19. Alterações na homeostase de glicose em pacientes com HIV/AIDS

Alterações na homeostase de glicose em pacientes com HIV/AIDS

 

Leonardo Eksterman

Isabel Tavares

 

INTRODUÇÃO

 

Desde a década de 1980 sabe-se da existência do vírus da

imunodeficiência humana (HIV) como causa da síndrome de

imunodeficiência adquirida (AIDS). Ao longo desse período, muitas

mudanças ocorreram no que diz respeito ao acompanhamento da doença,

tratamento e sobrevida dos pacientes, principalmente após a era da terapia

antirretroviral combinada de alta potência (TARV).

A partir da evolução da TARV, com a redução drástica do número de

mortes relacionadas com a AIDS, a infecção pelo HIV passou a ser

considerada uma doença crônica. Nesse contexto, começaram a surgir

preocupações no que diz respeito aos efeitos adversos desses medicamentos

e seus impactos na qualidade de vida, morbidade e mortalidade. Dentre os

mais desafiadores efeitos, que estão associados diretamente ao tempo de

exposição à TARV, estão as complicações metabólicas, que incluem

alterações na distribuição da gordura corporal, dislipidemia, alterações no

metabolismo da glicose e, como consequência, aparecimento de doenças

cardiovasculares.1 Com a queda da mortalidade, o envelhecimento da

população infectada e a consequente exposição aos fatores de risco

tradicionais, além da exposição à TARV, o perfil de mortalidade dos pacientes foi gradativamente se modificando, com grande aumento de

mortes por causas não associadas diretamente à AIDS, particularmente

doenças cardiovasculares.2 Desde meados da década de 1990, começaram a

surgir relatos de aumento da prevalência de diabetes em pacientes

infectados pelo HIV em uso de TARV, o que, associado às outras

complicações metabólicas, teve grande impacto na incidência de doença

coronariana.3,4

O diabetes, de prevalência crescente nessa população, tem origem

multifatorial e, na maioria das vezes, os fatores de risco tradicionais são tão

ou mais importantes que a própria exposição à TARV. Sua fisiopatologia é

complexa e ainda com muitas lacunas a serem preenchidas. Seu tratamento

é desafiador, principalmente pelo alto grau de resistência à insulina

encontrada e deve ser agressivo com foco na redução das complicações

crônicas do diabetes e principalmente na redução da mortalidade

cardiovascular.5

 

EPIDEMIOLOGIA

 

Atualmente existem cerca de 33 milhões de pessoas que vivem com o

HIV no mundo.6 No Brasil, de 1980 a junho de 2011 foram notificados

608.230 casos de infecção por HIV e estima-se que, hoje, 630 mil pessoas

vivam com o vírus, sendo que destes, cerca 200 mil estão em uso de TARV.7

As principais drogas usadas em TARV estão indicadas na Tabela 19.1.

Em paralelo à epidemia HIV-AIDS, a epidemia de diabetes vem

crescendo rápida e perigosamente no mundo ocidental. Na apresentação das

estatísticas da Organização Mundial da Saúde de 2012, foi exposto que

quase 1 em cada 10 adultos no mundo tem glicose alterada,8 o que é uma

estatística alarmantemente pior do que as projeções feitas para os próximos

20 anos no início da década passada. No Brasil, baseando-se em estudos

prévios de prevalência e no censo de 2010, estimase que vivam mais de 12

milhões de pessoas com diabetes.9

Um aumento da incidência de diabetes em pacientes com HIV foi

observado em associação à redução da mortalidade por doenças

relacionadas com a AIDS, principalmente após a introdução dos inibidores

de protease (IP) em 1996. Como visto na coorte Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D), a incidência de diabetes nessa

população foi estimada em torno de 5,7/1.000 pacientes-ano, o que é maior

que a incidência da população geral e está diretamente associada ao tempo

de exposição à TARV.10 Outro estudo mostrou ainda que a incidência de

diabetes é 4 vezes maior em homens infectados pelo HIV expostos a TARV

do que em homens soronegativos.11

A redução dramática da mortalidade por doenças relacionadas com a

AIDS e a exposição à TARV com aumento da incidência de distúrbios

metabólicos, mais notadamente dislipidemia e diabetes, trouxe mudança no

perfil de mortalidade desta população. Em 2010, foi publicado o resultado

de uma grande coorte que comprovou essa mudança, com prevalência de

cerca de 14% em doença hepática como causa de morte, principalmente

associada a coinfecção com hepatite B e C e de cerca de 11% de

mortalidade por doença cardiovascular. É interessante observar que o

diabetes mellitus foi um fator independente associado ao aumento de

mortalidade de todas as causas não relacionadas com a AIDS, exceto

malignidade (Figura 19.1).2

 

Figura 19.1 Mortalidade em pacientes com HIV. DCV = doença cardiovascular.

 

FISIOPATOLOGIA

Apesar do grande progresso na determinação da epidemiologia da

resistência à insulina em pacientes infectados pelo HIV, ainda restam muitas

lacunas a serem preenchidas para a compreensão de sua base molecular.

