14.3. Nefropatia diabética

Nefropatia diabética

 

Alvimar Gonçalves Delgado

Maurilo Leite Jr.

 

INTRODUÇÃO

 

O diabetes mellitus (DM) constitui-se em uma doença crônica de alta

prevalência mundial, sendo responsável por inúmeras e frequentes

complicações clínicas que acometem indivíduos em todo o mundo. Dentre

essas complicações, destacamos a aterosclerose, a doença cardiovascular e a

nefropatia diabética. Esta última se constitui na primeira causa de

insuficiência renal crônica nos EUA e em boa parte da Europa.1,2 No Brasil,

ocupa o segundo lugar como causa de doença renal, em que a hipertensão

arterial se mantém como a causa mais comum.3 No entanto, a prevalência

de diabetes em nosso país vem aumentando a cada ano, tornando a busca de

estratégias de tratamento e prevenção, que possam atenuar de forma eficaz

a progressão da doença renal diabética, uma das prioridades de ação para o

clínico e, principalmente, o nefrologista.

 

QUADRO CLÍNICO E EVOLUÇÃO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

 

A nefropatia diabética é uma complicação crônica do diabetes mellitus

de longa duração, que pode adquirir caráter progressivo, com evolução para

insuficiência renal terminal. Nos últimos anos, vários estudos

demonstraram claramente que cerca de 20% a 40% dos pacientes com diabetes tipo 1 (DM1) ou tipo 2 (DM2) desenvolvem essa nefropatia em

estágios sucessivos, desde o momento do diagnóstico do diabetes:4-7

 

■ Hiperfiltração e hipertrofia renal, geralmente associadas a anormalidades hemodinâmicas e

metabólicas das fases iniciais, habitualmente melhor identificadas no DM1.

■ Um período de aparente normalidade da função renal, que dura vários anos, em que ocorrem

lesões estruturais renais, mas a excreção de albumina é normal.

■ Nefropatia diabética incipiente, identificada pelo aparecimento de excreção anormal de albumina

entre 30 e 300 mg/dia, denominada microalbuminúria, que surge entre 10 e 15 anos da evolução

do diabetes mellitus.

■ Nefropatia diabética clínica, ou patente, quando a albuminúria excede 300 mg/dia (ou a

proteinúria total for superior a 500 mg/dia) de forma persistente, ao mesmo tempo que a pressão

arterial começa a se elevar e a filtração glomerular a diminuir progressivamente. Essa etapa surge

geralmente 4 a 5 anos após o início da microalbuminúria. Sem tratamento específico, o paciente

evolui com perda da taxa de filtração glomerular (TFG) com mediana de 12 mL/min/ano.

■ Insuficiência renal terminal, quando a TFG é tão baixa que necessita de tratamento por diálise ou

transplante renal.

 

Uma abordagem simples para a identificação da presença de doença

renal em paciente com diabetes mellitus deve seguir uns poucos passos

baseados na premissa de que a nefropatia diabética incipiente e a nefropatia

diabética clínica, quando presentes, podem e devem ser tratadas com

medidas específicas, que previnam ou retardem a sua progressão para

estágios mais graves:

 

■ Todos os pacientes diabéticos devem fazer dosagem de proteinúria de 24 h na primeira consulta. ■ Caso a proteinúria seja > 500 mg/24 h, deve-se repetir o exame para a confirmação desses

valores. Se confirmados, o paciente apresenta nefropatia diabética clínica.

■ Caso a proteinúria seja < 500 mg/24 h ou negativa no EAS, deve-se proceder à dosagem de

albuminúria por radioimunoensaio ou nefelometria, técnicas capazes de detectar quantidades <

300 mg/24 h em amostra de urina.

■ Se a concentração de albumina for < 30 mg/dia não há, nesse momento, nefropatia diabética

incipiente e o paciente deve ser acompanhado com dosagens anuais de albuminúria.

■ Se a concentração de albumina estiver entre 30 e 300 mg/dia, o diagnóstico de nefropatia

diabética incipiente será confirmado em uma segunda dosagem da albuminúria.

