Rotinas de Diagnóstico e Tratamento do Diabetes Mellitus
11.2. Outros medicamentos antidiabéticos
Outros medicamentos antidiabéticos
Roberta Magalhães Tarantino Mamede
Tatiana Martins Benevenuto Louro Berbara
Jacqueline Brito Pontes
Mayara Peres Barbosa
Lenita Zajdenverg
Melanie Rodacki
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um distúrbio metabólico que cursa com
hiperglicemia decorrente predominantemente de 2 mecanismos: resistência
à insulina e secreção deficiente de insulina. O primeiro pode ser
conceituado como dificuldade de ação periférica de insulina que,
inicialmente, pode ser compensada com aumento da secreção da mesma.
Como a insulina é uma potente inibidora da gliconeogênese hepática, a
diminuição de sua ação no fígado acarreta aumento da produção basal de
glicose, o que contribui para elevação da glicemia, especialmente a de
jejum. A secreção deficiente de insulina reflete falência progressiva de
células β pancreáticas.
No DM2 há diminuição da primeira fase de secreção de insulina.
Normalmente, a insulina é liberada em 2 fases, após estímulo com glicose,
sendo a primeira mais rápida e a segunda mais lenta, com pico de
insulinemia, respectivamente, em 15 minutos e de 50 a 60 minutos. A perda
da primeira fase de secreção de insulina cria uma distância considerável
entre a elevação pós-prandial da glicemia e a presença de insulina em sítios periféricos (tecidos muscular e adiposo), levando à hiperglicemia pós-
prandial precoce.
O objetivo do tratamento farmacológico do DM2 é atingir o controle
glicêmico satisfatório em conjunto com medidas não farmacológicas, como
perda de peso, mudanças de hábitos alimentares e aumento da atividade
física. As drogas disponíveis visam corrigir a insuficiência de insulina
(secretagogos de insulina e agentes incretinomiméticos), a resistência à
insulina (metformina e tiazolidinedionas), diminuir a absorção de glicose
(inibidores de α-glicose) ou aumentar sua excreção (inibidores do
cotransportador sódio-glicose do tipo 2 – SGLT2). Como o DM2 é um
distúrbio de fisiopatologia complexa, em que tanto a resistência à insulina
quanto a insuficiência deste hormônio estão implicados, frequentemente há
necessidade de combinação medicamentosa para que o objetivo terapêutico
seja atingido.
SECRETAGOGOS DE INSULINA
Secretagogos de insulina são drogas capazes de estimular a célula β
pancreática a aumentar a secreção de insulina, diretamente ou
potencializando resposta a estímulos como a glicose. Os representantes
desse grupo são as sulfonilureias e as glinidas.
Sulfonilureias (SFU)
As SFU foram introduzidas no tratamento do DM2 há mais de 50 anos.
São constituídas por uma estrutura comum, a sulfa, associada à ureia e
diversos radicais que conferem características específicas de cada
composto. As drogas disponíveis no mercado estão apresentadas na Tabela
11.2.1. As SFU podem ser divididas em 3 categorias, de acordo com a
época de seu desenvolvimento:
■ Primeira geração: clorpropamida.
■ Segunda geração: glibenclamida, glipizida e gliclazida. ■ Terceira geração: glimepirida.
Tabela 11.2.1 Sulfonilureias
Fármaco Comprimido Duração de Dose inicial Dose Tomada (×/d)
ação máxima
Clorpropamida 250 mg 24-62 h 125 a 250 500 1
Glibenclamida 5 mg 12-24 h 2,5 a 5 20 1 a 3
Gliclazida MR 30 e 60 mg 24 h 30 120 1
Glipizida 5 mg 6-24 h 2,5 a 5 20 1 a 3
Glimepirida 1,2, 3, 4 ou 6 18-24 h 1 a 2 8 1
mg
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação das SFU sobre a célula β envolve a ligação da
droga a um receptor específico do canal de potássio dependente de
trifosfato de adenosina (ATP), o que provoca fechamento do mesmo com a
despolarização celular subsequente. A despolarização promove abertura dos
canais de cálcio voltagem-dependentes, com entrada de cálcio na célula, o
que desencadeia secreção de insulina. Não há restauração da primeira fase
de liberação, mas sim exagero da segunda fase.1
A secreção de insulina pela célula β é regulada pela concentração
extracelular de glicose. Variações da glicemia entre 54 e 180 mg/dL
provocam mudanças rápidas na relação ATP:ADP intracelular, já que um
transportador específico de glicose (GLUT-2) e a glicoquinase permitem
entrada e fosforilação imediatas de glicose, gerando glicose-6-fosfato, que
atua na conversão de ADP a ATP. A relação ATP:ADP é o provável
mecanismo sensor de glicose da célula β pancreática. Quando há elevação
da glicemia, a relação aumenta e canais de potássio ATP dependentes se
fecham, despolarizando o microambiente celular.
O canal de potássio ATP-dependente é composto de 2 subunidades: Kir
6.2, que atua como unidade formadora de poro, e SUR 1, que controla o estado de atividade do canal. A subunidade SUR 1 contém sítios para
ligação de ATP, bem como para ligação com SFU e derivados da
meglitinida. O primeiro sítio atinge equilíbrio prontamente e a ligação
estabelecida é rápida. O segundo sítio, ao contrário, atinge equilíbrio
lentamente, com ligação mais duradoura. A glimepirida, entretanto, interage
com um sítio um pouco diferente das outras SFU, com associação e
dissociação mais rápidas. O terceiro sítio, para ligação com derivados da
meglitinida, parece ser intermediário. Outros tecidos, além da célula β
pancreática, contêm canais de potássio ATP-dependentes, como miocárdio,
tecido muscular vascular e cérebro.
Farmacocinética
As SFU diferem na velocidade de absorção, distribuição e meia-vida. A
maior diferença entre eles na prática clínica está entre o tempo de duração e
a variação no potencial de hipoglicemia. A clorpropamida é a SFU
absorvida mais lentamente, seguida da glibenclamida. Gliclazida, glipizida
e glimepirida são absorvidas mais rapidamente. As SFU são metabolizadas
no fígado e excretadas pelos rins, com exceção da clorpropamida, que é
excretada praticamente inalterada por via renal. Álcool, bloqueadores H-2 e
anticoagulantes podem inibir competitivamente o metabolismo das SFU.
Por outro lado, barbitúricos e rifampicina podem aumentar o metabolismo.
Probenecida e alopurinol podem inibir a excreção das SFU. Enquanto
circulantes no organismo, as SFU permanecem ligadas à albumina. Drogas
que desloquem as SFU de seus sítios ligantes com albumina podem
interferir na sua ação, como aspirina, fibratos e trimetoprima.
A glipizida, a gliclazida e a glimepirida podem ser utilizadas em uma
tomada diária e com menor risco de hipoglicemia e ganho de peso.
Resultados
Em pacientes com 5 anos ou menos de diagnóstico de DM, a queda
esperada de glicemia de jejum (GJ) é de 60 a 70 mg/dL, em média, e da
hemoglobina glicada (HbA1c) é de 1,0% a 2,0%.2 Com o passar do tempo
sua eficácia começa a declinar. Em geral, a frequência de falência é de cerca
de 4% ao ano, de modo que, após 10 anos, aproximadamente 50% dos pacientes precisarão de insulina. Por outro lado, outros antidiabéticos
também apresentam perda de eficácia ao longo dos anos, pela perda
progressiva da função das células β que ocorre como parte da história
natural do DM2.3,4
Efeitos adversos
■ Hipoglicemia: é o efeito adverso mais comum e mais importante, sendo mais frequentemente
observado entre as drogas com maior tempo de ação hipoglicemiante, como clorpropamida e
glibenclamida. Os fatores predisponentes à hipoglicemia em pacientes que usam SFU são idade
avançada, redução ou omissão de refeição, doença renal, hepática ou cardiovascular, dose
excessiva, diarreia crônica, síndrome de má absorção, atividade física intensa, ingestão excessiva
de bebidas alcoólicas. Estudos mostram que o risco anual de desenvolvimento de hipoglicemia
que necessite de assistência de outra pessoa para o tratamento em usuários de SFU, em geral, é de
1,8% ao ano. Contudo, o risco é menor em indivíduos em uso de gliclazida e glimepirida.5-7
■ Rash cutâneo.
■ Ganho de peso: geralmente é observado nos 4 a 5 primeiros anos de tratamento. De acordo com
o UKPDS, há ganho equivalente a 7% do peso corporal inicial.
