20. Pré-diabetes: definição, consequências e abordagem

Pré-diabetes: definição, consequências e abordagem

 

Joana Dantas

Karina Tabet Munoz

Melanie Rodacki

 

INTRODUÇÃO

 

O diabetes mellitus (DM) é um grave problema de saúde pública. Com a

expectativa de progressão da obesidade mundial, é esperado um aumento

exponencial do número de casos diagnosticados de diabetes nos próximos

20 anos.1 Por isso, é importante identificar medidas capazes de prevenir o

desenvolvimento do DM e suas complicações micro e macrovasculares.

Além disso, é necessário identificar quais indivíduos apresentam risco

exacerbado de desenvolver a doença, condição que tem sido denominada

como pré-diabetes. Este termo por vezes é questionado, uma vez que nem

todos pacientes desse grupo desenvolverão diabetes. Também é importante

ressaltar que o pré-diabetes não pode ser considerado uma doença, e sim um

estágio pré-clínico do DM.2,3 Entretanto, já pode estar associado a aumento

do risco de algumas complicações da doença.2 Na maioria dos casos, os

indivíduos desse grupo apresentam risco aumentado de DM tipo 2 (DM2),

cujo aparecimento é influenciado por fatores ambientais modificáveis,

como a obesidade e o sedentarismo.2-4 A abordagem adequada desses

fatores pode resultar em prevenção do DM, o que será discutido neste

capítulo.

DEFINIÇÃO E PREVALÊNCIA

 

A definição de um grupo de indivíduos com níveis intermediários de

glicemia, ou seja, acima da normalidade, porém não satisfazendo o critério

para DM2, foi estabelecida pela primeira vez pelo Expert Committe on the

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, em 1997.5

Posteriormente, foi utilizado o termo pré-diabetes, o que, segundo a

Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) e a American Diabetes Association

(ADA), compreende aqueles com glicemia de jejum alterada (GJA) e/ou

tolerância diminuída à glicose (TDG).1,6 A GJA é definida por glicose > 100

mg/dL e menor do que 126 mg/dL após 8 horas de jejum.2,6,7 A TDG

depende da realização do teste de tolerância oral à glicose (TTOG) com 75

g de glicose após 8 horas de jejum, estabelecendo como intolerância à

glicose ou tolerância diminuída a glicose um valor de glicemia, 2 horas

após a sobrecarga, entre 140 e 200 mg/dL. O TTOG é mais sensível, porém

de realização mais complexa.2,6-9

A ADA e a SBD também recomendam a utilização da hemoglobina

glicada (HbA1c) mensurada por cromatografia líquida de alta performance

(HPLC/CLAE) entre 5,7% e 6,4% como forma de diagnosticar o pré-

diabetes.1,6 A sua utilização em conjunto com glicemia de jejum é capaz de

predizer melhor o risco de desenvolvimento do diabetes do que o nível de

glicemia de jejum sozinho.1,6,10 A HbA1c entre 6% e 6,5% em uma revisão

recente estimou um risco de 25% a 50% de desenvolver DM em 5 anos.11,13

A HbA1c apresenta a boa especificidade, mas é importante considerar

algumas limitações, como variação de acordo com algumas

hemoglobinopatias, anemias, situações que alterem a meia-vida das

hemácias, hemotransfusões, gravidez e sangramento recente.1,6,9 As

definições e as recomendações para a realização dos testes estão descritas

na Tabela 20.1.

 

Tabela 20.1 Critérios para diagnóstico de diabetes mellitus, intolerância à glicose e glicemia de jejum inadequada

 

Categoria Método/diagnóstico

 

Glicemia Teste de HbA1c (%) Glicemia

de jejum tolerância oral casual (mg/dL) à (mg/dL)

glicose (mg/dL)

 

Normal < 100 < 140 < 5,7

 

Glicemia de jejum 100 a 125 < 140 5,7 a 6,4:

alterada pré-diabetes

 

Tolerância < 100 140 a 199

diminuída à glicose

 

DM ≥ 126 ≥ 200 ≥ 6,5 ≥ 200

 

A prevalência da GJA e TDG é muito variável em várias populações

estudadas. Nos Estados Unidos, a prevalência da GJA em adultos foi de

26,2%, 13,7% para TDG e, considerando a HbA1c para o diagnóstico, foi

de 14,2%.12 No Brasil há poucos estudos em grandes populações, mas

considerando 8.795 pacientes admitidos com alterações eletrocardiográficas

na cidade de São Paulo, 10,8% tinham GJA. Nesse estudo não foi feito

TTOG.14 Em outro estudo brasileiro realizado no final da década de 1990,

na região de Ribeirão Preto, a prevalência de TDG pelo TTOG e GJA foi de

7,7% e 19%, respectivamente, e não foi realizado HbA1c.15 Ainda são

necessários estudos em todas as regiões do Brasil para saber a real

prevalência do pré-diabetes na nossa população.