Para isto, é importante observar inicialmente que, apesar das diferenças, há

grandes semelhanças quando comparamos esse contexto clínico com a

população geral.12

Enquanto a subnutrição e a emaciação eram os grandes problemas da

era pré-TARV, o sucesso na contenção da replicação viral e a reconstituição

imune expuseram os pacientes infectados aos mesmos fatores ambientais

que levaram à epidemia de obesidade e diabetes no mundo ocidental. Dessa

forma, nem todo o aumento da gordura visceral observado estará

necessariamente relacionado com o tratamento do HIV.12,13 Além disso, a

eficácia da terapia no prolongamento da vida, adicionada ao aumento na

incidência de infecções por HIV em adultos mais velhos, levou a

envelhecimento maior da população infectada, trazendo a idade como fator

de risco adicional.14 A idade e a obesidade associadas à herança genética

são os principais fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes tipo 2

na população geral15 e, nos pacientes soropositivos, isto não é diferente,

com estes exercendo um papel mais importante na patogênese do diabetes

que a própria infecção pelo HIV e sua terapia.3,16,17

A hiperglicemia é o ponto final de uma série de processos que resultam

da incapacidade da célula β pancreática em secretar quantidade de insulina

suficiente para manutenção da homeostase glicêmica. Essa demanda é

determinada diretamente pela sensibilidade periférica dos tecidos à ação

deste hormônio na captação da glicose.5 Apesar de a alteração predominante

observada durante a TARV ser na captação periférica de glicose, outros

efeitos têm sido observados na produção hepática de glicose, na função e

massa de células β e nas funções endócrinas dos adipócitos.12

Entre os processos que ocorrem com maior frequência em pacientes em

tratamento da infecção pelo HIV e que podem levar a deterioração da

homeostase glicêmica estão o aumento da circulação de ácidos graxos

livres, o acúmulo de gordura visceral, o aumento do conteúdo muscular de

gordura, as alterações hormonais, a inflamação crônica e as doenças

associadas.3

A infecção pelo HIV pode, de forma independente, contribuir para a

redução da sensibilidade à insulina por ação direta no aumento da

sensibilidade aos glicocorticoides pela proteína acessória Vpr do HIV-1.

Além disso, esta proteína parece agir também diretamente reduzindo a

atividade do receptor do peroxissomo ativador da proliferação gama

(PPAR-γ).18 Outra proteína acessória, chamada Tat, atua ativando o fator

nuclear κ-B, que aumenta a secreção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-

α), bloqueia a captação de ácidos graxos livres pelos adipócitos e reduz a

sinalização da insulina. Ainda assim, estudos em pacientes virgens de

terapia não foram capazes de evidenciar alteração na sensibilidade

insulínica ou alteração no metabolismo glicêmico.3,17

 

INFLAMAÇÃO E HIV

 

Muitos estudos já demonstraram a manutenção de um estado

inflamatório crônico em pacientes com HIV, apesar de supressão virológica

adequada. Esse estado pode ser resultado de diversos fatores, que podem

incluir replicação viral residual e manutenção da expressão viral, associadas

à perda de células imunorregulatórias que bloqueariam a ativação. A

presença de inflamação crônica pelo citomegalovírus (CMV) e pelos vírus

das hepatites C (HCV) e B (HBV) também foi associada a inflamação

persistente e consequente envelhecimento imunológico (Figura 19.2).19

A inflamação é um fator independente na diabetogênese nos pacientes

com HIV. Os níveis de citocinas circulantes, particularmente fator de

necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6), estão frequentemente

elevados, mais notadamente nos pacientes com coinfecção pelo HCV e em

pacientes com lipoatrofia periférica.12,13 Além disso, são também observadas

elevações nos níveis da proteína C reativa (PCR) e baixos níveis de

adiponectina. A resistência à insulina, medida por clamp hiperinsulinêmico,

tem relação direta com os níveis de TNF-α e indireta com os níveis de

adiponectina, independentemente da composição corporal na população

geral, o que provavelmente pode ser replicado nesta situação em particular.5

Figura 19.2 Causas de inflamação crônica. CMV = citomegalovírus; HBV = vírus da hepatite B; HCV = vírus da hepatite C.

 

Esse aumento de citocinas pode influenciar diretamente a supressão

normal da produção hepática de glicose e a captação periférica de glicose

dependente de insulina. O TNF-α ainda pode influenciar a sensibilidade

periférica à insulina de forma indireta, por meio do estímulo à produção de

triglicerídeos e ácidos graxos livres pelo fígado.12

Na era pré-TARV, acreditava-se que a infecção pelo HIV não alterasse a

resistência à insulina e, em pacientes emaciados, era observado, inclusive,

aumento na sensibilidade à insulina. No entanto, devido à capacidade dos

adipócitos em secretar citocinas inflamatórias, há conexão entre o aumento

do tecido adiposo visceral e a hipersecreção de TNF-α na síndrome

metabólica independente do HIV. Assim, com a introdução de TARV e as

mudanças na composição corporal, associadas a aumento da produção de

citocinas pela própria infecção, surgiu um cenário propício para o

aparecimento de resistência à insulina.