■ Retenção hídrica e hiponatremia: são efeitos adversos exclusivos da clorpropamida e se devem
à sua ação potencializadora da ação do hormônio antidiurético nos túbulos renais. Podem piorar o
controle pressórico e desencadear sintomas congestivos em pacientes com disfunção
cardiovascular. 8
■ Efeito antabuse-símile: ocorre em 10% a 15% dos pacientes que ingerem SFU (geralmente
clorpropamida) e álcool concomitantemente. Cursa com rubor facial, tonteira, taquicardia e
cefaleia. 9
■ Efeitos gastrintestinais: embora pouco frequentes, já foram relatados vômitos, náuseas e
icterícia colestática durante o uso das SFU.
■ Efeitos hematológicos: raramente há desenvolvimento de agranulocitose, anemia aplástica ou
hemolítica.
Desde o desenvolvimento das SFU de primeira geração existe a
preocupação de que as mesmas poderiam ter um efeito não seletivo nos
canais K+-ATP, atuando não só nos canais pancreáticos como também nos
canais presentes no miocárdio e tecido vascular. Com isso, haveria perda do
efeito isquêmico pré-condicionador, um mecanismo protetor autorregulador
no coração, e aumento do risco cardiovascular. Alguns estudos sugerem que
sulfonilureias podem estar associadas a piores resultados cardiovasculares,
especialmente após um infarto do miocárdio. Sulfonilureias mais recentes,
como a gliclazida e a glimepirida, são mais seletivas para os receptores
pancreáticos das sulfonilureias e não parecem estar associadas ao aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com metformina ou outros
medicamentos para diabetes.
Contraindicações
■ DM tipo 1.1
■ Gestantes, amamentação.
■ DM2 em situações de estresse ou trauma (cirurgia, infecção grave).
■ História de reação alérgica a SFU ou compostos similares.
■ Doença renal avançada.
■ Doença hepática avançada.
■ Complicações hipoglicêmicas agudas.
Em caso de gravidez ou descompensação metabólica por cirurgia,
estresse ou infecção, deve ser feita troca temporária de SFU para insulina.
Derivados da metiglitinida e da fenilalanina (glinidas)
Os derivados da metiglitinida (repaglinida) e da fenilalanina
(nateglinida) são secretagogos de insulina de curta duração sem grupamento
sulfonilureia. A principal ação desses medicamentos é estimular a secreção
de insulina durante o período das refeições, reduzindo a hiperglicemia pós-
prandial, que é um fator de risco cardiovascular, e ainda com menor risco de
hipoglicemia pós-prandial. As drogas disponíveis no mercado são
apresentadas na Tabela 11.2.2.
Tabela 11.2.2 Derivados da metiglinidina
Fármaco Comprimido Dose inicial Dose máxima
Repaglinida 0,5 e 1 mg 2 mg 0,5 a 2 mg antes de cada 12 mg/dia
refeição
Nateglinida 120 mg 120 mg antes de cada 360 mg/dia
refeição
Farmacocinética
A repaglinida e a nateglinida são administradas por via oral. Têm início
de ação em 15 min a 30 min e duração de ação de 2 h a 4 h. O pico pós-
prandial de insulina é mais precoce e mais curto com a nateglinida do que
com a repaglinida. Como apresentam ação curta, devem ser administradas
antes de cada refeição. Se a refeição for omitida ou atrasada, o mesmo deve
ser feito com a medicação, o que reduz o risco de hipoglicemia em
pacientes com alimentação irregular. A dose administrada a cada refeição
pode ser calculada com base no conteúdo estimado de carboidrato da
mesma.10
A repaglinida é metabolizada pelo fígado por meio do citocromo P 450-
CYP 3A4 e pode interagir com medicamentos como cetoconazol e
eritromicina, que inibem seu metabolismo, bem como com rifampicina,
barbitúricos e carbamazepina, que aceleram seu metabolismo. Noventa
porcento da droga são excretados pela bile. Esta medicação pode ser usada
no paciente com insuficiência renal leve a moderada devido a sua
metabolização ser predominantemente hepática, devendo-se ter maior
cautela nos pacientes com hepatopatia. Apesar de não ser contraindicada em
pacientes com disfunção renal, a sua dose deve ser reduzida em pacientes
com doença hepática clinicamente significativa. A sua farmacocinética não
é modificada de forma expressiva em idosos, sendo também uma boa opção
para este grupo de pacientes.
Mecanismo de ação
Assim como as SFU, induzem fechamento dos canais de potássio ATP-
dependentes, mas se ligam a um local diferente do receptor SUR. Como
apresentam ação mais rápida do que as SFU, facilitam a primeira fase de
secreção de insulina.
Resultados
O tratamento com repaglinida em monoterapia reduz a HbA1c em 0,8%
a 1,7% e a GJ em 30 a 40 mg/dL.7 A nateglinida 320 mg/dia leva a uma
queda da HbA1c entre 0,55 e 1,04%. Estudos clínicos comparando
repaglinida e glibenclamida mostram que seus efeitos hipoglicemiantes são equivalentes, mas hipoglicemia e ganho ponderal são mais proeminentes
com a segunda. O uso da repaglinida não altera significativamente o peso
corporal. As glinidas devem ser iniciadas em doses baixas, antes das
refeições (3 vezes ao dia), e com aumento progressivo após 7 a 15 dias.11,12
Efeitos colaterais
■ Hipoglicemia: é menos frequente do que no tratamento com SFU e
geralmente é leve ou, no máximo, moderada.
■ Infecção do trato respiratório superior e rinite: foram relatados em,
respectivamente, 24% e 5% dos usuários de repaglinida, embora o
primeiro sintoma tenha sido relatado em 18% dos pacientes em uso de
placebo.
■ Tontura: 9% dos indivíduos em uso de repaglinida mencionaram
tontura, mas o sintoma também foi observado em 6% dos usuários de
placebo.
■ Aumento transitório de enzimas hepáticas.
DROGAS QUE ATUAM NA RESISTÊNCIA INSULÍNICA
Biguanidas
São os medicamentos orais mais antigos para o tratamento do DM. Seu
emprego foi baseado no efeito hipoglicemiante da guanidina, uma droga
que se mostrou hepatotóxica. A separação do efeito hepatotóxico do
hipoglicemiante resultou na síntese das biguanidas: fenformina e
metformina (MFM) (Tabela 11.2.3). Devido à possibilidade de precipitar
acidose láctica, a fenformina foi retirada do mercado. A MFM difere da
fenformina em alguns aspectos, que diminuem muito a chance de acidose
láctica.13 Dessa forma, permanece em comercialização, com apresentação
de acordo com a Tabela 11.2.2. A dose usual da MFM é de 500 mg, 2 vezes
ao dia, com aumento da dose a cada 2 semanas, até que o controle
satisfatório ou a dose máxima da droga sejam atingidos.
A MFM de ação estendida (XR) pode ser administrada 1 vez ao dia.
Tabela 11.2.3 Metformina
Fármaco Comprimido Dose inicial Dose máxima Tomada (×/dia)
Metformina 500, 850, 1.000 mg 500 a 1.000 mg 2.550 mg/dia 1 a 3
Metformina XR 500 e 750 mg 500 a 1.000 mg 2.000 mg/dia 1 a 2
A MFM se concentra no citosol da célula, tem baixa afinidade com
membranas mitocondriais e não inibe a fosforilação oxidativa. A
fenformina se acumula em membranas mitocondriais e inibe a atividade das
desidrogenases ligadas ao NADH localizadas nessas membranas, o que
inibe a oxidação da glicose e o ciclo de Krebs, favorecendo a glicólise
anaeróbica e a geração de lactato. Além disso, a MFM tem meia-vida mais
curta do que a fenformina, circula livre no plasma e não é metabolizada
pelo fígado. A fenformina circula ligada a proteínas plasmáticas e sofre
metabolização hepática, gerando um metabólito inativo. Cerca de 10% dos
caucasianos têm defeitos hereditários no metabolismo da fenformina, sendo
alto o risco de acidose láctica neste grupo se a droga for ingerida. Essas
diferenças tornam a MFM mais segura e raramente relacionada com
desenvolvimento de acidose láctica.1
Mecanismo de ação
Apesar de o mecanismo de ação molecular preciso da MFM ainda não
ter sido devidamente elucidado, sua principal ação parece ser a diminuição
da produção hepática de glicose. Embora a maioria dos estudos indique que
isto ocorra por diminuição da gliconeogênese, alguns autores também
sugerem que o decréscimo na glicogenólise esteja envolvido no processo.