 

A excreção de proteína total ou de albumina na urina pode ser expressa

de várias formas: como µg/min, como mg/24 h (ou mg/dia), ou como

miligrama de proteí na por grama de creatinina no adulto (subentende-se

que um adulto excrete cerca de 1 g de creatinina por dia). Essa última,

mg/g, tem sido usada amplamente pela possibilidade de ser realizada em uma amostra isolada de urina matinal, o que reduz os inconvenientes da

coleta de urina de 24 h, além de correlacionar-se muito bem aos valores

encontrados por aquela técnica em diferentes grupos.8,9

Esse tipo de abordagem permite identificar precocemente a presença de

pequenas disfunções renais a partir de poucos exames e acompanhar a sua

progressão ou regressão. Em uma revisão sistemática de 9 estudos, a

evolução de normo para microalbuminúria ocorreu em 20% a 30% dos

pacientes com DM1 em 5 a 15 anos após o início da doença.10 Em outro

estudo com pacientes com DM1, 29% deles evoluíram para

microalbuminúria em mediana de 18 anos. Desses indivíduos com

microalbuminúria, 34% evoluíram para macroalbuminúria persistente,

enquanto apenas 16% regrediram para normoalbuminúria. Após o

aparecimento da macroalbuminúria, a maioria evolui para insuficiência

renal.11 Em relação a pacientes com DM2, o United Kingdom Prospective

Diabetes Study (UKPDS) revelou que aproximadamente um quarto dos

pacientes apresentou microalbuminúria após cerca de 10 anos do

diagnóstico de diabetes. A presença de macroalbuminúria durante as fases

de nefropatia diabética clínica aumenta enormemente a prevalência de

doença cardiovascular (DCV) nesse grupo, assim como em outras

nefropatias proteinúricas não diabéticas. O risco de óbitos por essa causa é

muito maior do que a probabilidade de esses pacientes atingirem o estágio

terminal e iniciar a terapia renal substitutiva.12

 

Quadro histopatológico

 

A nefropatia diabética caracteriza-se pelo aspecto de lesão glomerular

constituída de espessamento da membrana basal glomerular, expansão

mesangial e esclerose glomerular. As alterações patológicas podem ser

observadas até mesmo antes do aparecimento da microalbuminúria, em

pacientes com diabetes de longa duração. Podemos distinguir 4 classes de

lesão: classe I, que se caracteriza por espessamento da membrana basal

glomerular; classe II, que apresenta expansão mesangial leve (IIa) ou

intensa (IIb); classe III, que representa o quadro histológico mais

característico, embora não exclusivo, da nefropatia diabética — a

glomerulosclerose de aspecto nodular ou glomerulosclerose intercapilar

nodular de Kimmestiel-Wilson; e classe IV, mais frequentemente observada, que se caracteriza por glomerulosclerose global, com

acometimento glomerular difuso. Ao lado desses aspectos característicos da

lesão glomerular, a presença de infiltrado inflamatório pode ser observada

em glomérulos e no interstício renal, com aparecimento de macrófagos e

linfócitos. Em casos mais avançados de doença renal diabética, atrofia

tubular, hialinose arteriolar e fibrose intersticial podem ser observadas

como indicativo de lesão renal avançada.

 

Patogênese e siopatologia

 

O conhecimento atual acerca da patogênese da nefropatia diabética

implica abordagem multifatorial, na qual fatores hemodinâmicos,

metabólicos e inflamatórios estão implicados. A visão clássica de alterações

na membrana basal glomerular associadas à proteinúria hoje compartilha

dados extraídos de estudos mais recentes sobre o papel dos podócitos e das

proteínas específicas que estruturalmente são fundamentais na filtração de

macromoléculas, além da ultraestrutura glomerular e tubulointersticial. A

evolução de técnicas laboratoriais que permitem estudos do tecido renal em

cultura tem proporcionado estender nossa visão principalmente sobre as

alterações que afetam os podócitos.