A abordagem da inflamação crônica na gênese do desequilíbrio da

homeostase glicêmica inclui, dessa forma, o início precoce da TARV, o que

pode prevenir alterações imunológicas irreversíveis pela exposição ao vírus,

além de maximizar a recuperação dos linfócitos CD4+.19 Outra estratégia

que pode maximizar essa recuperação pode incluir o uso de esquemas

contendo inibidores de protease associados a ritonavir, que estão associados

a redução na apoptose de células CD4+.20 O uso de interleucina-7 está em

estudo atualmente e mostra aumento rápido e duradouro de linfócitos

CD4+, predominantemente de células naïve e células de memória.21 Estudos

ainda sugerem efeito direto do hormônio de crescimento recombinante

(GH) na renovação de células T. No entanto, antes da aplicação desta

estratégia em larga escala são necessários estudos de longo prazo mostrando

benefício clínico e imunológico superior ao risco de efeitos adversos.22

Também, como a presença de coinfecções está associada à inflamação

crônica e ao envelhecimento imunológico acelerado, a importância do

tratamento destas não deve ser subestimada, mais, particularmente no caso

das hepatites B e C, visto que o risco dos tratamentos atuais para CMV é

maior do que o potencial benefício.19

 

IMPORTÂNCIA DA TARV NA DIABETOGÊNESE E NA MORTALIDADE

 

Considerando o reconhecido efeito da TARV no aparecimento da

resistência à insulina, poderia haver questionamento se deveríamos iniciar a

terapia mais tardiamente ou se deveríamos expor o paciente à terapia o

menor tempo possível. Esta última resposta foi dada pelo estudo SMART

em 2006. Neste, os pacientes foram divididos em dois grupos: o poupador

de droga, que fazia ou suspendia a TARV baseando-se na contagem de

CD4, e o de supressão viral, que mantinha o uso contínuo da TARV após o

início, quando apresentava CD4 < 350 cél./mm3. O grupo de supressão viral

obteve melhor resultado em todos os end-points, que incluíam doenças

oportunistas, renais, hepáticas, cardiovasculares e morte por todas as

causas. Esse resultado evidencia que a própria infecção pelo HIV é um fator

de risco adicional para doença cardiovascular, provavelmente pela reação

inflamatória crônica associada, e que a exposição prolongada à TARV

oferece menos risco de complicações não associadas à AIDS do que a

infecção não controlada.23 Apesar da importância da TARV já estabelecida

no controle e na redução da mortalidade, inclusive em condições não

associadas à AIDS, o tempo de exposição prolongado ao tratamento é um

fator de risco independente para aparecimento de resistência à insulina e

diabetes.17

 

LIPODISTROFIA E RESISTÊNCIA À INSULINA

Uma das principais alterações metabólicas associadas ao tratamento do

HIV é a redistribuição de gordura corporal, a lipodistrofia, que inclui

geralmente perda de gordura periférica (lipoatrofia), aumento da gordura

central (lipo-hipertrofia) ou ambos. Em alguns estudos, essas anormalidades

podem atingir entre 10% e 80% dos pacientes expostos cronicamente à

TARV, com o tempo de exposição associado diretamente a aumento na

incidência. Um dos principais problemas quando analisamos grandes

estudos sobre o assunto é a falta de padronização do diagnóstico, o que

dificulta a noção exata da magnitude do problema e de seus principais

fatores de risco, levando a essa grande variabilidade na incidência.24,25

Os esquemas de TARV mais utilizados e recomendados para pacientes

virgens de tratamento atualmente incluem em geral 2 inibidores de

transcriptase reversa análogos de nucleosídeos ou nucleotídeo (ITRN) e 1

inibidor de transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou IP

e, por conseguinte, também são os mais estudados quanto às suas

complicações metabólicas. Pode-se dizer que virtualmente todos os

esquemas iniciais para tratamento podem induzir, em maior ou menor

escala, alterações na composição corporal. Em estudos que avaliaram

lipoatrofia, os maiores fatores de risco associados foram o uso de ITRN,

idade, gravidade da doença por medida de CD4 e carga viral e duração da

terapia, enquanto em pacientes com lipo-hipertrofia, os fatores de risco com

maior associação estatística foram o uso de IP, a duração do tratamento e a

gravidade da doença.26 No entanto, parece ser necessária a presença de

ITRN para que os IP estejam associados à lipodistrofia.27 Ainda, o

efavirenz, da classe dos ITRNN, já demonstrou também que pode ser

responsável, em menor escala, por aumento da gordura visceral e quando

combinado com estavudina ou zidovudina há agravamento da

lipoatrofia.28,29 A intensidade e as características das anormalidades na

composição corporal estão não só associadas à classe da medicação.