Mecanismos adicionais têm sido sugeridos, como indução de anorexia,
diminuição de absorção de glicose pelo intestino e aumento da captação
pelos músculos e adipócitos. A diminuição da absorção de glicose foi
demonstrada em estudos in vitro, mas não parece ser clinicamente
significativa. A melhora da ação muscular da insulina parece estar
relacionada com o aumento da atividade tirosina quinase do receptor de
insulina e da translocação e/ou atividade intrínseca do transportador GLUT-
4.
Alguns estudos demonstram que MFM diminui os ácidos graxos livres
(AGL) séricos, o que poderia contribuir para a redução de resistência
insulínica hepática e muscular em indivíduos com DM2, uma vez que, de
acordo com a hipótese do ciclo de Randle, níveis séricos elevados de AGL,
frequentemente observados em pacientes com DM2, podem inibir o
metabolismo muscular de glicose e aumentar a gliconeogênese hepática.
Além disso, a MFM aumenta a concentração sérica de GLP-1 (glucagon-
like peptide-1), e é possível que esta substância medeie parte dos efeitos da
droga.14,15
Farmacocinética
A droga é absorvida predominantemente no segmento superior do
intestino delgado e pode ser concentrada em células do trato alimentar. A
meia-vida da MFM varia de 2 h a 5 h e seu pico de concentração sérica é
atingido em 1,5 h a 2 h. A eliminação é predominantemente renal, sem
metabolização, por meio de secreção tubular proximal, mas 20% a 30% da
excreção podem ser realizadas pelas fezes. A única interação
medicamentosa clinicamente significativa da MFM é com a cimetidina, que
pode aumentar os níveis séricos de MFM em 40%.16 Existe uma
possibilidade teórica de interação com outras drogas eliminadas pela
secreção tubular proximal, como digoxina, quinidina, vancomicina e
morfina, mas não há relatos de que esses efeitos sejam importantes do ponto
de vista clínico.
Resultados
A MFM pode ser usada em monoterapia ou em associação a qualquer
um dos outros antidiabéticos e insulina. Em monoterapia, o uso de MFM na
dose diária de 2.000 mg ou mais é associado à redução média da GJ em 50
a 60 mg/dL e da HbA1c em 1% a 2%.2,5 O maior estudo com uso de MFM
em monoterapia mostrou que o efeito anti-hiperglicemiante é independente
de idade, etnia, duração do diabetes, peso corporal e concentração sérica de
peptídeo C. O preditor mais importante da redução da GJ, nesse estudo, foi
a GJ pré-tratamento.11 O uso da MFM associado a qualquer outro agente hipoglicemiante torna mais fácil o controle glicêmico comparando-se com o
uso isolado dessas substâncias.17
Em estudos comparando monoterapia com SFU e MFM, houve queda
similar da GJ e HbA1c com os 2 agentes. Entretanto, o uso de MFM, na
maioria dos estudos clínicos, foi associado a melhora do perfil lipídico e
redução de insulina plasmática, além de ausência de ganho de peso. Ao
contrário do tratamento com SFU, que resulta em ganho ponderal, o uso de
MFM não é associado a ganho de peso e pode provocar perda de peso leve
a moderada. O mecanismo pelo qual as biguanidas previnem ganho ou
induzem perda de peso ainda não foi explicado (diminuição da ingesta
calórica versus aumento de gasto energético).18
Além de efeitos benéficos no controle glicêmico, a MFM reduz
triglicerídeos (TGL) plasmáticos em 20% a 25%, com diminuição modesta
de colesterol total e lipoproteína de baixa densidade (LDL) séricos (5% a
10%). A lipoproteína de alta densidade (HDL) permanece inalterada ou
discretamente elevada. O efeito no perfil lipídico é independente de
alterações na glicemia ou no peso corporal, mas seu mecanismo ainda não
foi completamente esclarecido. O evento primário parece ser redução da
secreção hepática de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL),
possivelmente associada a aumento do clearance periférico de partículas
ricas em TGL.11,14
A MFM também parece ter efeitos cardiovasculares, participando da
regulação do tônus vascular e prevenção da aterosclerose. Inúmeros estudos
mostram que a MFM diminui os níveis de PAI-1 e aumenta a fibrinólise em
pacientes com DM2 e não diabéticos com resistência insulínica. No
UKPDS, a MFM foi a única medicação que determinou diminuição
significativa de complicações cardiovasculares em pacientes obesos com
DM2, reduzindo o risco de infarto agudo do miocárdio (IAM) em 39% e de
acidente vascular encefálico (AVE) em 41%.19
Além de ser usada no tratamento do DM2, a MFM pode ser usada no
tratamento da síndrome de ovários policísticos, uma vez que a resistência à
insulina está implicada na fisiopatologia da mesma. É ainda terapêutica de
escolha para os pacientes com glicemia de jejum alterada/intolerância oral à
glicose, sendo menos potente somente que a mudança no estilo de vida.20 Efeitos adversos
■ Gastrintestinais: são os efeitos adversos mais comuns e ocorrem em até 20% dos pacientes.
Pode haver gosto metálico, anorexia, náuseas, distensão abdominal e diarreia, os quais tendem a
desaparecer com a continuação do tratamento. Para minimizá-los, a droga deve ser ingerida com
as refeições e a dose deve ser aumentada lentamente. Menos de 5% dos pacientes são incapazes
de tolerar a medicação pelos seus efeitos colaterais. 21
■ Acidose láctica: é um efeito muito raro com o uso de MFM, desde que suas contraindicações
sejam respeitadas. Sua incidência é de 3 casos por 100 mil tratamentos/ano. Caso ocorra, a
medicação deve ser suspensa e a diurese deve ser induzida, com administração de diuréticos e
fluidos. A hemodiálise é necessária em pacientes com insuficiência renal grave. Pode ser feita
dosagem sérica e/ou intraeritrocitária de MFM, raramente disponíveis em nosso meio.9,22
■ Deficiência de vitamina B12: casos isolados de anemia megaloblástica por deficiência de
vitamina B12 foram relatados durante a administração crônica de MFM. Contudo, em um grande
estudo multicêntrico, apesar de níveis séricos reduzidos de vitamina B12 em 25% dos pacientes
com DM2 tratados com MFM por 6 meses, não houve redução abaixo do limite inferior da
normalidade nem queda de hematócrito em nenhum caso.23 Entretanto, se houver anemia
macrocítica em um paciente com DM2 em uso de MFM, níveis séricos de vitamina B12 devem
ser medidos. A depleção da vitamina B12 em usuários de MFM parece ocorrer por diminuição de
sua absorção intestinal por um antagonismo cálcio-dependente da membrana ileal, que parece ser
revertido com suplementação de cálcio. 24
Atenção: o tratamento com MFM em monoterapia não causa hipoglicemia,
mesmo quando a droga é ingerida em altas doses, em tentativa de suicídio.
Contraindicações
■ Pacientes com propensão a desenvolvimento de acidose láctica: anemia
grave, sepse, doenças críticas.
■ Insuficiência cardíaca congestiva sintomática que necessite de
tratamento farmacológico.
■ Doença hepática crônica (transaminases acima de 3 vezes o limite da
normalidade).
■ Disfunção renal: durante muitos anos, recomendou-se que a MFM fosse
suspensa com creatinina sérica > 1,4 mg/dL para mulheres e > 1,5
mg/dL para homens. Entretanto, observou-se que o uso de MFM em
pacientes com disfunção renal leve a moderada traz mais benefícios do
que riscos. Dessa forma, foram estabelecidas novas recomendações para
uso de MFM em pacientes com disfunção renal. Atualmente, é
permitido que pacientes com taxa de filtração glomerular (TFG) entre
45 e 59 mL/min mantenham o uso deste medicamento, monitorizando a
função renal a cada 3 a 6 meses. Se a TFG estiver entre 30 e 44
mL/min, nos pacientes em uso da droga, está indicada redução da dose,
para 50% da dose máxima, com monitoração da função renal a cada 3
meses. Entretanto, não é recomendado prescrever a medicação para
casos novos com este grau de disfunção renal. A droga deve ser
suspensa para pacientes com TFG de creatinina < 30 mL/min.
■ Gravidez, lactação.
■ Alcoolismo.
A MFM deve ser suspensa temporariamente antes de cirurgia planejada
ou administração de meio de contraste intravenoso, podendo ser suspensa
48 h antes e reintroduzida 48 h após procedimentos radiológicos
contrastados.
Também deve ser interrompida na vigência de problemas clínicos
intercorrentes, pelo risco de acidose láctica, com retorno da medicação após
resolução do caso.
