11. Tratamento medicamentoso do diabetes mellitus

Tratamento medicamentoso do diabetes mellitus

 

 

11.1 Insulinas

 

11.2 Outros medicamentos antidiabéticos

 

OceanofPDF.com

Insulinas

 

Márcio Garrison Dytz

Olga de Castro Santos

Lenita Zajdenverg

 

INTRODUÇÃO

 

A insulina representa o agente hipoglicemiante mais potente disponível

para o tratamento das diversas formas de diabetes.1 Todos os pacientes com

DM1 necessitam de tratamento permanentemente com insulina, exceto em

alguns casos de transplante de pâncreas ou de ilhotas.2 Muitos pacientes

com DM2 precisam usar insulina ao longo do tratamento, devido à queda

progressiva da função das células β pancreáticas.3

Os médicos e seus pacientes frequentemente são resistentes em iniciar a

terapia com insulina. Muitas vezes o tratamento é postergado pela equipe de

saúde, devido a alguns inconvenientes, como: tempo para a sua prescrição

adequada, preocupação quanto à habilidade dos pacientes em manejar a

insulina, risco de hipoglicemia e ganho de peso. Os pacientes, por sua vez,

são resistentes ao uso da insulina, pois apresentam medo da injeção e da

punção digital para a automonitoração, e frequentemente associam sua

necessidade à falência no controle da doença.

Assim, essas barreiras devem ser abordadas com a finalidade de

proporcionar ao paciente todos os benefícios que a insulina oferece no controle metabólico e na qualidade de vida, por meio de um tratamento bem

tolerado e eficaz.

 

HISTÓRICO

 

O pesquisador Frederick Banting procurou o professor de Fisiologia da

Universidade de Toronto, J.J.R. Macleod, em 1921, para utilizar o seu

laboratório com a ideia de realizar um experimento: efetuar a ligadura da

artéria pancreática de cachorros, aguardar a morte celular das células

digestivas, permanecendo apenas as ilhotas pancreáticas e, por fim, isolar

um extrato das ilhotas.4-6

Inicialmente, Macleod foi cético a respeito do projeto, mas autorizou o

uso do laboratório enquanto viajou de férias para a Escócia. Banting foi

auxiliado pelo aluno de medicina Charles Best, e conseguiram isolar o

extrato das ilhotas, que eles denominaram “isletina”. Com a injeção desse

extrato, conseguiram manter a cadela pancreatectomizada, chamada de

Marjorie, viva durante vários meses.4-6

Banting e Best apresentaram os resultados do experimento após o

retorno de Macleod, que apontou falhas no método. No entanto, os

experimentos foram repetidos e confirmaram os resultados promissores

iniciais. Entretanto, a extração da isletina demandava tempo, então Banting

sugeriu o uso de pâncreas bovino fetal, o qual não apresentava glândulas

digestivas pancreáticas, apenas ilhotas, e, com isso, a extração do substrato

estudado foi acelerada.

Em dezembro de 1921, Macleod convidou o bioquímico James Collip

para purificar os extratos das ilhotas pancreáticas bovinas. Após 1 mês, a

equipe estava pronta para realizar testes clínicos.4

Em janeiro de 1922, Leonard Thompson, um paciente jovem em estado

crítico com cetoacidose diabética grave (Figura 11.1.1), recebeu a primeira

injeção de insulina. Entretanto, o extrato era tão impuro que Thompson

apresentou reações alérgicas graves e seu uso foi interrompido. Collip

trabalhou arduamente na purificação do extrato e, após 12 dias, uma

segunda dose de insulina foi aplicada em Thompson, que dessa vez não

apresentou nenhum efeito colateral e demonstrou melhora clínica

importante.4

Figura 11.1.1 Paciente com diabetes mellitus tipo 1: antes e após o uso da insulina nos

primórdios da insulinoterapia. 7

 

Em 1923, o Prêmio Nobel de Medicina foi concedido para Banting e

Macleod pela descoberta da insulina. Ambos dividiram os seus prêmios

com Best e Collip, respectivamente.4

 

USO TERAPÊUTICO DA INSULINA

 

Inicialmente as insulinas para uso terapêutico eram apenas de origem

animal. A insulina humana foi desenvolvida após o surgimento da

tecnologia do DNA recombinante, em 1978, e passou a ser amplamente

utilizada a partir da década de 1980, em virtude de sua menor

imunogenicidade, com menor indução de anticorpos anti-insulina e por

causar menos reação no local de aplicação que a insulina bovina (que difere

da humana em 3 aminoácidos) e a suína (que difere em 1 aminoácido).5

O objetivo do tratamento com insulina é mimetizar a secreção endógena

de insulina pela célula β pancreática e manter a glicemia ao longo do dia

dentro dos limites da normalidade.

A secreção fisiológica de insulina é estimulada por nutrientes e outros

hormônios e consiste em rápida e intensa secreção inicial (primeira fase),

seguida por secreção mais prolongada na circulação porta (segunda fase)

(Figura 11.1.2).8

Figura 11.1.2 9 Secreção bifásica da insulina pelas células β pancreáticas.

 

Do ponto de vista clínico, a reposição fisiológica de insulina

compreende uma insulina basal — cujo objetivo é evitar a lipólise e a

liberação de glicose no período interdigestivo —, e uma insulina prandial,

chamada bolus refeição, cujo objetivo é mimetizar a resposta endógena de

secreção de insulina à ingestão de alimentos. Além disso, doses

complementares para corrigir hiperglicemias são muitas vezes necessárias,

e chamadas de bolus de correção.

Um grande desafio nessa reposição se deve ao fato de que a injeção

subcutânea de qualquer formulação de insulina não é capaz de reproduzir

com precisão a segunda fase de secreção de insulina, cuja magnitude e

extensão dependem da interação de múltiplos fatores, como o tipo e a

quantidade de alimento, a ação de diversos secretagogos endógenos, a

velocidade de esvaziamento gástrico e a ação de hormônios

contrarreguladores.

 

TIPOS DE INSULINA

 

Existem atualmente diversos tipos de insulina disponíveis no mercado

(Tabela 11.1.1 e Figura 11.1.3). Elas podem ser conhecidas pelo tempo de ação (ultrarrápido, rápido, intermediário ou prolongado); pela sua origem

(animal, humana ou análoga) ou pelo perfil de ação (basal ou prandial).