Também podem ser observadas grandes variações dentro da mesma classe

de drogas, com os derivados timidínicos (estavudina, zidovudina e

didanosina, com maior intensidade do primeiro) induzindo a mais

lipoatrofia que os outros ITRN, como tenofovir, lamivudina e

entricitabina.26,29

Os efeitos dos ITRN na gordura periférica já foram parcialmente

explicados quando demonstrada a ação inibitória dos derivados timidínicos

(particularmente a estavudina) na DNA polimerase-γ, levando à toxicidade

mitocondrial,3,27 com consequente redução na captação de ácidos graxos

livres, aumento da apoptose de adipócitos periféricos e possível

lipotoxicidade (Figura 19.3).

Os mecanismos propostos para as alterações na distribuição de gordura

associados ao uso de inibidores de protease incluem acúmulo anormal da

proteína ligadora do elemento responsivo a esterol-1 (SREPB-1) no fígado,

devido à inibição da ativação, que leva à intensificação da lipogênese

hepática com aumento de triglicerídeos e ácidos graxos livres circulantes e

possivelmente lipotoxicidade.

Além dos efeitos citados, os IP parecem ter um efeito direto de down-

regulation do PPAR-γ, importante para a diferenciação dos adipócitos e

para o metabolismo dos ácidos graxos, com consequente disfunção de

adipocinas e aumento de ácidos graxos livres circulantes, que levam à

resistência à insulina (Figura 19.4).12,24,30

 

Figura 19.3 Efeitos dos inibidores de transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo na gordura periférica inibindo a DNA-polimerase. AGL = ácidos graxos livres; TGL = triglicerídeos; NAD = dinucleotídeo de nicotinamina e adenina; NADH = NAD reduzida.

Figura 19.4 Efeito dos inibidores de protease (IP) no receptor do peroxissomo ativador de proliferação gama (PPAR-γ), induzindo down-regulation destes receptores. AGL = ácidos graxos livres.

 

 

Recentemente, estudos têm confirmado a associação de acúmulo de

gordura visceral à resistência à insulina, como já era esperado. No entanto,

também foi observada associação independente do aumento da gordura na

porção superior do tronco (“giba de búfalo”) com aparecimento de

resistência à insulina nos pacientes com HIV.31 Apesar de a lipoatrofia

isoladamente não ter apresentado correlação significativa a distúrbios da

homeostase glicêmica, quanto maior a relação entre a gordura visceral e a

gordura subcutânea em segmento inferior, maior o incremento na

resistência à insulina, o que sugere contribuição da lipoatrofia periférica na

gênese do diabetes em pacientes com aumento da gordura visceral.32

 

PAPEL DOS IP NA DIABETOGÊNESE

 

Desde o final da década de 1990, quando a FDA (Food and Drug

Administration) emitiu alerta sobre risco de diabetes associado ao uso de

inibidores de protease para tratamento do HIV, vêm sendo investigados os

mecanismos associados ao seu aparecimento. A grande dúvida era se a

alteração na homeostase glicêmica poderia ser explicada somente por efeito

indireto das mudanças na composição corporal. Em 2000, Mulligan et al.,33

em um estudo comparando efeito de adição de lamivudina ou IP (indinavir,

saquinavir ou ritonavir) a outro inibidor de transcriptase reversa,

observaram piora significativa da resistência à insulina pelo HOMA-IR no

grupo em uso de IP, independentemente de mudanças na composição corporal, o que evidenciava um provável efeito direto da droga no

metabolismo.33

No mesmo ano, Murata et al. 34 observaram pela primeira vez um efeito

direto do indinavir na inibição do transporte de glicose dependente de

insulina pelo GLUT-4,34 que mais tarde foi comprovado não ter relação com

a sinalização da insulina ou expressão do transportador na membrana e sim

por um efeito direto neste.12 Verificou-se que esse efeito sobre o GLUT-4

não é necessariamente um efeito de classe, com maior atividade inibitória

do transporte de glicose induzida pelo indinavir e ritonavir, com

seletividade do primeiro para o GLUT-4 e o segundo inibindo também o

transporte pelo GLUT-1. Ainda foi observada ação inibitória não seletiva

pelo atazanavir, mas não nas doses terapêuticas. O tipranavir mostrou-se

incapaz de inibir o transporte de glicose por ambas as proteínas, mesmo em

doses supraterapêuticas,35 ou seja, a afinidade e a seletividade pelos GLUT

varia dentro da classe.