O desenvolvimento de DM não é obrigatório em indivíduos com pré-

diabetes.16 Estima-se que cerca de 25% dessas pessoas permanecerão ao

longo do tempo com a glicemia estável, 50% evoluirão para o diagnóstico

de diabetes e outros 25% normalizarão a glicemia.13,17,18 Outros estudos

indicam que, entre os pacientes com pré-diabetes, 5% a 10% evoluem

anualmente para níveis de glicemia compatíveis com DM e, dependendo do

tempo de acompanhamento e do grupo estudado, até 70% desses evoluirão

para esse diagnóstico ao longo da vida.19,20 A associação de GJA e TDG

dobra a chance de desenvolver diabetes quando comparada à presença de

apenas um desses.13,21 É importante ainda compreender a disglicemia como um continuum de risco para o desenvolvimento do diabetes, sendo

substancialmente maior naqueles com valores no limite superior.13,21 A

mesma consideração deve ser feita em relação à HbA1c.13,21 Metanálise de

16 estudos, com 44.203 indivíduos, indicou que a frequência de

desenvolvimento de DM em 5 anos é de 0,1% para pessoas com HbA1c de

5%, de 9% a 25% para pessoas com HbA1c de 5,5% a 6% e de 25% a 50%

para pessoas com HbA1c entre 6% e 6,5%.22

A etiopatogenia do pré-diabetes é similar à do DM propriamente dito, já

que esta entidade representa um estágio pré-clínico da doença.21 Todos os

tipos de DM podem passar por este estágio. Entretanto, como o DM2 é mais

prevalente e se apresenta de forma mais insidiosa na maioria dos casos, a

maior parte dos indivíduos com pré-diabetes tem etiopatogenia e fatores de

risco comuns ao DM.21,23

 

RISCO CARDIOVASCULAR, COMPLICAÇÕES CRÔNICAS

MICROVASCULARES E CÂNCER

 