 

Tabela 11.1.1 1 Características das insulinas disponíveis atualmente

 

Insulina Início de ação (h) Pico de ação (h) Duração (h) Comentários

 

NPH 1 a 3 4,0 a 10 10 a 20 Maior risco de

hipoglicemias do

que os análogos de

insulinas basais

 

Glargina 2 a 4 Sem pico 20 a 24 Frequentemente

utilizada em dose

única/diária

 

Detemir 2 Sem pico 16 a 24 1 a 2 aplicações/dia

 

NPH/Regular 70/30 0,5 a 1,0 3,0 a 12,0 (duplo) 10 a 16 Pré-mistura com

70% de insulina NPH

+ 30% de insulina

regular

 

Lispro 75/25 0,25 a 0,5 1,3 a 12,0 (duplo) 12 a 24

 

Lispro 50/50 0,25 a 0,5 1,0 a 12 (duplo) 12 a 24

 

Asparte 70/30 0,17 a 0,33 2,4 a 12 (duplo) 12 a 24

 

Regular 0,5 a 1,0 2,0 a 3,0 5 a 8 Mais hipoglicemias

pós-prandiais do que

os análogos

ultrarrápidos

 

Lispro, Asparte, 0,1 a 0,25 0,5 a 1,5 3 a 5 Aplicar próximo à

Glulisina refeição. Menos

hipoglicemia que a

insulina regular

Figura 11.1.3 Perfil de ação das insulinas.

 

 

Insulina Regular

 

A insulina Regular foi a primeira a ser produzida, e quando aplicada por

via subcutânea, apresenta início de ação em aproximadamente 30 min, pico

de ação em 2 h a 3 h e duração de 5 h a 8 h. Quando administrada por via

endovenosa, nos casos de descompensação aguda do DM, como na

cetoacidose e no estado hiperglicêmico hiperosmolar não cetótico, tem seu

início de ação entre 5 min e 6 min, terminando o seu efeito em torno de 15

min após o término da infusão.10 Pode ser usada no sistema de infusão

contínua de insulina (SICI), embora, nesse caso, prefira-se o uso de

análogos de insulina ultrarrápidos.11

A insulina Regular, quando injetada no tecido subcutâneo, tende a se

agregar e formar hexâmeros, em virtude da presença de átomos de zinco

que são adicionados à solução.8 Antes de serem captados pelos capilares

sanguíneos, os hexâmeros de insulina regular são clivados e convertidos em

dímeros e monômeros. Essa taxa também interfere na absorção e,

consequentemente, no pico dos níveis de insulina. Vários outros fatores

podem contribuir para a variabilidade de absorção da insulina regular: como

a dose utilizada, local e profundidade da injeção e o fluxo sanguíneo local.12

A insulina Regular, como parte do esquema intensivo do DM, deve ser

aplicada 3 vezes ao dia, cerca de 30 min antes das principais refeições (café

da manhã, almoço e jantar), para que o início de ação coincida com a

elevação da glicemia pós-prandial. Já foi demonstrado que, quando a

insulina regular é utilizada 5 min antes das refeições, a hemoglobina

glicosilada (A1c) é superior à encontrada quando aplicada 10 a 40 min

antes das refeições.2

A insulina Regular, por ter um custo mais acessível que os análagos

ultrarrápidos e, no Brasil, por ser fornecida pelo poder público, ainda é a

insulina prandial mais utilizada. Entretanto, os análogos ultrarrápidos

parecem oferecer vantagens em relação ao uso de insulina Regular,

apresentando relação favorável quanto à diminuição dos eventos

hipoglicêmicos.8,13

 

Insulina Neutral Protamine Hagedorn (NPH)

 

Em 1936, Hans Christian Hagedorn descobriu que a insulina passava a

ser absorvida de forma mais lenta no tecido subcutâneo após a adição da

protamina de peixe em suspensão com a insulina, prolongando assim seu

efeito.14

A insulina Neutral Protamine Hagedorn (NPH) costuma ser utilizada

para o tratamento da reposição da insulinemia basal no DM1 e no DM2 de

longa data. É largamente utilizada em nosso meio por apresentar boa

eficácia no tratamento do DM e baixo custo, sendo, no Brasil, fornecida

gratuitamente à população.

Com relação à farmacocinética, a insulina NPH humana tem início de

ação em 1 a 3 h, pico de ação em 4 a 10 h e duração entre 10 e 20 h, sendo

classificada como uma insulina de ação intermediária.1 A insulina NPH

deve ser agitada antes do uso a fim de tornar esta solução homogênea.15

De acordo com grandes estudos, como DCCT e EDIC,16,17 o

tratamento intensivo com múltiplas doses de insulina do DM1 diminui o

risco de complicações micro e macrovasculares.15-18 A insulina NPH pode

ser utilizada em esquemas de aplicação 3 vezes ao dia, pela manhã e

almoço (juntamente com insulina regular ou ultrarrápida) e ao deitar.19

Em pacientes com DM2 com controle glicêmico inadequado, tem-se

preconizado o uso da insulina NPH aplicada na hora de deitar, associada aos

agentes antidiabéticos orais, observando-se melhora significativa da A1c.19

Grandes estudos em DM2 (UKPDS e Kumamoto) demonstraram enorme

efeito benéfico do tratamento intensivo sobre as complicações

microvasculares (neuropatia, nefropatia e retinopatia).20,21

 

Análogos de insulina de ação ultrarrápida

 