Tiazolidinedionas
As tiazolidinedionas (TZD) são substâncias que atuam como
sensibilizadoras de insulina, aumentando a captação periférica da glicose, o
que resulta em diminuição da resistência à insulina. A troglitazona foi o
primeiro composto lançado do grupo,25 mas foi retirada do mercado devido
ao seu potencial hepatotóxico. A rosiglitazona e a pioglitazona não
apresentam hepatotoxicidade significativa.26 Entretanto, em 2007, após
publicação de uma meta-análise por Nissen e Wolski (Effect of
rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from
cardiovascular causes, NEJM), houve questionamento da segurança
cardiovascular da roziglitazona. Foi encontrado aumento de 43% de risco
de IAM em pacientes com DM2 em uso dessa medicação.27 A seguir, a
comercialização da droga foi suspensa. Atualmente, a única droga do grupo
comercializada é a pioglitazona com apresentação de comprimidos de 15 e
30 mg, dose máxima de 45 mg em uma tomada ao dia.
Mecanismo de ação
O principal mecanismo de ação das TZD é a ligação com receptores
celulares conhecidos como PPAR-γ (gamma peroxisome proliferator
activated receptor). Esses receptores são membros da superfamília de
receptores nucleares que regulam a expressão gênica quando estimulados.
A ativação estimula a produção de transportadores de glicose em células
musculares e adipócitos (GLUT-1 e 4), aumenta a síntese de glicogênio,
bem como a captação e oxidação da glicose, melhorando a sensibilidade à
insulina. Secundariamente, também há diminuição da liberação hepática de
glicose.28,29
Além disso, as TZD aumentam a conversão de pré-adipócitos em
adipócitos, o que, apesar de acarretar ganho ponderal, diminui AGL e TGL
séricos, levando à diminuição da resistência à insulina. Também é
verificada apoptose de adipócitos grandes e aumento do número de
adipócitos pequenos, o que é favorável, já que adipócitos pequenos captam
glicose de forma mais eficiente. Redução de níveis séricos de leptina e
TNF-α, associados à resistência à insulina, também foi relatada.30,31
Como resultado final, há queda da glicemia com redução de
insulinemia. Por atuarem na expressão gênica, esses medicamentos só
atingem o efeito metabólico máximo em 3 a 6 semanas.13
Farmacocinética
Após administração oral, as TZD são rapidamente absorvidas, com pico
de concentração sérica em 1 h para rosiglitazona e em 2 h para pioglitazona.
A farmacocinética da rosiglitazona não é alterada com alimentação, mas o
pico de concentração sérica da pioglitazona é retardado em 3 h a 4 h, apesar
de a absorção total não ser alterada. A meia-vida da rosiglitazona é de 3 h a
4 h e da pioglitazona é de 3 h a 7 h. Ambas se ligam a proteínas plasmáticas
(> 99%), principalmente à albumina, e são metabolizadas no fígado. Os
metabólitos são ativos. No caso da pioglitazona, 70% a 85% da excreção se
dão por via biliar, e 15% a 30%, por via urinária. Em relação à
rosiglitazona, 23% a 30% ocorrem por via fecal e 67% a 70%, por via
urinária.32
A troglitazona tem vitamina E em sua estrutura, o que a encaminha para
metabolização pelo sistema citocromo P450 (CYP) 3A4. Essa particularidade pode ser responsável pela hepatotoxicidade descrita com
este agente. A rosiglitazona e a pioglitazona, ao contrário, não contêm
vitamina E. A primeira é metabolizada pelos CYP 2C8 e 2C9, enquanto a
segunda é apenas parcialmente metabolizada pelo CYP 3A4, o que pode
provocar interação medicamentosa com o cetoconazol.33
Resultados
A monoterapia resulta em queda da GJ em 55 a 60 mg/dL e da HbA1c
em 0,7% a 1,8%.14,15 O efeito é dose-dependente e pode ser usada em
combinação com outras drogas antidiabéticas.34
Além de favorecer o metabolismo glicídico, as TZD apresentam efeitos
benéficos na função endotelial, na aterogênese e fibrinólise.16 A
pioglitazona, por atuar não só nos receptores PPAR-γ, mas também nos
receptores PPAR-α, envolvidos no metabolismo lipídico, tem efeito redutor
na concentração plasmática de TGL, de 50 mg/dL, em média. A
rosiglitazona não parece ter efeito clinicamente significativo nos níveis
séricos de TGL. Ambas são associadas à elevação de HDL sérica, de 7 a 8
mg/dL, e de LDL, de 5 mg/dL para pioglitazona e de 10 a 15 mg/dL para
rosiglitazona, em média. Contudo, as partículas de LDL parecem se tornar
maiores e menos propensas a alterações oxidativas.35
Alguns estudos sugerem ainda que as TZD provocam queda da PA e da
concentração plasmática de PAI-1, bem como redução da hiperplasia da
camada íntima da parede vascular, cuja espessura é considerada uma
medida de progressão de aterosclerose.36,37 Entretanto, apesar da melhora
nesse parâmetro não foi demonstrada capacidade significativa de prevenir
eventos cardiovasculares. Pelo contrário, há preocupação acerca de sua
segurança cardiovascular.40
Há evidências de que as glitazonas podem ser benéficas em pacientes
com esteatose hepática, reduzindo o acúmulo de gordura, a inflamação e a
fibrose local. Entretanto, a droga não deve ser usada se houver doença
hepática ativa.6
Efeitos adversos ■ Ganho de peso: pode ser atribuído ao aumento da população de
adipócitos e retenção hídrica. Após um ganho inicial variável de 0,5 kg
a 5 kg, o peso corporal se estabiliza. Apesar de haver ganho ponderal,
este se dá pelo aumento da gordura subcutânea e não visceral, com
redução da gordura visceral (central) e redistribuição da mesma para a
região subcutânea.38 Uma parte do ganho de peso se deve à retenção
hídrica.
■ Hepatotoxicidade: o uso de troglitazona foi associado a diversos casos
de insuficiência hepática (1:50 mil pacientes). As outras TZD têm se
mostrado seguras até o momento.39
■ Edema: as TZD aumentam o volume plasmático em 6% a 7% e
provocam aparecimento de edema em 4,8% dos pacientes. Isso pode
criar problemas em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
inicial ou edema periférico já instalado.40
■ Anemia: é dose-dependente e dilucional, cursando com queda do
hematócrito em 3% a 4% nas primeiras 4 a 12 semanas de tratamento, o
que é seguido de estabilização.41
■ Aumento dos níveis de LDL.
■ Risco de fraturas: os dados da literatura apontam para indução de
perda óssea pelo uso crônico de TZD, mais evidente entre as mulheres,
mas possivelmente também presente entre os homens. Resultados em
estudos experimentais e decorrentes das variações dos marcadores de
remodelação óssea sugerem que os efeitos das TZD no tecido ósseo
concentram-se sobre a diferenciação e a atividade dos osteoblastos,
portanto, sobre a formação óssea. Em teoria, tal efeito seria mais
deletério em mulheres na perimenopausa, momento no qual a
reabsorção óssea estaria “fisiologicamente” aumentada.42 Pacientes em
uso dessas medicações devem ser orientadas a respeito desse possível
efeito deletério. Deve-se frisar que não existe, até o momento,
recomendação oficial para avaliação e/ou seguimento diferenciado
desses pacientes quanto à massa óssea, estejam em uso ou não dessas
drogas. É possível que o uso de TZD deva ser incluído na lista de
fatores de risco para osteoporose e que sua indicação deva ser
reconsiderada em pacientes com outros fatores de risco para
osteoporose e fraturas, mas ainda é preciso grandes estudos, desenhados
para tal fim, antes de uma posição definitiva.43
■ Câncer de bexiga: após algumas publicações mostrando leve
associação entre o uso prolongado da pioglitazona e o câncer de
bexiga,18-20 a agência regulatória da França determinou a suspensão da
sua comercialização naquele país e a da Alemanha recomendou que
essa droga não fosse mais iniciada em novos tratamentos. No entanto, as
agências centrais dos Estados Unidos (Food and Drug Administration –
FDA) e da Europa (European Medicine Agency – EMA) posicionaram-
se de forma mais branda, mantendo a pioglitazona no mercado. Em
2011, houve mudança na bula do medicamento, que incluiu a
informação de aumento na chance de desenvolver câncer de bexiga com
pioglitazona e contraindica o uso da droga em pacientes com câncer de
bexiga, além de alertar pacientes usuários de droga sobre potenciais
sinais clínicos indicativos de câncer de bexiga.44
A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) recomenda que o
rastreamento do câncer de bexiga seja realizado mais pró-ativamente nos
pacientes em uso de pioglitazona ou nos que irão iniciá-la, inclusive com
exame semestral do sedimento urinário e ultrassonografia pélvica anual.