O DM é um importante fator de risco cardiovascular, porém a

disglicemia, na ausência do diagnóstico de diabetes, também foi associada à

mortalidade e à doença cardiovascular (DCV).16 Não há um consenso entre

todos os estudos em relação à superioridade da TDG em relação à GJA

quanto ao risco cardiovascular.16 O estudo DECODE, que avaliou 25.364

indivíduos por 7,3 anos em vários centros europeus, concluiu que a TDG

seria um fator de risco independente para a mortalidade geral e por DCV

(risco relativo [RR] 1,21 para homens e 1,08 para mulheres), mas o mesmo

não ocorreu com a GJA de forma isolada.24 A mortalidade da GJA foi

dependente da TDG.24 Outros autores confirmaram esse achado.25,26 Por

outro lado, outras coortes mais recentes também encontraram uma

associação linear entre a glicemia de jejum e o risco de DCV, sendo ainda

mais elevado quando considerado a GJA e a TDG, independente de outros

fatores de risco cardiovascular já bem estabelecidos, como

hipercolesterolemia, hipertensão arterial, baixo colesterol HDL

(lipoproteína de alta densidade), idade e tabagismo.27,28,30 Metanálise que

considerou estudos prospectivos de 1997 a 2008 encontrou efeito modesto

tanto da GJA (RR 1,18) quanto da TDG (RR 1,20) no risco cardiovascular,

porém sendo mais significativo o efeito da glicemia de jejum quando

utilizado o ponte de corte de 110 a 126 mmg/dL.29 Apesar dessas

conclusões, ainda não está claro se o risco cardiovascular atribuído à GJA e

TDG não está associado ao desenvolvimento posterior do DM, ou se essas

condições por si só já implicam risco exacerbado.29

Assim como o diabetes, a mortalidade por câncer também está

aumentada em níveis de glicemia subnormal, com RR de 1,12, como

demonstrado no estudo DECODE com mais de 40 mil indivíduos após 6 a

37 anos de acompanhamento.31 As complicações microvasculares, antes

atribuídas apenas aos pacientes com diabetes, também foram descritas,

recentemente, nos pacientes com pré-diabetes.12,16 A prevalência de

neuropatia periférica nesse grupo de pacientes varia de 11% a 25% nos

diferentes estudos, e 13% a 21% podem apresentar dor neuropática,32 porém

é importante considerar que 3,9% da população pode ter neuropatia

periférica com glicemia normal por outras etiologias.33

A microalbuminúria, que é um marcador importante da nefropatia

diabética, também pode ocorrer em indivíduos com TDG e GJA, sugerindo

que as anormalidades renais associadas ao diabetes podem preceder o seu

diagnóstico. Uma análise do estudo de Framingham com 24 anos de

acompanhamento encontrou associação entre glicemia de jejum alterada e

presença de microalbuminúria, independentemente de outros fatores de

risco, como hipertensão arterial e índice de massa corporal (IMC).34

Platinga et al. identificaram que o risco de disfunção renal em indivíduos

com pré-diabetes é superior ao da população geral, embora inferior ao de

indivíduos com DM.35 Vários autores também encontraram incidência

aumentada dos achados característicos da retinopatia diabética em

indivíduos com glicemia subnormal, com o risco aumentado a partir de

HbA1c de 5,5%.36,37 No Diabetes Prevention Program (DPP), uma coorte

que acompanhou pacientes com GJA e TDG, todos realizaram retinografia

após 5,6 anos do início do estudo, 12,6 % daqueles que evoluíram para DM

apresentavam retinopatia diabética, enquanto 7,9% daqueles que não

evoluíram para DM foram diagnosticados com alterações características da

retinopatia diabética.38 Outros estudos encontraram frequência variável de

alterações oftalmológicas do diabetes, entre 2% e 9,8%, de acordo com o

método utilizado.39-41

PREVENÇÃO DO DIABETES MELLITUS TIPO 2 – MODIFICAÇÃO DO

ESTILO DE VIDA

 

Há evidências clínicas demonstrando que o risco de desenvolvimento do

diabetes pode ser diminuído por modificações do estilo de vida (dieta,

atividade física regular e perda ponderal) e medicamentos.13,16 Os objetivos

do tratamento preventivo para o DM2 são: retardar o início da doença,

preservar a função das células β e evitar o desenvolvimento das

complicações crônicas micro e macrovasculares associadas ao diabetes.

Retardar o diagnóstico já apresenta um potencial benefício em reduzir a

duração do diabetes e, portanto, das suas complicações, porém ainda não há

dados que comprovem esta hipótese.2,13,16,21,23

O estudo Diabetes Prevention Program (DPP) incluiu 3.234 pacientes

em vários centros nos Estados Unidos com alto risco para desenvolver DM2

(pacientes com GJA ou TDG e idade superior a 25 anos e IMC ≥ 24 kg/m2).

Os participantes receberam orientação alimentar (redução do consumo

calórico, diminuição das gorduras saturadas e aumento da ingestão de

fibras), realizavam 150 minutos/semana de atividade física moderada a

intensa e redução de 7% do peso corporal durante o período do estudo. No

grupo de modificação do estilo de vida (MEV) ocorreu redução de 58% do

risco de desenvolver DM. Quando comparados os três componentes da

MEV (dieta, exercícios e perda de peso), a redução ponderal foi o mais

importante. Além da redução do diabetes, houve melhora de outros

parâmetros do risco cardiovascular, como perfil lipídico e pressão

arterial.42,43 Nesse estudo também havia um braço que usava a metformina

como intervenção, que será discutida a seguir.

No estudo observacional de follow-up do DPP, o Diabetes Prevention

Program Outcomes (DPPOS), os benefícios das MEV persistiram em 10

anos. Nesse estudo, participaram 85% dos pacientes originalmente inscritos

no DPP. A todos esses pacientes, atividade física em grupo foi oferecida.

Nos 10 anos cumulativos de follow-up, a incidência de DM foi

significantemente reduzida em 34% com MEV, em comparação ao

placebo.44

Outros estudos de prevenção do diabetes avaliaram o benefício da MEV.