A velocidade de absorção da insulina regular não permite a adequada

reprodução do padrão endógeno de secreção de insulina, comprometendo o

controle glicêmico pós-prandial. O seu pico de ação (2 h após injeção

subcutânea) torna necessário administrá-la pelo menos 30 min antes da

refeição, o que dificulta a adesão ao tratamento e aumenta o índice de

insatisfação do paciente. Sua ação por até 6 h a 8 h frequentemente causa

hiperinsulinemia pós-prandial e maior risco de hipoglicemia algumas horas

após a refeição, e esse risco aumenta muito à medida que se intensifica o

tratamento e os níveis de A1c se aproximam dos valores normais.13

A técnica de DNA recombinante e avanços tecnológicos mais recentes

permitiram a realização de modificações na molécula de insulina humana e

possibilitaram o desenvolvimento dos análogos de insulina humana de ação

ultrarrápida, cujo perfil de ação é capaz de reproduzir com mais precisão a

secreção fisiológica de insulina e melhorar o controle glicêmico.22

A literatura tem demonstrado que os análogos ultrarrápidos são

superiores à insulina regular no controle da hiperglicemia pós-prandial e na

redução de oscilações glicêmicas, tanto em pacientes com DM1, adultos e

crianças, como em pacientes com DM2.22

O risco de hipoglicemias, em especial os episódios noturnos, foi menor

com o uso de análogos ultrarrápidos e observa-se melhora discreta nos

níveis de A1c em comparação à insulina regular.22

Uma vantagem dos análogos ultrarrápidos é a possibilidade de

administrá-los imediatamente antes ou logo após a ingestão de alimentos,

sem comprometer o controle glicêmico global. Na prática, essa estratégia é

muito útil no tratamento de crianças pequenas cujo consumo de alimento não é totalmente previsível, permitindo o ajuste da dose de acordo com o

consumo realizado.

 

Insulina Lispro

 

A insulina Lispro foi o primeiro análogo de insulina humana aprovado

para uso clínico em 1996. Apresenta inversão nas posições dos aminoácidos

lisina (B29) e prolina (B28) da cadeia B da insulina (Figura 11.1.4).13 Essas

modificações conferem à insulina Lispro uma tendência 300 vezes menor

para formar dímeros e hexâmeros e, em decorrência disso, apresenta

absorção mais rápida para a circulação. Essa configuração molecular foi

planejada pela observação de que moléculas de insulin-like growth factor-1

(IGF-1), estruturalmente semelhantes à insulina, apresentam menor

tendência para autoassociação devido a diferenças na sequência de

aminoácidos na porção C-terminal de sua cadeia.23

 

Figura 11.1.4 Estrutura dos análogos de insulina de ação ultrarrápida.

 

A afinidade da insulina Lispro pelo receptor de insulina é semelhante à

da regular. Sua afinidade pelo receptor IGF-1 é 1,5 vez maior que a da

insulina Regular, mas apenas 0,1% da afinidade do próprio IGF-1 pelo seu

receptor. A taxa de crescimento tecidual induzida, in vitro, é semelhante

entre ambas as insulinas. Extensos estudos em animais não revelaram

nenhum outro efeito adverso adicional desse análogo em relação à insulina

regular.23

A imunogenicidade da insulina Lispro é semelhante à da insulina

Regular humana. Ambas provocam aumento temporário nos títulos de

anticorpos não específicos de reação cruzada e que não apresentam

repercussão clínica.24

Estudos clínicos têm demonstrado que a insulina Lispro é superior à

insulina Regular na redução das hiperglicemias pós-prandiais e episódios de

hipoglicemia. No entanto, pesquisas que envolvem terapia com múltiplas

doses de insulina Regular e análogos de ação ultrarrápida mostraram apenas

pequena queda da A1c em pacientes com DM1 e ausência de alteração

significativa nos níveis da A1c em DM2 ou diabetes mellitus gestacional.22

 

Insulina Asparte

 

A insulina Asparte é um análogo de insulina humana ultrarrápida que

proporciona absorção subcutânea mais rápida que a insulina Regular. Ela

foi desenvolvida mediante substituição do aminoácido prolina pelo ácido

aspártico carregado negativamente na posição 28 da cadeia B.8,13 Essa

alteração produz repulsão elétrica entre as moléculas de insulina, reduzindo

sua tendência à autoassociação. Apresenta-se na forma de hexâmeros, que

rapidamente se dissociam em dímeros ou monômeros no tecido celular

subcutâneo.

Esse análogo apresenta afinidade aos receptores de insulina, taxa de

dissociação dos receptores, ativação da tirosinoquinase, afinidade pelos

receptores de IGF-1 e tem propriedades mitogênicas e toxicofarmacológicas

semelhantes às da insulina Regular humana.25

Além disso, tem propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas

semelhantes às da insulina Lispro, exceto por pequena diferença na

afinidade por receptores de IGF-1.25

 

Insulina Glulisina

 

A insulina Glulisina é um análogo de ação ultrarrápida, também obtido

por tecnologia de DNA recombinante, com perfil de ação semelhante ao das

insulinas Lispro e Asparte. A insulina Glulisina foi desenvolvida pela troca

de asparaginase por lisina na posição 3 da cadeia B e de lisina por ácido

glutâmico na posição 29 da mesma cadeia, formando a 3B-lisina-29B-ácido

glutâmico-insulina humana (Figura 11.1.5).10,24,26 Diferentemente das

insulinas Lispro e Asparte, que contêm zinco em sua formulação, a insulina

Glulisina contém polissorbato 20, que mantém rápida taxa de dissociação

em monômeros após sua injeção subcutânea.24,26

 

Figura 11.1.5 27 Estrutura da insulina Glulisina.

 

A insulina Glulisina apresenta como propriedade peculiar a capacidade

de ativar predominantemente a via de sinalização do insulin receptor

substrate-2 (IRS-2) em detrimento do IRS-1.24 Dessa forma, apesar do

potencial efeito pró-mitogênico desse análogo (pelas modificações

estruturais da insulina), os estudos têm demonstrado que a Glulisina tem um

potencial mitogênico e metabólico semelhante à insulina humana,

possivelmente pela fosforilação preferencial do IRS-2. Além disso, propõe-

se que essa propriedade de fosforilação do IRS-2 exerça um efeito

antiapoptótico na célula β pancreática, mesmo em doses terapêuticas.24

 

Análogos de insulina de ação prolongada

 

Atualmente, existem dois análogos de ação prolongada, as insulinas

Glargina e Detemir. Elas apresentam duração de até 24 h, praticamente sem

pico de ação, e simulam a secreção basal normal de insulina, o que permite

maior flexibilidade e praticidade no tratamento do diabetes.28

 

Insulina Glargina

 

A insulina Glargina é um análogo de longa duração, desenvolvido por

meio da substituição de asparagina por glicina na posição 21 da cadeia A e

adição de duas moléculas de arginina na porção aminoterminal (posição 30)

da cadeia B (Figura 11.1.6). Isto a torna solúvel em pH ácido, o que retarda

a sua absorção e prolonga sua ação em pH neutro.8

Ao ser injetada no tecido subcutâneo, forma microprecipitados amorfos,

dos quais pequenas quantidades de insulina vão sendo gradualmente

liberadas. Com isso, não apresenta pico pronunciado e fornece um nível de

insulinemia que permanece constante por cerca de 24 h, podendo ser

administrada como insulina basal 1 vez ao dia. O horário de sua

administração não tem efeito clinicamente relevante, podendo o médico

adequar a seu critério dentro da dinâmica de vida de cada paciente.8

 

Figura 11.1.6 14 Estrutura da insulina Glargina.