Atenção: o tratamento com TZD em monoterapia não causa hipoglicemia.
Contraindicações e precauções
As transaminases séricas devem ser dosadas em todos os pacientes antes
do início do tratamento e o uso de TZD é contraindicado se estas forem
superiores a 2,5 vezes o limite da normalidade. Em pacientes com
transaminases normais, recomenda-se sua monitoração periódica de acordo
com o julgamento clínico. Recomenda-se suspensão da droga se houver
aumento significativo de transaminases ou desenvolvimento de icterícia.
As TZD também são contraindicadas em pacientes com:
■ Insuficiência cardíaca congestiva (apesar de a pioglitazona não ter se mostrado associada ao
aumento de IAM, foi associada ao aumento de risco de insuficiência cardíaca não fatal no estudo
PROACTIVE, realizado para avaliar os efeitos cardiovasculares da pioglitazona em pacientes
com DM2 e alto risco de complicações macrovasculares).45
■ DM tipo 1.
■ Gestantes.
■ Durante a lactação.
DROGAS QUE DIMINUEM A ABSORÇÃO DE GLICOSE (INIBIDORES DA α-
GLICOSIDASE)
Os inibidores das α-glicosidases (IAG) são drogas que retardam e
prolongam a absorção de sacarídeos após as refeições, diminuindo
significativamente o pico hiperglicêmico pós-prandial. A acarbose foi o
primeiro composto do grupo a ser lançado no mercado.46
Farmacocinética
Os IAG são drogas pouco absorvidas que agem localmente no intestino
delgado. Somente 0,5% a 1,7% da acarbose ingerida é absorvida. A
acarbose é clivada no intestino grosso por bactérias, gerando metabólitos
que podem aparecer na urina.
Mecanismo de ação
As α-glicosidades são enzimas presentes na parede intestinal,
especialmente na primeira metade do intestino delgado, responsáveis pela
metabolização de amidos e dissacarídeos. Os IAG atuam localmente
inibindo a atividade dessas enzimas, de forma competitiva e temporária,
permitindo absorção mais prolongada de glicídeos. A acarbose, além disso,
também é capaz de inibir discretamente a enzima α-amilase. Não há
interação com o transportador intestinal de glicose dependente de sódio. A
acarbose diminui e aumenta, respectivamente, a concentração sérica de GIP
e GLP1, mas a importância clínica dessas alterações ainda não foi
estabelecida.
Resultados
A principal indicação de IAG em pacientes com DM2 é o tratamento da
hiperglicemia pós-prandial. A administração de acarbose em indivíduos
com DM2 reduz a glicemia pós-prandial em até 45 a 60 mg/dL em 30 min a
120 min. Em dose elevada (300 mg/dia), a droga provoca queda de 0,9%,
em média, na HbA1c.17 Contudo, essa dose raramente é tolerada, pela
elevada frequência de efeitos colaterais gastrintestinais. O uso de 150
mg/dL de acarbose é associado à redução de 0,6% na HbA1c. Apesar de
teoricamente não haver efeito sobre a GJ, esta geralmente é reduzida em 20
a 25 mg/dL em uso de acarbose. Os mecanismos prováveis para este efeito
são: (1) redução da glicotoxicidade por diminuição da glicemia pós-
prandial; (2) ação mediada por GLP1, uma vez que foi verificado que este
se eleva durante tratamento com acarbose.47
A acarbose pode ser usada em monoterapia, em associação a outras
drogas antidiabéticas ou insulina. A dose recomendada de acarbose é de 25
mg a 100 mg, 3 vezes ao dia. Para pacientes com menos de 60 kg, a dose
máxima recomendada é de 50 mg 3 vezes ao dia. O comprimido contém 50
mg da substância e deve ser introduzido lentamente. Para que o efeito dos
IAG seja satisfatório, é necessário que sejam ingeridos com a primeira
garfada de comida em cada uma das principais refeições, de modo que
estejam presentes no local de ação enzimática ao mesmo tempo que os
oligo e dissacarídeos. Administração com mais de 15 min de intervalo do
início da refeição altera significativamente o resultado do tratamento. O
efeito é significativo somente se a dieta contiver quantidades consideráveis
de carboidratos (provalmente > 50%).19
Além dos efeitos sobre o metabolismo glicídico, esses agentes
diminuem discretamente os níveis pós-prandiais de TGL. Ao contrário do
que seria esperado com a má absorção de carboidratos, as IAG geralmente
não causam perda de peso corporal.
Efeitos adversos
■ Gastrintestinais: pode haver redução da absorção de carboidratos, muitas vezes decorrente do
uso de altas doses da medicação e/ou ingesta elevada de glicídeos. Os carboidratos não
absorvidos são fermentados pela flora bacteriana colônica, que leva à produção de gás.
Consequentemente, há aparecimento de flatulências, diarreia e desconforto abdominal, que
podem ser observados em até 73%, 44% e 25%, respectivamente, dos pacientes em uso de
acarbose. Esses efeitos são a principal razão de abandono do tratamento, embora possam ser
reduzidos progressivamente com seu uso crônico.
■ Elevação de enzimas hepáticas: é um efeito muito raro, reversível e só ocorre quando doses
extremamente elevadas (900 mg/dia ou mais) são ingeridas.48
Atenção: em monoterapia, não há risco de hipoglicemia. Se o paciente em
uso de acarbose em combinação com outras drogas antidiabéticas
apresentar hipoglicemia, esta deve ser tratada com glicose
preferencialmente, e não sacarose, pois a acarbose inibe a conversão de
sacarose em glicose.
Contraindicações
■ Como monoterapia no DM1.
■ Distúrbios gastrintestinais.
■ Gestação.
■ Lactação.
AGENTES INCRETINOMIMÉTICOS
Há muitos anos já é reconhecido, apesar de não entendido, o efeito
incretinomimético em que a glicose absorvida por via oral fornece um
gatilho muito maior sobre a liberação de insulina do que quando
administrada por via endovenosa. Esse efeito corresponde a cerca de 70%
da secreção total de insulina em indivíduos saudáveis, em resposta a
sobrecarga oral de glicose ou refeição. Os principais responsáveis por tal
efeito são 2 hormônios produzidos pelas células intestinais que ganham a
circulação em resposta à absorção de glicose e outros nutrientes e
potencializam a secreção de insulina dependente de glicose: GIP (glucose-
dependent insulinotropic peptide) e GLP-1 (glucagon-like peptide-1).49
O GIP é secretado pelas células K enteroendócrinas,
predominantemente no intestino delgado proximal (duodeno e jejuno), em
resposta à ingestão de glicose e gordura. Potencializa a liberação de insulina
dependente de glicose e é inativado pela DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4).
Apesar de sua meia-vida bastante curta (5 minutos a 7 minutos), parece ser
o maior responsável pelo efeito incretinomimético em indivíduos saudáveis.
O GLP-1 é secretado pelas células L enteroendócrinas, localizadas no
jejuno distal, íleo e cólon, porém mecanismos neurais também estão
envolvidos na sua liberação. Sofre inativação pela enzima DPP-4 (meia-
vida inferior a 2 minutos). O estímulo do receptor de GLP-1 ativa várias
vias de sinalização intracelular, inclusive aquelas relacionadas com a síntese e secreção de insulina, proliferação, neogênese e inibição da apoptose de
célula β.50,51
Em pacientes com DM2, o tratamento com GLP-1 parece aumentar os
níveis de insulina em jejum e pós-alimentação, diminuindo, logo, a glicemia
de jejum e suprimindo a hiperglicemia pós-prandial, sem causar
hipoglicemia.
O GLP-1 ajuda a manter os estoques de insulina por promover a
transcrição dos genes de insulina e glicose estimulados. O hormônio tem
sido associado à restauração da função das células β. Estudos in vitro
indicam que o GLP-1 protege essas células da ameaça de morte celular
induzida pela glicotoxicidade e lipotoxicidade, e ajuda a manter a
morfologia celular.
A habilidade em retardar o esvaziamento gástrico do GLP-1 traz efeitos
benéficos na redução da glicemia pós-prandial. O GLP-1 e os agonistas do
receptor GLP-1 reduzem a fome, a ingestão energética e o peso corporal em
pacientes com DM2, e esses efeitos parecem, em parte, ser resultado do
esvaziamento gástrico lentificado. Também parecem estar implicados na
regulação da ingestão energética no centro hipotalâmico regulador da
saciedade e nas vias neurais.52
O GLP-1 suprime os níveis de glucagon pós-prandiais, que estão
inapropriadamente aumentados em pacientes com DM2. Reduz a liberação
de glucagon, porém não inibe a sua secreção na presença de hipoglicemia,
nem mesmo prejudica os mecanismos contrarregulatórios. Portanto, é
pouco provável a ocorrência de hipoglicemia com o uso dos agonistas do
receptor GLP-1 e inibidores da DPP-4.