O estudo Finlandês de Prevenção do Diabetes (DPS) incluiu indivíduos

com TDG e sobrepeso/obesidade (IMC médio de 33 kg/m2), comparando pelo menos 30 minutos/dia de atividade física moderada a intensa, perda de

5% ou mais do peso corporal, redução da ingestão de gorduras saturadas e

aumento do consumo diário de fibras. A idade média foi de 55 anos. A

incidência cumulativa de diabetes foi reduzida em 58% após 3,2 anos. O

benefício foi ainda superior naqueles que tiveram maior perda ponderal e

faziam mais de 4 horas/semana de atividade física, reduzindo 74% e 80%,

respectivamente, o risco de desenvolver DM.45 Na China, o estudo Da Qing

Diabetes Prevention Study (CDQDPS) mostrou que as intervenções no

estilo de vida também são eficazes em asiáticos com TDG. Os participantes

foram randomizados em um grupo controle e outro de intervenção,

comparando a realização de atividade física regular ou dieta ou ambos.

Após 6 anos, a incidência do DM2 foi menor em todos os três grupos, com

redução de 48% apenas com a dieta, 41% apenas com a prática de atividade

física e 46% com ambas as intervenções.46,47 A MEV também foi capaz de

prevenir o desenvolvimento do DM em outros grupos étnicos.46,47 Em

homens japoneses com TDG, 30 minutos de atividade física e redução do

peso reduziu em 67,4% a evolução para o DM, mesmo com IMC normal

(IMC < 24 kg/m2 no grupo controle e IMC < 22 kg/m2 no grupo de

intervenção).48 Outros estudos que realizaram MEV para prevenção do DM

indicam redução de risco semelhante de desenvolvimento da doença, entre

29% e 67%.42-50

Os efeitos da prevenção do diabetes se sustentaram após o fim desses

estudos, de modo geral. Após 10 anos de acompanhamento dos

participantes do DPP, a incidência do DM permaneceu menor do que o

controle, com redução de 34% com a MEV apesar do ganho de 5 kg após o

fim do estudo.43,44 No DPS, a intervenção no estilo de vida resultou em

redução de 15% após 15 anos de acompanhamento, permanecendo o

benefício após a suspensão do aconselhamento. O mesmo foi observado no

estudo CDQDPS, em que o efeito preventivo persistiu por 14 anos após o

fim da intervenção.47

É importante ressaltar que a MEV tem excelente relação custo-benefício

em todas as faixas etárias (estudos de custo-eficácia).44 Devido à

importância desses estudos, todos os pacientes com TDG ou GJA devem

adotar essas modificações do estilo de vida, que incluem: perda de 5% a

10% do peso corporal, atividade física moderada (30 minutos/dia) e dieta pobre em gorduras saturadas (< 7% do total de calorias), com < 200 mg/dL

de colesterol/dia, pobre em gorduras trans e com quantidade adequada de

fibras.2,16

 

PREVENÇÃO DO DIABETES MELLITUS TIPO 2 – TRATAMENTO

FARMACOLÓGICO

 

A terapia medicamentosa também demonstrou alguma capacidade em

prevenir ou retardar o aparecimento do DM2, podendo ser recomendada

especialmente para indivíduos com alto risco de desenvolver diabetes e

baixa adesão a mudanças no estilo de vida.2,16 Porém, é importante ressaltar

que, exceto para a metformina, faltam estudos de custo-eficácia e

recomendações para a utilização dessas drogas fora de um contexto de

pesquisa clínica.50

 

Metformina

 