 

A principal vantagem da insulina Glargina em relação à insulina NPH é

a menor ocorrência de episódios de hipoglicemia, que representam um fator

limitante no tratamento e alcance das metas glicêmicas, em especial em

DM1.19,29

Na substituição da insulina NPH pela glargina, a recomendação é de que

a dose de insulina glargina prescrita inicialmente seja mantida a mesma,

caso a NPH esteja sendo utilizada em dose única e diminuída em 20%, caso

a NPH esteja sendo utilizada 2 ou mais vezes por dia.

Insulina Detemir

 

A insulina Detemir é um análogo de insulina com ação prolongada,

obtida por técnica de DNA recombinante com o uso do Saccharomyces

cerevisiae por meio da remoção do aminoácido treonina (posição 30 da

cadeia B) e acilação do aminoácido lisina (posição 29 da cadeia B) com um

ácido graxo mirístico de cadeia com 14 carbonos (Figura 11.1.7).13,31 O

ácido graxo liga-se reversivelmente à albumina circulante, o que confere ao

análogo lenta absorção e efeito metabólico prolongado e consistente.

Estudos de clamp euglicêmico demonstraram que a duração da insulina

Detemir é de aproximadamente 20 h podendo, em doses mais baixas, ter

declínio do seu efeito após 10 a 12h.31

 

Figura 11.1.7 Estrutura da insulina Detemir e da Degludec.

 

Dados experimentais revelaram que a insulina Detemir tem menor

afinidade com o receptor de insulina, pois apresenta potência molar de

aproximadamente 25% da insulina humana.32 Por esse motivo, ela é formulada em uma concentração molar de 4:1. Dessa forma, 1 UI de

insulina Detemir contém 4 vezes mais moléculas quando comparado com 1

UI de insulina humana, porém com potencial hipoglicemiante equivalente.

Essa concentração molar elevada associada à ligação reversível à albumina,

contribui para menor variabilidade glicêmica apresentada pela insulina

Detemir.32

Na prática clínica, a previsibilidade da insulina Detemir pode reduzir o

risco de hipoglicemias.35 E, quando comparada com as insulinas NPH e

glargina, a Detemir apresenta menor ganho de peso. Entretanto, ainda não

estão esclarecidos quais mecanismos, são responsáveis por este desfecho.1

A meta de titulação da insulina Detemir é um valor médio da glicemia

de jejum ou de antes do jantar entre 91 e 120 mg/dL. Se a meta pré-jantar

não puder ser atingida, deve-se avaliar a divisão da dose diária total de

Detemir em 2 injeções (manhã e noite), conforme as necessidades

individuais. Quando se opta pela mudança de um regime basal-bolus para

insulina Detemir, deve-se manter tanto a dose da insulina basal como da

titular. Se a dose de insulina basal anterior era aplicada 1 ou 2 ×/dia, pode-

se optar pelo uso da Detemir inicialmente apenas 1 ×/dia e, caso necessário,

titular para 2 ×/dia, de acordo com o controle glicêmico do paciente. Se a

insulina NPH era aplicada mais de 2 ×/dia, pode-se continuar com insulina

detemir 2 ×/dia.

 

Insulinas bifásicas

 

As insulinas bifásicas apresentam parte com um componente de ação

prolongada (insulina NPH, Lispro protaminada ou Asparte NPA), em

formulação combinada com componente NPL de ação rápida/ultrarrápida

(insulina regular, Lispro ou Asparte). Devem ser utilizadas por meio de

esquemas terapêuticos que incluem 2 ou 3 aplicações por dia.19,28

As insulinas bifásicas podem ser uma opção mais cômoda para

pacientes, principalmente com DM2, que apresentem controle glicêmico

estável e necessidades diárias de insulina constantes, sem necessidade de

ajustes frequentes das doses e tipos de insulina.

Também podem ser de utilidade para pacientes com dificuldades

visuais, que tenham dificuldade nos acertos das doses, bem como para pacientes idosos ou com dificuldades motoras que possam comprometer sua

capacidade de efetuar misturas corretas dos dois tipos de insulina (rápida e

intermediária).

Atualmente, no Brasil, são comercializados as seguintes insulinas

bifásicas: humana 70/30 (NPH 70%, Regular 30%), humana 50/50 (NPH

50%, Regular 50%), Lispro 75/25 (NPL 75%, Lispro 25%), Lispro 50/50

(NPL 50%, Lispro 50%) e Asparte 70/30 (Asparte protamina 70%, Asparte

30%).28

 

TÉCNICAS DE UTILIZAÇÃO DE INSULINA

 

Vários fatores podem ser responsáveis pelas flutuações glicêmicas,

aparentemente inexplicáveis, do paciente com diabetes. Entre eles: o local

de aplicação, a conservação, a presença de lipodistrofias, o transporte, a

homogenização e o tempo de uso da insulina. O uso efetivo da insulina

requer material e técnica apropriados, acompanhado de administração e

conservação adequadas.12

As insulinas apresentam sensibilidade à luz e às variações extremas de

temperatura e devem ser armazenadas sob refrigeração, em temperatura de

2°C a 8°C, sem congelar, independentemente do tipo de insulina.34 O local

ideal de armazenamento são as gavetas do refrigerador, onde a temperatura

é estável e evita o seu congelamento. Uma vantagem das canetas

descartáveis é que elas podem permanecer em temperatura ambiente

durante o seu uso, entre 2°C e 30°C, e mantidas sob refrigeração, quando

ainda estiverem fechadas. O frasco de insulina, após aberto, deve ser

utilizado no prazo de 30 dias, pois a partir daí ocorre perda da potência da

insulina.34

É recomendável retirar o frasco de insulina da geladeira momentos

antes de sua aplicação até atingir temperatura ambiente. As insulinas NPH e

as bifásicas devem ser homogeneizadas (misturadas) 20 vezes antes de cada

aplicação. As insulinas Regular e ultrarrápidas podem ser misturadas com a

insulina NPH dentro da mesma seringa.34 Deve-se evitar também a mistura

da Glargina com outros tipos de insulina, pois sua solução apresenta pH

ácido, que pode precipitar-se quando associada a outro tipo de insulina.