Os receptores de GLP-1 são expressos em cardiomiócitos e células
endoteliais, e estudos pré-clínicos têm demonstrado que a ativação do
receptor de GLP-1 está associada a substancial cardioproteção e redução da
área de infarto. Evidências limitadas sugerem que o GLP-1 também
preserve a função ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca ou
IAM. Tanto exenatide quanto liraglutide reduzem a pressão arterial, o peso
corporal e o perfil lipídico em pacientes com DM2, aumentando as
esperanças de que o tratamento em longo prazo com essas drogas possa
reduzir a incidência de eventos cardiovasculares.53
Alguns estudos nos últimos anos têm levantado a possibilidade de que o
GLP-1 possa ter efeitos neuroprotetores, tanto no sistema nervoso central
quanto periférico. Outra questão fundamental no uso de agentes
incretinomiméticos para o tratamento do DM2 concerne ao polimorfismo
do gene TCF7L2. Esse gene funciona como um fator de risco importante
para o DM2 e também está associado a prejuízo na habilidade do GLP-1 e
GIP de estimular a secreção de insulina. Esses achados elevam a
possibilidade de alguns pacientes com DM2 serem mais sensíveis às
incretinas que outros.
Portanto, o GLP-1 representa uma terapêutica interessante para o
tratamento do DM2, porque atua restaurando a secreção de insulina
dependente de glicose, e pode preservar a função das células β e melhorar
fatores de risco associados, como a obesidade.
Se os níveis de GLP-1 e sua sensibilidade não estiverem afetados no
diabetes, o efeito incretinomimético diminuído no DM2 pode ser atribuído à
redução da eficácia do GIP. A secreção fisiológica normal de GLP-1 parece
ser insuficiente para manter o efeito incretinomimético nos pacientes com
DM2. Dessa forma, níveis suprafisiológicos ou farmacológicos de GLP-1
parecem ser necessários para restabelecer o efeito insulinotrópico de ambos
os hormônios na fisiologia normal.
A Tabela 11.2.4 resume as principais diferenças entre os inibidores da
DPP-4 e os agonistas do receptor GLP-1.
Tabela 11.2.4 Características dos inibidores da DPP-4 × agonistas do receptor GLP-1
Inibidores da DPP-4 Agonistas do receptor GLP-1
Disponibilidade oral Injetáveis (via subcutânea)
Agentes menos potentes Mais potentes em reduzir glicemia
Múltiplos alvos Único alvo conhecido → receptor ligado PTN G
Superdosagem: não tóxico Superdosagem: problemático
Sem efeito colateral no SNC Náuseas e vômitos
Redução esperada na HbA1c de 0,5 a 0,8% Redução esperada na HbA1c de 0,5% a 1,5%
Combinação com ADO* e insulina Combinação com ADO*
*ADO = antidiabéticos orais.
Agonistas do receptor de GLP-1
Exenatide é uma molécula sintética, um peptídeo com 39 aminoácidos
idêntico à exendin-4, a qual foi primeiramente isolada da saliva do lagarto
Gila monster (Heloderma suspectum). Apresenta 53% de homologia com
GLP-1 de mamíferos, mas é estruturalmente resistente à ação da DPP-4. É
administrado por via subcutânea, 2 vezes por dia, 30 min antes das
refeições, e demonstrou significativa eficácia na redução da glicemia de
jejum e nos valores da HbA1c (9,1% a 8,3%), apesar de não prover ativação
por 24 h do receptor de GLP-1. A dose usual é de 5 μg a 10 μg, 2 vezes por
dia. Anticorpos contra exendin-4 foram detectados em 41% a 49% dos
pacientes tratados, entretanto a presença de anticorpos não afetou a resposta
ao tratamento. Dos 6% a 9% dos pacientes que desenvolvem altos títulos de
anticorpos, 3% a 9% parecem ter resposta atenuada ao exenatide. Em torno
de 83% dos pacientes que usaram agonistas do GLP-1 nos estudos clínicos
perderam peso. A forma de apresentação e a dose recomendada das
medicações estão descritas na Tabela 11.2.5.54
Tabela 11.2.5 Agonistas do receptor GLP-1
Fármaco Apresentação Dose inicial Dose máxima Tomada (×/dia)
Exenatide 5 μg e 10 μg 5 μg a 10 μg 20 mg 2
Liraglutide Caneta com 0,6 mg, 0,6 mg a 1,2 mg 1,8 mg 1
1,2 mg e 1,8 mg
Liraglutide é um derivado de GLP-1 ligado a ácidos graxos, resistente à
DPP-4. Liga-se de forma não covalente à albumina e apresenta duração de ação mais prolongada, sendo, dessa forma, administrado por via subcutânea
1 vez ao dia. A dose usual é de 0,6 mg a 1,2 mg, 1 vez ao dia (sempre
mesmo horário e sem relação com refeição), podendo chegar a 1,8 mg/dia.
Recomenda-se início com 0,6 mg na primeira semana e aumento para 1,2
mg a seguir.
Outro agonista do receptor GLP-1 a ser lançado no mercado é o
lixisenatide, com resultados similares e dosagem de 20 mg por via
subcutânea uma vez ao dia. Recomenda-se início com uso de 10 mg nas
primeiras duas semanas e administração na hora antecedente ao café da
manhã ou jantar.
Novas formulações de liberação prolongada estão surgindo, como o
exenatide administrado 1 vez por semana. Os agonistas do receptor GLP-1
de liberação prolongada controlam a glicemia de jejum melhor do que as
formulações convencionais, entretanto perdem um pouco a capacidade de
controle da glicemia pós-prandial.
Atualmente tem sido questionado o uso dessas medicações em
associação à insulina pelo potencial aumento do risco de hipoglicemia.
Estudos demonstraram ser essa associação bastante segura, sem aumento do
número de episódios de hipoglicemia entre a associação insulina basal a
exenatide e insulina basal a placebo. A associação a metformina,
sulfonilureia (com redução da dose de sulfa) e glitazona já é bem
estabelecida.55,56
Resultados
Geralmente, os agonistas do receptor GLP-1 levam a uma queda de
0,5% a 1,5% na HbA1c de pacientes com DM2, em monoterapia ou
associação a outras drogas, como metformina, sulfonilureias,
tiazolidinedionas ou insulina. O efeito na glicemia de jejum é a redução de
10 mg/dL em média para exenatide 10 μg/dia e de 30 mg/dL em média para
liraglutide. Por outro lado, o exenatide provoca redução discretamente
maior da glicemia pós-prandial do que o liraglutide. Estas diferenças se
devem ao perfil de duração de cada uma destas drogas e devem ser
consideradas durante a escolha do agente terapêutico a ser utilizado. Os
agonistas do receptor GLP-1 induzem perda de peso (de cerca de 5 kg, com diferença média em relação ao placebo ou outras drogas antidiabéticas de
1,4 a 3,5 kg), além de alguma melhora da pressão arterial e do perfil
lipídico.
Efeitos adversos
■ Efeitos no trato gastrintestinal: náuseas e vômitos são os principais
efeitos colaterais e que geralmente melhoram com a persistência do
tratamento. A titulação da dose, com início das medicações em dose
baixa, reduz a chance desses efeitos.
■ Pancreatite aguda: tem sido reportada como um efeito colateral raro da
terapia com agonistas do receptor GLP-1. Trinta casos iniciais foram
publicados em 2008, aos quais, em pelo menos 90%, outros fatores de
risco para pancreatite estavam associados. Além disso, uma análise
comparativa da frequência de pancreatite aguda aponta para um risco 3
vezes maior nos pacientes com DM2 quando comparados com
indivíduos sem diabetes. Não há evidências que sustentem a solicitação
de amilase e lipase em pacientes que irão iniciar tratamento com agentes
incretinomiméticos. Essas drogas devem ser suspensas na suspeita de
pancreatite aguda e não devem ser reiniciadas se a suspeita for
confirmada. Mais estudos são necessários para determinar se esses
agentes realmente estão implicados no aumento do risco de
pancreatite.57 Butler et al. demonstraram, em biopsias de pâncreas
humanos de 8 pacientes tratados com incretinomiméticos, aumento de
proliferação de células pancreáticas exócrinas e também do
compartimento endócrino (células α e β, em relação aos demais
tratamentos.58
■ Carcinoma medular de tireoide: a ativação dos receptores de GLP-1
estimula a secreção de calcitonina e promove o desenvolvimento de
hiperplasia de células C parafoliculares e câncer medular de tireoide em
roedores. Ocorreram alguns relatos de aumento do risco de lesões de
células C em roedores tratados com liraglutide, inclusive carcinoma
medular de tireoide. Entretanto, o seguimento clínico de 2 anos com a
droga não evidenciou tal efeito, nem mesmo elevação de calcitonina,
tendo a droga sido aprovada para uso clínico. O seguimento a longo
prazo será importante para a comparação da frequência de carcinoma
medular de tireoide em pacientes tratados com liraglutide e com outras
terapêuticas para o tratamento do DM2.59
Atenção: em monoterapia, não há risco de hipoglicemia.