A metformina é uma das principais medicações antidiabéticas orais

prescritas para o DM2. Além disso, seu custo é baixo e tem baixa

prevalência de efeitos colaterais (náuseas e distúrbios do trato

gastrintestinal em 5% a 10% dos casos).2 No DPP, o uso de 850 mg 2×/dia

reduziu o risco de DM em 31% comparado com o controle. Aqueles

indivíduos mais jovens (< 60 anos) e mais obesos (IMC ≥ 35 kg/m2) foram

os que mais se beneficiaram do uso da metformina.42,43,51 Apesar do seu

benefício ser menor do que o das MEV, no subgrupo de pacientes que

tiveram diabetes gestacional, a metformina e a intervenção no estilo de vida

foram igualmente eficazes em prevenir o DM.42,51 É possível que isso se

deva à dificuldade dessas mulheres em manter um programa de atividade

física regular e perda de peso. O DPPOS demonstrou redução da incidência

de DM em 10 anos de 18% com metformina em comparação ao placebo.44

Em um estudo com indianos (IDPP) com TDG, a metformina reduziu

em 26,4% a evolução para o diabetes, porém a dose prescrita foi pequena

(500 mg/dia). Não houve efeito sinérgico da medicação com MEV nesse

grupo de indivíduos.52

A metformina é a única droga para a prevenção do diabetes que tem

estudos de custo-eficácia. No DPP, o uso da metformina teve o seu melhor

custo-benefício em pacientes com menos de 65 anos de idade.50

Há dúvida se as medicações são capazes de prevenir o diabetes ou

apenas retardar o seu aparecimento, especialmente porque em geral o

acompanhamento é feito em uso das drogas. No DPP, contudo, o TTOG foi

realizado em 1.247 pacientes após a suspensão da metformina por 11 dias,

em média. Essa análise mostrou que 75% do benefício da medicação

persistiu, sugerindo que a metformina realmente estaria associada à

prevenção do DM2.53

 

Tiazolidinedionas

 

As tiazolidinedionas (TZD) são agonistas do PPAR-γ e reduzem a

resistência à insulina. O estudo Troglitazone in the Prevention of Diabetes

(TRIPOD) foi o primeiro com esta classe terapêutica, tendo sido realizado

com 266 mulheres de origem hispânica com diabetes gestacional prévio.

Após 30 meses, 12,1% dos controles e 5,4% do grupo de intervenção

(troglitazona 400 mg/dia) desenvolveram diabetes, respectivamente.

Posteriormente, essa medicação foi retirada do mercado por

hepatotoxicidade.54 No DPP, um dos braços de intervenção incluía essa

droga e, apesar do benefício na prevenção do diabetes, a medicação foi

interrompida por problemas de segurança.55

O estudo Diabetes Reduction Assesment with Ramipril and

Roziglitazone Medication (DREAM) avaliou a capacidade da roziglitazona

(8 mg/dia) em prevenir/retardar a evolução para o DM2 em 5.269 pacientes

com GJA e TDG. Após 3 anos, houve redução de 62% do risco de

desenvolver diabetes, porém com maior ganho de peso e maior ocorrência

de insuficiência cardíaca congestiva do que os controles, apesar de as

frequências em ambos os grupos terem sido pequenas (0,5% vs 0,1%,

respectivamente).56 Além disso, um estudo subsequente demonstrou que

não houve persistência deste efeito três meses após retirada da droga.

O estudo ACT NOW com pioglitazona 30 a 45 mg também encontrou

redução do risco de desenvolvimento do DM2 em 72% após 2,4 anos de

intervenção.57 Também houve maior ganho de peso e edema com a

pioglitazona do que com o placebo. Como esses efeitos são dose-

dependentes, o uso da dose de 30 mg/dia mantém os benéficos, porém com

redução dos efeitos adversos. Devido ao aumento das fraturas traumáticas em mulheres pós-menopausa em tratamento com pioglitazona, ela deve ser

utilizada com cautela nessa população.58 Também há discussão da

associação da pioglitazona a câncer de bexiga, ainda com dados

inconclusivos.59

 

Inibidores da α-glicosidase

 

A acarbose e a voglibose são inibidores da α-glicosidase, enzima

intestinal envolvida na absorção de sacarídeos, que atua diminuindo a

hiperglicemia pós-prandial. Além disso, poderia aumentar a secreção de

incretinas e alterar a flora intestinal, mecanismos que poderiam ser

importantes para a prevenção do diabetes.21 Ambos foram eficazes na

prevenção do diabetes. A voglibose mostrou redução de 40,5% no risco de

desenvolver diabetes em uma população de pacientes japoneses com TDG

após 48 semanas de tratamento.60

No Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-

NIDDM), 1.429 pacientes com TDG foram randomizados para receber

acarbose 100 mg, 3×/dia, ou placebo. A medicação foi capaz de reduzir em

25% o risco de desenvolver diabetes, além de diminuição de 34% nos novos

casos de hipertensão e redução de 49% no risco de ocorrer qualquer evento

cardiovascular, um achado inesperado devido ao número relativamente

pequeno de eventos cardiovasculares (15 no grupo tratado e 32 no grupo

placebo). Devido aos efeitos gastrintestinais, 19% dos pacientes não

completaram o estudo, representando uma barreira para a adesão ao

tratamento.61

Além disso, após o término do estudo, todos os pacientes receberam

apenas placebo por 3 meses. Nesse período a incidência do DM foi maior

no grupo que estava em uso da acarbose previamente do que naqueles que

já estavam em uso do placebo, sugerindo que o diabetes não estava sendo

prevenido, mas sim mascarado por uma medicação capaz de tratar a

hiperglicemia leve.22,61

 