Todas as insulinas devem ser aplicadas em locais nos quais exista tecido

subcutâneo abundante, como abdome (distante 2 cm da área periumbilical),

flancos, região anterolateral das coxas e região posterior dos braços. A

velocidade de absorção da insulina humana é maior no abdome, seguida dos

braços, coxas e glúteos. É importante planejar o rodízio dos locais de

aplicação para evitar lipodistrofias. A aplicação de insulina em locais de

lipodistrofia está relacionada com perfil de absorção imprevisível, o que

pode contribuir ainda mais para o controle glicêmico inadequado.34

As agulhas para aplicação da insulina estão disponíveis no comprimento

de 8 mm e 12,7 mm para seringas e 4 mm, 5 mm, 6 mm e 8 mm para as

canetas. A espessura da pele no local da injeção em adultos com diabetes

varia minimamente por características demográficas, inclusive o índice de

massa corporal (IMC). A espessura máxima total da epiderme é de

aproximadamente 2,4 mm, por isso, deve-se priorizar agulhas com menor

comprimento (até 6 mm), para evitar que a penetração seja intramuscular.34

As agulhas de menor comprimento (4 mm e 5 mm) dispensam o uso da

prega cutânea e devem ser aplicadas com um ângulo de 90°. Já a agulha de

6 mm a 8 mm pode ser necessária para a realização da prega cutânea

também com um ângulo de 90°. Crianças, idosos e gestantes que porventura

utilizem agulhas com 12,7 mm de comprimento devem realizar a aplicação

em um ângulo de 45° com a pele.34

Após a aplicação da insulina, deve-se contar lentamente até 10 para a

retirada da agulha, a fim de evitar perda de medicação.

O descarte das seringas e agulhas não pode ser realizado em lixo

comum. A maneira ideal de descarte é colocá-las em recipientes

industrializados apropriados. Outra alternativa para o descarte de seringas e

agulhas é colocá-las em um frasco rígido e resistente, com tampa de orifício

largo e que não rasgue.

 

ESQUEMAS DE INSULINA NO DM1

 

O objetivo do tratamento do diabetes é reduzir a hiperglicemia,

mantendo a frequência de hipoglicemias em um nível aceitável, e diminuir

a probabilidade de complicações micro e macrovasculares. A Associação

Americana de Diabetes (ADA) e a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) recomendam A1c < 7%, e a Associação Americana de Endocrinologia

Clínica (AACE) propõe A1c < 6,5% como meta de controle glicêmico.12,35

Idealmente, deve-se estabelecer um regime de insulina que reproduza o

mais fielmente possível a secreção endógena e que, ao mesmo tempo, seja

bem tolerado e de fácil execução pelos pacientes.

Depois de concluído o DCCT,15-18 ficou confirmado que o tratamento

com poucas verificações de glicemias e injeções de insulina não consegue

manter as glicemias pré e pós-prandiais e A1c dentro das metas

recomendadas nem mimetiza a insulinemia fisiológica. Assim, sugere-se

que o esquema intensivo de tratamento seja a principal forma terapêutica

nos indivíduos com DM1.

A dose de insulina total diária recomendada em indivíduos com DM1

recémdiagnosticados varia de 0,5 a 1,0 UI/kg/dia (Tabela 11.2.2). No

entanto, doses maiores podem ser necessárias para a recuperação do

equilíbrio metabólico. A dose de insulina depende de idade, peso corporal,

estágio puberal, duração e fase do diabetes, estado do local de aplicação,

tipo e quantidade de alimentos ingeridos, resultados de automonitoramento

e A1c, da rotina diária e de intercorrências.2,3 Nas fases iniciais quando

pode ocorrer melhora temporária da função da célula β no DM1, a dose

total de insulina diária utilizada é geralmente < 0,5 UI/kg/dia e,

posteriormente, passada essa fase, a necessidade aumenta para 0,7 a 1,0

UI/kg/dia em pré-púberes, podendo alcançar de 1,0 a 2,0 UI/kg/dia na

puberdade ou de 1,2 a 1,5 UI/kg/dia em situações de estresse (físico ou

emocional).2,3

Após o diagnóstico do DM1, geralmente nos primeiros 6 meses, pode

ocorrer um período de normalização das glicemias, conhecido como fase de

“lua de mel”, no qual se recomenda reduzir a dose de insulina total

administrada para evitar os eventos hipoglicêmicos.2

O tratamento intensivo com insulina pode ser alcançado por meio do

uso de sistemas de infusão contínua de insulina (SICI) ou múltiplas

aplicações diárias (3 ou mais aplicações de insulina ao dia). O controle

metabólico obtido com o uso do SICI é discretamente superior ao obtido

com as múltiplas doses; no entanto, ambos os métodos são adequados e

eficazes. O esquema de múltiplas aplicações ao dia pode ser obtido com a

aplicação da insulina NPH (2 a 4 ×/dia) ou insulina Glargina (1 ×/dia) ou insulina Detemir (1 ou 2 ×/dia), associada à insulina de ação rápida

(Regular) administrada meia hora antes das principais refeições ou de ação

ultrarrápida (Lispro, Asparte ou Glulisina) administrada antes das principais

refeições ou até mesmo logo após as refeições.2

No esquema intensivo, preconiza-se a divisão da dose total da insulina

NPH em 2 a 4 aplicações ao dia.