Contraindicações
■ Distúrbios gastrintestinais.
■ Gestação.
■ Lactação.
■ Insuficiência renal: para pacientes com insuficiência renal leve, não é
necessário ajuste de dose. A experiência com pacientes com
insuficiência renal moderada é limitada e não pode ser recomendada
para pacientes com insuficiência renal grave, inclusive pacientes com
doença renal terminal.
■ Insuficiência hepática: a experiência com pacientes com insuficiência
hepática é muito limitada para recomendar o uso em pacientes com
insuficiência hepática leve, moderada ou grave.
Inibidores da DPP-4
A administração de inibidores de DPP-4 visa reduzir a metabolização
do GLP-1 e GIP e aumentar sua concentração circulante. Com isso,
potencializa a ação desses hormônios. A magnitude dos seus efeitos sobre a
atividade do GLP-1 é limitada pelos níveis de hormônio endógeno
disponível. A DPP-4 é uma enzima com muitos substratos, inclusive
neuropeptídeos, citocinas e outros hormônios gastrintestinais. Esse fato põe
em questão a segurança do seu uso clínico. Entretanto, vários ensaios
clínicos demonstraram que os inibidores da DPP-4 são bem tolerados. A
forma de apresentação e as doses recomendadas das medicações estão
descritas na Tabela 11.2.6.60-62
A sitagliptina foi o primeiro inibidor da DPP-4 aprovado para uso em
2006. Sua dose posológica é de 100 mg, 1 vez por dia, com ajuste
posológico para insuficiência renal (dose de 50 mg/dia para filtração
glomerular < 50 mL/min e dose de 25 mg/dia para filtração glomerular < 30
mL/min ou hemodiálise). É bem tolerada e não relacionada com náuseas, vômitos e hipoglicemias (em monoterapia). Entretanto, também não está
relacionada com a inibição do esvaziamento gástrico ou perda de peso
(efeito neutro sobre o peso) e é menos potente que os agonistas do receptor
do GLP-1.
Tabela 11.2.6 Inibidores da DPP-4
Fármaco Comprimido Dose inicial Dose máxima Tomada (×/dia)
Sitagliptina 100 mg 25 mg (TFG < 30), 100 mg 1
50 mg (TFG < 50) a
100 mg
Vildagliptina 50 mg 50 mg 100 mg 2
Saxagliptina 5 mg 2,5 mg (TFG < 50) a 5 mg 1
5 mg
Linagliptina 5 mg 5 mg 5 mg 1
TFG = taxa de filtração glomerular.
A vildagliptina foi o segundo inibidor da DPP-4 liberado para uso
comercial. Sua posologia é 50 mg, 2 vezes ao dia. Não é recomendada para
pacientes com taxa de filtração glomerular < 50 mL/min ou insuficiência
hepática. Por não ser metabolizada pela via do CYP 450, não inibe ou induz
as principais enzimas desse sistema (baixo risco de interação
farmacológica).
A saxagliptina é o terceiro inibidor de DPP-4 lançado no mercado
brasileiro. Sua dose posológica é de 2,5 mg a 5 mg, 1 vez ao dia, com
correção para insuficiência renal (2,5 mg/dia, se filtração glomerular < 50
mL/min; em casos de hemodiálise, aplicar a dose após as sessões). Potentes
inibidores da CYP 3A4/5 (cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir,
itraconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) aumentam as concentrações
plasmáticas de saxagliptina, devendo sua dose ser limitada a 2,5 mg/dia.
Pode ocorrer linfopenia dose-relacionada com o uso de saxagliptina. Além disso, o estudo SAVOR demonstrou que a saxagliptina aumentou a taxa de
hospitalização por insuficiência cardíaca, apesar de não ter aumentado a
taxa de eventos isquêmicos. Mais estudos serão necessários para
compreender os riscos a longo prazo.
A dose da linagliptina é de 5 mg/dia sem ajuste de dose para pacientes
com insuficiência renal, insuficiência hepática ou idosos. Sua eficácia pode
ser reduzida quando administrada em combinação com fortes indutores da
glicoproteína P, como rifampicina.
O efeito colateral da classe descrito é a ocorrência de nasofaringite e
tosse. A pancreatite ainda é um efeito de frequência desconhecida.63,64
INIBIDOR DE SGLT-2 (COTRANSPORTADOR SÓDIO-GLICOSE DO TIPO 2)
Estes medicamentos inibem o SGLT-2 nos túbulos renais proximais, que
representam mais de 90% de reabsorção de glicose pelos rins. O bloqueio
desse transportador provoca glicosúria e redução da glicemia de jejum
dose-dependente. Adicionalmente, podem contribuir para a perda de peso
pela indução de perda urinária de glicose. As drogas desta classe estão
sendo introduzidas no mercado (dapagliflozina e canagliflozina).
Promovem queda de cerca de 0,7% na HbA1c, além de queda discreta de
PA, peso corporal e aumento discreto de HDL.
Os efeitos colaterais mais comuns são hipoglicemia (quando usado com
sulfonilureias ou insulina), dislipidemia, disúria, infecção dos tratos urinário
e gastrintestinal. Devido a preocupações sobre o aumento da incidência de
câncer de bexiga e de mama em ensaios clínicos, o medicamento
inicialmente não teve aprovação nos Estados Unidos nem no Brasil. Novos
dados diminuíram essa preocupação, mas estudos em fase IV serão
realizados para analisar esse risco e a droga é contraindicada para pacientes
com câncer de bexiga ou disfunção renal moderada a grave. Existem vários
outros inibidores de SGLT-2 atualmente em testes de fase III, incluindo
empagliflozina e ipragliflozina.65
TERAPIAS BASEADAS EM AMILINA PARA O TRATAMENTO DO DM
A amilina é deficiente no DM1 e relativamente deficiente em pacientes
com DM2 em uso de insulina. O análogo sintético, pramlitide, foi introduzido para o tratamento do DM, com ação similar. Esse análogo tem
impacto no controle glicêmico por diferentes mecanismos, inclusive
lentificação do esvaziamento gástrico, regulação de glucagon pós-prandial e
redução da ingesta alimentar. Não causa hipoglicemia na ausência de
terapias que causem hipoglicemia.
A amilina é um peptídeo de 37 aminoácidos armazenado pelas células β
e cossecretado com a insulina. Seus níveis, assim como os da insulina,
aumentam e diminuem de forma sincronizada, tendo essas substâncias
ações complementares na regulação de níveis de nutrientes na circulação. A
amilina reduz o esvaziamento gástrico, suprime a secreção de glucagon,
reduzindo a produção hepática de glicose, promove a saciedade e diminui o
apetite. A insulina estimula a captação de glicose no músculo e gordura,
inibe a lipólise, promove a deposição de glicogênio e aumenta a síntese
proteica. Esses efeitos são glicose-dependentes.
O pramlitide é seu análogo para uso subcutâneo que não é
comercializado no Brasil. Permite que a insulinoterapia exógena satisfaça
mais facilmente as necessidades fisiológicas. Doses suprafisiológicas desse
análogo não provocam hipoglicemia em indivíduos normais. Além disso,
não interferem na recuperação da hipoglicemia induzida por insulina.
Demonstrou-se redução (discreta) de HbA1c e redução do peso corporal
tanto no DM1 quanto no DM2 com este agente. Tem como efeitos adversos:
náuseas leves e moderadas, geralmente revertidas em 4 semanas. As
náuseas podem ser minimizadas com titulação lenta da dose da medicação,
por isso o pram litide deve ser administrado imediatamente antes das
refeições, separadamente da insulina em um local diferente, por precipitar
acima de pH 5,5. A dose pré-prandial da insulina deve ser reduzida em 50%
e elevada gradualmente até atingir a euglicemia, e as refeições devem
conter pelo menos 250 kcal ou 30 g de carboidratos. O pramlitide não deve
ser administrado em pacientes com hipoglicemia sem sintomas. A sua dose
inicial, no DM1, é 15 μg antes das refeições, com aumento de 15 μg a cada
3 a 7 dias, conforme tolerado, até 60 μg (ou 10 unidades de administração
em seringa). Se houver náuseas persistentes, a dose deve ser reduzida
novamente, até a resolução. A dose inicial recomendada para DM2 é de 60
μg, aumentada, conforme tolerado, até 120 μg antes de cada refeição. O
pramlitide lentifica o esvaziamento gástrico e pode retardar a taxa de absorção de medicações orais. Pacientes com gastroparesia não devem usá-
lo. Medicações orais que requeiram absorção rápida devem ser
administradas 1 h antes ou 2 h depois da injeção do medicamento.