Orlistate

 

O orlistate é um medicamento utilizado no tratamento da obesidade por

inibição da lípase gastrintestinal. No estudo Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS), indivíduos com IMC ≥ 30 kg/m2

foram acompanhados por 4 anos em uso do orlistate 120 mg, 3×/dia, ou

placebo associado a MEV. Ocorreu redução de 37,3% no risco de

desenvolver o diabetes em todos os participantes do estudo e de 45% no

subgrupo de pacientes com TDG. Os pacientes do grupo do orlistate

apresentaram maior perda de peso, dificultando atribuir o benefício da

prevenção do diabetes especificamente à medicação. Os efeitos adversos

foram muito frequentes no grupo de intervenção, o que limita a manutenção

do tratamento a longo prazo.62

 

Agonistas do receptor GLP-1 e inibidores de DPP-4

 

Os agonistas do receptor GLP-1 (glucagon-like peptide-1) exenatide e

liraglutide, agem aumentando a secreção de insulina dependente do GLP-1,

retardando o trânsito do alimento do trato gastrintestinal, diminuindo a

produção hepática de glicose, melhorando a função das células α com a

redução da secreção do glucagon e redução central do apetite, levando à

perda ponderal.63 Além disso, tanto in vitro (células de ilhotas pancreáticas)

quanto in vivo em modelos animais, agonistas do receptor GLP-1 pode

expandir as células β e prevenir a apoptose.64 Esses seriam os potenciais

mecanismos pelos quais essas medicações poderiam ter um papel na

prevenção do diabetes. Náuseas e vômitos podem ocorrer em cerca de 20%

a 30% dos pacientes, mas geralmente são transitórios e leves, embora 5%

dos pacientes não tolerem a medicação. Pancreatite também foi relatada

com o uso dos agonistas do receptor GLP-1, mas o exato aumento desse

risco ainda não foi bem estabelecido.63

Há poucos estudos randomizados e controlados para avaliar a conversão

para DM de pacientes de alto risco em uso de agonistas do receptor GLP-1.

O tratamento de indivíduos obesos com liraglutide por 20 semanas,

comparado com o placebo e com o orlistate, reduziu a evolução para o

diabetes em 84% a 96% em 564 pacientes obesos, dos quais 31% tinham

TDG.67 A continuidade desse estudo por dois anos confirmou a

sustentabilidade desse benefício.68 Um pequeno estudo com 68 pacientes

com pré-diabetes demonstrou que o liraglutide 1,8 mg/dia por 14 semanas

foi capaz de induzir perda de peso, melhora da resistência à insulina, da

pressão arterial, da glicemia e dos triglicerídeos séricos em comparação ao

placebo.64 Outro estudo com exenatide para pacientes com pré-diabetes, em

associação a mudanças de estilo de vida, demostrou perda de peso (5,1 kg

para a droga vs. 1,6 kg com placebo), além de maior proporção de

normalização da disglicemia (77% em uso de exenatide vs. 56% no grupo

com placebo).65 Apesar de os incretinomiméticos serem considerados

drogas potenciais para os pacientes com pré-diabetes, ainda são necessários

estudos maiores e de custo-eficácia, ainda mais levando-se em conta o seu

elevado custo.

Os inibidores da depeptidil peptidase 4 (DPP-4) também têm potencial

benefício na prevenção do diabetes, porém sem resultar em redução do

apetite e perda de peso.63 Não há estudos que avaliem essas medicações nos

pacientes com TDG ou GJA.

 

Secretagogos da insulina

 

As sulfonilureias são drogas eficazes em reduzir a glicemia em

pacientes com DM2 mas com risco aumentado de hipoglicemias. Não há

estudos de prevenção do diabetes com essas medicações. Além disso, com

base em resultados de estudos com pacientes com DM2, essas medicações

poderiam causar perda progressiva das células β, além do risco de

hipoglicemia, não sendo interessante para esse grupo de indivíduos com

pré-DM.21 Outro secretagogo da insulina de ação curta, nateglinida, não

demonstrou benefício na prevenção do DM ou de eventos cardiovasculares

em 9 mil participantes do estudo Effect of Nateglinide and Valsartan on the

Incidence of Diabetes and CV Events (NAVIGATOR) com TDG.69

 

Insulina

 

O estudo ORIGIN incluiu 12.537 pacientes com disglicemia (DM2,

TDG e/ou GJA) e elevado risco cardiovascular que utilizaram insulina

Glargina por 6,2 anos. Os desfechos primários eram eventos

cardiovasculares e morte, não especificamente prevenção do diabetes.