O tratamento intensivo também pode ser alcançado com a substituição

da insulina NPH pela Glargina (1 ×/dia), com redução da dose da insulina

basal em 20%, e pela Detemir, sem a necessidade de diminuir a dose, mas

pode exigir 2 aplicações ao dia. A titulação da dose de insulina ocorre a

partir da glicemia de jejum e das glicemias capilares ao longo do dia, pré e

pós-prandiais. Inicialmente, a dose da insulina NPH ao deitar é reajustada

de acordo com os resultados da glicemia de jejum e as demais doses pelos

resultados pré-prandiais subsequentes. Os ajustes da dose da insulina

Glargina ou Detemir devem ser feitos a partir do resultado da glicemia do

dejejum. O ajuste das insulinas de ação rápida ou ultrarrápida é realizado

após a obtenção do resultado da glicemia 2 h pós-prandial, considerando o

fator de sensibilidade individual e a contagem de carboidratos.12

A dose da insulina de ação rápida ou ultrarrápida é composta pelo bolus

correção e bolus refeição. O bolus correção é estimado pela glicemia capilar

do momento menos a meta glicêmica desejada (p. ex., 100 mg/dL), dividido

pelo fator de sensibilidade individual. Já o bolus refeição é obtido pela

razão insulina/carboidrato a fim de realizar a contagem de carboidratos.36

O fator de sensibilidade (FS) consiste na capacidade que 1 UI de

insulina (rápida ou ultrarrápida) tem de reduzir a glicemia plasmática em

um indivíduo. Esse fator pode ser obtido pela regra dos 1.500 (para a

insulina regular) ou 1.800 (para os análogos de ação ultrarrápida), no qual o

FS corresponde a 1.500 ou 1.800, dividido pela dose total de insulina diária

(basal e bolus).36 Por exemplo: paciente em uso de 30 UI de insulina diária

(NPH + Regular) apresenta um fator de sensibilidade igual a 50 mg/dL

(1.500 ÷ 30). Logo, nesse paciente, 1 UI de insulina é capaz de reduzir,

aproximadamente, 50 mg/dL de glicose. Essas regras são importantes para

orientar o início do tratamento e os ajustes finos são feitos posteriormente,

conforme as metas glicêmicas pós-prandiais.

A contagem de carboidratos é um método pelo qual se define a

quantidade de insulina em função da quantidade de carboidratos ingeridos

por refeição. Esse método foi uma das estratégias nutricionais adotadas no

DCCT e é fundamentado no fato de que aproximadamente 90% a 100% dos

carboidratos provenientes dos alimentos são convertidos em glicose,15 15

min a 120 min após a sua ingestão, sendo, portanto, os principais

responsáveis pelas oscilações glicêmicas pós-prandiais.

Inicia-se o processo da contagem pelo cálculo da razão

insulina/carboidrato, sendo a regra dos 500 um dos métodos para calcular

esta razão.36 Essa regra consiste em dividir 500 pela quantidade de insulina

aplicada por dia: por exemplo, se o paciente aplica 50 UI/dia (500 ÷ 50 =

10), apresenta relação de 1 UI de insulina para cada 10 g de carboidratos

ingeridos. Outro método para estimar a relação insulina/carboidrato leva em

consideração o peso corporal e, de modo geral, utiliza a relação de

aproximadamente 1 UI de insulina para cada 25 g a 30 g de carboidrato

para criança, 10 g a 20 g para adolescentes e 8 g a 15 g de carboidratos para

adultos.

 

Tabela 11.1.2 Sugestão de doses de insulina basal recomendadas ao diagnóstico de DM1 para adolescentes e adultos

 

Basal

 

NPH: 0,5 UI/kg/dia (3 ×/dia: 1/2 AC, 1/4 AA e 1/4 AD)

 

Glargina: 0,4 UI/kg/dia (1 ×/dia AC ou AD)

 

Detemir: 0,5 UI/kg/dia (1 ou 2 ×/dia)

 

AC = antes do café; AA = antes do almoço; AD = antes de deitar.

 

ESQUEMAS DE INSULINA NO DM2

No DM2 há perda progressiva da função das células β, portanto, muitos

pacientes acometidos por esta enfermidade, especialmente com doença de

longa duração, irão precisar de insulina. Levando em consideração que a

maioria dos pacientes com DM2 mantém alguma secreção de insulina

mesmo em estágios avançados da doença, esquemas complexos de

insulinoterapia geralmente não são necessários.37

O início da insulina em pacientes com DM2 está indicado nos casos

muito descompensados, em estado de catabolismo, quando os valores da

glicemia de jejum plasmática encontram-se acima de 250 mg/dL, níveis de

glicemias aleatórias acima de 300 mg/dL, presença de A1c acima de 10%,

presença de cetonúria ou cetonemia ou presença de sintomas (poliúria,

polidipsia, polifagia e emagrecimento).19,38

Caso a insulina seja iniciada em pacientes recém-diagnosticados, uma

vez resolvidos os sintomas e melhorada a glicotoxicidade, com maior

compensação metabólica, muitas vezes é possível reduzir a dose da insulina

ou retirá-la.37

A insulina também deve ser considerada em pacientes que estejam em

uso de um ou mais agentes hipoglicêmicos, mas falha em atingir um

controle metabólico efetivo, especialmente nos casos em que há A1c muito

elevada (> 8,5%).38

Outras situações em que a insulina pode ser necessária no DM2, ao

menos transitoriamente, são em descompensação da glicemia por doença

aguda (estresse, infecção, isquemia miocárdica etc.), cetoacidose diabética

ou estado hiperosmolar não cetótico, perda ponderal progressiva e uso de

medicação hiperglicemiante (p. ex., corticosteroide). Muitas vezes, a

insulina também está indicada no período perioperatório. A insulina é o

tratamento de escolha para o DM2 durante a gestação e também em muitos

casos de doença renal ou hepática, em que a maioria dos outros agentes

antidiabéticos é contraindicada.

 

INSULINOTERAPIA NO DM2

 

O esquema mais frequentemente recomendado para iniciar a

insulinização em um paciente com DM2 é a administração de insulina ao

deitar (bedtime).35-39 Nesse esquema, inicia-se a insulina basal (NPH, Glargina ou Detemir) na dose de 10 UI (ou 0,2 UI/kg/dia) ao deitar,

mantendo-se os hipoglicemiantes orais em uso.35-39 Em pacientes com

hiperglicemia mais grave, pode-se iniciar com doses maiores de insulina

(0,3 a 0,4 UI/kg/dia) e, se houver alto risco de hipoglicemia, como, por

exemplo, em um paciente idoso, naqueles que tenham nefropatia ou

hepatopatia, é razoável iniciar com uma dose mais baixa (0,1 UI/kg/dia).35-39

Os pacientes devem ser orientados a ajustar suas doses de insulina basal

(análogos de Glargina ou Detemir) de acordo com os valores de suas

glicemias capilares de jejum. Se estes estiverem, em 3 manhãs

consecutivas, > 100 mg/dL, a dose pode ser aumentada em 2 UI e se

estiverem > 180 mg/dL, nesse mesmo período a dose pode ser aumentada

em 4 UI29 (Tabela 11.1.3).