Além do efeito direto na captação periférica da glicose, os inibidores de

protease também podem afetar direta e agudamente a liberação de insulina

glicose-dependente da célula β, efeito este que parece estar associado, pelo

menos em parte, à captação de glicose mediada pelo GLUT-2, levando à

anormalidade na primeira fase de secreção de insulina in vivo. 36

Enquanto os efeitos agudos dos IP parecem estar associados aos

transportadores de glicose, já há clara evidência de interferência também na

sinalização da insulina associada à exposição crônica a essas drogas,

provavelmente ao bloqueio na expressão e fosforilação do substrato do

receptor de insulina-1 (IRS-1),12,18 o que, entre outros efeitos, reduzirá a

expressão do GLUT-4 no músculo e no tecido adiposo, agravando a

resistência à insulina. Outro estudo recente demonstrou que a redução da

responsividade da célula β pode estar associada ao efeito de alguns IP na

fosforilação do IRS-2, com a ressalva de que as diferentes drogas dessa

classe exercem efeitos diferentes sobre os IRS.37 Extrapolando-se para os

efeitos da sinalização de insulina associados ao IRS-2, sabe-se que, no

pâncreas, a regulação da apoptose de células β é feita por essa via, o que

pode levar não só a redução na responsividade, mas também na massa de

células β (Figura 19.5).38 Ainda, o bloqueio da fosforilação do IRS-1

aumenta a produção hepática de glicose e a sinalização por ambos IRS no tecido adiposo está diretamente associada à diferenciação de adipócitos e à

expressão do PPAR-γ, o que contribui, assim, provavelmente para a

lipodistrofia associada aos IP e resistência à insulina.39,40

 

Figura 19.5 Efeitos da sinalização de insulina associados ao IRS. IR= receptor de insulina; IRS-1= substrato do receptor de insulina 1; GLUT-4: proteínas transportadoras de glicose tipo 4; IRS-2= substrato do receptor de insulina 2; IP = inibidor de protease; GLUT-2 = proteínas transportadoras de glicose tipo 2; ATP= trifosfato de adenosina.

 

PAPEL DAS ADIPOCINAS

 

Atualmente, cada vez mais adipocinas são descritas e estudadas, o que

traz uma nova luz sobre o papel do tecido adiposo na homeostasia e,

atualmente, além das bastante estudadas leptina, adiponectina e resistina,

integram a lista vifastina, apelina, proteína de estimuladora da acilação,

omentina e vaspina. Ainda, o TNF-α, as interleucinas e as proteínas de fase

aguda derivadas do tecido adiposo têm habitualmente sido consideradas

também como adipocinas.18

Neste capítulo, serão discutidas as principais adipocinas implicadas na

patogênese da resistência à insulina associada ao tratamento do HIV.

 

Leptina

 

A leptina tem um papel crucial na regulação da homeostase energética,

ação da insulina e metabolismo lipídico. Esse hormônio é secretado pelos

adipócitos e reflete a quantidade de energia armazenada no corpo, que age centralmente no controle do apetite e perifericamente na redução da

gliconeogênese e no aumento da captação periférica de glicose.

Nos pacientes com lipodistrofia associada à TARV, há correlação

significativa entre níveis baixos de leptina em pacientes com lipoatrofia

pura, hiperleptinemia em pacientes com lipo-hipertrofia e níveis

intermediários de leptina em pacientes com distúrbio misto e sem

lipodistrofia.41 Estudos em pacientes com lipoatrofia e níveis baixos de

leptina, tratados com doses fisiológicas do hormônio, demonstraram

melhoras significativas na glicemia e insulina de jejum, na resistência à

insulina e nos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL). Associada a

estas, ainda houve redução de 14,6% na adiposidade central em 2 meses e

até 32% em 6 meses, mostrando a importância da deficiência deste

hormônio na patogênese das alterações da composição corporal e

resistência à insulina em um subgrupo de pacientes.42

A hiperleptinemia nesses pacientes e também em pacientes sem HIV

parece ter efeitos pró-inflamatórios e pró-aterogênicos, provavelmente

contribuindo para o aumento do risco cardiovascular.18

 

Adiponectina

 

A adiponectina está associada a uma ação contrarregulatória na

aterogênese por sua ação antioxidante, anti-inflamatória e antitrombótica e

sua expressão está reduzida em pacientes com obesidade e diabetes mellitus

tipo 2 (DM2). Nos pacientes infectados pelo HIV, mesmo antes da TARV,

há supressão em seus níveis, o que também ocorre em pacientes tratados

com lipodistrofia, provavelmente contribuindo para a resistência à insulina

e o aumento do risco cardiovascular. Estudos em ratos demonstraram efeito

benéfico da reposição desse hormônio com melhora da sensibilidade à

insulina, dislipidemia e perda de peso, trazendo uma perspectiva para

possível uso futuro em humanos com hipoadiponectinemia.42

A hipoadiponectinemia está correlacionada ainda ao uso de ITRN, com

o tempo de exposição associado significativamente à piora da alteração,

sugerindo que este possa ser um mecanismo possível para a piora da

resistência à insulina associada a essas drogas.43 RASTREAMENTO E DIAGNÓSTICO

 