 

Papel dos fatores hemodinâmicos

 

Em 1982, foi demonstrado que, em um modelo animal de nefropatia

diabética, o aumento da pressão capilar glomerular desempenhava um papel

fundamental na iniciação e progressão das lesões renais.13 A presença de um

meio metabólico de hiperglicemia moderada e de longa duração estava,

nesse modelo, associada à vasodilatação pré-glomerular mais proeminente

do que o que ocorria nas arteríolas pós-glomerulares, levando a aumento do

fluxo sanguíneo renal e, principalmente, a elevação da pressão capilar

glomerular. Isto também parece ocorrer da mesma maneira em pacientes

com diabetes mellitus em condições metabólicas similares.14 Ao mesmo

tempo, foi demonstrado que o tratamento intensivo da hipertensão arterial

em pacientes com nefropatia diabética, que além de reduzir a PA sistêmica

diminui também a pressão capilar glomerular, produzia evidente

nefroproteção.15,16

Os mecanismos que levam à vasodilatação renal, ao aumento da pressão

capilar glomerular e à glomeruloesclerose não são ainda completamente

conhecidos, mas a evidência de que a inibição do sistema renina-

angiotensina-aldosterona (SRAA) reduz a pressão capilar glomerular por

meio da vasodilatação da arteríola eferente trouxe uma das mais

importantes contribuições ao estudo da nefropatia diabética.17,18 No início

dos anos 1990, 2 importantes estudos clínicos demonstraram a utilidade da

inibição do SRAA no tratamento da nefropatia diabética.19,20

No diabetes mellitus humano, a TFG é habitualmente muito elevada nas

fases iniciais do DM1 e moderadamente elevada em até 40% a 50% dos

pacientes com DM2. Além disso, ocorre hipertrofia renal e glomerular. Os

mecanismos que levam a essa hiperfiltração e à hipertrofia glomerular são

complexos, mas estão sempre associados à presença de meio metabólico

hiperglicêmico. No DM1, o início do tratamento com insulina leva à

redução da TFG a níveis normais em grande número de pacientes em

algumas semanas, enquanto a hipertrofia renal demora um pouco mais para

se normalizar. Entretanto, uma proporção de 20% a 40% desses pacientes,

embora com bom controle metabólico, permanece hiperfiltrante por anos, e

há evidências de que essa hiperfiltração está associada ao desenvolvimento

de microalbuminúria e nefropatia diabética.21,22 A hiperfiltração glomerular

é, em parte, devida à vasodilatação preferencial da arteríola aferente com

aumento do fluxo sanguíneo renal e elevada pressão intracapilar. É de

especial importância clínica a evidência de que a elevação da PA sistêmica

contribui para acelerar a lesão glomerular, por acrescentar parte dessa

pressão hidráulica a um capilar já submetido ao estresse hemodinâmico

precedente.23

 

Papel dos fatores metabólicos

 

Papel da hiperglicemia e glicação de macromoléculas

 

A hiperglicemia por si é um fator de estímulo para a produção de matriz

pelas células mesangiais. A expansão e a proliferação dessas células em

cultura, em meio rico em glicose, estão associadas ao aumento da sua

concentração intracelular, uma vez que, nessas circunstâncias, ocorre

aumento da expressão de transportadores de glicose como GLUT-1 e

GLUT-4.24 Em indivíduos normais, a glicação de proteínas e aminoácidos,

lipídios e ácidos nucleicos ocorre naturalmente e de forma reversível. Em

vigência de hiperglicemia, no entanto, essa ligação passa a ser irreversível,

formando os produtos avançados de glicação (AGE). No diabetes, esses

produtos podem formar ligações cruzadas covalentes com proteínas de

matriz extracelular, da membrana basal e com receptores celulares de AGE

(RAGE), levando à endocitose ou até mesmo à ativação celular de

mecanismos pró-oxidantes e pró-inflamatórios.25

 

Pró-renina

 

Estudos em camundongos tornados diabéticos pela estreptozotocina

sugerem um particular papel para a pró-renina na patogênese da nefropatia

diabética. A sua ligação aos seus receptores, localizados em células

mesangiais e podócitos, promove a ativação de p44/p42 da proteína quinase

ativada por mitose (MAPK). O bloqueio desses receptores aboliu a ativação

de MAPK e preveniu o desenvolvimento de nefropatia diabética nesse

modelo experimental.26

 

Papel da ativação de TGF-β

 

Diversos estudos têm apontado para um papel da ativação de citocinas e

fatores de crescimento como TGF-β na patogênese da nefropatia diabética.