 

Tabela 11.1.3 29 Modelo de titulação da dose de insulina basal adaptado do estudo Lanmet

 

Dose inicial de insulina basal (bedtime): 10 UI ou 0,2 UI/kg/dia

 

Glicemia capilar do desjejum (mg/dL) Aumento da dose de insulina (a cada 3 dias)

 

100 a 180 2 UI

 

180 4 UI

 

Diminuir a dose de insulina (2 a 4 UI), caso ocorra hipoglicemia (< 70 mg/dL)

 

COMO INTENSIFICAR O ESQUEMA DE INSULINA

 

Uma estratégia para o controle da glicemia pós-prandial, nos pacientes

em que o controle glicêmico não tiver sido atingido apenas com insulina

basal, pode ser a adição de uma insulina prandial na refeição que resulte em

maior pico hiperglicêmico e/ou com maior conteúdo de carboidrato, o que é

conhecido como esquema basal-plus.35-40 Há evidências suficientes para

concluir que esse esquema pode ser útil nos casos em que haja falha da

insulinoterapia basal isolada, mas ainda não há necessidade de um esquema basal-bolus completo. O esquema basal-plus geralmente é iniciado com 4

UI de insulina rápida ou ultrarrápida, na refeição, associado a maior

hiperglicemia pós-prandial, com aumento da dose 2 ×/semana em uma

unidade até que a glicemia pós-prandial seja < 160 mg/dL (após 2 h) ou <

130 mg/dL (após 3 h).40 Subsequentemente, outras injeções de insulina

podem ser adicionadas às demais refeições, conforme haja necessidade.40

A necessidade de iniciar insulina prandial torna-se maior, se a dose

diária de insulina basal ultrapassar 0,5 UI/kg/dia, especialmente se

ultrapassar 1,0 UI/kg/.35-39 A cobertura prandial pode ser feita com análogos

de insulina de curta duração (insulina Lispro, Asparte ou Glulisina) ou com

insulina Regular, antes das refeições. Vale ressaltar que os secretagogos de

insulina (sulfonilureias ou glinidas) devem ser retirados uma vez iniciada a

insulina prandial.35-39

Quando o paciente com DM2 tem capacidade secretória pancreática de

insulina muito baixa ou mesmo inexistente, o melhor esquema de

insulinização a ser seguido é o basal-bolus, mesmo modelo de tratamento

do DM1.

 

TERAPIA COM SISTEMA DE INFUSÃO CONTÍNUA DE INSULINA (SICI)

 

O uso clínico das bombas de insulina tem sido empregado visando

atingir o controle glicêmico da forma mais confortável e fisiológica

possível. O sistema de infusão contínua de insulina (SICI) é um dispositivo

externo de alta precisão, do tamanho de um celular, que administra insulina

de forma contínua em esquema basal-bolus, utilizando os análogos

ultrarrápidos. Consiste em um reservatório de insulina conectado a um

cateter plástico e a uma cânula inserida no tecido subcutâneo, que devem

ser trocados a cada 2 a 3 dias.11

No esquema basal-bolus, a insulina ultrarrápida é liberada de forma pré-

programada, em microdoses durante 24 h como o esquema basal. Essa

programação pode ser feita de forma individualizada e personalizada em até

48 diferentes esquemas basais.11

A dose da insulina prandial deve ser composta pelo bolus refeição,

calculado pela contagem de carboidratos, e pelo bolus correção, por meio

de medições de glicemias capilares antes das refeições. A automonitoração é fundamental na terapia com SICI, direcionando os ajustes das taxas basais

e bolus.41

A decisão de iniciar o tratamento com o SICI deve ser dividida entre

médicos e pacientes, levando em consideração a preferência pessoal, o

estilo de vida, a motivação e o nível intelectual dos pacientes. Está indicado

em casos de hipoglicemias graves, hipoglicemias despercebidas, labilidade

glicêmica e gastroparesia diabética.11 Pacientes com o fenômeno do

alvorecer pronunciado também podem se beneficiar do SICI. Durante a pré-

concepção ou gravidez, mulheres com DM1 também podem beneficiar-se.

Dentre as vantagens de seu uso estão a eliminação da necessidade de

múltiplas injeções, permitir maior flexibilidade ao tratamento com ajustes

finos e, em contrapartida, apresenta como desvantagens o alto custo, as

infecções locais e o risco de cetoacidose diabética, sobretudo por obstrução

do cateter.11

 

COMPLICAÇÕES DO USO DE INSULINA

 

Hipoglicemia

 

A hipoglicemia é uma consequência comum à utilização das insulinas e

representa um fator limitante ao tratamento do diabetes devido ao seu alto

índice de morbidade e mortalidade.42 No estudo prospectivo DCCT, o

tratamento intensivo, com metas glicêmicas mais rígidas, embora associado

a menor ocorrência e progressão das complicações crônicas micro e

macrovasculares, aumentou 2 a 3 × o risco de hipoglicemias em indivíduos

com DM1.15-18

Pode ser causada pelo uso indevido de altas doses de insulina, pelo

aumento da utilização da glicose durante atividades físicas, pelo menor

aporte de glicose por omissão de refeições, gastroparesia e doença celíaca,

pela diminuição da produção endógena de glicose, como na ingestão de

álcool e na diminuição do clearance de insulina na falência renal.42

Os sinais e sintomas de hipoglicemia podem ser classificados como

autônomos e neuroglicopênicos. Os autônomos incluem os de origem

adrenérgica (palpitação, tremor, ansiedade) mediados por epinefrina e

norepinefrina e os de origem colinérgica (sudorese, fome e parestesia)

mediados por acetilcolina.43 Já os neuroglicopênicos (irritabilidade,

confusão mental, dificuldade de raciocínio, dislalia, visão turva, ataxia,

parestesia, cefaleia, convulsão e coma) são secundários à percepção do

sistema nervoso central da diminuição dos níveis de glicose. De acordo com

a intensidade, a hipoglicemia pode ser classificada em leve (somente sinais

e sintomas adrenérgicos), moderada (sintomas neuroglicopênicos

moderados) e grave (necessidade de auxílio de terceiros, com ou sem perda

de consciência e/ou crise convulsiva.43

Nos episódios de hipoglicemia leve e moderada pode ser orientado para

pacientes conscientes o seguinte protocolo:

 

■ Antecipar a refeição ou consumir um lanche, se a glicemia capilar estiver entre 50 e 70 mg/dL. ■ Ingerir líquido açucarado (aproximadamente 15 g de carboidratos de alta absorção), se a glicemia

capilar estiver < 50 mg/dL; por exemplo, meio copo (60 mL) de água com uma colher de sopa

(rasa) de açúcar, ou 1 copo (120 mL) de suco de fruta ou refrigerante comum (não dietético), ou

um sachê de glicose.

■ Repetir a glicemia capilar 10 a 15 min após a ingestão de glicose e, se continuar < 50 mg/dL,

repetir o procedimento.

 

Paciente inconsciente ou apresentando vômito incoercível:

 

■ Administrar (friccionar) glicose líquida ou mel na região interna das bochechas e na gengiva e/ou

administrar glucagon intramuscular ou subcutâneo, na dose de 0,5 mg para pacientes com peso

inferior a 25 kg e de 1,0 mg para aqueles acima de 25 kg.

■ Em caso de insucesso no tratamento domiciliar ou quando o indivíduo encontrar-se inconsciente,

encaminhar imediatamente o paciente ao hospital para administração de glicose endovenosa.

 

Ganho de peso

 

Embora o início da insulinoterapia esteja associado a ganho de peso,

este se deve, ao menos em parte, à restauração do peso perdido pela

descompensação da glicemia. Para evitar ganho excessivo de peso com o

uso de insulina, é importante enfatizar a adesão a uma dieta saudável e a

prática de atividade física. O uso de insulina Detemir é associado a ganho

de peso discretamente inferior àquele com NPH e Glargina.31 A prática

comum (e errada) de postergar o início da insulinoterapia, ao máximo, pode

favorecer o ganho de peso.

 

Lipodistro as

As lipodistrofias (lipoatrofia e lipo-hipertrofia) são complicações que

podem ocorrer em razão da terapia com insulina. A lipo-hipertrofia é um

efeito adverso comum, que ocorre em torno de 50% dos pacientes com

DM1 que estão em tratamento intensivo. A aplicação de insulina em áreas

que apresentam lipo-hipertrofias torna-se menos dolorosa pelo

desenvolvimento de tecido fibroso, podendo ter absorção errática e

ocasionar oscilações glicêmicas capazes de influenciar o controle

metabólico. Contudo, essas alterações podem ser evitadas ou minimizadas

com o rodízio planejado de insulina, o que possibilita, com o tempo, sua

regressão.

Já a incidência de lipoatrofia diminuiu acentuadamente em virtude da

utilização de insulinas fabricadas com elevado grau de pureza, uma vez que

esta complicação tem origem imunológica.

 

Insulinoterapia e câncer

 

O diabetes mellitus é um fator de risco bem estabelecido para diversos

tipos de neoplasias malignas, como câncer de mama, pâncreas, intestino,

fígado, rim, endométrio e linfoma não Hodgkin.1 A taxa de mortalidade no

câncer, inclusive, é maior nos pacientes que têm diabetes e nos pacientes

com DM2 em uso de insulina.

Estudos in vitro com insulina em altas doses demonstraram efeitos

mitogênicos e carcinogênicos devido à ligação com o receptor do IGF-1, o

que sugere que a hiperinsulinemia possa promover tumorigênese.

Entretanto, é desconhecido se a insulina exógena aumenta o risco de

câncer.1

Existem diversos estudos com a insulina Glargina, pois esta apresenta

afinidade 6 a 8 × maior ao receptor de IGF-1. Todavia, a insulina Glargina é

rapidamente degradada nos metabólitos M1 e M2 e o metabólito

predominante, M1, apresenta afinidade ao receptor de IGF-1 de apenas 0,4

vez quando comparado com a insulina regular.27

Estudos não revelaram evidências conclusivas quanto ao aumento do

risco de malignidade entre pacientes tratados com Glargina, ao comparar

com pacientes tratados com as demais insulinas.44

NOVAS PERSPECTIVAS

 

Novos análogos de insulina de curta e longa duração estão em

desenvolvimento para gerar alternativas mais fisiológicas de insulinas. A

insulina Degludec é um análogo de ação ultralonga que forma multi-

hexâmeros após a injeção subcutânea, a partir da qual monômeros de

insulina se dissociam lentamente para a circulação, o que acarreta meia-vida

de mais de 24 h.1 O análogo LY2604451 está em fase de pesquisa clínica e

trata-se da insulina Lispro “peguilada”, ou seja, ligada ao polietilenoglicol.

Este análogo tem ação prolongada e a expectativa é que seja recomendado

uso semanal para cobertura basal de insulina.

A insulina Linjeta é um análogo ultrarrápido que apresenta em sua

formulação EDTA e ácido cítrico, o que acarreta dissociação mais rápida

dos hexâmeros em monômeros. O pico de ação deste análogo foi estimado

em 33 min, 18 min mais rápido que a insulina Lispro e 33 min mais rápido

que a insulina Regular. O Linjeta tem a expectativa de reduzir os episódios

de hiperglicemia pós-prandial e de hipoglicemia pós-prandial tardia,

comuns com a insulina regular.1

A “Smart Insulin” encontra-se em fase de desenvolvimento. Trata-se de

uma estrutura polimérica que contém insulina ligada a moléculas de glicose.

Assim, após injetada, a insulina atuaria dependendo do nível circulante de

glicose. O resultado esperado é a redução do risco de hipoglicemia.

As insulinas biossimilares devem aparecer após a queda da patente dos

análogos de insulina atuais. Antes de entrarem no mercado, as insulinas

biossimilares deverão apresentar perfil farmacológico eficaz e demonstrar

ação, segurança e tolerabilidade consistentes com os análogos disponíveis

atualmente.

 

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