A recomendação atual, devido ao alto risco de diabetes, é de que se

realize uma glicemia de jejum ao diagnóstico e antes do início de qualquer

TARV, com monitoramento posterior a cada 3 a 6 meses, em casos de

mudança de TARV ou em casos em que haja alto risco para

desenvolvimento de resistência à insulina,1 podendo ser realizado

acompanhamento mais espaçado em pacientes considerados de baixo

risco.13 Para os pacientes de alto risco (glicemia de jejum alterada ou

múltiplos fatores de risco), deve ser considerado ainda, para o diagnóstico,

um teste de tolerância de 2 h e dosagem de hemoglobina glicada (HbA1c);1

apesar de não haver recomendação específica para a população com HIV,3

seu uso pode estabelecer o diagnóstico de diabetes independentemente da

glicemia de jejum ou auxiliar na análise de risco e nas consequentes

estratégias de prevenção.9

 

TRATAMENTO

 

Recomendações para terapia antirretroviral de alta potência

 

Atualmente, segundo orientações do Ministério da Saúde, combinações

iniciais de TARV incluem o uso de 2 ITRN, associados a 1 ITRNN,

preferecialmente o efavirenz. Esquemas alternativos manterão a “espinha

dorsal” com 2 ITRN associados a 1 IP, preferencialmente com o uso do

ritonavir como potencializador (Figura 19.3).44 É importante notar que

virtualmente todos esses esquemas podem, em maior ou menor grau, afetar

a homeostase glicêmica.1

A identificação dos fatores de risco e o diagnóstico precoce do diabetes

mellitus e de outras complicações metabólicas possibilitam a escolha da

melhor estratégia terapêutica a ser adotada. Essa questão se torna muito

importante nos casos em que o paciente tem indicação de iniciar TARV e,

posteriormente, nos casos em que o paciente já está em tratamento e

necessita trocar seu esquema, seja por falha ou por intolerância,

minimizando os efeitos metabólicos relacionados com o esquema

terapêutico a ser escolhido.

Antes de iniciar a TARV, deverão ser analisados 3 fatores fundamentais:

comodidade posológica do paciente para maximizar a adesão, supressão da

replicação viral a longo prazo e riscos de complicações associados à

exposição prolongada ao tratamento, principalmente de doenças

metabólicas, hepáticas, renais e cardiovasculares.44 Em pacientes com

diabetes prévio, ao início da TARV deve ser fortemente considerado

esquema com menos associação à resistência à insulina.13

O desenvolvimento de novas drogas com menor efeito metabólico é um

desafio que tem sido alcançado com ITRN mais novos com menor efeito no

metabolismo lipídico, na sensibilidade à insulina e na composição corporal,

como tenofovir e entricitabina, além da lamivudina, e IP como atazanavir e

darunavir. Além disso, novas classes, como os inibidores da integrase —

como o raltegravir — e os inibidores da CCR5 — como o maraviroque —

têm apresentado pouco ou nenhum efeito metabólico.44

Em pacientes que desenvolvem resistência à insulina ou diabetes após o

início da TARV, deve-se recordar que os fatores de risco tradicionais para

desenvolvimento de diabetes têm um papel tão ou mais importante para

diabetogênese quanto a terapia.3,16,17 Dessa forma, apesar de alguns

resultados positivos no metabolismo lipídico, a troca de antirretroviral para

melhora do diabetes normalmente não estará recomendada por não

apresentar benefício.13

Em relação à troca de terapia dentro da classe dos IP, Stanley et al.,45 em

um estudo com 15 homens e mulheres, demostraram algum benefício na

captação periférica de glicose e glicemia de jejum quando trocado lopinavir

por atazanavir, ambos potencializados por ritonavir.45 No entanto, outros

estudos com mais pacientes não conseguiram replicar estes resultados, seja

no controle glicêmico ou na resistência à insulina. Não há dados suficientes

para apoiar também trocas dentro do grupo dos ITRN; dentre os estudos

que buscaram avaliar o benefício, não foi encontrada diferença no controle

glicêmico ou resistência à insulina quando trocado o derivado timidínico

por abacavir. Apesar de os ITRNN apresentarem estudos mostrando

menores efeitos metabólicos com a etravirina e nevirapina, ainda faltam

estudos comparando diretamente as drogas com efavirenz e não há estudos

mostrando benefício na troca.46

A troca entre classes também ainda é pouco estudada no que tange ao

metabolismo glicêmico. No entanto, estudos de troca de esquemas com

lopinavir potencializado por ritonavir para raltegravir não evidenciaram

melhora no controle glicêmico ou melhora na composição corporal.47

Esquemas que poupam o uso de ITRN ou ITRNN também não

demonstraram até o momento melhorar o controle glicêmico.46

 

Mudança de estilo de vida

 

