena e densa, com predomínio da forma maior e flutuante.117-119

 

ANTIDIABÉTICOS ORAIS

Além das suas propriedades na redução da glicose, antidiabéticos orais que melhoram

diretamente a resistência à insulina podem ter efeitos no perfil lipídico, principalmente nos níveis de triglicerídeos.

A metformina reduz a LDL, o colesterol total e os triglicerídeos, bem como eleva a

HDL.67 Já a pioglitazona reduz os níveis de triglicerídeos e aumenta a HDL, enquanto a rosiglitazona aumenta a LDL, colesterol total e HDL, sem afetar os níveis de

triglicerídeos.67

Um estudo com a vildagliptina evidenciou redução nos níveis de triglicerídeos,

colesterol total e LDL, com pequeno aumento na HDL.119 Também há descrição de redução dos níveis plasmáticos de triglicerídeos com outro inibidor da depeptidil

peptidase-4 (DPP-4), a sitagliptina,121 bem como com os análogos do glicolipídio-1 (GLP-

1) exenatida e liraglutida.122,123 Outro estudo avaliou a relação entre a perda de peso e o controle glicêmico com mudanças na pressão arterial e lipídios em pacientes com DM2, iniciando terapia com exenatide, sitagliptina ou insulina. Nos pacientes que usaram o análogo do GLP-1, a redução no peso foi significativamente associada à redução nos níveis de triglicerídeos (p = 0,007), LDL (p = 0,005) e colesterol total (p < 0,001). Já naqueles tratados com sitagliptina, a mudança de peso se associou a melhora nos níveis

de triglicerídeos (p = 0,001) e de colesterol total (p < 0,001).124

 

PERSPECTIVAS FUTURAS

O eprotirome é um análago do hormônio tireoideano que tem mínima captação em

tecidos não hepáticos.124 Um estudo foi realizado com 184 pacientes com LDL ≥ 116 mg/dL em uso de estatina, quase todos com doença cardiovascular conhecida. Os mesmos foram randomizados em 4 grupos: 3 com doses diferentes de eprotirome ou placebo. Após 12 semanas, o eprotirome reduziu o LDL de forma dose-dependente: na dose de 100 μg/dia houve redução de 32% nos níveis de LDL, em comparação com 7% de decréscimo com o placebo. Mudanças semelhantes ocorreram nos níveis de triglicerídeos, lipoproteína A e apolipoproteína B. Desfechos clínicos não foram acessados e, ao longo das 12 semanas, a droga não pareceu produzir hipertireoidismo, hipotireoidismo ou efeitos adversos cardíacos ou ósseos. Alguns pacientes tratados com eprotirome

apresentaram elevações nos níveis séricos de transaminases.125

O eprotirome parece ser capaz de reduzir os níveis de lipídios plasmáticos. Estudos de

longo prazo, com avaliação de desfechos clínicos, são necessários para determinar se a droga vai trazer benefícios clínicos para pacientes com hipercolesterolemia.

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