Desses pacientes, 12% tinham TDG e/ou GJA, e em uma subanálise, a

insulina Glargina reduziu o risco de diabetes em 28%, avaliado por meio do

TTOG 6 e 12 semanas após o fim do estudo. Por outro lado, essa medicação

levou a aumento da frequência de hipoglicemia e a discreto ganho de peso

(1,6 kg).70

Outras drogas

 

O estudo NAVIGATOR avaliou o efeito da nateglinida e valsartan em

9.306 indivíduos com TDG e doença cardiovascular ou fatores de risco

cardiovasculares acompanhados por 5 anos. Esse estudo demonstrou que a

nateglinida não reduziu de forma significativa a incidência de DM (36% vs.

34% no grupo placebo) nem de desfechos cardiovasculares (14,2% vs.

15,2%) nesses indivíduos, além de aumentar o risco de hipoglicemia. O

valsartan resultou em pequena redução na incidência de DM (33,1% vs.

36,8%, com risco relativo de 14% e 38 casos a menos de DM por 1.000

pacientes tratados por 5 anos), sem redução na taxa de eventos

cardiovasculares.72 Outros estudos com inibidores da enzima conversora de

angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina 2 (BRA)

também apresentaram benefício variável na redução da incidência do

diabetes, como confirmado em algumas metanálises.73-75 É possível que a

inibição da produção ou da atividade da angiotensina 2 tenha um papel no

metabolismo da glicose e na sensibilidade à insulina. Alguns mecanismos

possíveis seriam aumento do fluxo sanguíneo do músculo esquelético,

alteração na via de sinalização da insulina ou aumento da diferenciação dos

pré-adipócitos em adipócitos maduros.75

Alguns estudos com intervenções não direcionadas para a glicemia

demonstraram potencial efeito em reduzir o risco de DM com drogas como

fibratos, estatinas e estrogênio, mas resultados conflitantes e limitados à

análise de end-points secundários.76,77 Há ainda estudos que demonstram

que as estatinas podem aumentar a incidência de DM.78,79

 

Cirurgia bariátrica

 

A cirurgia bariátrica é uma terapia efetiva para reduzir o peso corporal e

as complicações clínicas relacionadas, sendo o diabetes uma delas. Em um

estudo realizado na Suécia (Swedish Surgery Subjects [SOS]) com 851

pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos (bypass gástrico, banda

gástrica ou gastroplatia vertical) e 852 indivíduos mantidos em tratamento

convencional, houve redução de 86% em 2 anos e de 75% em 10 anos de

evoluir para o diabetes.71

RECOMENDAÇÕES PARA ABORDAGEM DO PRÉ-DIABETES

 

A ADA recomenda que todos os pacientes com pré-diabetes sejam

encaminhados para programas de perda de peso (objetivando perda de 7%

do peso corporal) e atividade física moderada (pelo menos 150 minutos por

semana). Recomenda ainda que a metformina seja considerada nesses

indivíduos, especialmente nos casos de IMC > 35 kg/m2, idade < 60 anos e

mulheres com DM gestacional prévio. O acompanhamento para

desenvolvimento de DM deve ser anual e rastreamento e tratamento de

fatores de risco para doença cardiovascular também são sugeridos.2

A American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)

recomenda que o objetivo primário nos pacientes com pré-diabetes seja a

perda de peso, atingida por MEV, farmacoterapia, cirurgia ou combinação

destes. De acordo com estas diretrizes, a terapia anti-hiperglicemiante

também pode ser indicada, especialmente para pacientes com múltiplos

critérios para pré-diabetes. As drogas recomendadas pela AACE são

preferencialmente a metformina e a acarbose. Entretanto, essas diretrizes

mencionam que as tiazolidinedionas também previnem o desenvolvimento

de DM em indivíduos com pré-diabetes, embora resultem em eventos

adversos com frequência. É possível que os agonistas de GLP-1 sejam

igualmente eficazes, mas dados ainda são escassos quanto a este uso.

Tiazolidinedionas e agonistas GLP-1 devem, dessa forma, serem reservados

a pacientes com maior risco de desenvolvimento de DM no futuro e

naqueles em que houve falha de terapias mais convencionais.7

O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) da

Inglaterra recomenda MEV para todos pacientes com pré-diabetes.