Assim como na população geral, recomendações dietéticas para controle

do peso com uma alimentação saudável, já descritas anteriormente neste

livro, e início de atividade física são fundamentais não só para pacientes

com diabetes, mas também como estratégia de prevenção para futuro

desenvolvimento de resistência à insulina e prevenção de complicações.9,13

Apesar de alguns estudos mais antigos não terem demonstrado sucesso na

melhora do controle glicêmico com as mudanças alimentares e perda de

peso em pacientes com HIV,3 Fitch et al.48 demonstraram, mais

recentemente, os benefícios de alimentação saudável e atividade física

moderada com redução da circunferência da cintura, HDL-colesterol,

proteína C reativa, pressão arterial e melhora da hemoglobina A1c nestes

pacientes.48

Com relação à atividade física, Lindegaard et al.49 compararam

pacientes infectados pelo HIV, com lipodistrofia e resistência à insulina,

submetidos à atividade aeróbica ou de força e evidenciaram que a captação

periférica de glicose melhorou nos 2 grupos, com a atividade de força sendo

mais eficaz na melhora da composição corporal.49

 

Metformina

 

O manejo farmacológico do diabetes não deve ser diferente do manejo

na população geral. Porém, algumas considerações devem ser feitas devido

às peculiaridades de alguns pacientes. A metformina é a droga mais

estudada em pacientes com HIV e deve ser iniciada ao diagnóstico de

diabetes.9,13 Pacientes em uso de IRTN timidínicos raramente podem

desenvolver acidose láctica, particularmente com estavudina, que vem

deixando de ser usada para o tratamento do HIV em todo o mundo.44

Mesmo raramente, pacientes em uso de didanosina ou zidovudina devem ser acompanhados e monitorados nos primeiros meses quanto ao risco de

desenvolvimento de acidose láctica após início da metformina, sendo que

pacientes com insuficiência renal ou com níveis de lactato superiores a 2

vezes o limite da normalidade devem ser tratados de forma alternativa.3,44

O efeito da metformina na melhora da resistência à insulina e no

controle glicêmico foi confirmado ser igualmente importante em pacientes

com HIV. Estudos ainda demonstraram efeitos adicionais, como redução de

inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) e do ativador do

plasminogênio tecidual (tPA). Pode-se, dessa forma, extrapolar para um

efeito benéfico sobre a disfunção endotelial e formação de trombo.3

Recentemente foi evidenciado também efeito importante da droga na

progressão da aterosclerose nessa população, quando comparada com

placebo, minimizando, provavelmente, o risco de doença cardiovascular.48

 

Pioglitazona

 

As tiazolidinedionas também já demonstraram efeitos na melhora da

insulinorresistência em pacientes com HIV. No momento, somente uma das

drogas da classe, a pioglitazona, mantém-se no mercado. A rosiglitazona, já

não mais comercializada por suspeita de aumentar o risco de doenças

cardiovasculares, foi estudada por diversos autores, que demonstraram

melhora da sensibilidade à insulina com aumento dos níveis de

adiponectina, redução de ácidos graxos livres, além de redução do PAI-1 e

do depósito hepático gorduroso. Porém, paradoxalmente, em alguns

pacientes parecia haver piora do perfil lipídico.3 A pioglitazona também já

demonstrou segurança e melhora da sensibilidade à insulina neste grupo de

pacientes. Slama et al.,50 em 2008, demonstraram também efeito benéfico

significativo da droga na melhora da lipoatrofia periférica, que era ainda

mais significativo quando não havia histórico de exposição à estavudina.50

A pioglitazona em pacientes com DM ou intolerância à glicose ainda

mostra melhora na esteatose, nos níveis de aminotransferases e inflamação,

e foi recomendada com nível de evidência B1 como droga de escolha para

esteato-hepatite não alcoólica comprovada por biopsia.51 Devido à

fisiopatologia da alteração em pacientes com HIV, é suposto que possa

haver melhora semelhante, exceto nos pacientes com coinfecção por HCV

nos quais o benefício não foi confirmado e em pacientes com doença hepática avançada ou com insuficiência cardíaca, em que a droga deve ser

evitada.13

 

Outras drogas

 

O restante da terapia para o diabetes deve seguir as diretrizes para

tratamento da população geral. Há poucos estudos específicos para os

pacientes com HIV em uso de sulfonilureias, glinidas, gliptinas, acarbose

ou incretinas. Por isso, deve ser considerada insulinização precoce.3,13 As

sulfonilureias são atualmente usadas extensamente devido à disponibilidade

por programas governamentais, ao seu baixo custo e melhor adesão que a

terapia injetável. No entanto, estudo recente evidenciou redução do efeito

da gliclazida, em modelo animal, quando associada ao efavirenz.52 Outra

consideração deve ser feita em relação à saxagliptina que, por interagir com

o CYP3A4, pode ter seus níveis aumentados em pacientes em uso de

ritonavir. Dessa forma, deve-se optar por outras gliptinas ou fazer ajuste de

dose, sempre considerando o custo-benefício.53 O uso de análogos do GLP-

1 está restrito ainda a relatos de casos em que se evidenciaram benefícios na

resistência à insulina, esteatose e peso corporal, necessitando de estudos

posteriores para confirmação.