Em modelos animais, a inibição da angiotensina II tem demonstrado

diminuição da expansão mesangial e preservação de podócitos, e um dos

mecanismos propostos é a inibição da síntese de TGF-β. Essa citocina é

capaz de induzir apoptose de podócitos, o que induz a adesão da membrana

basal à cápsula de Bowman e consequente glomerulosclerose.

 

Papel do fator de crescimento do endotélio vascular

 

Tem sido observado que a cultura de podócitos em meio rico em glicose

apresenta aumento da expressão de fator de crescimento do endotélio

vascular (VEGF), citocina angiogênica, capaz de elevar a concentração de

óxido nítrico, promovendo vasodilatação, aumentando a permeabilidade da

barreira de filtração glomerular e agravando a lesão arteriolar. Além disso, o

VEGF estimula a síntese de colágeno IV pelos podócitos, o qual contribui para o espessamento da membrana basal nas fases iniciais da nefropatia

diabética. Outros fatores, como a angiotensina II, via receptores AT1 e AT2,

e o TGF-β, podem aumentar a síntese de VEGF pelas células podocitárias.27

 

Expressão de nefrina

 

Essa proteína transmembrana, expressa em células epiteliais

podocitárias, forma o substrato molecular do diafragma em fenda. Essa

estrutura é responsável pela barreira final de filtração de macromoléculas,

cuja integridade é fator determinante da seletividade para a passagem de

proteínas. A mutação congênita dessa proteína é conhecida, a qual

determina um quadro de proteinúria nefrótica denominada síndrome

nefrótica do tipo finlandês. Estudos mostram diminuição da expressão de

nefrina em indivíduos com nefropatia diabética, que sugere que a

angiotensina II e a albumina glicada possam estar implicadas em alterações

da expressão desta proteína.28

 

Proteoglicanos e heparanase

 

A observação de que a diminuição do conteúdo de proteoglicanos de

heparan sulfato, carregados negativamente, induz à diminuição da

seletividade pela carga na barreira de filtração glomerular, está claramente

associada à proteinúria na nefropatia diabética. Nesse contexto, espécies

reativas de oxigênio (ERO ou ROS, do inglês reactive oxygen species) e

angiotensina II parecem inibir a síntese de proteoglicanos como agrina e

perlecan. Além disso, a ativação da heparanase em tecido renal diabético

tem sido demonstrada em modelos animais. Estes achados se associam a

menor expressão de proteoglicanos em membrana basal e podócitos.29

 

PREVENÇÃO E TRATAMENTO

 

Ao longo dos anos, várias medidas preventivas da nefropatia diabética

têm sido aplicadas na prática clínica, tanto em pacientes com DM1 quanto

com DM2. Os estudos iniciais em populações com DM1 mostraram

claramente uma forte associação entre controle glicêmico e incidência de

nefropatia diabética. Dentre estes, destacamos o estudo sueco com

indivíduos diagnosticados entre os anos de 1961 a 1985, acompanhados até 1991, que mostraram menor incidência de nefropatia diabética naqueles que

apresentaram menores níveis de HbA1c.30 Estudos populacionais, como o

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), mostraram a

importância do controle glicêmico intensivo sobre a evolução da doença

renal. Nesse estudo, pacientes com DM1 mantidos sob controle glicêmico

intensivo, ou seja, HbA1c ≤ 7,1%, e tratados com um mínimo de 3 infusões

diárias de insulina, apresentaram menor prevalência de micro e

macroalbuminúria, quando comparados com o tratamento convencional.5

Em outro estudo feito com uma população com DM2, os resultados foram

comparáveis, isto é, com menor evolução para nefropatia diabética

proteinúrica naqueles indivíduos com melhor controle glicêmico.