Recomenda o uso de metformina para pacientes com glicemia de jejum

inadequada ou HbA1c de 6% a 6,5% que sejam incapazes de participar de

intervenções para mudança de estilo de vida ou nos quais haja piora

progressiva de GJ ou HbA1c apesar da participação nestes programas.

Sugere ainda uso de orlistate como parte de uma estratégia para perder

peso, principalmente para aqueles com IMC > 28 kg/m2 ou com glicemia e

HbA1c que apresentem piora.80

 

PRÉ-DIABETES COMO FASE PRÉ-CLÍNICA DO DIABETES MELLITUS TIPO

1

O DM tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune caracterizada por

inflamação e destruição das células β das ilhotas pancreáticas. Geralmente a

doença se apresenta com sinais e sintomas abruptos, em crianças,

adolescentes ou adultos jovens.81 Mesmo esses indivíduos passam por uma

fase de tolerância anormal da glicose antes do diagnóstico de DM1, o que

foi demonstrado pelo estudo Diabetes Prevention Trial-Type 1 (DPT-1), a

qual pode durar vários meses ou até anos.82

Antes do desenvolvimento das alterações da glicemia, os pacientes com

DM1 apresentam um período pré-clínico, em que autoanticorpos séricos

podem ser detectados, sendo os principais o antidescarboxilase do ácido

glutâmico (anti-GAD65), o anti-insulina (IAA) e o antitirosina fosfatase

(anti-IA2) e, mais recentemente, o antitransportador de zinco (ZnT8Ab). A

primeira anormalidade da homeostase de glicose observada no período que

antecede o DM1 é a perda da primeira fase (rápida) de secreção de insulina.

Subsequentemente, há alteração no teste de tolerância oral à glicose

(TTOG) e glicemia de jejum. Essas anormalidades progridem até que,

quando cerca de 85% a 90% das células β foram destruídas, as glicemias

atingem valores capazes de preencher os critérios para diagnóstico de DM.81

Aumento progressivo de HbA1c também é observado nesta fase.83

Ainda não há nenhuma forma de prevenir o DM1. O uso de alguns

imunossupressores, como a ciclosporina, resultou em efeitos apenas

transitórios (duração apenas equivalente ao período de uso da medicação) e

efeitos adversos inaceitáveis, como nefrotoxicidade. Entretanto, diversos

estudos estão em andamento para atingir a prevenção primária (antes do

desenvolvimento do processo autoimune, ou seja, antes do aparecimento

dos autoanticorpos séricos) ou secundária (após o aparecimento dos

autoanticorpos) da doença. Intervenções capazes de curar o DM1 em

pacientes com doença recém-diagnosticada também estão em andamento.

Algumas das terapias em teste são antígeno-específicas e outras promovem

imunomodulação inespecífica ou imunossupressão.84 Como medida

antígeno-inespecífica, um exemplo é o estudo Trial to Reduce Insulin-

dependent Diabetes Mellitus in the Genetically at Risk (TRIGR) que está

avaliando a influência de proteínas do leite de vaca na deflagração da

autoimunidade das células β. A perspectiva de prevenção, caso a ligação

entre o aparecimento de DM e a proteína do leite de vaca seja comprovada, é a formulação de leites com caseína hidrolisada para a prevenção de DM1

em crianças com suscetibilidade genética.85

Um grande obstáculo para a prevenção e a cura do DM1 é o

desconhecimento dos fatores que desencadeiam a autoimunidade. Outro

desafio ainda é identificar indivíduos de risco para o desenvolvimento de

DM1, visto que a maioria dos casos de DM1 ocorre em indivíduos sem

parentesco com pacientes acometidos. Além disso, a maioria das pessoas

que apresenta genótipo de risco para a doença não desenvolve DM1. Outro

agravante é que, normalmente, os grupos de risco são compostos por

crianças, tornando-se necessário identificar medidas seguras e inócuas.

 

CONCLUSÃO

 

Pacientes com pré-diabetes apresentam risco aumentado de

desenvolvimento do DM e suas complicações. Para pacientes com risco

aumentado de DM2 são recomendadas mudanças de estilo de vida (com

perda de peso e prática de atividades físicas regulares) e, por vezes,

medicações, especialmente a metformina. Para o DM1, nenhuma medida

preventiva se mostrou eficaz até o momento. Levando-se em conta o

aumento da incidência de DM na atualidade e suas potenciais implicações,

formas de prevenção do DM são essenciais como medidas de saúde pública.

 

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