 

Acompanhamento

 

O acompanhamento dos pacientes deve seguir as diretrizes atuais para

seguimento de pacientes com DM com manutenção da glicemia de jejum <

100 mg/dL e hemoglobina glicada (HbA1c) < 7,0%, ou ainda, a menor A1c

possível que não aumente desnecessariamente o risco de hipoglicemias.9

No entanto, em pacientes com HIV, o principal parâmetro de

acompanhamento pode não apresentar a confiabilidade adequada, com a

A1c subestimando a glicemia média. Em 2009, Kim et al.54 divulgaram

estudo prospectivo que evidenciou discrepância em torno de 29 mg/dL

entre a glicose estimada por A1c e a glicemia média, sendo os principais

fatores associados à possível discordância o uso de ITRN timidínicos, o uso

de abacavir e a macrocitose. Um problema, neste trabalho em particular, é

que a glicemia média foi calculada a partir da média entre glicemia de

jejum e de uma glicemia aleatória e não por métodos de maior acurácia,

como monitoramento contínuo. Mesmo assim, houve diferença significativa entre o grupo de pacientes com DM e HIV e o controle sem HIV, o que

sugere que realmente possa haver alguma interferência. Estudos futuros

deverão analisar estes fatores com mais profundidade e, no momento, a

recomendação é a mesma em relação ao uso da A1c, com a ressalva de que

talvez, em alguns pacientes, haja necessidade de maior atenção e rigor nas

metas ou uso de métodos adicionais, como a frutosamina na suspeita de

interferência.54

 

Complicações

 

O diabetes mellitus é reconhecidamente um fator de risco importante

para o desenvolvimento de doença aterosclerótica. Após o estudo de

Haffner et al., 55 em 1998, por meio do qual foi demonstrado que o risco de

eventos cardiovasculares era semelhante entre os indivíduos com doença

coronariana estabelecida e indivíduos com diabetes sem doença

coronariana,55 o diabetes passou a ser considerado pelo National Cholesterol

Education Program (NCEP) como um equivalente de doença coronariana.

Uma coorte publicada em 2007 demonstrou que o risco da incidência de

infarto do miocárdio em pacientes soropositivos era significativamente

maior do que em pacientes soronegativos com risco relativo de 1,75%,

assim como a prevalência dos fatores de risco tradicionais (dislipidemia,

diabetes e hipertensão) também era significativamente maior. Essa

diferença acontecia em todas as faixas etárias, com aumento maior do risco

em pacientes com idade superior a 64 anos e em mulheres infectadas.56

No entanto, ao verificar se nesta população o diabetes também poderia

ser considerado um equivalente de doença coronariana, o estudo D:A:D

(Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs) constatou que,

apesar de evidenciar risco relativo de 2,41 em pacientes soropositivos com

DM, o risco relativo em pacientes sem DM sabidamente coronariopatas foi

de 7,52%. A grande conclusão é que, apesar da importância dos fatores de

risco tradicionais, existem outros mecanismos associados a inflamação

crônica, exposição à TARV e o próprio vírus na gênese da doença

aterosclerótica em pacientes HIV-reativos.4

Em 2012, Medapalli et al.57 estudaram a progressão de doença renal em

indivíduos com diabetes e HIV. Nesse estudo, o risco de desenvolver taxa

de filtração glomerular < 45 mL/min/1,73 m2 foi semelhante em pacientes com DM e em pacientes com HIV (2,48 e 2,80); no entanto, quando

associados os 2 fatores, o risco aumentou para 4,47, o que mostrou um

possível efeito aditivo das duas doenças no risco de doença renal crônica.57

Se a incidência de nefropatia diabética é maior em doentes com HIV, é algo

que ainda precisa ser estudado, assim como o risco de outras complicações

microvasculares.

 

CONCLUSÃO

 

O risco de diabetes na população soropositiva em uso de TARV é 4

vezes maior que a encontrada em soronegativos. Por isso, é importante a

busca constante de conhecimento, para a melhor compreensão da

fisiopatologia singular associada à gênese das complicações metabólicas

provocadas pela doença e seu tratamento.

O desenvolvimento e uso de novas drogas com menos efeitos

metabólicos, a detecção precoce de complicações da terapia e o tratamento

rigoroso dos fatores de risco, além da capacitação dos profissionais de

saúde e orientação aos pacientes, podem levar o tratamento e a sobrevida

dos indivíduos infectados pelo HIV a um novo patamar (Tabela 19.1).

 

Tabela 19.1 Principais drogas usadas em TARV por classe terapêutica

 

Inibidores da Antagonistas do

ITRN ITRNN IP Integrase receptor CCR 5

 

Zidovudina Efavirenz Lopinavir Raltegravir Maraviroque

(AZT) (EFV) (LPV) (RAL) (MVQ)

 

Didanosina Nevirapina Saquinavir

(DDi) (NVP) (SQV)

 

Estavudina Etravirina Ritonavir

(d4T) (RTV)

 

Lamivudina (3TC) Atazanavir

(ATV)

 

Abacavir Darunavir

(ABC) (DRV)

 

Entricitabina

(FTC)

 

Tenofovir

(TDF)

 

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