OUTRAS MEDICAÇÕES ANTIDIABÉTICAS
Colesevelam é uma droga que sequestra ácidos biliares e reduz o LDL
colesterol. Tem efeito discreto na redução da glicemia (queda de 0,5% na
HbA1c), por um mecanismo incerto (possivelmente por redução da
absorção de glicose no trato gastrintestinal). Seus efeitos colaterais incluem
constipação, náuseas, dispepsia e aumento de triglicerídeos.
A bromocriptina, agonista da dopamina derivada do ergot utilizada para
tratamento da hiperprolactinemia, também tem efeito discreto na redução da
glicemia (redução de HbA1c de 0,5% em média), mas com efeitos
gastrintestinais frequentes. Uma formulação de rápida liberação foi
aprovada pelo FDA para tratamento do DM2, em dose de até 4,8 mg/dia.66
RECOMENDAÇÕES PARA USO DE DROGAS ANTI-DIABÉTICAS EM
MONOTERAPIA E EM ASSOCIAÇÃO
Conforme as últimas recomendações da American Diabetes Association
(ADA), a metformina é a droga de primeira escolha no tratamento do
diabetes melitus tipo 2 (DM2), exceto na presença de contraindicações ou
intolerância. Deve ser iniciada logo após o diagnóstico, especialmente
naqueles pacientes em que mudanças no estilo de vida não atingiram, ou
que provavelmente não irão atingir, as metas de HbA1c. Devido à elevada
frequência de efeitos gastrintestinais, a metformina deve ser iniciada em
doses baixas, e gradualmente ajustada. Pacientes com HbA1c elevada (≥
9,0%) dificilmente alcançarão o alvo glicêmico com a monoterapia. Desta
forma, justifica-se o início do tratamento com a combinação de dois agentes
antidiabéticos, ou então com insulina. Caso o paciente se apresente com
sintomas significativos de hiperglicemia, e/ou tenha concentrações
plasmáticas de glicose ou de HbA1c muito elevadas (≥ 300 a 350 mg/dL e
10 a 12%, respectivamente), insulinoterapia inicial é fortemente
recomendada, sendo obrigatória na presença de sintomas catabólicos ou de
cetonúria. Assim que os distúrbios metabólicos forem resolvidos e os sintomas desaparecem, é possível diminuir a dose da insulina até sua
suspensão completa, substituindo-a por agentes orais em combinação
(Figura 11.2.1).
Figura 11.2.1 Recomendações da ADA para tratamento de DM2.
DPP4 = dipeptidil peptidose; GLP1 = glucagon like peptide 1; TZD = tiazolidinedione; SU = sulfonilureia; AgGLP1 = agonista do GLP1; iDPP4 = inibidor de dipeptidil peptidose 4.
Caso a metformina esteja contraindicada, um outro agente antidiabético
deve ser escolhido de forma individualizada, considerando-se as
preferências, características, suscetibilidade a efeitos colaterais, potencial
para ganho de peso e risco de hipoglicemia de cada paciente. Em geral,
sulfonilureias, glinidas, pioglitazona, inibidores do DPP-4 e agonistas do
receptor GLP-1 são os mais usados. Inibidores da alfaglicosidase também
podem ser considerados em pacientes selecionados, mas seus efeitos modestos na glicemia e os efeitos colaterais tornam essas drogas menos
atraentes.
Uma vez iniciada a monoterapia, esperamos alcançar o alvo da HbA1c
em até 3 meses. Quando isso não ocorre, o próximo passo deve ser a adição
de um segundo agente oral, um agonista do receptor GLP-1, ou uma
insulina basal. Quanto mais elevada for a HbA1c, maior será a necessidade
da insulina. Em média, a maioria das associações é capaz de levar a uma
redução adicional da HbA1c em cerca de 1%. Com base nos estudos
disponíveis, ainda não é possível estabelecer recomendações sobre qual a
melhor droga a ser usada em associação à metformina. Por isso, as
vantagens e desvantagens de cada droga devem ser consideradas para cada
paciente, como efeitos adversos, tolerabilidade e custo.
Alguns estudos mostraram vantagens na adição de um terceiro agente
não insulínico, quando a combinação de dois hipoglicemiantes não é capaz
de alcançar as metas glicêmicas. Nestes casos, deve-se optar por associar
drogas com mecanismos de ação complementares. É muito importante que
o paciente seja monitorizado de perto, pois aumentando-se o número de
drogas, aumenta-se também o risco de efeitos colaterais, interações
medicamentosas, custo e má adesão. Uma vez que o DM2 está associado à
perda progressiva das células β pancreáticas, muitos pacientes,
especialmente aqueles com longo tempo de doença, irão eventualmente
precisar de insulinoterapia, principalmente quando os níveis de
hiperglicemia (HbA1c > 8,5%) sugerirem que a adição de um terceiro
agente terá benefício limitado.
Em geral, a metformina é mantida após a adição da insulina basal, pois
estudos demonstraram menor ganho de peso quando as duas são usadas em
associação. Secretagogos não parecem ter nenhum benefício adicional na
redução da HbA1c, ou na prevenção de hipoglicemias ou ganho de peso
após o início da insulinoterapia. No entanto, podem ser úteis para obter o
controle glicêmico durante o dia em pacientes em uso de insulina basal
noturna com tempo de ação intermediário (p. ex., NPH, NPL). Por outro
lado, quando uma insulina prandial for iniciada, os secretagogos devem ser
suspensos. Tiazolidinedionas devem ser reduzidas ou suspensas, a fim de se
evitar ganho de peso excessivo ou edema, exceto em casos selecionados de
resistência significativa à ação da insulina e contraindicação à metformina, para ajudar a reduzir a HbA1c e minimizar a dose de insulina necessária.
Associações de insulina com agonistas do receptor GLP-1 podem ser úteis
em alguns pacientes e são particularmente interessantes, pois permitem
atuar nas glicemias pré e pós-prandiais, reduzindo necessidade de insulina,
ganho de peso e risco de hipoglicemias. No entanto, os altos custos destas
combinações devem ser considerados.39
As diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) estabelecem
que a escolha do antidiabético oral deve ser individualizada, e levar em
consideração o estado geral, comorbidades, glicemia, peso e idade de cada
paciente, assim como o perfil de reações adversas, contraindicações e
interações das drogas disponíveis. Nos casos em que as manifestações
clínicas forem leves e a glicemia for inferior a 200 mg/dL, deve-se optar
por drogas que não promovam aumento da secreção de insulina, como
metformina, inibidores do DPP-4, análogos do GLP-1 ou pioglitazona,
sendo a metformina a droga de primeira escolha. Nos pacientes que se
apresentam com manifestações moderadas e glicemias entre 200 e 300
mg/dL, deve-se iniciar a terapia oral combinada com metformina e outro
hipoglicemiante oral, e nesses casos os secretagogos podem ser usados. Nas
situações de hiperglicemia grave (> 300 mg/dL), com manifestações
intensas, inicia-se insulinoterapia (Figura 11.2.2).67
Figura 11.2.2 Recomendações da SBD para tratamento do DM2.
iDPP4 = inibidor de dipeptidil peptidose 4; GLP1 = glucagon like peptide 1.
A American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)
preconiza que o tratamento do DM2 seja iniciado com modificações do
estilo de vida, enfatizando medidas para perda de peso, e medicamentos
antidiabéticos. Caso a HbA1c inicial seja inferior a 7,5%, monoterapia com
metformina é recomendada, mas outros agentes antidiabéticos também
podem ser utilizados como opções de primeira linha (agonistas de GLP-1,
inibidores de DPP-4 ou inibidores da alfaglicosidase). Outras opções de
segunda linha seriam tiazolidinedionas e sulfonilureias. Caso a HbA1c seja
maior ou igual a 7,5%, a combinação de metformina com outros agentes é
recomendada desde o início. Este algoritmo inclui o uso de colesevelam,
bromocriptina e SGLT-2 como opções para o manejo do DM2,
especialmente em terapia combinada.68
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