Outro aspecto de grande importância está na utilização de drogas

inibidoras da conversão da angiotensina (IECA) e antagonistas de

receptores da angiotensina (ARA), capazes de reduzir a PA sistêmica, a

pressão capilar glomerular e a proteinúria. A redução dos níveis de

proteinúria, a qual é considerada um dos mais importantes marcadores de

risco para a evolução da nefropatia diabética, é de fundamental importância

no manuseio clínico desses pacientes. O bloqueio do SRAA tem sido

considerado mandatório quando ocorre o aparecimento de

microalbuminúria. Desde os trabalhos iniciais com captopril,19,20 a inibição

do SRAA com IECA no DM1 e IECA ou ARA no DM2 é considerada

conduta estabelecida na maioria dos protocolos de acompanhamento clínico

de pacientes diabéticos. O duplo bloqueio, com IECA e ARA, produz uma

redução mais importante da proteinúria em pacientes com diabetes, embora

o seu uso precise ser melhor avaliado no futuro em virtude dos resultados

obtidos em um estudo multicêntrico chamado ONTARGET, que apontou

elevação da creatinina e progressão rápida da doença renal crônica, na

população estudada.31 Mais recentemente, o uso de vitamina D tem sido

preconizado como auxiliar na prevenção da evolução da nefropatia

diabética, pelo seu efeito redutor da proteinúria.32

A hipertensão arterial é outro dos alvos críticos no tratamento da doença

renal diabética. Geralmente, pacientes com DM1 costumam apresentar

hipertensão predominantemente diastólica, enquanto no DM2 a hipertensão

é habitualmente do tipo sistólico. O controle da hipertensão pode ser

alcançado com o uso de IECA ou ARA, diuréticos, redução da ingestão de sal, bloqueadores de canais de cálcio ou outros hipotensores, mesmo que

em associações. Preconiza-se que os níveis tensionais sejam mantidos <

130/80 mmHg, embora os níveis de PA não devam estar abaixo de 110/70

mmHg, principalmente nos pacientes cardiopatas. O tratamento de

dislipidemias com manutenção de níveis colesterol de lipoproteína de baixa

densidade (LDL) abaixo de 100 mg/dL, dieta com baixos níveis de proteína

animal e abolição do tabagismo devem estar inseridos na rotina de

acompanhamento do paciente.

 

PERSPECTIVAS FUTURAS

 

Estudos mais recentes têm sugerido a utilização de drogas que atuem

em diversos fatores implicados na patogênese da nefropatia diabética. O

papel do TGF-β na expansão mesangial e na produção de colágeno tem sido

alvo de manobras de antagonismo com anticorpos monoclonais específicos.

Trabalho de Benigni et al. demonstrou efeito benéfico do anticorpo

monoclonal anti-TGF-β,33 1D11, em fase inicial da doença, efeito

potencializado pelo antagonismo à angiotensina II. Outra possibilidade está

no antagonismo ao VEGF, o qual, como descrito anteriormente, está

implicado nas lesões glomerulares e alterações vasculares. Trabalhos em

modelos animais de nefropatia diabética mostraram que a utilização de

anticorpo anti-VEGF diminuiu hiperfiltração, proteinúria e hipertrofia

glomerular. No entanto, a utilização deste anticorpo em indivíduos com

câncer colorretal levou a complicações hemorrágicas, hipertensão e

proteinúria. Mais recentemente, a angiostatina, a tunstatina e a endostatina,

produtos de clivagem de matriz não extracelular com efeito

antiangiogênico, foram utilizadas com melhora histológica em modelo

animal de nefropatia diabética, resultados promissores como terapia em fase

inicial da doença.34

Outra droga alternativa é a pentoxifilina, utilizada em doenças

vasculares, a qual tem ação antiproliferativa e antifibrótica. Recente meta-

análise concluiu que a pentoxifilina levou a melhora significativa da

proteinúria, com pouco efeito sobre a microalbuminúria.35 Resultados

igualmente significativos foram obtidos com o sulodexide, um composto de

glicosaminoglicanos que contém heparina de baixo peso molecular e sulfato

de dermatana, cuja ação inibidora da heparanase parece estar associada a melhora histológica com diminuição da proteinúria, fato observado em

animais e em estudos clínicos. Embora de efeito ainda controverso, a ação

antiproteinúrica de glicosaminoglicanos tem se mostrado consistente; no

entanto, novos estudos clínicos são necessários para melhor elucidação do

uso destes polissacarídeos na prevenção e no tratamento da nefropatia

diabética.36

 

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